WO2001000184A2 - Kombination von mtp-inhibitoren und lipidsenkern und ihre verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Kombination von mtp-inhibitoren und lipidsenkern und ihre verwendung in arzneimitteln Download PDF

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WO2001000184A2
WO2001000184A2 PCT/EP2000/005417 EP0005417W WO0100184A2 WO 2001000184 A2 WO2001000184 A2 WO 2001000184A2 EP 0005417 W EP0005417 W EP 0005417W WO 0100184 A2 WO0100184 A2 WO 0100184A2
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WO
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carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
phenyl
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Rudi Grützmann
Ulrich Müller
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to the use of a combination of at least one selected MTP inhibitor (component A) and active substances which influence the fat metabolism and vitamins (component B) for combating cardiovascular diseases, medicaments containing this combination and their preparation.
  • the present invention relates to the use of a combination of at least one MTP inhibitor as component A of the general formula (AI)
  • R * denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R3 and R ⁇ together with the double bond connecting them form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene radical,
  • Rl / R ⁇ and R ⁇ / R4 optionally up to 3 times the same or different by halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or are substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • D represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms,
  • E represents the -CO or -CS group
  • L represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula
  • R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be by hydroxy or
  • R5 represents phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • cycles are optionally up to 3 times the same or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted is substituted by hydroxyl, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, and / or the cycles are optionally substituted by a group of the formula -OR ⁇ O or -NR 1 ⁇ R 1 ,
  • R10 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R 1 1 or Rl2 are the same or different and are phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • acyl with up to 8 carbon mean atoms which is optionally substituted by a group of the formula -NR 13 R 14 ,
  • Rl3 and Rl4 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
  • Rl 5 denotes phenyl which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
  • R16 denotes hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms
  • R7 represents hydrogen or
  • Q represents a nitrogen atom or the -CH group
  • T represents a group of the formula -SO2 or -CO or an oxygen or sulfur atom
  • V represents an oxygen or sulfur atom
  • R5, R6, R7 and ⁇ R8 are I or different and
  • R 9 is trifluoromethyl, benzyl or a 5- to 7-membered, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heteratoms from the series S, N and / or O, which may be up to 3 times the same or different by halogen, phenyl, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 4
  • Is substituted carbon atoms or denotes a group of the formula -S (0) a -R ⁇ ,
  • R10 denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be by straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms or by aryl or aroyl each having up to 10
  • Carbon atoms are substituted, which in turn may be substituted up to 2 times the same or different by halogen, trifluoromethyl or by straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, or aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally by halogen, hydroxy, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 5 carbon atoms,
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • R 1 stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or stands for phenyl which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, nitro, cyano, hydroxyl, straight-chain or branched alkyl or alkoxy is substituted in each case with up to 4 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO-
  • R Ü is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8
  • T represents a nitrogen atom or the -CH group
  • R ⁇ , R ⁇ , R l ⁇ and R 1 1 are the same or different and
  • R->, R O and R 9 are the same or different and
  • R ⁇ can also mean benzyl
  • E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, or represents phenyl which is optionally substituted up to 2 times identically or differently by halogen, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
  • R 3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or represents cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 12 ,
  • R12 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl with up to 8
  • Carbon atoms or phenyl means that optionally up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 4
  • R 3 , R4, R6 and R7 are the same or different and
  • T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom
  • R5 and R are the same or different and
  • a represents a number 0 or 1
  • R 9 and RIO are the same or different and
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • R 1 represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, optionally by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic Heterocycle are substituted with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems optionally up to 3 times the same or different by halogen, phenyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, hydroxy or by one
  • R 1 and R 12 have the abovementioned meaning of R 9 and R ⁇ and are identical or different with this,
  • L represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 for mercapto, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy with up to 8
  • R 13 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 4 denotes hydrogen, phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • R 1 ⁇ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally is substituted by halogen or trifluoromethyl, or
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
  • R 3 represents phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different through nitro, carboxy, halogen, cyano or through straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or through straight-chain or branched alkyl with up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR 4 or -NR-> R °,
  • R 4 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R ⁇ or R ⁇ are the same or different and are phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula - NR 7 R 8 ,
  • R 'and R ° are the same or different and
  • A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms , which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represents phenyl which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl, or
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
  • R 3 represents phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different through nitro, carboxy, halogen, cyano or through straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or through straight-chain or branched alkyl with up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR4 or -NR ⁇ R ",
  • R4 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R5 or R6 are identical or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally replaced by a group of the formula -
  • R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms
  • component B selected from the group PPAR activators
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing these combinations of components A and B and their preparation.
  • the compounds of the general formula (AI) are of great interest as combination partners of component A; the compounds of Examples 1 to 119 below, in particular the compounds of Examples 92 to 119, very particularly the compounds of Examples 48 and, are also of particular importance 80, (2S) -2-Cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl] -N- (2- (IR) -hydroxy -l-phenyl-ethyl) -acetamide (Example 48) and
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are, for example Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or
  • Physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • particular preference is given to Sodium-,
  • Potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2 phenylethylamine.
  • the MTP inhibitors and active ingredients of component B according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and also diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • component B activators of PPAR, nicotinic acid and nicotinic acid derivatives, anion exchangers and fat-soluble vitamins.
  • PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) activators are in particular activators of PPAR-alpha or PPAR-gamma or compounds which activate both PPAR-alpha and PPAR-gamma.
  • PPAR activators are the fibrates, which lower triglycerides. Particularly preferred examples of fibrates are bezafibrate, clofibrate, etofyllinclofibrate,
  • Fenofibrate, gemfibrozil, etofibrate and ciprofibrate are very particularly preferred (for literature, see: Staels B. et al, Circulation 1998 Nov 10; 98 (19): 2088-93 and Atherosclerosis 1998 Apr; 137 Suppl: S 75-80).
  • Preferred examples of the group of nicotinic acid and nicotinic acid derivatives are nicotinic acid itself (also known as niacin) and acipimox and niceritrol.
  • Anion exchangers are to be understood here as anion exchangers which act as bile acid binders and inhibit cholesterol absorption. preferred
  • anion exchangers examples include colestyramine and colestipol.
  • Fat-soluble vitamins preferred in the context of this invention are vitamins A and E, which can be used both individually and in combination as component B.
  • Vitamin A includes in particular the following substances: retinol, 3,
  • Vitamin E includes the substance group of tocopherols, e.g. alpha, beta and gamma tocopherol, understood.
  • the fat-soluble vitamins especially vitamins A and E, can thus be in the
  • Framework of this invention on the one hand as an independent component B, on the other hand but can also be used as a further component (s) in addition to components A and B mentioned above.
  • Preferred MTP inhibitors are the compounds listed in the following table:
  • MTP inhibitors are the compounds listed in the table below.
  • the combinations according to the invention are suitable for the treatment of secondary hypercholesterolemias and secondary hypertriglyceridemias which, for example are associated with apolipoprotein E polymorphism (e.g. apolipoprotein phenotype E 4/4 or E 3/4), obesity, chylomicronemia and chylomicronemia syndrome, renal insufficiency, chronic renal insufficiency, nephrotic syndrome, diabetes mellitus type II and with hepatomas and plasma cytomas.
  • apolipoprotein E polymorphism e.g. apolipoprotein phenotype E 4/4 or E 3/4
  • obesity chylomicronemia and chylomicronemia syndrome
  • renal insufficiency e.g. apolipoprotein phenotype E 4/4 or E 3/4
  • chronic renal insufficiency e.g. nephrotic syndrome
  • diabetes mellitus type II e.g., diabetes mellitus type II
  • plasma cytomas
  • the combinations of components A and B according to the invention in particular the special combination of (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl ] -N- (2- (l R) -hydroxy-l-phenyl-ethyl) -acetamide with active ingredients of component B, have proven to be surprisingly advantageous in the treatment of coronary heart diseases, heart failure, impaired brain performance, apoplexy, circulatory disorders and Fat metabolism disorders.
  • An example is dyslipidemia, which occurs in diabetics but also in patients who do not suffer from diabetes.
  • an unexpected synergistic effect is observed, for example when lowering the LDL (low density lipoprotein) level.
  • the amounts of components A and B used can thus be reduced compared to monotherapy.
  • Fat-soluble vitamins in particular vitamins A and E, may be mentioned as an example of such further components.
  • Vitamins A and E can be added individually or together.
  • Another example of an additional component is acetylsalicylic acid.
  • “Dyslipidemia” here means either hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia, but especially mixed hyperlipidemia, ie a disease state with an elevated cholesterol level (LDL and total cholesterol) and an increased triglyceride level. This may be associated with a decrease in plasma HDL (high density lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
  • LDL low density lipoprotein
  • the combinations according to the invention are also particularly suitable for the treatment of dyslipidemia in diabetics or insulin resistance and IGT (impaired glucose tolerance).
  • the combinations according to the invention are furthermore particularly suitable for the prophylaxis and treatment of arteriosclerosis.
  • the combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
  • the combinations according to the invention can be administered parenterally or, preferably, orally.
  • components A and B can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, coated tablets, pills, capsules,
  • Combinations can be implemented, for example, as oral solutions, but are preferably solid oral pharmaceutical preparations, e.g. Capsules or tablets.
  • the combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which permit one daily application.
  • the combinations according to the invention preferably contain 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg / kg of active ingredient of component A and 0.001 to 30 mg / kg, in particular 0.005 to 10 mg kg of active ingredient of component B, in each case based on kg of body weight of the patient with oral administration.
  • compositions and the time or interval at which the administration takes place In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
  • the active ingredients of components A and B are particularly suitable for being formulated in a fixed combination in the form of a fixed oral dosage form. It is generally known that the reliability of compliance (compliance) in patients depends crucially on the factors number of dosage forms per time of intake and size and weight of the (fixed oral) dosage form.
  • the number of different medicinal products to be taken separately should be as small as possible (advantage of a fixed combination), and the size and weight of a fixed oral dosage form should be as small as possible with full therapeutic potency in order to ensure that the patient can take the medicinal product to be as comfortable as possible.
  • This enables fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations to be implemented with a minimal size and minimal weight.
  • the fixed combinations according to the invention accordingly offer the highest possible patient compliance and thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.
  • the active ingredient release can be controlled by combining the two components A and B and modifying the composition or the functionality. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be in
  • the fixed oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures.
  • Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and are physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose), sugar (eg lactose), sugar alcohols (eg mannitol, sorbitol), inorganic fillers (eg calcium phosphates), binders (eg polyvinylpyrrolidone) , Gelatin, starch and cellulose derivatives), and all other auxiliaries which are required for the production of pharmaceutical formulations with the desired properties, for example lubricants (magnesium stearate), for example explosives (for example crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose), eg wetting agents (eg sodium lauryl sulfate), eg retarding agents (eg cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), eg stabilizers, eg flavors, e.g. Color pigments.
  • cellulose derivatives eg micro
  • Liquid formulations are also produced by standard methods with pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or the two active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.
  • auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol,
  • Glycol derivatives e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate
  • wetting agents e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate
  • auxiliaries which are required for the preparation of pharmaceutical formulations with the desired properties, e.g. viscosity increasing agents, e.g. pH corrections, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants, e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.
  • the main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus mindestens einem ausgewählten MTP-Inhibitor (Komponente A) und Wirkstoffen, die den Fettstoffwechsel beeinflussen sowie Vitamine (Komponente B) zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.

Description

Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus mindestens einem ausgewählten MTP-Inhibitor (Komponente A) und Wirkstoffen, die den Fettstoffwechsel beeinflussen sowie Vitamine (Komponente B) zur Bekämpfung von Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.
Die Verbindungen der Komponente A sind bereits als ApoB-Sekretionsinhibitoren in den Publikationen EP 705 831, EP 779 279, EP 779 276, EP 802 198 und EP 799 828 beschrieben. Es findet sich jedoch kein Hinweis auf eine Kombination mit Lipidsenkern oder Vitaminen.
Die Vitamine und die lipidstoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffe der Komponente
B sind literaturbekannt.
Aus PCT WO 98/31366 und WO 98/03069 sind Kombinationen von MTP- Inhibitoren mit anderen Cholesterol-senkenden Verbindungen bekannt. Die dort konkret genannten MTP-Inhibitoren unterscheiden sich jedoch eindeutig in ihrer chemischen Struktur von den ausgewählten MTP-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung beansprucht werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Kombination mindestens eines MTP-Inhibitors als Komponente A der allgemeinen Formel (AI)
Figure imgf000002_0001
in welcher
Rl und R^ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
Figure imgf000003_0001
0 bilden, worin
R* Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R3 und R^ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,
wobei alle unter Rl/R^ und R^/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb- oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel
-NR9 steht, woπn
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder
Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR^O oder -NR1 ΪR1 substituiert sind,
woπn
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 1 bzw. Rl2 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlen- stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert ist,
worin
Rl3 und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
woπn
Rl 5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR^0" substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R7 für Wasserstoff steht oder
RÖ und R^ gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
Figure imgf000006_0001
in welcher
A für einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0002
steht,
woπn L und M gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R5, R6, R7 unα R8 gl ich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(0)a-R^ bedeutet,
worin
eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, R10 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10
Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-
Rπ steht,
worin
RÜ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
Figure imgf000009_0001
in welcher
D für einen Rest der Formel
Figure imgf000010_0001
steht. woπn
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
RÖ, R^, Rl υ und R1 1 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R->, RO und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R^ auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R12 steht,
worin
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4
Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
Figure imgf000012_0001
in welcher
für einen Rest der Formel
Figure imgf000012_0002
steht,
woπn
R3, R4, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R" gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR R 1 °substituiert sind,
woπn
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und RIO gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine
Gruppe der Formel -NR1 ^12 substituiert sind,
woπn
R1 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R ^ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
14
R
-NR13 -Η \ RIS
^ steht, woπn
R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R 4 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R1 ^ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
Figure imgf000015_0001
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff- atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR->R° substituiert ist,
woπn
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R^ bzw. RÖ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - NR7R8 substituiert ist,
woπn
R' und R° gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
Figure imgf000017_0001
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff- atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR^R" substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -
NR7R8 substituiert ist, wonn
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze
mit Wirkstoffen der Komponente B, ausgewählt aus der Gruppe PPAR- Aktivatoren,
Nicotinsäure und ihre Derivate, Anionenaustauscher und fettlösliche Vitamine bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Herzkreislauferkrankungen, vorzugsweise solchen Herzkreislauferkrankungen, die mit metabo- lischen Erkrankungen oder Defiziten assoziiert sind, wie z.B. Störungen des Fettstoffwechsels oder des Kohlehydratstoffwechsels, wie z.B. Diabetes.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.
Als Kombinationspartner der Komponente A sind von großem Interesse die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (AI), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 119, insbesondere die Verbindungen der Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80, (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9- ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und
(2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[ 1 ,2-a]indol- 10-ylmethyl)-phenyl]- N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiolo- gisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylamino- ethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren und Wirkstoffe der Komponente B können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch Dia- stereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Kombinationen der ausgewählten MTP-Inhibitoren gemäß den allgemeinen Formeln (AI ) - (A6) als Komponente A und mit den Wirkstoffen der Komponente
(B) ist neu.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, die mit Stoffwechselstörungen assoziiert sind. Als bevorzugte Wirkstoffe der Komponente B seien die folgenden genannt: Aktivatoren von PPAR, Nicotinsäure und Nicotinsäurederivate, Anionenaustauscher und fettlösliche Vitamine.
Aktivatoren von PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) sind insbesondere Aktivatoren von PPAR-alpha oder PPAR-gamma bzw. Verbindungen, die sowohl PPAR-alpha als auch PPAR-gamma aktivieren. Als Beispiele für PPAR- Aktivatoren seien hier die Fibrate genannt, welche Triglyceride senken. Besonders bevorzugte Beispiele für Fibrate sind Bezafibrat, Clofibrat, Etofyllinclofibrat,
Fenofibrat, Gemfibrozil, Etofibrat und Ciprofibrat. Von diesen ganz besonders bevorzugt sind Gemfibrozil, Fenofibrat und Bezafibrat (Literatur siehe: Staels B. et al, Circulation 1998 Nov 10; 98 (19): 2088-93 und Atherosclerosis 1998 Apr; 137 Suppl: S 75-80).
Bevorzugte Beispiele für die Gruppe der Nicotinsäure und Nicotinsäurederivate sind die Nicotinsäure selbst (auch bekannt als Niacin) sowie Acipimox und Niceritrol.
Unter Anionenaustauscher sollen hier Anionenaustauscher verstanden werden, die als Gallensäurebinder wirken und die Cholesterinabsorption hemmen. Bevorzugte
Beispiele für solche Anionenaustauscher sind Colestyramin und Colestipol.
Im Rahmen dieser Erfindung bevorzugte fettlösliche Vitamine sind die Vitamine A und E, die sowohl einzeln als auch in Kombination als Komponente B eingesetzt werden können. Vitamin A umfaßt insbesondere folgende Substanzen: Retinol, 3,
Dehydroretinol, Retinal und Retinsäure; anstelle von Vitamin A kann auch Provitamin A (beta-Carotin) eingesetzt werden. Unter Vitamin E wird die Substanzgruppe der Tocopherole, wie z.B. alpha-, beta- und gamma-Tocopherol, verstanden.
Die fettlöslichen Vitamine, insbesondere die Vitamine A und E, können somit im
Rahmen dieser Erfindung einerseits als eigenständige Komponente B, andererseits aber auch als weitere Komponente(n) zusätzlich zu den oben genannten Komponenten A und B eingesetzt werden.
Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen :
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
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Figure imgf000046_0001
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Figure imgf000048_0001
Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Bsp.-
Struktur Name
Nr.
2-Cyclopentyl-2-[4-(4-ethyl-2,3- dimethyl-pyrimido [ 1 ,2-a] indol-
106 10-ylmethyl)-phenyI]-N-(2- hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)- acetamide
2-Cyclopentyl-2-[4-(2-ethyl-3,4- dimethyl-pyrimido[l ,2-a]indol-
107 10-ylmethyl)-ρhenyl]-N-(2- hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)- acetamide
Figure imgf000053_0001
2-Cyclopentyl-N-(2-hydroxy- 1 - phenyl-ethyl)-2-[4-(8-methoxy-
108 2,4-dimethyl-pyrimido[ 1 ,2- a]indol- 10-ylmethyl)-phenyl]- acetamide
Figure imgf000053_0002
3-Cyclopentyl-2-[4-(2,4- dimethyl-pyrimido [ 1 ,2-a] indol-
109 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)- propionamide
Figure imgf000053_0003
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Sie können z.B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, pri- märem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der Mikrozirkulation, Proliferation glatter Muskelzellen, Fettstoffwechselstörungen mit erhöhter Konzentration von Lipo- proteinen im Serum und eventuell einer Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhten Serumlipiden, Hyperlipoproteinämien, Hypercholesterinämie, Hypertri- glyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtrigly- ceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, Insulinresistenz, IGT (impaired glucose tolerance), Diabetes, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= type 2 diabetes), Hyperglykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phytosterolämie, Bluthochdruck, Osteoporose, Fettsucht, Syndrom X, Thrombose, Pankreatitis, Verstopfung (Obstipatien) Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebralen Durchblutungsstörungen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TIA) und Ohnmacht.
Von besonderem Interesse ist die Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch mehr als einen Risiko faktor beeinflußt bzw. verursacht sind wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertrigly- zeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) bzw. LDL (Low Density Lipoprotein) und/oder Erhöhung der Chylomikronen z.B. Chylomikronämie im Plasma und Syndrom X.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von sekundären Hypercholesterinämien und sekundären Hypertriglyceridämien, die z.B. assoziert sind mit Apolipoprotein E-Polymorphismus (z.B. Apolipoprotein-Phänotyp E 4/4 oder E 3/4), Adipositas, Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom, Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, Nephrotischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ II sowie mit Hepatomen und Plasmazytomen.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3- b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(l R)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid mit Wirkstoffen der Komponente B, erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungsstörungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender syner- gistischer Effekt, beispielsweise bei der Senkung der LDL (Low Density Lipo- protein)-Spiegel beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von MTP-Inhibitoren der Komponente A mit den Wirkstoffen der Komponente B durch
Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiel für solche weiteren Komponenten seien fettlösliche Vitamine, insbesondere die Vitamine A und E genannt. Die Vitamine A und E können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden. Ein weiteres Beispiel für eine zusätzliche Komponente ist Acetylsalicylsäure.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hypercholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.
Die erfϊndungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere auch zur Behandlung von Dyslipidämien bei Diabetikern bzw. Insulinresistenz und IGT (impaired glucose tolerance).
Aufgrund ihrer Wirkung auf die Serumlipidspiegel eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen weiterhin besonders zur Prophylaxe und Behandlung von Arteriosklerose.
Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus, obwohl in der Literatur Hinweise auf nachteilige Wirkungen zu finden sind, wie z.B. Warnungen vor der Kombination mit Lipidsenkern.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln,
Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.
Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen
Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebenein- ander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Kompo- nenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen
Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx tägliche Applikation erlauben.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren
Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arznei formulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.
Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in
Fixkombinationen realisieren.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standard verfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu- losederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arznei formulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulose- derivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpigmente.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol,
Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korri- genzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitors als
Komponente A der allgemeinen Formel (AI)
Figure imgf000063_0001
in welcher
R1 und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
Figure imgf000063_0002
O bilden, woπn
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R^ und R4 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,
wobei alle unter R1/^ und R^/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der
Formel -NR9 steht,
worin
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - OR10 oder -NR1 iR12 substituiert sind,
woπn
RI O Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R1 bzw. R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR^R14 substituiert ist,
woπn
R1^ und R 4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes
Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R1^ substituiert ist,
worin R ^ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR1^ substituiert sind,
worin
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmefhyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R ' für Wasserstoff steht oder
R" und R gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,
oder der allgemeinen Formel (A2)
Figure imgf000066_0001
in welcher
A für einen Rest der Formel
Figure imgf000067_0001
steht,
worin
L und M gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R^, RÖ, R^ und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebe- nenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gege- benenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3
Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R ^) bedeutet,
woπn
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
RIO geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oder
Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5
Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R1 1 steht,
woπn
R1 1 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A3)
Figure imgf000070_0001
in welcher
D für einen Rest der Formel
R7
Figure imgf000070_0002
steht, woπn
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
Figure imgf000071_0001
und R1 1 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen bedeuten,
R^, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
oder im Fall, daß T für ein Stickstoffatom steht, R^ auch Benzyl bedeuten kann,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen steht, R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R12 steht,
woπn
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A4)
Figure imgf000072_0001
in welcher
A für einen Rest der Formel
Figure imgf000073_0001
steht,
woπn
R-\ R4, R6 und R^ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R9 und R1" gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR^R12 substituiert sind,
woπn
R 1 und R12 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R ^ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der Formel
14
R
-NR13 ' H ' ,15
steht,
woπn R13 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R14 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
oder der allgemeinen Formel (A5)
Figure imgf000076_0001
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R^ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder - NR5R6 substituiert ist,
woπn
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR^R8 substituiert ist,
worin
R' und R8 gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder der allgemeinen Formel (A6)
Figure imgf000078_0001
in welcher
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder
R und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden
und
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver- schieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR4 oder -NR5R6 substituiert ist,
worin
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR^R8 substituiert ist,
woπn
R^ und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze
mit Wirkstoffen der Komponente B aus der Gruppe PPAR-Aktivatoren,
Nicotinsäure, Nicotinsäurederivate, Anionenaustauscher und fettlösliche Vitamine zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
2. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Bekämpfung oder Prophylaxe von Herz-Kreislauferkrankungen, die mit metabolischen Erkrankungen oder Defiziten assoziiert sind.
3. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Arteriosklerose, Erkrankungen der Herzkranzgefäße, erhöhten Serumlipiden,
Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Mischformen, die mit erhöhtem VLDL bzw. LDL und/oder erhöhten Chylomikronen kombiniert sind sowie von Syndrom X.
4. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von sekundären Hypercholesterinämien und sekundären Hypertriglyceridämien, die gegebenenfalls assoziert sind mit Apoliprotein E-Polymorphismus, Adipositas, Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom, Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, Nephrotischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ II sowie mit Hepatomen und Plasmazytomen.
5. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (AI) enthält.
6. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 1 - 119 enthält.
7. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 92 - 119 enthält.
8. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 48 oder 80 enthält.
9. Arzneimittel enthaltend eine Kombination aus einem MTP-Inhibitor als
Komponente (A) und einem Wirkstoff der Komponente (B) gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.
10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Kombination aus den MTP-Inhibitoren die Wirkstoffe 2-Cyclopentyl-2-[4-
(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-acetamid oder 2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrimido[l ,2- a]indol- 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2 -hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)-acetamid und als Komponente B einen Wirkstoff aus der Gruppe Gemfibrozil, Fenofibrat, Bezafibrat, Nicotinsäure, Acipimox, Niceritrol, Colestyramin, Colestipol oder die Vitamine A und E enthält.
11. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es als Komponente A die Verbindung (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl- pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)- acetamid enthält.
12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeig- nete Applikationsform überführt.
PCT/EP2000/005417 1999-06-25 2000-06-13 Kombination von mtp-inhibitoren und lipidsenkern und ihre verwendung in arzneimitteln WO2001000184A2 (de)

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DE19929031A DE19929031A1 (de) 1999-06-25 1999-06-25 Kombination von MTP-Inhibitoren und Lipidsenkern und ihre Verwendung in Arzneimitteln

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