MXPA02006510A - Derivados de piperazina sustituidos como inhibidores de mtp. - Google Patents

Derivados de piperazina sustituidos como inhibidores de mtp.

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Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de piperazina sustituidos de la formula general (ver formula) en la que Ra a Rc, Ya, Yb, X y n estan definidos como en la reivindicacion 1, a sus isomeros y a sus sales, en particular sus sales fisiologicamente compatibles, que representan valiosos inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomal (MTP), a medicamentos que contienen estos compuestos y a su empleo asi como a su preparacion.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE MTP El objeto de la presente invención son derivados de piperazina sustituidos de la fórmula general sus isómeros, sus sales, en particular sus sales fisiológicamente compatibles que presentan valiosas propiedades farmacológicas. Los compuestos de la fórmula general I anterior representan valiosos inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP) y por lo tanto, se adecúan para reducir el nivel en plasma de las lipoproteínas aterógenas . En la fórmula general I anterior n significa el número 2, 3, 4 ó 5, X significa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, un grupo metileno, etileno, imino o N- (alquil Q?-X -imino, Ya significa un grupo carbonilo o sulfonilo, »**"*-**--* 4M -jfflWérüiu»-i'*a-'i" -»»«'• *^-*->*"- •--f-»'*- *-""•»^-*t-"-»"' Yb significa el grupo -(CH2)m-, significando el número 2 ó 3, y en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo Cx_3, o un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, Ra significa un grupo alcoxi fenil-alcoxi C1_3 o amino, pudiendo estar el grupo amino mono- o di-sustituido con grupos alquilo C^, fenil-alquilo x.- o fenilo, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenoxi o heteroarilo, un grupo alquilo Ci-g, eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi C^, alcoxi C-,. - carbonilo o alquil que en la parte de alquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo C^, con uno o dos grupos fenilo, con un grupo naftilo, fluorenilo, fenoxi, heteroarilo o cicloalquilo C3.7, o un grupo cicloalquilo C3.7 sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, tetrahidronaftilcarbonilo, fenoxicarbonilo o heteroarilcarbonilo, un grupo alquil Ct.9- carbonilo, que en la parte de alquilo puede estar sustituido con uno o dos grupos fenilo, con un grupo naftilo, fluorenilo, fenoxi, heteroarilo o cicloalquilo C3-7, o un grupo cicloalquil C3-.7-carbonilo sustituido con un grupo fenilo, pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo, naftilo y heteroarilo precedentemente mencionadas bajo Ra en cada caso con los radicales Ra y R2, representando Rx un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano, alquilo Ct.3 / alquenilo C2.4, fenilo, hidroxi, alcoxi C^, fenil-alcoxi C^, carboxi, alcoxi C^-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C^-ammocarbonilo, N, N-di- (alquil C1.3) -aminocarbonilo, nitro, amino, alquil C1_3-amino, di- (alquil C^) -amino, fenil-alquil (C!-3) -amino, N- (alquil C^) -fenil-alquil (Ca.3) -amino, alquil C1_3-carbonilamino, N- (alquil C1_3) -alquil Ca-3-carbonilamino, alquil C?-3-sulfonilamino o N- (alquil Ca-3) -alquil Ci-s-sulfonilamino y R2 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo C^, hidroxi o alcoxi Ct_4, pudiendo estar reemplazados los átomos de hidrógeno en las partes de alquilo y alcoxi de los radicales Ra y R2 precedentemente mencionadas, en cada caso en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o R? y R2 juntos un grupo metilendioxi, o pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo mencionadas precedentemente bajo Ra en cada caso con tres átomos de cloro o bromo o con tres a cinco átomos de flúor, Rb significa un grupo carboxi, alcoxi carbonilo, alcoxi C1_6-carbonil-alquil C^-carbonilo, cicloalcoxi C3_7-carbonilo, o fenil-alcoxi C1.3-carbonilo, o un grupo R3NR4-CO, en el que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno, grupos alquilo C?.6, en los que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, y la parte de alquilo C^ de un grupo alquil C^-amino puede estar sustituida con un grupo carboxi o alcoxi Ci-3-carbonilamino, o en posición 2 ó 3, también con un grupo amino, alquil examino o di- (alquil C^) -amino, un grupo ciclialquilo C3_7, piridilo, piridinil-alquilo C^, fenilo, naftilo o fenilalquilo Cx-.3, pudiendo estar reemplazados los grupos fenilo precedentemente mencionados en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo C^, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi C^, carboxi, alcoxi C1.3-carbonilo, ammocarbonilo, alquil C^-aminocarbonilo, N,N-di- (alquil C?y - aminocarbonilo o N,N-di- (alquil C^) -amino, o R3 Y R4/ junto con el átomo de nitrógeno situado entre medias, representan un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros adicionalmente por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquil - imino, precedentemente mencionada mono- o di-sustituido adicionalmente con átomos de flúor o cloro, con grupos metilo o metoxi y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, por los grupos heteroarilo precedentemente mencionados se ha de entender un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo C^, y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de oxígeno o azufre y un átomo de nitrógeno, pudiendo estar condensado a los grupos heteroarilo precedentemente mencionados, a través de un grupo vinileno, en cada caso un anillo de fenilo, y pudiendo estar reemplazado el grupo carboxi mencionado en la definición de los radicales precedentemente mencionados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas. Por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi se ha de entender, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo carboxi esterificado con un alcohol, en el que la parte alcohólica es preferiblemente un alcanol C1.6, un fenil-alcanol Cx_3, un cicloalcanol C3-.9, pudiendo estar sustituido un cicloalcanol C5-.8 adicionalmente con uno o dos grupos alquilo C^, un ü?- i,i---i4i-t -Jai.--- --,--. . ...,_ __a-_»__.__-----. J.—..-n^i..--..-.-.—,--------->------.-.-.. .^y.¡^(. cicloalcanol C5_8, en el que un grupo metileno en posición 3 ó 4 está reemplazado por un átomo de oxígeno o por un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo Cx_3, fenil-alquiloCx.3-carbonilo o alcanoílo C2.6, y la parte de cicloalcanol puede estar adicionalmente sustituida con uno dos grupos alquilo Cx.3, un cicloalquenol C4.7, un alquenol C3.5, un fenil-alquenol C3_5, un alquinol C3-5 o fenil-alquinol C3-.5, con la condición de que ningún enlace en átomo de oxígeno parta de un átomo de carbono que porte un doble o triple enlace, un cicloalquil Cx_3, un bicicloalcanol en total con 8 a 10 átomos de carbono que en la parte de bicicloalquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o dos grupos alquilo Cx_3, un 1, 3-dihidro-3-oxo-l-isobenzafuranol o un alcohol de la fórmula Ra-CO-0- (RbCRc) -OH en la que Ra representa un grupo alquilo Cx_8, cicloalquilo C5_7, fenilo o fenil-alquilo Cx_3, Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Cx_3, cicloalquilo C5.7 o fenilo y Rc representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx.3, y por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas se ha de entender un grupo carboxi, hidroxisulfonilo, fosfono, tetrazol-5-ilo, fenilcarbonilaminocarbonilo, trifluorometilcarbonilaminocarbonilo, alquil Cx.6-sulfonilamino , fenilsulfonilamino , bencilsulfonilamino, trifluorometilsulfonilamino, alquil Cx_ 6-sulfonilaminocarbonilo, fenilsulfonilaminocarbonilo, bencilsulfonilaminocarbonilo o perfluoro. alquil Cx_6- sulfonilaminocarbonilo. Además, a la definición de las partes de alquilo y alcoxi saturadas precedentemente mencionadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, se unen también sus isómeros ramificados tales como, por ejemplo, el grupo isopropilo, terc-butilo, isobutilo, etc. Compuestos de la fórmula general I anterior preferidos son aquellos en los que X, Ya, Yb, y Ra a Rc están definidos como se menciona precedentemente y n significa el número 3, 4 ;o 5, sus isómeros y sus sales. Compuestos de la anterior fórmula general I particularmente preferidos son aquellos, en los que n significa el número 3 04, X significa un enlace carbono-carbono o un átomo de oxígeno, Ya significa un grupo carbonilo o sulfonilo, Yb significa el grupo -(CH2)m-, significando m el número 2 ó 3, y en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo Cx.3, o un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, Ra significa un grupo alcoxi Cx_4, o fenil-alcoxi Cx_3, un grupo amino monosustituido con un grupo alquilo Cx_3, fenil-alquilo Cx_3 o fenilo, o disustituido con un grupo alquilo Cx_3 y un grupo fenil-alquilo Cx_3 o fenilo, pudiendo ser las partes de alquilo de cadena lineal o ramificadas, un grupo fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftilo, fenoxi o heteroarilo, un grupo alquilo Cx_5, un grupo alquilo Cx_5, un grupo alquilo Cx_3 sustituido con un grupo cicloalquilo C5.7, fenilo, fenoxi, 1-naftilo, 2-naftilo, fluoren-9-ilo o heteroaplo, un grupo alquilo Cx_3 disustituido con dos grupos fenilo o con grupo fenilo, y un grupo hidroxi, alcoxi Cx_3-carbon?lo o alquil Cx_3-carboniloxi, un grupo cicloalquilo C3.7 sustituido con un grupo fenilcarbonilo o naftilcarbonilo, pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo precedentemente mencionadas bajo Ra, independientemente una de otra, con los radicales Rx y R2, y pudiendo estar sustituidas todas las partes de naftilo y heteroarilo precedentemente mencionadas bajo Ra con el radical R2, representando Rx un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano, alquilo Cx.3, alquenilo C2.4, fenilo, hidroxi, alcoxi Cx_3, nitro, amino, alquil Cx.3-amino, di- (alquil Cx.3)- ----- _.--.--!-_--> -j------_-; amino, alquil Cx.3-carbonilamino o N- (alquil Cx-.3) -alquil C-3-carbonilamino, y R2 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo Cx_3, hidroxi o alcoxi Cx-.3, pudiendo estar reemplazados los átomos de hidrógeno en las partes de alquilo y alcoxi de los radicales Rx y R2 precedentemente mencionadas, en cada caso en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o Rx y R2 juntos un grupo metilendioxi, o pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo mencionadas precedentemente bajo Ra en cada caso con tres átomos de cloro o con tres a cinco átomos de flúor, Rb significa un grupo alcoxi Cx_3-carbonilo, alcoxi Cx-3-carbonil-alquil Cx.3-carbonilo, o un grupo R3NR4-CO, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_3, y R4, representa un grupo alquilo Cx_6, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, un grupo cicloalquilo C3.7, fenilo, naftilo, piridilo, cicloalquil C3.7-alquilo Cx_3, fenil-alquilo Cx_3, o piridinil-alquilo Cx_3, pudiendo estar reemplazados los grupos fenilo precedentemente mencionados en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su _ ---il-nirili ?fc.:-----.lfa.t,?...¿-:-i.,,-?.-i--A,,¡¡->.^a-.---.-...--.----- ?»..i?--»a----A,..- «-.-.- totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi o alcoxi Cx-3, y Rc significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx-.3, debiéndose entender por un grupo heteroarílo precedentemente mencionado un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, indolilo o bencimidazolilo, en los que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo Cx_3, y estando unidos los grupos heteroarilo onocíclicos de 5 miembros o condensados con benzo, que contienen al menos un grupo imino, a través de un átomo de carbono o de nitrógeno, pudiendo estar el grupo tricíclico en la fórmula general I precedentemente mencionada sustituido adicionalmente con un átomo de flúor o cloro, con un grupo metilo o metoxi, y pudiendo ser todas las partes de alquilo y alcoxi saturadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, precedentemente mencionadas, de cadena lineal o ramificadas, si no se mencionó de otro modo, sus isómeros y sus sales. Compuestos de la anterior fórmula general I muy particularmente preferidos son aquellos, en los que n significa el número 4, X significa un enlace carbono-carbono, Ya significa un grupo carbonilo, Yb significa el grupo -(CH2)2-, Ra significa un grupo fenil-alquil C1-3-araino, un grupo alquilo Cx_3 de cadena lineal o ramificado, sustituido con un grupo fenilo o fluoren-9-ilo, un grupo fenilcarbonilo, pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo precedentemente mencionadas bajo Ra, independientemente una de otra, con radicales Rx y R2, representando Rx un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano o alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, y R2 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Rb significa un grupo R3NR4-CO, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno y R4 representa un grupo alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o un grupo fenil-alquilo Cx_3, pudiendo estar reemplazados los grupos fenilo precedentemente mencionados en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi o alcoxi Cx_3, y Rc significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_3, sus isómeros y sus sales. En calidad de compuestos particularmente valiosos se pueden mencionar, a título de ejemplo, los siguientes: (1) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 9- [4- (4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoreno-9- carboxílico, (2) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- {4- [2- (4-trifluorometol-fenil) -acetil] -piperazino} -butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico, (3) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9-{4- [4- (4-bromo-fenilacetil] -piperazino] -butil }-9H-flúoreno-9- carboxílico, (4) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 9-{4- [4- (bencilcarbamoil) -piperazino] -butil} -9H-fluoreno-9- carboxílico, (5) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- { 4- [2-fenil-butiril] -piperazino } -butil) -9H-fluoreno- 9- carboxílico, (6) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- [4- ( 4-clorofenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoreno-9- carboxílico, (7) (2, 2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- {4- [ (4-fluorofenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico, (8) bencil-amida de ácido 9- (4-} 4- [fenilacetil] - piperazino} -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, (9) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- {4- [ (3-clorofenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico, (10) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 9- (4- {4- [2-oxo-2-fenilacetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico, (11) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- { 4- [ (2, 4-di cloro fenil) -acetil] -piperazino } -butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico, (12) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 9- (4- { 4- [ (2, 4-difluorofenil) -acetil] -piperazino } -butil ) -9H- fluoreno-9-carboxílico, (13) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- {4- [ (fluoren9-il) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico, (14) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- { 4- [ (2, 4 -diclorofenil) -acetil] - (S) -2-metil-piperazino}- butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y (15) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- {4- [ (2, 4 -di cloro fenil) -acetil] - (R) -2-metil-piperazino} - butil) -9H- flúoreno-9-carboxílico, así como sus sales. De acuerdo con la invención los nuevos compuestos Ll-.¿--L ,--l ?_ A-to-,.-.-,. a-ht^M. a- .-t---»--.-. -------A-tiA-a se obtienen según procedimientos conocidos en la bibliografía, por ejemplo según los siguientes procedimientos : a. Reacción de un compuesto de fórmula general en la que Rb, Rc, X, Yb y n están definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general Ra-Ya-Zx, (III) en que Ra e Ya están definidos como se menciona al comienzo y Zx significa un grupo hidroxi, un grupo lábil nucleófugo tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo, o también cuando Ya representa un grupo carbonilo, junto con el átomo de hidrógeno de un grupo NH contiguo del radical Ra, significa otro enlace carbono-nitrógeno . La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de t-A-A-a- *-¿ J • metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, clorobenceno, tetrahidrofurano, benceno/tetrahidrofurano o dioxano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica y, eventualmente, en presencia de un agente sustractor de agua, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150 'C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80'c. Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zx representa un grupo lábil, la reacción se lleva a cabo eventualmente en un disolvente o mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, dimetilformamida, benceno, tolueno, dioxano, convenientemente en presencia de una base orgánica terciaria tal como trietilamina, piridina ó 2-dimetilaminopiridina, en presencia de N-etil-diisopropilamina (base de Hünig) , pudiendo servir estas bases orgánicas al mismo tiempo también como disolvente, o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o lejía de sosa, convenientemente a temperaturas entre -50 y 150 'C, preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80 'C. Con un compuesto de la fórmula general III, en la que Zx representa un grupo hidroxi, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, hexametildisilazano, N,N'-diclohexilcarboiimida, tetrafluoroborato de 0- (benzotriazol-1-il)-N,N.N' ,N'-tetrametiluronio, N,N' -diclohexilcarbodiimida/ hidroxisuccinimida ó 1-hidroxi-benzotriazol y, eventualmente, de manera adicional en presencia de 4-dimetilammo-piridina, N,N' -carbonildiimidazol o trifenilfosfina/ tetracloruro de carbono, convenientemente en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, clorobenceno, dime t i 1 s u 1 f ó x i do , etilenglicoldietiléter o sulfolano y, eventualmente, en presencia de un acelerador de la reacción tal como 4-dimetilaminopiridina, a temperaturas entre -50 y 150 *C, pero preferiblemente a temperaturas entre -20 y 80 'C. b. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general I, en la que Rb representa un grupo alcoxi Cx_6-carbonilo, cicloalcoxi C3-7-carbonilo o fenil-alcoxi Cx.3-carbonilo o un grupo R3NR4-CO, en el que R3 y R4 están definidos como se menciona al comienzo: reacción de un compuesto de la fórmula general en la que Ra, Rc, X, Ya, Yb y n están definidos como se menciona al comienzo, con un compuesto de la fórmula general H-Rb', (V) en la que Rb' significa un grupo alcoxi Cx.6, cicloalcoxi C3_7 0 fenil-alcoxi Cx.3, o un grupo R3NR4, estando R3 y R4 definidos como se menciona al comienzo, o con sus derivados reactivos. La reacción se lleva a cabo convenientemente con un correspondiente halogenuro o anhídrido de la fórmula general IV en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, tlceno, tolueno, acetonitrilo o sulfolano, eventualmente en esencia de una base inorgánica u orgánica, a temperaturas entre -20 y 200 'C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160 'C. Esta reacción se puede llevar a cabo, sin embargo, también con el ácido libre, eventualmente en presencia de agente activador del ácido o de un agente sustractor de agua, por ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'- diciciohexilcarbodiimida, N, N' -diciciohexilcarbodiimida/ hidroxisuccinimida ó 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'- carbonildiimidazol o N, N' -tionildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y 200 "C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160'C. Si, de acuerdo con la invención, se obtiene un compuesto la fórmula general I que contiene un grupo amino o alquil-amino, entonces éste se puede transformar, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo, o un compuesto de la fórmula general I, que contiene un grupo nitro, entonces éste se puede transformar, mediante reduccción, en un correspondiente compuesto de amino. La posterior acilación se lleva a cabo convenientemente con un correspondiente halogenuro, anhídrido o isocianato en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benceno, tolueno, acetonitrilo o sulfolano, eventualmente en presencia de una base inorgánica u orgánica, a temperaturas entre -20 y 200 'C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160'C. Esta reacción se puede llevar a cabo, sin embargo, también con el ácido libre, eventualmente en presencia de un agente activador del ácido o de un agente sustractor de agua, por l-i-i.------- i-rf- ......f. ->->--*""-^ -----LA- ejemplo en presencia de éster isobutílico de ácido clorofórmico, cloruro de tionilo, trimetilclorosilano, cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, N, N' -diciclohexilcarbodiimida/N-hidroxisuccinimida, TBTU ó 1-hidroxi-benzotriazol, N,N'-carbonildiimidazol o N, N ' -tionildiimidazol o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono, a temperaturas entre -20 y 200 "C, pero preferiblemente a temperaturas entre -10 y 160'C. La posterior reducción de un grupo nitro se lleva a cabo convenientemente por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como platino, paladio/carbón o níquel Raney en un disolvente adecuado tal como metaol, etanol, éster etílico de ácido acético, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida o ácido acético glacial, eventualmente bajo adición de un ácido tal como ácido clorhídrico ya una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 1 a 5 bar, con metales tales como hierro, estaño o zinc, en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico, con sales tales como sulfato de hierro (II) , cloruro de estaño (II) , sulfuro de sodio, hidrogenosulfito de sodio o ditionito de sodio, o con hidrazina en esencia de níquel Raney, a temperaturas --.- llt?¡ *?*.,.*ff,??,-uf..„...f. f.*. **.** . -t„-S- entre 0 y 100 'C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60'C. En el caso de las reacciones precedentemente descritas, grupos reactivos eventualmente presentes tales como grupos hidroxi, carboxi, amino, alquilamino o imino se pueden proteger durante la reacción mediante grupos protectores habituales que, después de la reacción, se separan de nuevo. Por ejemplo, como radical protector para un grupo hidroxi entra en consideración el grupo trimetilsililo, terc-butil-di etilsililo, acetilo, benzoílo, metilo, etilo, terc-butilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo, como radicales protectores para un grupo carboxi entra en consideración el grupo trimetilsililo, metilo, etilo, terc- butilo, bencilo o tetrahidropiranilo y como radicales protectores para un grupo amino, alquilamino imino entran en consideración el grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4- dimetoxibencilo y, para el grupo amino, adicionalmente el grupo ftalilo. La eventual subsiguiente separación de un radical protector utilizado se efectúa, por ejemplo, por hidrólisis en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base alcalina tal camo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en condiciones apróticas, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0 y 120 'C, preferiblemente a temperaturas entre 10 y 100 'C. La separación de un tipo de sililo puede realizarse, sin embargo, también mediante fluoruro de tetrabutilamonio tal como se ha descrito precedentemente. La separación de un radical bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se efectúa, sin embargo, por ejemplo por hidrogenolisis, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, éster etílico de ácido acético o ácido acético glacial, eventualmente bajo adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0 y 100 'C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 60 'C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bar, pero preferiblemente de 3 a 5 bar. La separación de un radical 2, 4-dimetoxibencilo se efectúa, sin embargo, de preferencia en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. La separación de un radical terc-butilo o terc-butiloxicarbonilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético o _----,-,---- -- - aj--....----, f?*.». ? *n?¡tí <-.t11Mn-,_-l_-.---'-~||jf fr ácido clorhídrico, o por tratamiento con yodotrimetilsilano, eventualmente con utilización de un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o dietiléter. La separación de un radical trifluoroacetilo se efectúa preferiblemente por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico, eventualmente en presencia de un disolvente tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120 'C, o por tratamiento con lejía de sosa, eventualmente en presencia de un disolvente tal como tetrahidrofurano, a temperaturas entre 0 y 50 "C. Además, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, como ya se ha mencionado al comienzo, se pueden separar en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros. Así, por ejemplo, mezclas cis/trans se pueden separar en sus isómeros cis y trans, y compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo se pueden separar en sus enantiómeros . Asi, por ejemplo, las mezclas cis/trans obtenidas se pueden separar en sus isómeros cis y trans, los compuestos de la fórmula general I obtenidos, que se manifiestan en racematos, se pueden separar según métodos en sí conocidos (véase Allinger N. L. y Eliel E. L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y compuestos de la fórmula -.--4---L-BÍ----. ---.--.- ------S.^ .----.,--»----^a--- --.. ----. -iJjti^ general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos se pueden separar, en virtud de sus diferencias físico-químicas, según métodos en sí conocidos, por ejemplo por cromatografía y/o cristalización fraccionada, en sus diastereoisómeros que, en el caso de que resulten en forma racémica, se pueden separar a continuación en los enantiómeros tal como se ha mencionado antes. La separación en los enantiómeros se efectúa de preferencia mediante separación en columna en fases quirales o por recristalización en un disolvente ópticamente activo, o por reacción con una sustancia ópticamente activa que forma con el compuesto racémico sales o derivados tales como, por ejemplo, esteres o amidas, en particular ácidos y sus derivados activados o alcoholes y separación de la mezcla de sales diastereoisómeras o del derivado, obtenido de esta manera, por ejemplo en virtud de diferentes solubilidades, pudiendo liberarse a partir de las sales diastereoisómeras puras o de los derivados los antípodas libres mediante la acción de agentes adecuados. Ácidos ópticamente activos particularmente habituales son, por ejemplo, las formas D y L de ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o- toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quinaico. Como alcohol ópticamente activo entra en ..-«-.------fr-ffllftfr-l- it TTÜ-Hii consideración, por ejemplo, (+) ó (-) -mentol y como radical acilo ópticamente activo en amidas entra en consideración, por ejemplo, (+) ó (-) -mentiloxicarbonilo. Además, las compuestos de la fórmula I obtenidos se pueden transformar en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ácidos entran en consideración para ello, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los nuevos compuestos de la fórmula I, así obtenidos, en el caso de que éstos contengan un grupo ácido tal como un grupo carboxi, se pueden transformar en caso deseado a continuación en sus sales con bases inorgánicas u orgánicas, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles. Como sales entran en consideración en este caso, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, arginina, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina . Los compuestos de las fórmulas generales II a VI utilizados como sustancias de partida son conocidos por la bibliografía o se obtienen según procedimientos conocidos por la bibliografía o bien se describen en los Ejemplos. .-¿ -----i--------.--,- -.-»----. - - . j«a| a?--i F ... -.-.- .-- -,-.- .- -.--.---i»-,----- - - - S aa¿j?£ ¿á¿i¡- ? Un compuesto de la fórmula general II se obtiene, por ejemplo, por reacción de un compuesto de la fórmula general 10 en la que Rb, X y n están definidos como se ha definido al comienzo, y Z2 representa un grupo lábil nucleófugo tal como un átomo de cloro o bromo, con una correspondiente 15 piperazina u homopiperazina, en la que un grupo imino puede estar protegido convenientemente por un radical protector habitual, por ejemplo por un grupo terc-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, en la masa fundida o en un disolvente tal como etanol, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo o 20 dimetilformamida, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio y a temperaturas entre 0 y 130 'C, pero preferiblemente a temperaturas entre 20 y 80 'C. La subsiguiente separación un grupo protector utiilizado se efectúa según procedimientos conocidos por la 25 bibliografía.
Un compuesto de la fórmula general IV se obtiene, por ejemplo, análogamente al procedimiento a), por reacción de un derivado de ácido carboxílico correspondientemente sustituido con un compuesto de la fórmula general III y, eventualmente, subsiguiente separación de un radical protector utilizado para la protección del grupo carboxi. Tal como ya se mencionó al comienzo, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles presentan valiosas propiedades farmacológicas. Éstos representan en particular valiosos inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (MTP) y, por lo tanto, se adecúan para la reducción del nivel en plasma de las lipoproteínas aterógenas . Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención investigaron en cuanto a sus efectos biológicos como sigue: Inhibidores de MTP se identificaron mediante un ensayo actividad de MTP exento de células. Microsomas solubilizados del hígado procedentes de distintas especies (por ejemplo, rata, cerdo) pueden utilizarse como fuente de MTP. Para la preparación de vesículas donantes y aceptoras, lípidos disueltos en disolventes orgánicos se mezclaron en una relación adecuada y, mediante soplado del disolvente en corriente de nitrógeno, se aplicaron en forma de una capa delgada sobre una pared del recipiente de vidrio. La solución utilizada para la preparación de vesículas donantes contenía 400 µM de fosfatidilcolina, 75 µM de cardiolipina y 10 y- de [14C] -trioleína (68.8 mCi/ g) . Para la preparación de vesículas aceptoras se utilizó una solución a base de fosfatidilcolina 1.2 mM, 5 µM de trioleína y 15 µM de [3H] -dipalmitoilfosfatidilcolina (108 mCi/mg) . Las vesículas se forman po humectación de los lípidos secados con tampón de ensayo y subsiguiente tratamiento por ultrasonidos. Poblaciones de vesículas de tamaño unitario se obtuvieron mediante filtración en gel de los lípidos tratados por ultrasonidos. El ensayo de actividad de MTP contiene vesículas donantes, vesículas aceptoras, así como la fuente de MTP en tampón de ensayo. Se añadieron sustancias a partir de soluciones patrón con contenido en DMSO concentradas y la concentración final en DMSO en el ensayo ascendió a 0.1%. La reacción se inició mediante la adición de MTP. Después de un correspondiente tiempo de incubación, el proceso de transferencia se detuvo mediante la adición de 500 µl de una suspensión de intercambio de aniones SOURCE 30Q (Pharmacia Biotech) . La mezcla se sacudió durante 5 minutos y las vesículas donantes fijadas al material de intercambio de aniones se separaron por centrifugación. La radiactividad de [3H] y [14C] que se encuentra en el material sobrenadante se --4----J-- • "^' -taL-É---!--- --. --3--. determinó mediante medición por centelleo líquido y, a partir de ella, se calculó el hallazgo de las vesículas aceptoras y la velocidad de transferencia de triglicéridos. En virtud de las propiedades biológicas precedentemente mencionadas, los compuestos de la fórmula general I y sus sales fisiológicamente compatibles se adecúan en particular para reducir la concentración en plasma de lipoproteínas con contenido en apoliproteína B (apoB) aterógenas tales como quilomicrones y/o lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), así como sus residuos tales como lipoproteínas de baja densidad (LDL) y/o lipoproteína (a) (Lp(a)), para el tratamiento de hiperlipidemias, para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y de sus consecuencias clínicas, y para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas tales como diabetes mellitus, adiposidad y pancreatitis, siendo preferida la administración por vía oral. La dosis diaria necesaria para conseguir un efecto correspondiente se encuentra en el adulto entre 0.5 y 500 mg, convenientemente entre 1 y 350 mg, pero preferiblemente entre 5 y 200 mg. Para ello, los compuestos de la fórmula I preparados de acuerdo con la invención, eventualmente en combinación con otras sustancias activas tales como otros reductores de lípidos, por ejemplo con inhibidores de HMG- tüa-t-H-d CoA-reductasa, inhibidores de la biosíntesis del colesterol tales como inhibidores de escualeno sintasa e inhibidores de escualeno ciclasa, resinas formadoras de ácido biliar, fibratos, inhibidores de la resorción de colesterol, niacina, probucol, inhibidores de CETP e inhibidores de ACAT junto con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes habituales inertes, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, sacarosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, a gua / gl i ce ro 1 , agua / s o rb i t a , agua/poliet ilenglicol , propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa, o sustancias con contenido en grasas tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, se pueden incorporar en preparados galénicos habituales tales como comprimidos, grageas, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Los siguientes Ejemplos han de explicar más detalladamente la invención: Preparación de los productos de partida: Ejemplo I Ácido 9- ( -bromo-butil) -9H-fluoreno-9-earboxílico A una solución de 21 g (0.1 mol) de ácido 9-fluorenocarboxílico en 700 ml de tetrahidrofurano se añaden gota a gota, 0'C y bajo nitrógeno, 89 ml (0.11 mol) de una -ya.?..»->..-j-.--,^.---,,i-?. „t -i.at--j--»---?-..At..n! .¡---¡toast-»--- -j¡aj---„ solución de n-butil-litio 1.6 molar en hexano y se agita durante una hora. A continuación, se añaden, asimismo a O'C, 13.13 ml (0.11 mol) de dibromobutano, y la solución se agita durante 30 horas a la temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añaden 50 ml de agua y se agita durante 30 minutos. La solución se concentra, se mezcla con agua y se extrae con 250 ml de dietiléter. La fase acuosa se acidifica con 150 mol de ácido clorhídrico ÍN y se extrae tres veces en cada caso con 250 mol de diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina. Rendimiento: 18.5 g (53.6% del teórico), punto de fusión: 123 "C Análogamente al Ejemplo I se preparan los siguientes compuestos: (1) Ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-xanteno-9- carboxílico Preparado a partir de ácido xanteno-9-carboxílico y dibromobutano (2) Éster metílico de ácido (3-bromo-propil) -9H- fluoreno-9-carboxílico Preparado a partir de éster metílico de ácido fluoreno-9-carboxílico y dibromopropano. Ejemplo II Cloruro de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico 23 g (0.067 mol) de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico se disuelven en 40 mol de diclorometano y se mezclan, bajo nitrógeno y a O'C, con tres gotas de dimetilformamida y 6.96 mol (0.081 mol) de cloruro de oxalilo, disueltos en 10 mol de diclorometano. Se agita durante 3 horas temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se elimina y el producto bruto se hace reaccionar ulteriormente sin purificación adicional. Rendimiento: 24 g (99% del teórico) . Análogamente al Ejemplo II se prepararon los siguientes compuestos: (1) Cloruro de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H- xanteno-9-carboxílico (2) Cloruro de ácido 9- [3- (4-fenilacet?l- piperazino) -propil] -9H-fluoreno-9-carboxílico Preparado a partir de ácido 9- [3- (4-fenilacet?l- piperazino) -propil] -9H-fluoreno-9-carboxílico . Ejemplo III (2 ,2 , 2-trifluoroetil) -amida de ácido 9-(4-bromo- butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico A una solución de 9.35 g (0.069 mol) de hidrocloruro de 2, 2, 2-trifluoroetilamina y 26 ml (0.188 mol) de trietilamina 550 ml de diclorometano se añaden gota a gota, a O'C y bajo nitrógeno, 23 g (0.063 mol) de cloruro de ácido 9- ( 4-bromo-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente. La mezcla 5 de reacción se extrae en cada caso dos veces con agua, ácido clorhídrico ÍN y solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación. La purificación se efectúa por cromatografía en columna en gel de sílice 10 (eluyente: ciclohexano/éster etílico de ácido acético=8:l) . Rendimiento: 15.8 g (58.6% del teórico), punto de fusión: 172 "C Análogamente al Ejemplo III se preparan los siguientes compuestos: 15 (1) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4- bromo-butil) -9H-xanteno-9-carboxílico (2) Propilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico (3) Bencilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H- 20 fluoreno-9-carboxílico (4) Fenilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico (5) Ciclopentilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) - 9H-fluoreno-carboxílico 25 (6) N-metil-N-etilamida de ácido 9-(4-bromo- . -• .m-íi' t-B-ffi-------- j.j^..-j..-jni. -,^,M,, --_-,---->,-- -.,-, „-_,---,.-i? - .-¿.----..^a---, .-a-.-, -...Jt--.ai.M^ - -da--M_l_ butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico Ejemplo IV (2,2 ,2-trifluoroetillamida de ácido 9- [4- (4-terc- butiloxi-carbonil-piperazino) -9H-fluoreno-9-carboxílico Una solución de 1.6 g (8.59 mmol) de éster butílico terciario de ácido piperazin-1-carboxílico, 3.7 g (8.68 mmol) de (2, 2, 2-trifluoro-etil) amida de ácido 9- (4- bromo-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y 2.6 g (20.15 mmol) de etildiisopropilamina en 80 ml de DMF se agita durante 40 horas a 40'C. La DMF se separa por destilación en el evaporador rotatorio. El residuo se recoge en diclorometano y se extrae con una solución de hidróxido de amonio. La fase orgánica se seca sobre fosfato de sodio y el disolvente se separa por destilación. La purificación se efectúa por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol=19 : 1) . Rendimiento: 4.6 g (99.7% del teórico), C29H36F3N303 (M=531.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 532 Ene: pico molar (M+H) + : 532 Análogamente al Ejemplo IV se preparan los siguientes compuestos: (1) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-[4- (4-terc-butil-oxicarbonil-piperazino) -butil] -9H-xanteno-9- carboxílico (2) (2,2,2-tpfluoroetil)amida de ácido 9-[4-(4- terc-butil-oxcarbonil- (S) -2-metil-piperazino) -butil] -9H- f luoreno-9-carboxílico (3) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- [4- (4- terc-butil-oxicarbonil- (R) -2-metil-piperazino) -butil] -9H- f luoreno-9-carboxílico (4) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- [4- (4- terc-butil-oxicarbonil- [1, 4]diazepan-l-il) -butil] -9H- fluoreno-9-carboxílico (5) Éster metílico de ácido 9- [3- (4-terc- butiloxicarbonil-piperazino) propil] -9H- fluoreno- 9- carboxílico Ejemplo V (2 -2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4- piperazino-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico Una solución de 4.6 g (8.65 mmol) de (2,2,2- trifluoro-etil ) amida de ácido 9- [ 4- ( 4-terc- butiloxicarbonil-piperazino-butil] -9H- fluoreno- 9- carboxílico y 20 ml de ácido tricloroacético en 200 ml de diclorometano se agita durante dos horas a la temperatura ambiente. A continuación, la solución reacción se concentra en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en diclorometano y se extrae con una solución hidróxido de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación. La purificación se efectúa por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano/etanol=9: 1) . Rendimiento: 3.6 g (96.4% del teórico) C24H28F3N30 (M=431.50) Cal.: pico molar (M+H)+ : 432 Ene: pico molar (M+H)+ : 432 Análogamente al Ejemplo V se preparan los siguientes compuestos: (1) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4- piperazino-butil) -9H-xanteno-9-carboxílico (2) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- [4- ( (S) -2-metil-piperazino) -butil] -9H-fluoreno-9-carboxílico (3) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9- [4- ( (R) -2-metil-piperazino) -butil] -9H-fluoreno-9-carboxílico (4) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-[4- ([1,4] diazepan-1-il) -butil] -9H-fluoreno-9-carboxilico (5) Éster metílico de ácido 9- (3-piperazino- propil) -9H-fluoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 98% del teórico, C22H26N202 (M=350.46) Cal.: pico molar (M+H)+ : 351 Ene: pico molar (M+H)+ : 351 Ejemplo VI Ácido 9- [3- (4-fenilacetil-piperazino) -propill -9H- fluoreno-9-carboxílico 3.5 g de éster metílico de ácido 9-[3-(4- fenilacetil-piperazino) -propil] -9H-fluoreno-9-carboxílico (Ejemplo 12) se recogen en 80 ml de metanol/dioxano (1:1) y se agitan a 50 'C durante 2 horas con 38 ml de lejía de sosa ÍN. A continuación, se acidifica y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se concentra por evaporación rotatoria. Rendimiento: 2.7 g Ejemplo VII Éster metilíco de ácido 9- (4-f4- f enil-acetil] -piperazin-2-on-l-ill -butil) -9H-fluoreno-9-carboxilico 1.4 g de 4-fenilacetil-piperazin-2-ona (preparada a partir de piperazin-2-ona y cloruro de ácido fenilacético) se disuelven en 30 ml de dimetilformamida y se agitan con 0.3 g de hidruro de sodio durante 1.5 h a la temperatura ambiente. A continuación, se añaden en porciones 2.3 g de éster metílico de ácido 9-(4-bromo-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y se agita durante otras 4 h a la temperatura ambiente. Después, el disolvente se separa por evaporación, el residuo se recoge en cloruro de metileno y se lava con agua. La fase orgánica se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía a través de una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/etanol 19:1. Rendimiento: 87% del teórico.
Preparación de los productos finales : Ejemplo 1 (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- [4- (4- fenilacetil-piperazino) -butill -9H-fluoreno-9-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.695 mmol) de (2,2,2- trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico en 20 ml de diclorometano se añaden gota a gota, sucesivamente, 0.5 g (1. mmol) de trietilamina y 0.11 g (0.712 mmol) de cloruro de ácido fenilacético disueltos en 5 ml de diclorometano, y se agita durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrae con una solución de hidróxido de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación. La purificación se efectúa por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: diclorometano y, a continuación, diclorometano/ etanol=19: 1) . Rendimiento: 0.25 g (65.4% del teórico) C32H34F3N302 (M=549.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 550 Ene: pico molar (M+H)+ : 550 Ejemplo 2 (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- [4- (4- ciclohexilacetil-pierazino) -9H-fluoreno-9-carboxílico i-!_-.A-.-***-*"-' •'•- -Jt-* Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H-fluoreno-9-carboxilico y cloruro de ciclohexilacetilo . Rendimiento: 0.35 9 (90.6% del teórico), C32H4F3N302 (M=555.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 565 Ene: pico molar (M+H) + : 556 Ejemplo 3 (2 ,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9- [4- (4-propionil-piperazino) -butill -9H-fluoreno-9-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido propiónico. Rendimiento: 0.3 g (88.5% del teórico), C27H32F3N302 (M=487.57) Cal.: pico molar (M+H)+ : 488 Ene: pico molar (M+H)+ : 488 Ejemplo 4 (2 , 2 ,2-trifluoroetil lamida de ácido 9- [4- (4-benzoil-piperazino) -butil 1 -9H-fluoreno-9-carboxilico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-but?l) -9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de benzoílo. Rendimiento: 0.23 g (92.7% del teórico), -Á- C3XH32F3N302 (M=535.61) Cal.: pico molar (M+H)+ : 536 Ene: pico molar (M+H) + : 536 Ejemplo 5 (2, 2 , 2-trifluoetil) amida de ácido 9-f4--4-(4- fenil-butiril) -piperazino1butil}-9H-fluoreno-9-carboxilico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido 4- fenilbutírico. Rendimiento: 0.26 g (97.2% del teórico) C34H38F3N302 (M=577.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 578 Ene: pico molar (M+H)+ : 578 Ejemplo 6 (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9-{4- [4- (2 , 5- dimetoxi-fenilacetil) -piperazinol -butil } -9H-fluoreno-9- carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido 2,5- dimetoxifenil-acético . Rendimiento: 0.26 g (92.1% del teórico), C34H38F3N304 (M=609.69) É-___&¡a ... -.-.», „ U!.-J--M---1-L.---.---. "H--"' " ^^ ^^ ' ' ^ ^t Cal.: pico molar (M+H)+ : 610 Ene: pico molar (M+H)+ : 610 Ejemplo 7 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-f4- T4- (3,4- dimetoxi-fenilacetil) -piperazinol -butil ) -9H-fluoreno-9- carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) -amida de ácido 9- (4-piperazino- butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido 3,4- dimetoxifenil-acético. Rendimiento: 0.22 g (77.9% del teórico), C34H38F3N304 (M=609.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 610 Ene: pico molar (M+H)+ : 610 Ejemplo 8 (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- [4- (4- bencilsulfonil-piperazino-butil] -9H-fluoreno-9-carboxilico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido bencilsulfónico . Rendimiento: (49% del teórico), C3XH24F3N303S (M=585.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 586 t--L------.--.---i- Ene: pico molar (M+H)+ : 586 Ejemplo 9 (2, 2, 2-trif luoroetil) mida de ácido 9-r4-(4-toluenosulf onil-piperazino-butil ] -9H-f luoreno-9-carboxilico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amidadeácid09- (4-piperazino-butil) -9H-f lureno-9-carboxilico y cloruro de ácido toluenosulf ónico . Rendimiento: (81% del teórico), C31H24F3N303S (M=585.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 586 Ene: pico molar (M+H)+ : 586 Ejemplo 10 (2, 2, 2 -trif luoroetil lami da de ácido 9-f4-(4-fenilacetil-piperazino-butill -9H-xanteno-9-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H-xanteno-9-carboxílico y cloruro de ácido f enilacético . Rendimiento: 0.4 g (91% del teórico), C32H34F3N303 (M=565.64) Cal.: pico molar (M-H)+ : 564 Ene: pico molar (M-H)+ : 564 Ejemplo 11 (2, 2, 2-trif luoroetil lamida de ácido 9-f4-(4-clorof enilacetil -piperazinol -butill -9H-f luoreno-9- ^^g^ --«--. . carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido 4- clorofenilacético. Rendimiento: 0.3 g (69% del teórico), C32H33C1F3N302 (M=584.09) Cal.: pico molar (M-H)+ : 582/584 Ene: pico molar (M-H)+ : 582/584 Ejemplo 12 Éster metílico de ácido 9- [3- (4-fenilacetil- piperazinol -propil 1 -9H-fluoreno-9-carboxílico Preparado análogamente al Ejemplo 1, a partir de éster metílico de ácido 9- [ (3-piperazino) -propil] -9H- fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido fenilacético . Rendimiento: 3.6 g (53% del teórico), C30H32N2O3 (M=468.60) Cal.: pico molar (M-H)+ : 469 Ene: pico molar (M-H)+ : 469 Ejemplo 13 (2 ,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-f4-(4- fenoxiacetil-piperazino-butil1 -9H-fluoreno-9-carboxílico Preparada análogamente al Ejemplo 1, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-but?l) - I¿i--á-S ---_----l?___--------E .--^-¡¡«.-a- ------- -- -- 9H-fluoreno-9-carboxílico y cloruro de ácido fenoxiacético. Rendimiento: 0.3 g (89% del teórico), C32H34F3N303 (M=565.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 566 Ene: pico molar (M+H)+ : 566 Análogamente al Ejemplo 13 se preparan los siguientes compuestos: (1) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-{4- [ (4-nitrofenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 57% del teórico, C32H33F3N404 (M=594.63) Cal.: pico molar (M+H)+ : 595 Ene: pico molar (M+H)+ : 595 (2) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4-[2, 2-difenil-acetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico . Rendimiento: 80% del teórico, C38H38F3N302 (M=625.74) Cal.: pico molar (M+H)+ : 626 Ene: pico molar (M+H)+ : 626 (3) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4-[ (4-fluorofenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 63% del teórico, --?-S---- C32H33F4N302 (M=567.63) Cal.: pico molar (M+H)+ : 568 Ene: pico molar (M+H)+ : 568 (4) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [2-fenil-butiril] -piperazino } -bu til) -9H-fluoreno-9- carboxílico. Rendimiento: 97% del teórico, C34H38F3N302 (M=577.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 578 Ene: pico molar (M+H)+ : 578 (5) ) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de-ácido 9- (4-{4- [2-f enil-2-acetoxi-acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico Rendimiento: 94% del teórico, C34H36F3N304 (M=607.67) Cal.: pico molar (M+H)+ : 608 Ene: pico molar (M+H)+ : 608 (6) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [fenil-acetil] - (S) -2-metil-piperazino}-butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico. Rendimiento: 79% del teórico, C33H36F3N302 (M=563.66) Cal.: pico molar (M+K)+ : 564 Ene: pico molar (M+H) + : 564 (7) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-(4- [fenil-acetil] - (R) -2-met?l-piperazino }-butil) -9H-f luoreno- 9-carboxílico . Rendimiento: 68% del teórico, C33H36F3N302 (M=563.66) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H)+ : 564 (8) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- ( bencil oxi -carbonil) -piperazino } -butil) -9H-f luor eno -9- carboxílico . Rendimiento: 63% del teórico, C32H34F3N303 (M=565.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 566 Ene: pico molar (M+H)+ : 566 (9) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- (3-fenilpropionil) -piperazino} -butil) - 9H- fluoreno- 9- carboxílico. Rendimiento: 84% del teórico, C33H36F3N303 (M=563.66) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H)+ : 564 (10) (2,2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- (4- { 4-hexanoil-piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico Rendimiento: 95% del teórico, C30H38F3N302 (M=529.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 530 Ene: pico molar (M+H)+ : 530 (11) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-{4- (2-bromo-benzoil ) -piperazino } -butil ) -9H-f luoreno-9- carboxílico. Rendimiento: 89% del teórico, C3XH3XBrF3N302 (M=614.51) Cal.: pico molar (M+H)+ : 614/616 Ene: pico molar (M+H)+ : 614/616 (12) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-{4- ( 3 -bromo- benzoil ) -piperazino} -butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico . Rendimiento: 88% del teórico, C3XH3XBrF3N302 (M=614.51) Cal.: pico molar (M+H)+ : 614/616 Ene: pico molar (M+H)+ : 614/616 (13) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [N-metil-N-fenilcarbamoil] -piperazino } -butil) -9H-f luoreno- 9-carboxílico . (Preparada a partir de cloruro de N-metil-N- fenil-carbamoílo) . Rendimiento: 96% del teórico, C32H35F3N402 (M=564.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 565 Ene: pico molar (M+H)+ : 565 (14) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- (4-{4- t--á--i -----t^fa-árf.fli,,fii-faii^f -» .--i--- .>-.» - >»— ¡---. - --r.-.--.-- — ,-t-. -....jí .. (fenil-acetil) - [1, 4] diazepan-1-il } -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 52% del teórico, C33H36F3N302 (M=563.66) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H)+ : 564 Ejemplo 14 (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9-{4-[4-(4-tri fluoromet i 1-fenil aceti 1) -piperazino] -butil}-9H-fluoreno-9-carboxílico Una solución de 0.3 g (0.695 mmol) de (2,2,2-trifluoro-etil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, 0.14 g (0.686 mmol) de ácido 4- (trifluorometil) -fenilacético, 1.27 g (9.845 mmol) de N-etil-diisopropilamina y 0.45 g (1.402 mmol) de TBTU en 10 ml de dimetilformamida se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción se concentra en el evaporador rotatorio, el residuo se recoge en diclorometano y se extrae con una solución de hidróxido de amonio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se separa por destilación. La purificación se efectúa por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano, luego diclorometano/etanol=19: 1) . Rendimiento: 0.3 g (69.9% del teórico), C33H33F6N302 ( =617.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 618 Ene: pico molar (M+H)+ : 618 Análogamente al Ejemplo 14 se preparan los siguientes compuestos: (1) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [ (3-clorofenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 49% del teórico, C32H33C1F3N302 (M=584.08) Cal.: pico molar (M+H)+ : 584/586 Ene: pico molar (M+H)+ : 584/586 (2) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4-[ (3-trif luorometilf enil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 65% del teórico, C33H33F6N302 (M=617.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 618 Ene: pico molar (M+H)+ : 618 (3) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4-[ (4-ciano-fenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico. Rendimiento: 62% del teórico, C33H33F3N403 (M=574.65) Cal.: pico molar (M+H)* : 575 Ene: pico molar (M+H)+ : 575 (4) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (4-mexime til- fenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-f luoreno-9-carboxí lico . Rendimiento: 72% del teórico, C34H38F3N303 (M=593.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 594 Ene: pico molar (M+H)+ : 594 (5) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (2, 6-diclorofenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico Rendimiento: 81% del teórico, C32H32C12F3N302 (M=618.53) Cal.: pico molar (M+H)+ : 616/618/620 Ene: pico molar (M+H)+ : 616/618/620 (6) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (2, 4-diclorofenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxí lico . Rendimiento 81% del teórico C32H32C12F3N302 (M=618.53) Cal.: pico molar (M+H)+ : 640/642/644 Ene: pico molar (M+H)+ : 640/642/644 (7) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (2, 3-dicfluorofenil) - acetil] -piperazino } -butil ) -9H-f louoreno-9-carboxí lico . tJL--t ,1t j-a-h-á. ---. iM -i-.-. -.
Rendimiento: 68% del teórico, C32H32F5N302 (M=585.62) Cal.: pico molar (M+H) + : 586 Ene: pico molar (M+H)+ : 586 (8) 2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-{4-{4- [ (2, 3, 6-tricloro fenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H- f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 77% del teórico, C32H3XC13F3N302 (M=652.97) Cal.: pico molar (M+H) + : 652/654/656 Ene: pico molar (M+H)+ : 652/654/656 (9) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (3-bromo-f enil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-f luoreno-9- carboxílico . Rendimiento: 98% del teórico, C32H33BrF3N302 (M=628.53) Cal.: pico molar (M-H)+ : 626/628 Ene: pico molar (M-H)+ : 626/628 (10) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [ (3-fluoro-fenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9- carboxílico. Rendimiento: 98% del teórico, C32H33F4N302 (M=567.63) Cal.: pico molar (M-H)+ : 566 Ene: pico molar (M-H) + : 566 Íi?*áAA -? -..--.,---.- i..,, -a--_„,-...Jhtj,. (11) (2,2,2-trifluoroetiDamida de ácido 9-(4-{4- [ (3, 5-difluorofenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H- f luoreno-9-carboxí lico . Rendimiento: 77% del teórico, C32H32F5N302 (M=585.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 586 Ene: pico molar (M+H)+ : 586 (12) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [ (2, 5-difluorofenil} -acetil] -piperazino} -butil) -9H- f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 98% del teórico, C32H32F5N302 (M=585.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 586 Ene: pico molar (M+H)+ : 586 (13) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4- {4- [ (2-hidroxifenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H- f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 38% del teórico, C32H34F4N303 (M=565.64) Cal.: pico molar (M-H)+ : 566 Ene: pico molar (M-H)+ : 566 (14) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (3, 4-dihidr oxi fenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H- f luoreno-9-carboxí lico . Rendimiento: 44% del teórico, C32H34F3N304 (M=581.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 582 Ene: pico molar (M+H)+ : 582 (15) (2,2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (3, 4 -metilendioxi -fenil) -acetil] -piperazino } -butil) -9H- f luoreno-9-carboxí lico . Rendimiento: 86% del teórico, C33H34F3N304 (M=593.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 594 Ene: pico molar (M+H)+ : 594 (16) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [ (3, 4-diclorofenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-f luoreno- 9-carboxílico . Rendimiento: 88% del teórico, C32H32C12F3N302 (M=618.53) Cal.: pico molar (M+H) + : 619 Ene: pico molar (M+H)+ : 619 (17) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (4-metil- fenil) -acetil] -piperazino } -butil) - 9H- fluoreno- 9- carboxílico. Rendimiento: 63% del teórico, C33H36F3N302 (M=563.66) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H) + : 564 (18) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- (4- {4-[2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenil)-acetil] -piperazino } -butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 87% del teórico, C32H29F8N302 (M=639.59) Cal.: pico molar (M+H)+ : 638 Ene: pico molar (M+H)+ : 638 (19) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [2- (2L) -hidroxi-2- fenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 63% del teórico, C32H34F3N302 (M=565.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 566 Ene: pico molar (M+H)+ : 566 (20) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4-[2- (2D) -hidroxi-2- fenil) -acetil] -piperazino } -butil) -9H-f luoreno-9-carboxí lico . Rendimiento: 34% del teórico, C32H34F3N302 (M=565.64) Cal.: pico molar (M+H)+ : 566 Ene: pico molar (M+H)+ : 566 (21) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4-[2-oxo-2-fenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 46% del teórico, C32H32F3N303 (M=563.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H)+ : 564 (22) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- [2 -oxo- 2- (3-cloro fenil) -acetil] -piperazino} -butil ) -9H-f luoreno-9-carboxílico. Rendimiento: 65% del teórico, C32H3XC1F3N303 (M=598.07) Cal.: pico molar (M-H)+ : 596/598 Ene: pico molar (M-H)+ : 596/598 (23) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-{4- [2, 4-diclorof enil) -acetil] - (S) -2-metil-piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 47% del teórico, C32H34C12F3N302 (M=632.55) Cal.: pico molar (M+H)+ : 632/634/636 Ene: pico molar (M+H)+ : 632/634/636 (24) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-{4-[2, 4-diclorofenil) -acetil] - (R) -2-metil-piperazino}-but?l) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 11% del teórico, C33H34C12F3N302 (M=632.55) Cal.: pico molar (M+H)+ : 632/634/636 Ene: pico molar (M+H)+ : 632/634/636 (25) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4-(2-oxo-2-fenil) -acetil]- (S) -2-metil-piperazino}-butil) -9H- f luor eno- 9-carboxí lico. Rendimiento: 72% del teórico, C32H34F3N303 (M=577.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 578 Ene: pico molar (M+H)+ : 578 (26) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [2-oxo-2-fenil) -acetil] - (R) -2-metil-piperazino }-butil) -9H- f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 43% del teórico, C32H34F3N303 (M=577.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 578 Ene: pico molar (M+H)+ : 578 (27) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- (1,2,3, 4-tetrahidro-naf tal in- 2 -carbonil ) -piperazino } - butil) -9H-fluoreno-carboxílico. Rendimiento: 97% del teórico, C35H38F3N302 (M=589.70) Cal.: pico molar (M+H)+ : 590 Ene: pico molar (M+H)+ : 590 (28) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9- (4-{4- (4-trifluorometil-benzoil) -piperazino} -butil) -9H-f luoreno- 9-carboxílico. Rendimiento: 90% del teórico, C32H3XF6N302 (M=603.61) Cal.: pico molar (M+H)+ : 604 Ene: pico molar (M+H)+ : 604 (29) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-{4- (4- (piridin-2-il-acetil) -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico. Rendimiento: 78% del teórico, C3XH33F3N402 (M=550.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 551 Ene: pico molar (M+H)+ : 551 (30) (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido9- (4-{4- (4- (piridin-3-il-acetil) -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico. Rendimiento: 77% del teórico, C3xH33F3N402 (M=550.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 551 Ene: pico molar (M+H) + : 551 (31) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4- (4- (2-lH-indol-3-il-acetil) -piperazino}-butil) -9H-fluoreno- 9-carboxí lico . Rendimiento: 61% del teórico, C34H35F3N402 (M=588.67) Cal.: pico molar (M+H)+ : 589 Ene: pico molar (M+H) + : 589 (32) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ (3-metil-fenil) -acetil) -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico. -l--- --J-i---á-i--L---kA?--at---i-..„„n-«.--- — t-t.- .--..-..--.----^-.-.^.-.- ^-, -.------,-----.-.--- -----aa^a^i^jit Rendimiento: 71% del teórico, C33H36F3N402 (M=563.66) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H)+ : 564 (33) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [3- (3-ciano- fenil) -propionil] -piperazino} -butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 73% del teórico, C34H3SF3N402 (M=588.67) Cal.: pico molar (M+H)+ : 589 Ene: pico molar (M+H)+ : 589 (34) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-{4-[3- (4-ciano- fenil) -propionil] -piperazino} -butil) - 9H-f luor eno- 9-carboxí lico. Rendimiento: 68% del teórico, C34H35F3N402 (M=588.67) Cal.: pico molar (M+H)+ : 589 Ene: pico molar (M+H)+ : 589 (35) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4-[ (fluoren-9-il) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico. Rendimiento: 60% del teórico, C39H38F3N302 (M=637.75) Cal.: pico molar (M+H)+ : 638 Ene: pico molar (M+H)+ : 638 '". - - -..---á-a-.á-?,fc- ..„ . t-it.-..¿i"..'-- --'j^gijj^Ma^gÉÉ-*^'*"»*"^ Ejemplo 15 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-{4-[4-(4- bromo-fenil-acetil) -piperazinol -butil > -9H-fluoreno-9- carboxílico. Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de (2,2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y ácido 4-bromofenilacético. Rendimiento: 0.15 g (34.3% del teórico), C32H33BrF3N302 (M=628 . 53 ) Cal . : pico molar (M+H) + : 628/ 630 Ene : pico molar (M+H) + : 628/ 630 Ejemplo 16 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-(4-f4-(3- ciclohexil-propionil 1 -piperazinol -butil ) -9H-fluoreno-9- carboxilico. Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y ácido 3-ciclohexil-propiónico . Rendimiento: 0.2 g (50.5% del teórico), C33H42F3N302 (M=569.71) Cal.: pico molar (M+H)+ : 570 Ene: pico molar (M+H)+ : 570 Ejemplo 17 (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-f4-f4- (naftalin-2-il-acetill -piperazinol -butil } -9H-fluoreno-9- carboxilico. Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de (2,2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y ácido naftalin-2-il-acético. Rendimiento: 0.35 g (84% del teórico), C36H36F3N302 (M=599.70) Cal.: pico molar (M+H)+ : 600 Ene: pico molar (M+H)+ : 600 Ejemplo 18 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-{4-[4- (bifenil-4-il-acetil) -piperazino] -butil } -9H-fluoreno-9- carboxílico. Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y ácido bifenil-4-il-acético . Rendimiento: 0.35 g (80.5% del teórico), C38H38F3N302 (M=625.74) Cal.: pico molar (M+H)+ : 626 Ene: pico molar (M+H)+ : 626 Ejemplo 19 (2 , 2 , 2-trif luoroetil l amida de ácido 9-{ 4- [4- (l- f eni l -ci clo -propanocarbonil ) -piperazino ] -butil } - 9H- f luoreno-9-carboxí lico .
Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H- fluoreno- 9-carboxí lico y ácido 1-fenil- ciclopropanocarboxílico . Rendimiento: 0.2 g (50% del teórico), C34H36F3N302 (M=575.68) Cal.: pico molar (M+K)+ : 576 Ene: pico molar (M+H)+ : 576 Ejemplo 20 (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-{4-[4-(l- fenil-ciclopentanocarbonill -piperazinol -butil }-9H-fluoreno- 9 - carboxí 1 i co . Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-but?l) - 9H- f luoreno-9-carboxí lico y ácido 1-fenil- ciclopentanocarboxí lico . C36H4OF3N302 (M=603.73) Cal.: pico molar (M+H)+ : 604 Ene: pico molar (M+H)+ : 604 Ejemplo 21 (2, 2, 2-trif luoroetil lamida de ácido 9-(4-[4-(4- piridil -acetil 1 -piperazinol -butil )-9H-fluoreno-9- carboxílico. Preparada análogamente al Ejemplo 14, a partir de l- i-á ? -i-*- ->---.-- -- . --.-- (2,2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) - 9H-fluoreno-9-carboxílico y ácido 4-piridilacético. Rendimiento: 0.15 g (52% del teórico), C3xH33F3N402 (M=550.62) 5 Cal.: pico molar (M+H)+ : 550 Ene: pico molar (M+H)+ : 550 Ejemplo 22 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-f4-[4- (bencilcarbamoil -piperazinol -butil ) -9H-fluoreno-9- 10 carboxílico. Una solución de 0.2 g de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico en 20 ml de cloruro de metileno se agita durante 2 horas a temperatura ambiente con 0.062 g de 15 isocianato de bencilo en 5 ml de cloruro de metileno. A continuación, el disolvente se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se mezcla triturando con éter de petróleo y se seca. Rendimiento: 0.23 g (88% del teórico), 20 C32H35F3N402 (M=564.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 565 Ene: pico molar (M+H)+ : 565 Análogamente al Ejemplo 22 se preparan los siguientes compuestos: _j--a-?--i-- íii---iiií-i-i-i -J - ¡..t-É-,.^ --^-'- --».-i»i-¿?i. fa-a-_-,iJafcMi?iaia- r T ni-i i (1) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ f enilcarbamoi 1] -piperazino} -butil) - 9H- fluoreno- 9- carboxílico . Rendimiento: 94% del teórico, C3XH33F3N402 (M=550.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 551 Ene: pico molar (M+H)+ : 551 (2) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ 4- tri f luoro-f enilcarbamoi 1 ] -piperazino} -butil) -9H- f luoreno-9-carboxílico. Rendimiento: 93% del teórico, C32H32F6N402 (M=618.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 619 Ene: pico molar (M+H) + : 619 (3) (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [fenilcarbamoil] - [1, 4] diazepan-l-il}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Rendimiento: 65% del teórico, C32H35F3N402 (M=564.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 565 Ene: pico molar (M+H)+ : 565 Ejemplo 23 (2 ,2 ,2-trifluoroetil lamida de ácido 9-{4- [4-{a.a-dimetil-3-isopropenil-bencilcarbamoill -piperazinol -butil ) - -&**-**-*. --i---üfr 1--^-!-^.----^^ J -fe-.--a-B-¿-a .---Ü » -Jfa-t-,1. t . 9H-f luoreno-9-carboxí lico . Preparada análogamente al Ejemplo 22, a partir de (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- (4-piperazino-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico e isocianato de a,a-dimetil-3-isopropenil-bencilo. Rendimiento: 0.2 g (82% del teórico), C37H43F3N402 (M=632.78) Cal.: pico molar (M+H)+ : 633 Ene: pico molar (M+H)+ : 633 Ejemplo 24 (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [ f enil-acetil] -2, 6-dimetil) -piperazino} -butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico. Preparada análogamente al Ejemplo IV, a partir de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-f luoreno- 9-carboxí 1 ico y 4 - feni lace ti 1-2 , 6-dimetilpiperazina. Rendimiento: 14% del teórico, C34H38F3N202 (M=577.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 578 Ene: pico molar (M+H)+ : 578 Análogamente al Ejemplo 24 se preparan los siguientes compuestos: (1) Propil-a ida de ácido 9- (4- {4- [f enil-acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . fc--.,,--^--_-.«-- M.«..--.^-BJ- ff-^-^^" '-^_^£_^X J J —^ÍX XS Preparada a partir de propilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y fenilacetil-piperazina. Rendimiento: 48% del teórico, C33H39N302 (M=509.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 510 Ene: pico molar (M+H)+ : 510 (2) bencil-amida de ácido 9- (4- { - [fenil-acetil] -piperazino} -butil) -9H-fl oreno-9-carboxílico. Preparada a partir de bencilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y fenilacetil-piperazina. Rendimiento: 54% del teórico, C37H39N302 (M=557.74) Cal.: pico molar (M+H)+ : 558 Ene: pico molar (M+H)+ : 558 (3) Fenil-amida de ácido 9- (4- {4- [fenil-acetil] -piperazino} -butil) -9H-fl oreno-9-carboxílico. Preparada a partir de fenilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y fenilacetil-piperazina. Rendimiento: 55% del teórico, C36H37N302 (M=543 . 71 ) Cal.: pico molar (M-H)+ : 542 Ene: pico molar (M-H)+ : 542 (4) Ciclopentil-amida de ácido 9- (4- { 4- [fenil-acetil] -piperazino}-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico . Preparada a partir de ciclopentilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico y fenilacetil-piperazina. Rendimiento: 66% del teórico, C35H4XN302 (M=535.73) Cal.: pico molar (M+H)+ : 536 Ene: pico molar (M+H)+ : 536 (5) N-metil-N-etil-amida de ácido 9-(4-{4- [fenil-acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico. Preparada a partir de N-metil-N-etilamida de ácido 9- (4-bromo-butil) -9H-f luoreno-9-carboxílico y fenilacetil-piperazina. Rendimiento: 30% del teórico, C33H39N302 (M=509.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 510 Ene: pico molar (M+H)+ : 510 Ejemplo 25 (2, 2, 2-trif luoroetil) amida de ácido 9- [3- (4-f enilacetil-piperazino) -propil] -9H-f luoreno-9-carboxílico . 1.3 g de cloruro de ácido 9- [3- (4-fenilacetil-piperazino) -propil] -9H-f luoreno-9-carboxílico se disuelven en 20 ml cloruro de metileno y, a 0'C, se añaden gota a t^^ttatjgá^^Kb^t^H i^^ü^iuij^ gota a una solución de 0.4 g de hidrocloruro de 2,2,2- trifluoroetilamina con 0.9 g de trietilamina en 30 ml de cloruro de metileno. Después de una hora, se lava con agua y la fase orgánica se concentra por evaporación rotatoria. La purificación se efectúa por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano/etanol=19: 1) . Rendimiento: 0.8 g (57% del teórico), C3XH32F3N302 (M=535.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 536 10 Ene: pico molar (M+H)+ : 536 Ejemplo 26 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9- (4-f 4-f (4- aminofenil 1 -acetil 1 -piperazino) -butil 1 -9H-fluoreno- carboxílico. 15 0.5 g de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (4- { 4- [2- (4-nitrofenil) -acetil] -piperazino } -butil ) -9H- fluoreno-9-carboxílico se recogen en 20 ml de metanol y se hidrogenan durante 2.5 h a través de 0.3 g de níquel Raney a la temperatura ambiente y a una presión de hidrógeno de 20 5 bar. A continuación, el catalizador se filtra con succión y la solución se concentra. Rendimiento: 95% del teórico, C32H35F3N402 (M=564.65) Cal.: pico molar (M+H)+ : 565 -»»»^Mi -,-¿^Af------i--i----.a----..
Ene: pico molar (M+H)+ : 565 Ejemplo 27 (2,2,2-trifluoroetillamida de ácido 9-(4-(4-[(4- acetilaminofenill -acetil1 -piperazino)-butill -9H-fluoreno-9- carboxílico. 0.4 g de (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- ( 4- { 4-2- ( 4-aminofenil ) -acetil] -piperazino } -butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico se disuelven en 20 ml de cloruro de metileno y se agitan durante 1 h a la temperatura ambiente con 0.1 g de cloruro de acetilo. A continuación, se lava con agua y amoníaco diluido y la fase orgánica se concentra por evaporación. Rendimiento: 90% del teórico, C34H37F3N403 (M=606.69) Cal.: pico molar (M+H)+ : 607 Ene: pico molar (M+H)+ : 607 Ejemplo 28 (2,2,2-triflucroetillamida de ácido 9-(4-f4-[2- fenilacetil! -piperazin-2-on-l-il } -butill -9H-fluoreno-9- carboxílico. Éster metílico de ácido 9- (4-{ [4-fenilacetil] - piperazin-2-on-l-il}-butil) -9H-fluoreno-9-caxboxílico se saponifica análogamente al Ejemplo VI, y luego se hace reaccionar para dar cloruro de ácido 9- (4- { [4-fenil- acetil] -piperazin-2-on-l-il} -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico análogamente al Ejemplo II. 1.5 g de cloruro de ácido 9- (4-{ [4- fenil-acetil] -piperazin-2-on-l-il } -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico se disuelven en 30 ml de cloruro de metileno. A esta solución se añaden 0.4 g de hidrocloruro de 2, 2, 2-trifluoroetilamina y 0.9 g de trietilamina en 20 ml de cloruro de metileno y se deja agitar durante una noche a la temperatura ambiente. Luego se lava con agua, la fase orgánica se concentra por evaporación rotatoria y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con cloruro de metileno/etanol=20 : 1. Rendimiento: 73% del teórico, C32H32F3N303 (M=563.62) Cal.: pico molar (M+H)+ : 564 Ene: pico molar (M+H)+ : 564 Análogamente a los Ejemplos precedentes se pueden preparar los siguientes compuestos: (1) Etilamida de ácido 9- [4- ( -fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (2) n-butilamida de ácido 9- [4- (4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (3) Metilamida de ácido 9- [4- (4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (4) Dimetilamida de ácido 9- [4- (4-fenilacetil- - i-- -A »--- -j-.,,^ .--.* >»•--» « »-> ^^^^^ á( ^? ib »^&-^Ítiht i piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (5) N-etil-metilamida de ácido 9- [4- (4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (6) Ciclohexilamida de ácido 9- [4- (4-fenilacet?l-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (7) (2-metoxicarbonil-etil) -amida de ácido 9- [4- (4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxílico (8) N-metoxicarbonil-metilamida de ácido 9- (4- (4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoren-9-carboxíl?co (9) (2,2,2-trifluoroetil) amida de ácido 9-(4-{4- [2-fenil-2-hidroxi-acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico (10) (2,2,2-trifluoroetil)amida de ácido 9-(4-{4-[ (4-imidazolil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico Ejemplo 29 Comprimidos con 5 ms de principio activo por comprimido Composición: Principio activo 5.0 mg Lactosa monohidrato 70.8 mg Celulosa microcristalina 40.0 mg Carboximetilcelulosa de sodio, reticulada de forma insoluble 3.0 mg Estearato de magnesio 1.2 mg Preparación: El principio activo se mezcla durante 15 minutos junto con lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y carboxi-metilcelulosa de sodio en un mezclador de difusión adecuado. Se añade estearato de magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos con las restantes sustancias. La mezcla acabada se prensa en una prensa para comprimidos para formar comprimidos redondos y planos con una faceta. Diámetro del comprimido: 7 mm. Peso de un comprimido: 120 mg Ejemplo 30 Capsulas con 50 ms de principio activo por cápsula Composición: Principio activo: 50.0 mg Lactosa monohidrato: 130.0 mg Almidón de maíz: 65.0 mg Dióxido de silicio muy disperso: 2.5 mg Estearato de magnesio: 2.5 mg Preparación: Se prepara una pasta de almidón hinchando una parte del almidón de maíz con una cantidad adecuada de agua caliente. Después se deja que la pasta se enfríe hasta la temperatura ambiente. El principio activo se mezcla previamente durante 15 minutos en un mezclador adecuado con lactosa monohidrato y almidón de maíz. La pasta de almidón se añade y la mezcla se combina suficientemente con agua con el fin de obtener una masa homogénea. La masa húmeda se añade a través de un tamiz con una anchura de malla de 1.6 mm. El granulado tamizado seca en soleras a aproximadamente 55 'C durante 12 horas . El granulado secado se añade después a través de tamices con anchuras de malla de 1.2 y 0.8 mm. Silicio muy disperso mezcla en un mezclador adecuado, en el espacio de 3 minutos, con el granulado. Después se añade estearato de magnesio y se mezcla durante otros 3 minutos. La mezcla final se envasa, con ayuda de una máquina envasadora de cápsulas en envueltas de cápsula vacías de gelatina dura del tamaño 1. Ejemplo 31 Comprimidos con 200 mq de principio activo por comprimido Composición: Principio activo: 200.0 mg Lactosa monohidrato: 167.0 mg Celulosa microcristalina: 80.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa, tipo 2910: 10.0 mg Poli-l-vinil-2-pirrolidona, .-.» .---. - §£ g£ ¿^^£ reticulada de manera insoluble: 20.0 mg Estereato de magnesio: 3.0 mg Preparación: HPMC se dispersa en agua caliente. La mezcla proporciona, después del enfriamiento, una 5 solución transparente. El principio activo se mezcla previamente en un mezclador adecuado durante 5 minutos con lactosa monohidrato y celulosa microcristalina. Se añade la solución en HPMC y se continúa la mezcladura hasta que se 10 obtenga una masa húmeda homogénea. La masa húmeda se añade a través de un tamiz con una anchura de malla de 1.6 mm. El granulado tamizado se seca en soleras a aproximadamente 55 *C durante 12 horas. El granulado secado se añade después a través de 15 tamices con anchuras de malla de 1.2 y 0.8 mm. Poli-1- vinil-2-pirrolidona se mezcla con el granulado durante 3 minutos en un mezclador adecuado. Después, se añade estearato de magnesio se mezcla durante otros 3 minutos. La mezcla final se comprime en una prensa para 20 comprimidos para formar comprimidos oblongos (16.2 x 7.9 mm) . Peso de un comprimido: 480 mg. 25 á i?^S t?MS^ llíSÍMr LiáiÉ1 I?I 1 ii-ltj-¿l; ? ?_. tr^j^?_ - --.-¿f- ite tAy----.' -a<-?!^-^ , -a-i-. --*- --_-_ -a < -^M?? ^iMM,^lü»?MsSmr&¡^?i¿S&^^^^u i^^^*^^^^^^

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Derivados de piperazina sustituidos de la fórmula general: en la que n significa el numero 2, 3, 4 ó 5, X significa un enlace carbono-carbono, un átomo de oxígeno, grupo metileno, etileno, imino o N- (alquil Cx_ 3) -imino, Ya significa un grupo carbonilo o sulfonilo, Yb significa el grupo -(CH2)m-, significando m el número 2 ó 3, y en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo Cx-.3, o un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, Ra significa un grupo alcoxi Cx.6, fenil-alcoxi Cx.3 o amino, pudiendo estar el grupo amino mono- o di- sustituido con grupos alquilo Cx_3, fenil-alquilo Cx_4 o fenilo, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, un grupo fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fenoxi o hetero-arilo, un grupo alquilo Cx.9, eventualmente sustituido con un grupo hidroxi, alcoxi Cx_3, alcoxi Cx-4- carbonilo o alquil Cx-4-carboniloxi, que en la parte de alquilo puede estar sustituido con un grupo alquilo Cx_3, con uno o dos grupos fenilo, con un grupo naftilo, fluorenilo, fenoxi, heteroarilo o cicloalquilo C2-7, o un grupo cicloalquilo C3_7 sustituido con un grupo fenilo, un grupo fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, tetrahidronaft i 1-carboni lo , fenoxicarboni lo o heteroarilcarbonilo, un grupo alquil Cx.9-carbonilo, que en la parte de alquilo puede estar sustituido con uno o dos grupos fenilo, con un grupo naftilo, fluorenilo, fenoxi, heteroarilo o cicloalquilo C3.7, o un grupo cicloalquil C3.7- carbonilo sustituido con un grupo fenilo, pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo, naftilo y heteroarilo precedentemente mencionadas bajo Ra en cada caso con los radicales Rx y R2, representando Rx un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano, alquilo Cx_3, alquenilo C2_4, fenilo, hidroxi, alcoxi Cx_4, fenil-alcoxi Cx-3, carboxi, alcoxi Cx-3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil Cx-3- aminocarbonilo, N, N-di- (alquil Cx.3) -aminocarbonilo, nitro, IJ^litjil^^hi^lUfc---,--^-^^^. ....fc».»!-..;-,-!, -.^¿¡^^¡¿.-^^-..^^¿--^-¡^^ y»-. ,.iM.l i -a--^---- amino, alquil (Cx_3) -amino, di- (alquil Cx.3) -amino, fenil- alquil (Cx.3) -amino, N- (alquil Cx_3) -fenil-alquil (Cx_3) -amino, alquil Cx.3-carbonilamino, N- (alquil Cx_3) -alquil Cx_3- carbonilamino, alquil Cx-.3-sulfonilamino o N- (alquil Cx_3)- alquil Cx_3-sulfonilamino y R2 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo Cx_3, hidroxi o alcoxi Cl-4, pudiendo estar reemplazados los átomos de hidrógeno en las partes de alquilo y alcoxi de los radicales Rx y R2 precedentemente mencionadas, en cada caso en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o Rx y R2 juntos un grupo metilendioxi, o pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo mencionadas precedentemente bajo Ra en cada caso con tres átomos de cloro o bromo o con tres a cinco átomos de flúor, Rb significa un grupo carboxi, alcoxi Cx.6- carbonilo, alcoxi Cx_6-carbonil-alquil Cx_3-carbonilo, cicloalcoxi C3_7-carbonilo o fenil-alcoxi Cx_3-carbonilo o un grupo R3NR4-CO, en el que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan átomos de hidrógeno, grupos alquilo Cx_6, en los que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, y la parte de alquilo Cx_3 de un grupo alquil Cx_3- a ino puede estar sustituida con un grupo carboxi o alcoxi Cx_3-carbonilo o, en posición 2 ó 3, también con un grupo amino, alquil Cx.3-amino o di- (alquil Cx_3) -amino, un grupo cicloalquilo C3_7, piridilo, piridinil-alquilo Cx_3, fenilo, naftilo o fenil-alquilo Cx_3, pudiendo estar reemplazados los grupos fenilo precedentemente mencionados en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo Cx.3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi, alcoxi Cx.3, carboxi, alcoxi Cx_ 3-carbonilo, aminocarbonilo, alquil Cx.3-aminocarbonilo, N-N-di- (alquil Cx.3) -aminocarbonilo o N, N-di- (alquil Cx-.3) -amino, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno situado entremedias, representan un grupo cicloalquilenimino de 3 a 7 miembros, pudiendo estar reemplazado el grupo metileno en la posición 4 de un grupo cicloalquilenimino de 6 ó 7 miembros adicionalmente por un átomo de oxígeno o azufre, por un grupo sulfinilo, sulfonilo, imino o N- (alquil Cx-.3) -imino, y Rc significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_3, pudiendo estar el grupo tricíclico en la fórmula general I precedentemente mencionada mono- o disustituido adicionalmente con átomos de flúor o cloro, con grupos metilo o metoxi, y pudiendo ser los sustituyentes iguales o diferentes, por los grupos heteroarilo precedentemente mencionados se ha entender un grupo heteroarilo de 6 ___L -t-t^^.^ '-^,M"'"**fcM" ^^^^ miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, o un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo Cx_3, un átomo de oxígeno o azufre, o un grupo imino eventualmente sustituido con un grupo alquilo Cx.3 y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de oxígeno o azufre y un átomo de nitrógeno, pudiendo estar condensado a los grupos heteroarilo precedentemente mencionados, a través de un grupo vinileno, en cada caso un anillo de fenilo, y pudiendo estar reemplazado el grupo carboxi mencionado en la definición de los radicales precedentemente mencionados, además, por un grupo transformable in vivo en un grupo carboxi o por un grupo cargado negativamente en condiciones fisiológicas, y todas las partes de alquilo y alcoxi saturadas, precedentemente mencionadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, pueden ser de cadena lineal o ramificadas, si no se mencionó de otro modo, sus isómeros y sus sales.
2. Derivados de piperazina sustituidos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que X, Ya, Yb y Ra a Rc están definidos como en la reivindicación 1 y b¿£|^^| &U^¡^ ^£&j^^^ ^^ |ág^á&gg j n significa el número 3, 4 ó 5, sus isómeros y sus sales.
3. Derivados de piperazina sustituidos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que n significa el número 3 ó 4, X significa un enlace carbono-carbono o un átomo de oxígeno, Ya significa un grupo carbonilo o sulfonilo, Yb significa el grupo -(CH2)m-, significando el número 2 ó 3, y en el que un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo Cx_3, o un grupo metileno enlazado con un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo carbonilo, Ra significa un grupo alcoxi Cx_4 o fenil-alcoxi C__3. un grupo amino monosustituido con un grupo alquilo Cx_3, fenil-alquilo Cx_3 o fenilo, o disustituido con un grupo alquilo Cx.3 y un grupo fenil-alquilo Cx_3 o fenilo, pudiendo ser las partes de alquilo de cadena lineal o ramificadas, un grupo fenilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-l-naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-naftilo, fenoxi o heteroarilo, un grupo alquilo Cx_5, un grupo alquilo Cx_3 sustituido con un grupo cicloalquilo C5.7, fenilo, fenoxi, 1-naftilo, 2-naftilo, fluoren-9-ilo o heteroarilo, _->a.----.-.--.-.„- .. -.,..- ..---.----j-a--.--^-^----.-».^^ aTÉJ-t lÍ un grupo alquilo Cx_3 disustituido con dos grupos fenilo o con grupo fenilo y un grupo hidroxi, alcoxi Cx_3-carbonilo o alquil Cx_3-carboniloxi, un grupo cicloalquilo C3.7 sustituido con un grupo fenilo, grupo fenilcarbonilo o naftilcarbonilo, pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo precedentemente mencionadas bajo Ra, independientemente una de otra, con los radicales Rx y R2, y pudiendo estar sustituidas todas las partes de naftilo y heteroarilo precedentemente mencionadas bajo Ra con el radical R2, representando Rx un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo ciano, alquilo Cx.3, alquenilo C3.4, fenilo, hidroxi, alcoxi Cx_3, nitro, amino, alquil Cx.3-amino, di- (alquil Cx_3)-amino, alquil Cx_3-carbonilamino o N- (alquil Cx.3) -alquil Cx-.3-carbonilamino, y R2 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un grupo alquilo Cx_3, hidroxi o alcoxi Cx_3, pudiendo estar reemplazados los átomos de hidrógeno en las partes de alquilo y alcoxi de los radicales Rx y R2 precedentemente mencionadas, en cada caso en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o Rx y R2 juntos un grupo metilendioxi, o pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo mencionadas precedentemente bajo Ra en cada caso con tres átomos de cloro o con tres a cinco átomos de flúor, Rb significa un grupo alcoxi Cx.3-carbonilo, alcoxi Cx_3-carbonil-alquil Cx.3-carbonilo o un grupo R3NR4-CO, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_3 y R4 representa un grupo alquilo Cx_5, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, un grupo cicloalquilo C3_7, fenilo, naftilo, piridilo, cicloalquil C3_7-alquilo Cx_3, fenil-alquilo Cx.3 o piridinil-alquilo Cx.3, pudiendo estar reemplazados los grupos fenilo precedentemente mencionados en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi o alcoxi Cx_3, y Rc significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_3, debiéndose entender por un grupo heteroarilo precedentemente mencionado un grupo piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, indolilo o bencimidazolilo, en los que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno puede estar reemplazado por un grupo alquilo Cx_3, y estando unidos los u^^^^ «fc r*?^r...-,.----_, -- ---t, . ^-í?^^mm ^^áá ^^ttííuiim^ i?é^ e? ai---h--.-i.-i..-» grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros o condensados con benzo, que contienen al menos un grupo imino, a través de un átomo de carbono o de nitrógeno, pudiendo estar el grupo tricíclico en la fórmula general I precedentemente mencionada sustituido adicionalmente con un átomo de flúor o cloro, con un grupo metilo o metoxi, y pudiendo ser todas las partes de alquilo y alcoxi saturadas, que contienen más de 2 átomos de carbono, precedentemente mencionadas, de cadena lineal o ramificadas, si no se mencionó de otro modo, sus isómeros y sus sales.
4. Derivados de piperazina sustituidos de la fórmula general I según la reivindicación 1, en la que n significa el número 4, X significa un enlace carbono-carbono, Ya significa un grupo carbonilo, Yb significa el grupo -(CH2)2-, Ra significa un grupo fenil-alquil Cx..3-amino, un grupo alquilo Cx.3 de cadena lineal o ramificado, sustituido con un grupo fenilo o fluoren-9-?lo, grupo fenilcarbonilo, pudiendo estar sustituidas todas las partes de fenilo precedentemente mencionadas bajo Ra, independientemente una de otra, con los radicales Rx y R2, representando Rx un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, un .M-U --...y-----»-------- _------^---j_a--i-í-ít grupo ciano o alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, y R2 un átomo de hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Rb significa un grupo R3NR4-CO, en el que R3 representa un átomo de hidrógeno y R4 representa un grupo alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, o un grupo fenil- alquilo Cx_3, pudiendo estar reemplazados los grupos fenilo precedentemente mencionados en cada caso con un átomo de flúor, cloro o bromo, con un grupo alquilo Cx_3, en el que los átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados, en su totalidad o en parte, por átomos de flúor, con un grupo hidroxi o alcoxi Cl-3, y Rc significa un. átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Cx_3, sus isómeros y sus sales.
5. Los siguientes derivados de piperazina sustituidos la fórmula general I según la reivindicación 1: (1) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- [4-(4-fenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoreno-9-carboxílico, (2) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4-{4- [2- (4-trifluorometol-fenil) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, (3) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9-{4- [4- (4-bromo-fenilacetil] -piperazino] -butil } -9H-fluoreno-9-carboxílico, (4) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9-{4- [4- (bencilcarba oil) -piperazino] -butil } -9H-fluoreno- 9-carboxílico, (5) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4-{ 4- [2-fenil-butiril ] -piperazino } -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, (6) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9-[4- (4-clorofenilacetil-piperazino) -butil] -9H-fluoreno- 9-carboxílico, (7) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4-{ 4- [ (4-fluorofenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico, (8) bencil-amida de ácido 9- (4-}4- [fenilacetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, (9) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4-{ 4- [ (3-clorofenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H-fluoreno- 9-carboxílico, (10) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 9- (4-{4- [2-oxo-2-fenilacetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, (11) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9-(4- ....----,,---. -,J-.-».fa,Jai ,--,-,.-—»-»<--[.> . - ~-?---^y--j---- {4- [ (2, 4-diclorofenil) -acetil] -piperazino} -butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico, (12) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- { 4- [ (2, 4-difluorofenil) -acetil] -piperazino } -butil) -9H- fluoreno-9-carboxílico, (13) (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- {4- [ (fluoren9-il) -acetil] -piperazino}-butil) -9H-fluoreno-9- carboxílico, (14) (2,2,2-trifluoro-etil) -amida de ácido 9- (4- { 4- [ (2, 4-diclorofenil) -acetil] - (S) -2-metil-piperazino }- butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico y (15) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida de ácido 9- (4- { 4- [ (2, 4-diclorofenil) -acetil] -(R) -2-metil-piperazino } - butil) -9H-fluoreno-9-carboxílico, así como sus sales.
6. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según las reivindicaciones 1 a 5.
7. Medicamento, que contiene un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
8. Empleo de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6, para la preparación de un medicamento con un efecto reductor sobre el nivel en plasma de las lipoproteínas aterógenas .
9. Procedimiento para preparar un medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque, por vía no química, se incorpora un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal según la reivindicación 6, en una varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.
10. Procedimiento para preparar los compuestos según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula general en la que Rb, Rc, X, Yb y n están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, con un compuesto de la fórmula general Ra - a " Zx (III) en que Ra e Ya están definidos como se menciona al comienzo y Zx significa un grupo hidroxi, un grupo lábil nucleófugo o, también cuando Ya representa un grupo carbonilo, junto con el átomo de hidrógeno de un grupo NH contiguo del radical Ra, significa otro enlace carbono-nitrógeno, b) para la preparación de un compuesto de fórmula general I, la que Rb representa un grupo alcoxi Cx-.6-carbonilo, cicloalcoxi C3.7-carbonilo o fenil-alcoxi Cx_3-carbonilo o un grupo R3NR4-CO, en el que R3 y R están definidos como en las reivindicaciones 1 a 5, se hace reaccionar un compuesto de la fórmula general en la que Rc, X, Ya, Yb y n están definidos como en las reivindicaCIONES 1 A 5, con un compuesto de la fórmula general H - Rb' (V) en la que Rb' significa un grupo alcoxi Cx_6, cicloalcoxi C3-7 LnLjt.ii i ?tfli-pt,*1vf _fcah-t----. »-¿ -.-a-??--j..--t?,..-?-.> .-.i---.?-,^.,A^ ------->a-É^?.----¿--./ .A.&dáAA O fenil-alcoxi Cx_3, o un grupo R3NR4, estando R3 y R4 definidos como las reivindicaciones 1 a 5, o con sus derivados reactivos, y en caso deseado, un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo amino o alquilamino, se transforma, mediante acilación, en un correspondiente compuesto de acilo, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, que contiene un grupo nitro, se transforma, mediante reducción en un correspondiente compuesto de ammo, y/o en caso necesario, se separa un radical protector utilizado durante las reacciones para la protección de grupos reactivos y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se separa sus estereoisómeros, y/o un compuesto de la fórmula general I, así obtenido, se transforma en sus sales, en particular para la aplicación farmacéutica, en sus sales fisiológicamente compatibles con ácido o una base inorgánico u orgánica.
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