JPH0739406B2 - 新規フエニル酢酸誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造法 - Google Patents

新規フエニル酢酸誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造法

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JPH0739406B2
JPH0739406B2 JP61151864A JP15186486A JPH0739406B2 JP H0739406 B2 JPH0739406 B2 JP H0739406B2 JP 61151864 A JP61151864 A JP 61151864A JP 15186486 A JP15186486 A JP 15186486A JP H0739406 B2 JPH0739406 B2 JP H0739406B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ） の新規フエニル酢酸誘導体、それらのエナンチオマーお
よび塩、特に無機または有機の酸または塩基とのそれら
の生理的に受容しうる塩、それら化合物を含有する医薬
組成物、およびそれらの製造法に関する。
本新規化合物は、価値ある薬理学的性質、特に中間体代
謝に対する効果、しかし好ましくは血糖低下効果を有す
る。
上記一般式Ｉにおいて、 R1は、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペリジ
ノ、３−メチル−ピペリジノ、3,3−ジメチル−ピペリ
ジノ、3,5−ジメチル−ピペリジノまたはヘキサメチレ
ンイミノ基を表し、 R2は、水素、フッ素または塩素原子あるいはメチルまた
はメトキシ基を表し、 R4は、水素原子、１−３個の炭素原子を有するアルキル
基またはアリル基を表し、 R3は、置換基として、テトラヒドロフラニル基、テトラ
ヒドロピラニル基またはシクロアルキル基（このシクロ
アルキル部分は炭素原子３−７個を有することができ
る）を有している、炭素原子１個または２個を有するア
ルキル基、炭素原子３−５個を有するアルケニル基また
は炭素原子３個または４個を有するアルキニル基を表
し、そして Ｗは、メチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、カ
ルボキシ基またはアルコキシカルボニル基（この基のア
ルコキシ部分は、炭素原子１−４個を有することがで
き、そしてフェニル基により置換されていてもよい）を
表す。
好ましい化合物は、上記一般式（Ｉ）において、R1が、
ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペリジノ、３
−メチル−ピペリジノ、3,3−ジメチル−ピペリジノ、
3,5−ジメチル−ピペリジノまたはヘキサメチレンイミ
ノ基を表し、R2が、水素、フッ素または塩素原子あるい
はメチルまたはメトキシ基を表し、R4が、水素原子ある
いは１−３個の炭素原子を有するアルキル基を表し、R3
が、そのシクロアルキル基部分に炭素原子３−７個を有
するシクロアルキルメチル基、炭素原子３−５個を有す
るアルケニル基、プロパルギル基、テトラヒドロフラン
−２−イル−メチル基、テトラヒドロフラン−３−イル
−メチル基、テトラヒドロピラン−２−イル−メチル基
またはテトラヒドロピラン−３−イル−メチル基を表
し、そしてＷが、カルボキシ基、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基を表す、フェニル酢酸誘導体、ならびにそのエナ
ンチオマーおよび塩である。
さらにまた、上記一般式（Ｉ）において、R1が、ピロリ
ジノ基を表し、R2が、水素、フッ素または塩素原子を表
し、R4が、メチル基またはエチル基を表し、R3が、シク
ロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペ
ンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、テトラヒド
ロフラン−２−イル−メチル基、アリル基、メタリル
基、２−メチル−ビニル基、2,2−ジメチル−ビニル基
またはプロパルギル基を表し、そしてＷが、カルボキシ
基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基
を表す化合物は好ましい化合物である。
特に好ましい化合物は、上記一般式（Ｉ）において、R1
が、ピペリジノ基を表し、R2が、水素、フッ素または塩
素原子を表し、R4が、メチル基またはエチル基を表し、
R3が、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル
基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル
基、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル基、アリル
基、メタリル基、２−メチル−ビニル基、2,2−ジメチ
ル−ビニル基またはプロパルギル基を表し、そしてＷ
が、カルボキシ基、メトキシカルボニル基またはエトキ
シカルボニル基を表す、フェニル酢酸誘導体、ならびに
そのエナンチオマーおよび塩、特に無機または有機の酸
あるいは塩基とのそれらの生理学的に受容される塩であ
る。
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｗがカルボキシ基を
示すものである。
本発明に従えば、本新規化合物は、次の方法により得ら
れる： ａ）一般式（II） 〔式中、R1からR3までは、上記の如く限定される〕のア
ミンを、一般式（III） 〔式中、 R4は、上記の如く限定され、そして、 Ｗ′は、上記のＷにつき与えた意味を有し、その基Ｗ中
に含有される任意のカルボキシ基は保護基により保護さ
れうる〕のカルボン酸、または反応混合物中において随
意に製造されるそれらの反応性誘導体と反応させ、もし
も必要ならば、使用した任意の保護基を引続き開裂す
る。
使用しうる一般式IIIの化合物の反応性誘導体の例は、
それらのエステルたとえばメチル、エチルまたはベンジ
ルエステル、チオエステルたとえばメチルチオまたはエ
チルチオエステル、ハライドたとえば酸クロライド、そ
れらの無水物またはイミダゾリドを包含する。
反応は、溶媒たとえばメチレンクロライド、クロロホル
ム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまたはジ
メチルホルムアミド中、随意に酸活性化剤または脱水剤
たとえばクロロギ酸エチル、チオニルクロライド、三塩
化リン、五酸化リン、N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド/N
−ヒドロキシサクシンイミド、N,N′−カルボニルジイ
ミダゾールまたはN,N′−チオニルジイミダゾールまた
はトリフエニルホスフイン／四塩化炭素、あるいはアミ
ノ基を活性化しうる薬剤たとえば三塩化リンの存在にお
いて、そして随意に無機塩基たとえば炭酸ナトリウム、
または第三級有機塩基たとえば同時に溶媒として使用し
うるトリエチルアミンまたはピリジンの存在において、
−25から250℃までの間の温度、しかし好ましくは−10
℃から使用した溶媒の沸騰温度までの間の温度で好適に
行われる。反応はまた、溶媒なしに行うことができ、そ
して更に反応の間に水が形成すれば共沸蒸留、たとえば
水分離器を使用してトルエンと加熱することにより、あ
るいは乾燥剤たとえば硫酸マグネシウムまたは分子篩を
加えることにより除去しうる。
もしも必要ならば、引続く保護基の開裂は、便宜には酸
たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリクロロ酢酸、あ
るいは塩基たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウムのいずれかの存在において、適当な溶媒たとえば
水、メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノ
ール／水、水／インプロパノールまたは水／ジオキサン
中、−10から120℃までの間の温度、たとえば室温から
反応混合物の沸騰温度までの間の温度において好適に行
われる。
保護基として使用されるtert.ブチル基はまた、随意に
不活性溶媒たとえばメチレンクロライド、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジ
オキサン中、そして好ましくは触媒量の酸たとえばｐ−
トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の
存在において、熱的に開裂しうる。
更に、保護基として使用されるベンジル基はまた、適当
な溶媒たとえばメタノール、エタノール、エタノール／
水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジメチルホ
ルムアミド中、水素化触媒たとえばパラジウム／炭素の
存在において、水素分解的に開裂しうる。
ｂ）R3がカルボキシまたはアルコキシカルボニル基を示
し、そしてＷが上記に与えた意味を有し、あるいはＷが
カルボキシ、カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチ
ル、２−カルボキシ−エテニル、アルコキシカルボニ
ル、アルコキシカルボニル−メチル、２−アルコキシカ
ルボニル−エチルまたは２−アルコキシカルボニル−エ
テニルを示し、そしてR3が上記に与えた意味を有する一
般式Ｉの化合物を製造するためには： 一般式（IV） 〔式中、 R1、R2およびR4は、上記に限定した如くであり、 Ｂは、結合、メチレン、エチレンまたはエチニレン基を
示し、 ＡおよびＬは、各々ニトリル基、あるいは加水分解、熱
分解または水素分解によりカルボキシ基に変換しうる基
を示し、そして、 Ｌは、付加的に上記R3につき与えた意味を有する〕の化
合物の加水分解、熱分解、水素分解またはアルコール分
解。
加水分解しうる基の例は、カルボキシル基の官能性誘導
体、およびそれらの未置換または置換アミド、エステ
ル、チオエステル、オルトエステル、イミノエーテル、
アミジンまたは無水物、ニトリル基、テトラゾリル基、
随意に置換された1,3−オキサゾリル−２−イルまたは
1,3−オキサゾリン−２−イルを包含し、 水素分解的に開裂しうる基の例は、アラルキル基、たと
えばベンジル基を包含し、そして、 アルコール分解的に開裂しうる基の例は、シアノ基を包
含する。
加水分解は、酸たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトリ
クロロ酢酸、あるいは塩基たとえば水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのいずれかの存在において、適当な
溶媒たとえば水、水／メタノール、エタノール、水／エ
タノール、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン
中、−10から120℃までの間の温度、たとえば室温から
反応混合物の沸騰温度までの間の温度で便宜に行われ、
そしてシアノ基のアルコール分解は、過剰の対応アルコ
ールたとえばメタノール、エタノールまたはプロパノー
ル中、そして酸たとえば塩酸の存在において、高められ
た温度、たとえば反応混合物の沸騰温度で好適に行われ
る。
もしも一般式IVの化合物中のＡおよび（または）Ｌがニ
トリルまたはアミノカルボニル基を示すならば、それら
基は、100から180℃までの間の温度、好ましくは120か
ら160℃までの間の温度において100％リン酸により、あ
るいは酸たとえば硫酸の存在において亜硫酸塩たとえば
亜硝酸ナトリウムで対応のカルボキシ化合物に変換し
え、後者は、０から50℃までの間の温度において、溶媒
としてまた便宜に使用される。
もしも一般式IVの化合物中のＡおよび（または）Ｌがた
とえばtert.ブチルオキシカルボニル基を示すならば、t
ert.ブチル基はまた、随意に不活性溶媒たとえばメチレ
ンクロライド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テ
トラヒドロフランまたはジオキサン中、そして好ましく
は触媒量の酸たとえばｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、
リン酸またはポリリン酸の存在において、好ましくは使
用した溶媒の沸騰温度、たとえば40から100℃までの間
の温度において、熱的に開裂しうる。
もしも一般式IVの化合物中のＡおよび（または）Ｌがた
とえばベンジルオキシカルボニル基を示すならば、ベン
ジル基はまた、水素化触媒たとえばパラジウム／炭素の
存在において、適当な溶媒たとえばメタノール、エタノ
ール、メタノール／水、エタノール／水、氷酢酸、酢酸
エチル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、好
ましくは０から50℃までの間の温度、たとえば室温にお
いて、そして１から５バールまでの間の水素圧下に、水
素分解的に開裂しうる。水素分解の間に、ハロゲンを含
有する化合物は同時に脱ハロゲン化され、存在する任意
の二重または三重結合は水素化されえ、そして存在する
任意のベンジルオキシカルボニル基はカルボキシ基に変
換されうる。
ｃ）R4が水素原子を示す一般式Ｉの化合物を製造するた
めには： 一般式（Ｖ） 〔式中、 R1からR3までおよびＷは、上記に限定した如くであり、
そして、 R5は、ヒドロキシ基の保護基を示す〕の化合物から保護
基を開裂する。
R5の保護基の例は、たとえばアルキル、アラルキルまた
はトリアルキルシリル基、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、アリル、ベンジルまたはトリメチルシリル基を
包含する。
使用した保護基に依存し、上記保護基は、随意に適当な
溶媒中、−78から250℃までの間の温度において、加水
分解または水素分解のいずれかにより開裂しうる。
たとえば、エーテル開裂は、酸たとえば塩酸、臭化水素
酸または硫酸、三臭化ホウ素、三塩化アルミニウムまた
はピリジン塩酸塩の存在において、便宜には適当な溶媒
たとえばメチレンクロライド、氷酢酸または水、あるい
はそれらの混合物中、−78から250℃までの間の温度に
おいて行われる。エーテル開裂は、プロトン酸の存在に
おいて、便宜には０から150℃までの間、好ましくは50
から150℃までの間の温度で、あるいはルイス酸で、好
ましくは溶媒たとえばメチレンクロライド中、−78から
20℃までの間の温度において行われる。
たとえば、使用した任意の保護基をたとえばベンジル基
は、適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール、エタ
ノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたはジ
メチルホルムアミド中、水素化触媒たとえばパラジウム
／炭素の存在において、水素で、好ましくは、たとえば
室温において、そして１から５バールまでの間の水素圧
下に、水素分解的に開裂しうる。
ｄ）R4が炭素原子１から３個までのアルキル基、または
アリル基を示す一般式Ｉの化合物を製造するためには： 一般式（VI） 〔式中、 R1からR3まで、およびＷは上記に限定した如くである〕
の化合物を、一般式（VII） Ｘ−R6 （VII） 〔式中、 R6は、炭素原子１から３個までのアルキル基、またはア
リル基であり、そして、 又は、親核的に変換しうる基たとえばハロゲン原子、ス
ルホニルオキシ基、あるいは、もしもR6が炭素原子１か
ら３個までのアルキル基を示すとき、隣接する水素原子
と一緒でジアゾ基を示す〕の化合物と反応させ、もしも
必要ならば引続き加水分解する。
反応は、対応のハライド、スルホン酸エステル、硫酸ジ
エステルまたはジアゾアルカン、たとえばヨウ化メチ
ル、ジメチル硫酸、臭化エチル、ジエチル硫酸、臭化プ
ロピル、臭化イソプロピル、臭化アリル、ｐ−トルエン
スルホン酸エチル、メタンスルホン酸イソプロピルまた
はジアゾメタンで、随意に塩基たとえばナトリウムヒド
リド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムter
t.ブトキサイドまたはトリエチルアミンの存在におい
て、適当な溶媒たとえばアセトン、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメチルホルム
アミド中、０から100℃までの間の温度、好ましくは20
から50℃までの間の温度において便宜に行われる。
もしも一般式VIの化合物において、R3がカルボキシ基を
示し、および（または）Ｗがカルボキシ、カルボキシメ
チル、２−カルボキシ−エチルまたは２−カルボキシ−
エテニル基を示すならば、この化合物は同時に対応のエ
ステル化合物に変換しうる。かく得られた化合物は、も
しも必要ならばエステル基の開裂により一般式Ｉの所望
化合物に変換される。
エステル基の開裂は、便宜には酸たとえば塩酸、硫酸、
リン酸、またはトリクロロ酸の存在において、あるいは
塩基たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
存在においてのいずれかで、適当な溶媒たとえば水、メ
タノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／
水、水／イソプロパノールまたは水／ジオキサン中、−
10から120℃までの間の温度、たとえば室温から反応混
合物の沸点までの間の温度において、加水分解的に行わ
れる。
ｅ）Ｗがシアノメチルまたは２−シアノエチル基を示す
一般式Ｉの化合物を製造するためには： 一般式（VIII） 〔式中、 R1からR4までは、上記に限定した如くであり、Ｅは、メ
チレンまたはエチレン基を示し、そして、Ｙは、親核的
に変換しうる基たとえばハロゲン原子またはスルホニル
オキシ基、たとえば塩基、臭素またはヨウ素原子、ある
いはメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基を示す〕の化合物をアルカリ金属シアナイ
ドたとえばナトリウムまたはカリウムシアナイドと反応
させる。
反応は、適当な溶媒たとえばジメチルスルホキサイドま
たはジメチルホルムアミド中、０から100℃までの間の
温度、好ましくは20から50℃までの間の温度で、あるい
は二層系たとえばメチレンクロライド／水中、層転移触
媒たとえばベンジル−トリブチル−アンモニウムクロラ
イドの存在において、０から100℃までの間の温度、好
ましくは20から50℃までの間の温度において、便宜に行
われる。
ｆ）Ｗがシアノメチル、２−シアノ−エチルまたは２−
シアノ−エテニル基を示す一般式Ｉの化合物を製造する
ためには： 一般式（IX） 〔式中、 R1からR4までは、上記に限定した如くであり、そして、 Ｇは、メチレン、エチレンまたはエチニレン基を示す〕
の化合物の脱水。
脱水は、水−開裂剤たとえば五酸化リン、オキシ塩化リ
ン、トリフエニルホスフイン／四塩化炭素またはｐ−ト
ルエンスルホン酸クロライドで、随意に溶媒たとえばメ
チレンクロライド、アセトニトリルまたはピリジン中、
０から100℃までの間の温度、好ましくは20から80℃ま
での間の温度で行われる。
ｇ）Ｗが２−シアノ−エテニル、２−カルボキシ−エテ
ニルまたは２−アルコキシカルボニル−エテニル基を示
す一般式Ｉの化合物を製造するためには： 一般式（Ｘ） 〔式中、 R1からR4までは、上記に限定した如くである〕の化合物
を、一般式（XI） Ｚ−CH2−Ｑ （XI） 〔式中、 Ｑは、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはシアノ
基を示し、そして、 Ｚは、水素原子、アルコキシカルボニル、ジアルキルホ
スホノまたはトリフエニルホスホニウムハライド基を示
す〕の対応酢酸誘導体と反応させ、随意に引続いて加水
分解および（または）脱カルボキシル化する。
反応は、溶媒たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、1,2−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、トルエンまたはピリジン中、縮合剤と
しての塩基たとえば炭酸ナトリウム、ナトリウムヒドリ
ド、カリウムtert.ブトキサイドまたはピペリジンの存
在において、０から100℃までの間の温度、好ましくは2
0から80℃までの間の温度で、便宜に行われる。
引続く加水分解および（または）脱カルボキシル化は、
酸たとえば塩酸、硫酸、リン酸またはトルクロロ酢酸の
存在において、あるいは塩基たとえば水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムの存在においてのいずれかで、適
当な溶媒たとえば水、水／メタノール、エタノール、水
／エタノール、水／イソプロパノールまたは水／ジオキ
サン中、−10℃から120℃までの間の温度、たとえば室
温から反応混合物の沸騰温度までの間の温度で、便宜に
行われる。
ｈ）Ｗが２−カルボキシ−エチル、２−アルコキシカル
ボニル−エチルまたは２−シアノ−エチル基を示す一般
式Ｉの化合物を製造するためには： 一般式（XII） 〔式中、 R1からR4までは、上記に限定した如くであり、そして、 Ｗ″は、２−カルボキシ−エテニル、２−アルコキシカ
ルボニル−エテニルまたは２−シアノ−エテニル基を示
す〕の化合物の還元。
還元は、適当な溶媒たとえばメタノール、エタノール、
イソプロパノール、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼンまたはベ
ンゼン／エタノール中、適当な水素化触媒たとえばパラ
ジウム／炭素、ラネーニツケルまたはトリス−〔トリフ
エニルホスフイン〕−ロジウム（Ｉ）クロライドの存在
において、水素で、０から100℃までの間の温度、しか
し好ましくは20℃から50℃までの間の温度において、１
から５バールまでの水素圧下に、あるいは、もしもＷ″
がシアノ基を含有するならば、発生機の水素、たとえば
マグネシウム／メタノール、または銅ヒドリド複合体た
とえば臭化銅、ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）−アルミニウムヒドリドおよびsec.ブタノールから
製造される複合体で、−78から50℃までの間の温度にお
いて、好適に行われる。他の基が同時に還元され、たと
えばベンジルオキシ基はヒドロキシ基に還元されえ、ア
ルケニルまたはアルキニル基は対応のアルキル基に還元
されえ、あるいはホルミル基はヒドロキシメチル基に還
元されえ、あるいはそれらは水素原子により置換され
え、たとえばハロゲン原子は水素原子により置換されう
る。
ｉ）R3がアルコキシまたはアルカノイルオキシ基により
置換された炭素原子１または２個のアルキル基を示す一
般式Ｉの化合物を製造するためには、 一般式（XIII） 〔式中、 R1、R2、R4およびＷは、上記に限定した如くであり、そ
して、 R3′は、ヒドロキシ基により置換された炭素原子１また
は２個のアルキル基を示す〕の化合物を、 一般式（XIV） Ｕ−R7 （XIV） 〔式中、 R7は、炭素原子１から３個までのアルキル基、あるいは
アセチルまたはプロピオニル基を示し、そして、 Ｕは、親核的に置換しうる基たとえばハロゲン原子、ス
ルホニルオキシ基、アセトキシまたはプロピオニルオキ
シ基を示し、あるいはもしもR7が炭素原子１から３個ま
でのアルキル基を示すならば、隣接する水素原子と一緒
でジアゾ基を示す〕の化合物と反応させ、随意に引続き
加水分解する。
反応は、対応のハライド、無水物、スルホン酸エステ
ル、硫酸ジエステルまたはジアゾアルカン、たとえばヨ
ウ化メチル、ジメチル硫酸、ヨウ化エチル、ジエチル硫
酸、ヨウ化ｎ−プロピル、臭化イソプロピル、アセチル
クロライド、無水酢酸、プロピオン酸クロライド、無水
プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸エチルまたはメ
タンスルホン酸イソプロピルで、随意に塩基たとえばナ
トリウムヒドリド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、
カリウムtert.ブトキサイドまたはトリエチルアミンの
存在において、あるいはジアゾメタンで、随意にルイス
酸たとえば三フツ化ホウ素の存在において、好ましくは
適当な溶媒たとえばアセトン、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ピリジンまたはジメチル
ホルムアミド中、０から100℃までの間の温度、好まし
くは20から50℃までの間の温度において便宜に行われ、
そのアシル化剤として使用する無水物は同時にまた溶媒
として使用されうる。
もしも一般式XIIIの化合物において、Ｗがカルボキシ、
カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチルまたは２−
カルボキシ−エテニル基を示し、および（または）R4が
水素原子を示すならば、これは同時に対応のエステルお
よび（または）エーテル化合物に変換されうる。
ｋ）R3がアルコキシカルボニル基を示す一般式Ｉの化合
物を製造するためには： 一般式（XV） 〔式中、 R1、R2、R4およびＷは、上記に限定した如くであり、そ
して、 R8は、水素原子またはアルカリ金属原子を示す〕の化合
物またはそれらの反応性誘導体を、一般式（XVI） Ｔ−R9 （XVI） 〔式中、 R9は、炭素原子１から４個までのアルキル基を示し、そ
して、 Ｔは、ヒドロキシ基、または親核的に交換しうる基たと
えばハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、あるいは
基R9の隣接する水素原子と一緒でジアゾ基を示す〕の化
合物と反応させ、もしもＷがベンジルオキシカルボニル
基を含有するならば、随意に引続いて水素分解する。
一般式XVの化合物の反応性誘導体の例は、それらのイミ
ダゾリドである。
反応は、溶媒として対応のアルコール中、あるいは適当
な溶媒たとえばメチレンクロライド、クロロホルム、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼンまたはトルエン中、随意に酸−活
性化剤または脱水剤たとえば塩化水素、硫酸、クロロギ
酸エチル、チオニルクロライド、四塩化炭素／トルフエ
ニルホスフイン、カルボニルジイミダゾールまたはN,
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはそのイソ
尿素エーテルの存在において、随意に反応促進剤たとえ
ば塩化銅の存在において、そして随意に無機塩基たとえ
ば炭酸カリウム、あるいは第三級有機塩基たとえばトリ
エチルアミン、1,8−ジアゾビシクロ〔5,4,0〕ウンデセ
−７−エンまたはピリジンの存在において、あるいは、
たとえば対応の炭酸ジエステルでのエステル交換によ
り、−20℃から100℃までの間の温度、しかし好ましく
は−10℃から使用した溶媒の沸騰温度までの間の温度に
おいて、便宜に行われる。
随意の引続く水素分解は、適当な溶媒たとえばメタノー
ル、エタノール、エタノール／水、氷酢酸、酢酸エチ
ル、ジオキサンまたはジメチルホルムアミド中、水素化
触媒たとえばパラジウム／炭素の存在において行われ
る。
もしも一般式XVの化合物におけるＷがカルボキシ基を含
有するならば、これは反応の間に対応のアルコシカルボ
ニル基に変換しうる。
ｌ）R4が、水素原子、または炭素原子１から３個までの
アルキル基を示し、 R3が、水素原子、炭素原子１から７個までのアルキル
基、随意にハロゲン原子、あるいはメチルまたはメトキ
シ基により置換されていてもよいフエニル基、そのアル
コキシ部分が炭素原子１から３個までを含有しえ、アル
カノイルオキシ部分が炭素原子２または３個を含有し
え、そしてシクロアルキル部分が炭素３から７個までを
含有しうるアルコキシ、アルカノイルオキシ、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロアルキル
またはフエニル基により置換された炭素原子１または２
個のアルキル基、炭素原子３から６個までのアルケニル
基、炭素原子３から５個までのアルキニル基、カルボキ
シル基、あるいは炭素原子全部で２から５個までのアル
コキシカルボニル基を示し、そして、 Ｗが、カルボキシメチル、２−カルボキシ−エチル、ア
ルコキシカルボニルメチルまたは２−アルコキシカルボ
ニルメチル基を示し、そのアルコキシ部分が炭素原子１
から４個までを含有しえ、あるいは、 R3が、そのアルコシキ部分が炭素原子１から３個までを
含有しえ、アルカノイルオキシ部分が炭素原子２または
３個を含有しえ、そしてシクロアルキル部分が炭素原子
３から７個までを含有しうるアルコキシ、アルカノイル
オキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、シクロアルキルまたはフエニル基により置換された
炭素原子１または２個のアルキニル基、炭素原子３から
６個までのアルケニル基、炭素原子３から５個までのア
ルキニル基、カルボキシ基、あるいは炭素原子全部で２
か５個までのアルコキシカルボニル基を示し、そして、 Ｗが、メチル、ホルミル、カルボキシまたはアルコキシ
カルボニル基を示し、そのアルコキシ部分が炭素原子１
から４個までを含有しうる一般式Ｉの化合物を製造する
ためには： 一般式（XVII） 〔式中、 R1およびR2は、上記の如く限定され、そして、R3″（も
しもＷがカルボキシメチル、２−カルボキシ−エチル、
アルコキシカルボニルメチルまたは２−アルコキシカル
ボニル−エチル基を示し、そのアルコキシ部分が炭素原
子１から４個までを含有しうるならば）は、水素原子、
炭素原子１から７個までのアルキル基、随意にハロゲン
原子、あるいはメチルまたはメトキシ基により置換され
ていてもよいフエニル基、そのアルコキシ部分が炭素原
子１から３個までを含有しえ、アルカノイルオキシ部分
が炭素原子２または３個を含有しえ、そしてシクロアル
キル部分が炭素原子３から７個までを含有しうるアルコ
キシ、アルカノイルオキシ、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラニル、シクロアルキルまたはフエニル基
により置換された炭素原子１または２個のアルキル基、
炭素原子３から６個までのアルケニル基、炭素原子３か
ら５個までのアルキニル基、カルボキシ基、あるいは炭
素原子全部で２から５個までのアルコキシカルボニル基
を示し、あるいは、 R3″（もしもＷがメチル、ホルミル、カルボキシまたは
アルコキシカルボニル基を示し、そのアルコキシ部分が
炭素原子１から４個までを含有しうるならば）は、その
アルコキシ部分が炭素原子１から３個までを含有しえ、
アルカノイルオキシ部分が炭素原子２または３個を含有
しえ、そしてシクロアルキル部分が炭素原子３から７個
までを含有しうるアルコキシ、アルカノイルオキシ、テ
トラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロア
ルキルまたはフエニル基により置換された炭素原子１ま
たは２個のアルキル基、炭素原子３から６個までのアル
ケニル基、炭素原子３から５個までのアルキニル基、カ
ルボキシ基、あるいは炭素原子全部で２から５個までの
アルコキシカルボニル基を示す〕の化合物を、一般式
（XVIII） 〔式中、 R4は、上記に限定した如くであり、そして、 Ｗ（R3が、水素原子、炭素原子１から７個までのア
ルキル基、随意にハロゲン原子、あるいはメチルまたは
メトキシ基により置換されていてもよいフエニル基、そ
のアルコキシ部分が炭素原子１から３個までを含有し
え、アルカノイルオキシ部分が炭素原子２または３個を
含有しえ、そしてシクロアルキル部分が炭素原子３から
７個までを含有しうるアルコキシ、アルカノイルオキ
シ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シ
クロアルキルまたはフエニル基により置換された炭素原
子１または２個のアルキル基、炭素原子３から６個まで
のアルケニル基、炭素原子３から５個までのアルキニル
基、カルボキシ基、あるいは炭素原子全部で２から５個
までのアルコキシカルボニル基を示すとき）は、カルボ
キシメチル、２−カルボキシ−エチル、アルコキシカル
ボニルメチルまたは２−アルコキシカルボニル−エチル
基を示し、そのアルコキシ部分は炭素原子１から４個ま
でを含有しえ、あるいは、 Ｗ（もしもR3″が、そのアルコキシ部分が炭素原子１
から３個までを含有しえ、そのアルカノイルオキシ部分
が炭素原子２または３個を含有しえ、そしてシクロアル
キル部分が炭素原子３から７個までを含有しうるアルコ
キシ、アルカノイルオキシ、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラニル、シクロアルキルまたはフエニル基
により置換された炭素原子１または２個のアルキル基、
炭素原子３から６個までのアルケニル基、炭素原子３か
ら５個までのアルキニル基、カルボキシ基、あるいは炭
素原子全部で２から５個までのアルコキシカルボニル基
を示すならば）は、メチル−、ホルミル−、カルボキシ
−またはアルコキシカルボニル基を示し、そのアルコキ
シ部分は炭素原子１から４個までを含有しうる〕の化合
物と反応させる。
反応は、同時に溶媒として役立ちうる強酸、好ましくは
濃硫酸中、０から150℃までの間の温度、好ましくは20
から100℃までの間の温度で行われる。
もしも一般式XVIIIの化合物においてR4がアリル基を示
すならば、これは反応の間に、あるいは反応の後に水の
添加により開裂される。
ｍ）R4が、水素原子、または炭素原子１から３個までの
アルキル基を示し、 R3が、炭素原子１から７個までのアルキル基、随意にメ
チルまたはメトキシ基により置換されていてもよいフエ
ニル基、そのアルコキシ部分が炭素原子１から３個まで
を含有しえ、そしてシクロアルキル部分が炭素原子５か
ら７個までを含有しうるアルコキシ、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロピラニル、シクロアルキルまたはフ
エニル基により置換された炭素原子１または２個のアル
キルを示し、そして、 Ｗが、シアノメチル、２−シアノ−エチル、カルボキシ
メチル、２−カルボキシ−エチル、アルコキカルボニル
−メチルまたは２−アルコキシカルボニル−エチル基を
示し、そのアルコキシ部分が炭素原子１から４個までを
含有しえ、あるいは、R3が、そのアルコキシ部分が炭素
原子１から３個までを含有しえ、そしてシクロアルキル
部分が炭素原子５から７個までを含有しうるアルコキ
シ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シ
クロアルキルまたはフエニル基により置換された炭素原
子１または２個のアルキル基を示し、そして、 Ｗが、メチル、ヒドロキシメチル、カルボキシルまたは
アルコキシカルボニル基を示し、そのアルコキシ部分が
炭素原子１から４個までを含有しうる一般式Ｉの化合物
を製造するためには： 一般式（XIX） 〔式中、 R1、R2およびR4は、上記に限定した如くであり、そし
て、 Ｄは次式 の基を示し、そのR3は、ハロゲン原子、あるいはメチ
ルまたはメトキシ基により随意に置換されていてもよい
フエニル基を示し、 R10およびR11は、それらの間の炭素原子と一緒で炭素原
子１から７個までのアルキリデン基、そのアルコキシ部
分が炭素原子１から３個までを含有しえ、そしてシクロ
アルキル部分が炭素原子５から７個までを含有しうるア
ルコキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、シクロアルキルまたはフエニル基により置換された
炭素原子１または２個のアルキリデン基を示し、そし
て、Ｗ′は、シアノメチル、２−シアノ−エチル、２
−シアノ−エチル、カルボキシメチル、２−カルボキシ
−エチル、２−カルボキシ−エテニル、アルコキシカル
ボニルメチル、２−アルコキシカルボニル−エチルまた
は２−アルコキシカルボニル−エテニル基を示し、その
アルコキシ部分は炭素原子１から４個までを含有しえ、
そしてフエニル基により置換されえ、あるいは、 R10およびR11は、それらの間の炭素原子と一緒で、アル
コキシ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、シクロアルキルまたはフエニル基により置換された
炭素原子１または２個のアルキリデン基を示し、そのア
ルコキシ部分は炭素原子１から３個までを含有しえ、そ
してシクロアルキル部分は炭素原子５から７個を含有し
え、そして、 Ｗ′は、メチル、ヒドロキシメチル、ホルミル、カル
ボキシまたはアルコキシカルボニル基を示し、そのアル
コキシ部分は炭素原子１から４個までを含有しえ、そし
てフエニル基により置換されうる〕の化合物の還元。
還元は、水素化触媒たとえばパラジウム／炭素またはラ
ネー−ニツケルの存在において水素で、適当な溶媒たと
えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸
エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼンまたはベンゼン／エタノール中、
０から100℃までの間の温度、好ましくは20から50℃ま
での間の温度において、そして１から５バールの水素圧
下に、好適に行われる。適当なキラル水素化触媒、たと
えば金属リガンド錯体、たとえば〔（2S），（4S）−１
−tert.ブトキシカルボニル−４−ジフエニルホスフイ
ノ−２−ジフエニルホスフイノメチル−ピロリジン−ロ
ジウム−シクロオクタジエン（1,5）〕−パークロレー
トが使用されるとき、水素の付加はエナンチオ選択的に
生じる。更に、接触水素化においては、他の基がまた還
元されえ、たとえばベンジルオキシ基はヒドロキシ基に
還元されえ、あるいはホルミル基はヒドロキシメチル基
に還元されえ、あるいはそれらは水素原子により置換さ
れえ、たとえばハロゲン原子は水素原子により置換され
うる。
もしも、本発明に従い、R3が水素原子を除いて上記に与
えた意味を有する一般式Ｉのラセミ化合物が得られるな
らば、この化合物はそれらのジアステレオマー性の付加
物、複合体、塩または誘導体を経て、それらのエナンチ
オマーに分割しうる。
引続くラセミ体分割は、カラムまたはHPLクロマトグラ
フイにより、キラル層中にジアステレオマー性付加物ま
たは複合体を形成させることによつて好適に行われる。
本発明に従い得られる一般式Ｉの化合物は、また、無機
または有機の酸または塩基でそれらの塩に、そして医療
用のためにそれらの生理的に受容しうる塩に変換しう
る。適当な酸は、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、アスパラギン酸またはグルタミン酸を
包含し、そして適当な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、シクロヘキシルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、リジンまたはアルギ
ニンを包含する。
出発物質として使用される一般式IIからXIXまでの化合
物は、若干の場合文献から公知であり、またはそれ自体
公知の方法により得られる。
即ち、たとえば一般式IIの化合物は、対応のニトリルを
リチウムアルミニウムヒドリドまたは触媒的に活性化さ
れた水素で還元することにより、対応のニトリルを対応
のグリニヤまたはリチウム化合物と反応させ、引続いて
リチウムアルミニウムヒドリド還元するかまたは加水分
解してケトイミンを形成され、それを引続いて触媒的に
活性化された水素、複合金属ヒドリドまたは発生期の水
素で還元することにより、対応のフタールイミド化合物
の加水分解またはヒドラジン分解により、対応のケトン
をギ酸アンモニウムと反応させ引続いて加水分解するか
または、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在において
アンモニウム塩と反応させることにより、対応のオキシ
ムをリチウムアルミニウムヒドリド、触媒的に活性化さ
れた水素または発生期の水素で還元することにより、対
応のＮ−ベンジルまたはＮ−１−フエニルエチルシツフ
塩基を、たとえば、エーテルまたはテトラヒドロフラン
中、複合金属ヒドリドで、−78℃から使用した溶媒の沸
騰温度までの間の温度において還元し、引続いてベンジ
ルまたは１−フエニルエチル基を接触水素によつて開裂
することにより、対応のベンジリデンイミノ−ベンジル
化合物を、たとえば、リチウム−ジイソプロピルアミド
によつて−78から20℃までの間の温度においてリチウム
化し、引続いて対応のハロゲン化合物、たとえば対応の
ブロモアルキル、ブロモアルケニルまたはブロモアルキ
ニル化合物と反応させ、引続いて加水分解することによ
り、対応のアルコールを硫酸中、シアン化カリウムでリ
ツター（Ritter）反応させることにより、対応の化合物
のホフマン（Hoffmaan）、クリチウス（Curtius）、ロ
ツセン（Lossen）またはシユミツト（Schmidt）分解に
より、あるいは対応のベンズアルデヒドを対応のグリシ
ン誘導体に、たとえばエタノール／水中のシアン化ナト
リウム／炭酸アンモニウムを使用して対応のヒダントイ
ン誘導体に変換し、それを加水分解し、そしてもしも必
要ならば引続いてエステル化し、そしてもしも必要なら
ば引続き、たとえば、エーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中複合金属ヒドリドで還元することにより得られる。
キラル中心を有するかく得られた一般式IIのアミンは、
ラセミ体開裂により、たとえば随意にそれらのアシル誘
導体の形において、光学活性酸とのジアステレオマー塩
を分別結晶化し、引続いて塩を分解することにより、あ
るいはカラムまたはHPLクロマトグラフイにより、ある
いはジアステレオマー化合物を形成させ、それらを分離
し、引続いてそれらを開裂することにより分割すること
ができる。
更に、一般式IIの光学活性アミンはまた、若干のヒドリ
ド水素原子が光学活性アルコキサイド基により置換され
ている複合ホウ素またはアルミニウムヒドリドを使用す
る対応ケトイミンのエナンチオ選択的還元により、ある
いは適当なキラル水素化触媒の存在において水素によ
り、あるいは対応のＮ−ベンジルまたはＮ−（１−フエ
ネチル）−ケトイミンから、あるいは対応のＮ−アシル
−ケトイミンまたはエンイミンから出発して同様に製造
しえ、そして随意に引続いてベンジル、１−フエニルエ
チルまたはアシル基は開裂される。
更に、一般式IIの光学活性アミンはまた、ヒドリド水素
の若干が随意に対応のアルコキサイド、フエノキサイド
またはアルキル基により置換されうる複合または非複合
ホウ素またはアルミニウムヒドリドを使用し、あるいは
適当な水素化触媒の存在において水素を使用する、窒素
原子がキラル基で置換された対応のケトイミンまたはヒ
ドラゾンのジアステレオ選択的還元により製造しえ、随
意に引続いてキラル補助基が接触水素分解または加水分
解により開裂される。
更に、一般式IIの光学活性アミンはまた、窒素原子がキ
ラル基で置換された対応のアルドイミンへの対応の有機
金属化合物、好ましくはグリニヤまたはリチウム化合物
のジアステレオ−選択的添加により製造しえ、引続き加
水分解し、そして随意に引続きキラル補助基を接触的水
素分解または加水分解により開裂する。
出発物質として使用される一般式IV、Ｖ、VI、VIII、I
X、Ｘ、XII、XIIIおよびXVの化合物は、対応のアミンを
適当なカルボン酸またはそれらの反応性誘導体と反応さ
せることにより得られ、もしも必要ならば、引続いて使
用した任意の保護基を開裂する。
出発物質として使用される一般式XVIIの化合物は、対応
のカルボニル化合物を還元することにより、対応のカル
ボニル化合物を対応のグリニヤまたはリチウム試薬と反
応させることにより、あるいは対応のシアノヒドリンの
加水分解またはアルコール分解により得られ、そしても
しも必要ならば引続いてエステル化する。
出発物質として使用される一般式XIXの化合物は、対応
のケトイミンまたはそれらの有機金属複合体を対応のカ
ルボン酸またはそれらの反応性誘導体で、随意に互変異
性化でアシル化することにより得られる。
上記に既に述べた如く、一般式Ｉの新規化合物およびそ
れらの生理的に活性な受容しうる塩は、価値ある薬理学
的性質、即ち中間体代謝に対する効果、しかし特に血糖
低下効果を有する。
たとえば、次の化合物： Ａ＝〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−アセトニトリル、 Ｂ＝〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
フエニル〕アセトニトリル、 Ｃ＝エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキ
シルメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート、 Ｄ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸、 Ｅ＝エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシカ
ルボニル−２−ピペリジノベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート、 Ｆ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシカルボニ
ル−２−ピペリジノベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンゾエート、 Ｇ＝ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシ
カルボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート、 Ｈ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニ
ル−２−ピペリジノベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸、 Ｉ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキシカ
ルボニル−２−ピペリジノベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−安息香酸、 Ｋ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメ
チル−２−ピペリジノベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−安息香酸、 Ｌ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−テトラヒドロフラ
ン−２−イル−メチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、 Ｍ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−３−ブテン−１−イル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−安息香酸、 Ｎ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−
アミノカルボニルメチル〕−安息香酸、および Ｏ＝２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−３−ブチン−１−イル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−安息香酸、 を、それらの血糖低下性質につき、次の如く試験した： 血糖低下活性 試験物質の血糖低下活性を、体重180〜220gの集団で飼
育し、そして試験開始前24時間食物なしに保つた雌ラツ
トで試験した。試験物質は、試験開始の直前に1.5％メ
チルセルロース中に懸濁し、そして食道チユーブにより
投与した。
血液検体を、各例において、物質の投与の直前、そして
１、２、３および４時間後に、後眼窩静脉叢から採取し
た。50mclバツチを0.33N過塩素酸0.5mlで除蛋白し、そ
して遠心分離した。上澄液中のグルコースを、ヘキソキ
ナーゼ法により、分析光度計を使用して決定した。統計
的評価は、スチユーデントｔ−試験（the Student's t-
test）を使用し、有意差限界としてｐ＝0.05で行つた。
次表は、対照に対するパーセントにおいて認められた値
を含んでいる： 物質に対するそれらの血糖低下活性についての試験にお
いて、毒性副作用は、10mg/kg経口の投薬においてさえ
も、何も観察されなかつた。
本新規化合物は、実質的に無毒性であり：たとえば、雄
マウス３匹および雌マウス３匹に対する物質ＤおよびＦ
の500mg/kg経口（１％メチルセルロース中の懸濁液）の
１回投薬後に、動物は14日間の観察期間内に１匹も死な
なかつた。
それらの薬理的見地において、本発明に従い製造される
一般式Ｉの化合物およびそれらの生理的に受容しうる塩
は、糖尿病の治療に適当である。この目的のために、そ
れらは、通常のガレン製剤たとえば錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、粉末剤または懸濁剤中に合体しえ、随意に他
の活性物質と組合せうる。成人における１回用量は１か
ら50mgまで、好ましくは2.5から20mgまで、１日１また
は２回である。
次の実施例は、本発明を説明することを意図するもので
ある： 例 １ 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕
−フエニル〕−アセトニトリル ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕ベ
ンジルクロライド2g（4.5ミリモル）の溶液〔２−エト
キシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）
−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンジル
アルコールから、クロロホルム中のチオニルクロライド
で製造〕に、水2.2mlに溶かしたシアン化ナトリウム0.2
55g（5.2ミリモル）、および層転移触媒ベンジルトリブ
チルアンモニウムクロライド0.069g（0.22ミリモル）を
加え、そして混合物を室温で５日間攪拌する。ついで層
転移触媒更に0.069gを、数粒のヨウ化カリウムおよび水
1ml中のシアン化ナトリウム0.2gと一緒で加え、そして
混合物を更に24時間攪拌し；ついで同量のそれら３成分
を再び加え、そして混合物を更に12時間攪拌する。メチ
レンクロライド40mlを加え、そして混合物を水で２回抽
出する。メチレンクロライド層を硫酸ナトリウム／炭酸
カリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中蒸発により
濃縮する。蒸発残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイ（トルエン／酢酸エチル＝5/1）により精製す
る。
収量:1.53g（理論量の78％）、 融点:116〜118℃（メチレンクロライド／エーテル） 元素分析値： 計算値:C74.79 H8.14 N9.69 測定値: 74.86 8.19 9.42 例 ２ 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペ
リジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−フエ
ニル〕−アセトニトリル ジメチルスルホキサイド40ml中のシアン化ナトリウム0.
32g（6.5ミリモル）にジメチルスルホキサイド10ml中の
２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペリ
ジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンジ
ルクロライド2.6g（5.45ミリモル）の溶液を、50〜60℃
で滴下する。混合物をついで60℃で５時間攪拌し、水を
加え、そしてクロロホルムで抽出する。抽出液を真空中
蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフイ（トルエン／酢酸エチル＝5/1）により精製す
る。
収量:1.2g（理論量の47％）、 融点:145〜148℃ 元素分析値： 計算値:C77.05 H7.11 N8.99 測定値: 76.92 7.05 8.78 例 ３ エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−アセテート 乾燥塩化水素を、無水エタノール30ml中の〔２−エトキ
シ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−
１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕−フエニル〕
−アセトニトリル1.3g（３ミリモル）の攪拌しそして沸
騰した溶液に３時間導入する。混合物をついで真空中で
蒸発し、水25mlを蒸発残渣に加え、そしてこれを50℃で
15分間攪拌する。混合物を固体炭酸水素ナトリウムの添
加によりpH7に調節し、そして酢酸エチルで３回抽出す
る。合せた有機抽出液を水と１回振盪し、ついで硫酸ナ
トリウム／炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、そして真
空中蒸発により濃縮する。蒸発残渣を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフイ（クロロホルム／酢酸エチル＝
9/1）により精製する。
収量:1.0g（理論量の69％）、 融点:91〜93℃（石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C72.47 H8.39 N5.83 測定値: 72.73 8.68 5.71 例 ４ メチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２
−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕
−フエニル〕−アセテート 乾燥塩化水素を、メタノール20ml中の〔２−エトキシ−
４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−フエニル〕−アセト
ニトリル1.2g（2.57ミリモル）の攪拌しそして還流した
溶液に、４時間導入する。混合物をついで蒸発により濃
縮し、水に加え、そしてクロロホルムで抽出する。抽出
液を乾燥し、そして濾過し、そして真空中蒸発により濃
縮する。蒸発残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フイ（トルエン／酢酸エチル＝4/1）により精製する。
収量:340mg（理論量の26％）、 融点:136〜138℃（アセトニトリル／水） 計算値：分子ピークm/e＝500 測定値：分子ピークm/e＝500 例 ５ 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−ブチル−アミノカルボニルメチル〕−
フエニル〕−酢酸 1N水酸化ナトリウム溶液2.8mlを、エタノール10mlのエ
チル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−アセテート0.67g（1.4ミリモル）に
加え、そして室温で４時間攪拌する。ついで、混合物を
真空中、50℃で蒸発する。水および数滴のメタノールを
蒸発残渣に加え、それをついで1N酢酸でpH6に調節す
る。それを氷中で冷却し、その際沈澱が形成する。これ
を濾過し、そしてエタノールから再結晶する。
収量:0.47g（理論量の74％）、 融点:158〜159℃（エタノール） 元素分析値： 計算値:C71.65 H8.02 N6.19 測定値: 71.35 8.30 6.21 例 ６ 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペ
リジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−フエ
ニル〕−酢酸 例５と同様にして、メチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−フエニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−フエニル〕−アセテートのアルカ
リ性ケン化により製造する。
収率：理論量の45％、 融点:146〜148℃ 元素分析値： 計算値:C74.05 H7.04 N5.76 測定値: 73.70 7.00 5.85 例 ７ エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−シンナメート 無水ジオキサン3ml中のエチルジエチル−ホスホノ−ア
セテート1.68g（7.5ミリモル）の溶液を、無水ジオキサ
ン4ml中の55％ナトリウムヒドリド（油中）0.327g（7.5
ミリモル）の懸濁液に、激しく攪拌しつつゆつくり滴下
する。反応が終了した後、混合物を80℃で更に45分間加
熱する。それをついで室温に冷却し、無水ジオキサン4m
l中の２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンズアルデヒド〔対応のベンジルアルコールか
ら、クロロホルム中、ピリジニウムクロロクロメートで
の酸化により製造〕2.11g（５ミリモル）の溶液をそれ
に滴下し、そして混合物を50℃で２時間加熱する。反応
混合物を氷／水中に注入し、そしてクロロホルムで抽出
する。有機抽出液を乾燥し、そして濾過し、そして真空
中で蒸発する。蒸発残渣をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフイ（クロロホルム／酢酸エチル＝19/1）により
精製する。
収量:1.64g（理論量の66.7％）、 融点:130〜131℃（エーテル） 元素分析値： 計算値:C73.14 H8.18 N5.69 測定値: 73.36 8.34 5.75 例 ８ ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕−
ケイ皮酸ニトリル 例７と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル〕−ベンズアルデヒドとジエチルホス
ホノ−アセトニトリルから製造する。
収率：理論量の61％、 融点125〜128℃（石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C75.47 H7.92 N9.43 測定値: 75.40 7.95 9.24 例 ９ エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
シンナメート 窒素雰囲気下に、50％ナトリウムヒドリド0.19g（８ミ
リモル）を、無水1,2−ジメトキシ−エタン10ml中のエ
チルジエチルホスホノ−アセテート1.8g（８ミリモル）
の攪拌した溶液に加える。ついで、無水1,2−ジメトキ
シエタン15ml中の２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエ
ニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−ベンズアルデヒド2g（4.4ミリモル）の溶液
を加え、そして混合物を室温で30分間攪拌する。それを
真空中蒸発により濃縮し、そして蒸発残渣を水とクロロ
ホルムとの間に分配する。クロロホルム抽出液を乾燥
し、そして濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。
蒸発残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
（トルエン／酢酸エチル＝5/1）により精製する。
収量:0.37g（理論量の17％）、 融点:111〜113℃（シクロヘキサン） 元素分析値： 計算値:C75.26 H7.27 N5.32 測定値: 75.14 7.32 5.25 例10 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕−
ケイ皮酸 エタノール10ml中のエチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル〕−シンナメート0.49g（１ミ
リモル）の溶液を、1N水酸化ナトリウム溶液2mlと一緒
に、室温で３日間攪拌する。混合物をついで真空中蒸発
により濃縮し、水および数滴のメタノールを蒸発残渣に
加え、ついでこれを1N酢酸でpH6に調節する。沈澱を濾
過し、乾燥し、そして酢酸エチルから再結晶する。
収量:0.37g（理論量の79.7％）、 融点:175〜177℃（分解） 元素分析値： 計算値:C72.39 H7.81 N6.03 測定値: 72.50 7.88 6.06 例11 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペリ
ジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ケイ皮
酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
シンナメート330mg（0.62ミリモル）をエタノール10ml
に溶かし、そして4N水酸化ナトリウム溶液4mlの添加の
後、50℃で３時間攪拌する。ついで混合物を4N塩酸4ml
で中和し、水で希釈し、そして沈澱を濾過する。それを
ついで水性エタノールから再結晶する。
収量:210mg（理論量の67％）、 融点:181℃ 元素分析値： 計算値:C74.67 H6.87 N5.62 測定値: 74.72 6.76 5.42 例12 エチル３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−プロピオネート エタノール15ml中のエチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−
アミノカルボニルメチル〕−シンナメート0.54g（1.1ミ
リモル）の溶液を、10％パラジウム／炭0.1g上、室温に
おいて、そして３バールの水素下に１時間水素化する。
混合物を濾過し、真空中蒸発により濃縮し、そして蒸発
残渣を石油エーテルから結晶化する。
収量:0.30g（理論量の55％）、 融点:71〜73℃ 元素分析値： 計算値:C72.84 H8.56 N5.66 測定値: 73.19 8.54 5.70 例13 エチル３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオネート 例12と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−フエニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−シンナメートの接触水素化により
製造し、そして引続くシリカゲルの上のカラムクロマト
グラフイ（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝
6/1/0.5）により精製する。
収率：理論量の48％、 融点:130℃（エタノール／水） 元素分析値： 計算値:C74.97 H7.63 N5.30 測定値: 74.65 7.61 5.15 例14 ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオン酸 例12と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル〕−ケイ皮酸の接触水素化により製造
する。
収率：理論量の41％、 融点:112〜114℃ 元素分析値： 計算値:C72.07 H8.21 N6.00 測定値: 72.30 8.42 6.19 例15 ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオニトリル 例12と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル〕−ケイ皮酸ニトリルの接触水素化に
より製造する。
収率：理論量の34％、 融点:102〜103℃（石油エーテル） 計算値：分子ピークm/e＝447 測定値：分子ピークm/e＝447 例16 ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオン酸 例５と同様にして、エチル３−〔２−エトキシ−４−
〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−フエニル〕−プロピ
オネートのアルカリケン化により製造し、そして引続き
カラムクロマトグラフイ（クロロホルム／メタノール＝
9/1）により精製する。
収率：理論量の80％、 融点:112〜115℃（石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C72.07 H8.21 N6.00 測定値: 72.40 8.21 6.03 例17 ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−フエニル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
フエニル〕−プロピオン酸 例５と同様にして、エチル３−〔２−エトキシ−４−
〔Ｎ−（α−フエニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−
アミノカルボニル〕−プロピオネートのアルカリケン化
により製造する。
収率：理論量の70％、 融点:74℃ 元素分析値： 計算値:C74.37 H7.25 N5.60 測定値: 74.29 7.31 5.27 例18 ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオニトリル 室温において、ｐ−トルエンスルホン酸45.8g（0.24ミ
リモル）を、３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノ
カルボニルメチル〕−フエニル〕−プロピオン酸アミ
ド、融点153〜155℃〔対応のプロピオン酸から、カルボ
ニルジイミダゾール、ついでテトラヒドロフラン中のア
ンモニアと反応させることにより製造〕56mg（0.12ミリ
モル）および無水ピリジン0.044mlの混合物に加える。
混合物を20℃で45分間、そして50から60℃までで２時間
攪拌する。冷却した後、水を加え、混合物を濃アンモニ
アでアルカリ性にし、そしてクロロホルムで３回抽出す
る。合せたクロロホルム抽出液を水で洗滌し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中蒸発により濃
縮する。蒸発残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフイ（クロロホルム／酢酸エチル＝9/1）により精製
する。
収量:11mg（理論量の20％）、 計算値：分子ピークm/e＝447 測定値：分子ピークm/e＝447 例19 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート アセトニトリル11ml中のα−シクロヘキシルメチル−２
−ピペリジノ−ベンジルアミン1.13g（3.96ミリモル）
の溶液に、３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フ
エニル酢酸1g（3.96ミリモル）、トリフエニルホスフイ
ン1.25g（4.76ミリモル）、トリエチルアミン1.11ml
（7.92ミリモル）および四塩化炭素0.38ml（3.96ミリモ
ル）を順次加え、そして混合物を室温で15時間攪拌す
る。それをついで真空中蒸発により濃縮し、そして酢酸
エチルと水との間に分配した。有機抽出液を乾燥し、そ
して濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。蒸発残
渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ（トルエ
ン／アセトン＝10/1）により精製する。
収量:14.9g（理論量の68％）、 融点:95〜97℃（石油エーテル／シクロヘキサン＝1/1） 元素分析値： 計算値:C73.81 H8.52 N5.38 測定値: 73.98 8.49 5.61 例20 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ベンジル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
ベンゾエート 例19と同様にして、α−ベンジル−２−ピペリジノ−ベ
ンジルアミンおよび３−エトキシ−４−エトキシカルボ
ニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の72％、 融点:102〜105℃（石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C74.68 H7.44 N5.44 測定値: 74.73 7.68 5.39 例21 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エタノール12ml中のエチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート1.15g
（2.21ミリモル）を、1N水酸化ナトリウム溶液3.3mlと
一緒に、50℃で２時間攪拌する。ついで1N塩酸3.3mlを
加え、そして混合物を氷中で冷却する。形成した沈澱を
濾過し、少量の氷冷エタノールで洗滌し、そして真空中
100℃で乾燥する。
収量:0.9g（理論量の82％）、 融点:153〜156℃ 元素分析値： 計算値:C73.14 H8.18 N5.69 測定値: 73.30 8.17 5.66 例22 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ベンジル−２−ピペリ
ジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−安息香
酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−ベンジル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−ベンゾエートのアルカリケン化に
より製造する。
収率：理論量の90％、 融点:100〜105℃ 元素分析値： 計算値:C74.05 H7.04 N5.76 測定値: 73.77 7.10 5.50 例23 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシカルボ
ニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−ベンゾエート アセトニトリル12ml中の（２−ピペリジノ−フエニル）
−グリシン−エチルエステル−ジ塩酸塩2g（5.96ミリモ
ル）の混合物に、３−エトキシ−４−エトキシカルボニ
ル−フエニル酢酸1.52g（5.96ミリモル）、トリフエニ
ルホスフイン1.77g（6.75ミリモル）、トリエチルアミ
ン2.45ml（17.9ミリモル）および四塩化炭素0.57ml（5.
96ミリモル）を順次加え、そして混合物を室温で１夜攪
拌する。それをついで真空中蒸発により濃縮し、そして
クロロホルムと水との間に分配する。有機抽出液を乾燥
し、濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。蒸発残
渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ（トルエ
ン／アセトン＝4/1）により精製する。
収量:1.2g（理論量の41％）、 融点:100〜103℃（エーテル） 元素分析値： 計算値:C67.72 H7.31 N5.64 測定値: 67.87 7.46 5.61 例24 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシカル
ボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 例23と同様にして、（２−ピペリジノ−フエニル）−グ
リシン−エチルエステル−ジ塩酸塩および３−エトキシ
−４−ベンジルオキシカルボニル−フエニル酢酸から製
造する。
収率：理論量の30％、 融点:90〜93℃ 計算値：分子ピークm/e＝558 測定値：分子ピークm/e＝558 例25 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカル
ボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 例23と同様にして、（２−ピペリジノ−フエニル）−グ
リシン−メチルエステル−ジ塩酸塩および３−エトキシ
−４−ベンジルオキシカルボニル−フエニル酢酸から製
造する。
収率：理論量の40％、 融点:100〜102℃（エーテル） 元素分析値： 計算値:C70.57 H6.66 N5.14 測定値: 70.46 6.67 5.14 例26 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−プロポキシカ
ルボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−ベンゾエート 例23と同様にして、（２−ピペリジノ−フエニル）−グ
リシン−ｎ−プロピルエステル−ジ塩酸塩および３−エ
トキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−フエニル酢酸
から製造する。
収率：理論量の65％、 融点:100〜102℃（石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C71.31 H7.04 N4.89 測定値: 71.62 7.01 4.97 例27 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキ
シカルボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−ベンゾエート 例23と同様にして、（２−ピペリジノ−フエニル）−グ
リシン−イソプロピルエステル−ジ塩酸塩および３−エ
トキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−フエニル酢酸
から製造する。
収率：理論量の52％、 融点:85〜88℃（アセトン／石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C71.31 H7.04 N4.89 測定値: 71.64 7.10 4.77 例28 エチル４−〔Ｎ−（α−エトキシカルボニル−２−ピペ
リジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２−
ヒドロキシ−ベンゾエート 例23と同様にして、（２−ピペリジノ−フエニル）−グ
リシン−エチルエステル−ジ塩酸塩および４−エトキシ
カルボニル−３−ヒドロキシ−フエニル酢酸から製造さ
れる。
収率：理論量の55％、 融点:107〜110℃（石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C66.65 H6.88 N5.98 測定値: 66.60 6.86 6.03 例29 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ヒドロキシメチ
ル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−ベンゾエート ３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸
2.52g（10ミリモル）およびN,N′−カルボニルジイミダ
ゾール1.62g（10ミリモル）を、無水テトラヒドロフラ
ン15ml中、70℃に45分間加熱する。無水テトラヒドロフ
ラン7ml中の２−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−エチルアミン〔（２−ピペリジノ−フ
エニル）−グリシン−エチルエステルを、エーテル中、
リチウムアルミニウムヒドリドで還元することにより製
造〕2.07g（9.4ミリモル）の溶液をそれに加え、そして
混合物を１時間還流する。１夜放置した後、それを酢酸
エチル50mlで希釈し、そして水30mlと２回振盪する。有
機層を乾燥し、そして濾過し、そして真空中蒸発により
濃縮する。蒸発残渣を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフイ（クロロホルム／メタノール＝19/1）により精
製する。
収量:2.4g（理論量の56％）、 融点:127〜128℃（アセトン） 元素分析値： 計算値:C68.70 H7.54 N6.16 測定値: 68.80 7.58 6.15 例30 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ヒドロキシメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−ベンゾエート 例29と同様にして、３−エトキシ−４−ベンジルオキシ
カルボニル−フエニル酢酸および２−ヒドロキシ−１−
（２−ピペリジノ−フエニル）−１−エチルアミンから
製造する。
収率：理論量の52％、 融点:89〜91℃（アセトン／エーテル） 元素分析値： 計算値:C72.07 H7.02 N5.42 測定値: 72.10 7.15 5.29 例31 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−カルボキシ−２−ピペ
リジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−安息
香酸 エタノール5ml中の２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エ
トキシカルボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−ベンゾエート0.45g（0.9ミリモ
ル）を、1N水酸化ナトリウム溶液2.7mlと一緒に、50℃
で２時間攪拌する。ついで、1N塩酸2.7mlを加え、そし
て混合物を真空中蒸発により濃縮する。蒸発残渣を水と
クロロホルムとの間に分配する。合せたクロロホルム抽
出液を水と１回振盪し、ついで有機層を乾燥し、濾過
し、そして真空中で蒸発する。蒸発残渣をエーテルで結
晶化する。
収量:0.27g（理論量の69％）、 融点:222〜225℃（分解） 元素分析値： 計算値:C65.44 H6.41 N6.36 測定値: 65.58 6.59 6.28 例32 ４−〔Ｎ−（α−カルボキシ−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−２−ヒドロキシ−安
息香酸 例31と同様にして、エチル４−〔Ｎ−（α−エトキシカ
ルボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−２−ヒドロキシ−ベンゾエートのアルカ
リケン化により製造する。
収率：理論量の82％、 融点:220〜228℃ 元素分析値： 計算値:C64.07 H5.87 N6.79 測定値: 63.84 5.95 7.13 例33 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ヒドロキシメチル−２
−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕
−安息香酸 例31と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−ヒドロキシメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートのアルカリ
ケン化により製造し、そしてシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフイ（クロロホルム／エタノール＝95/5）によ
り精製する。
収率：理論量の66％、 融点:80〜81℃（分解、75℃から湿潤） 計算値：分子ピークm/e＝426 測定値：分子ピークm/e＝426 例34 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−カルボキシ−２
−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕
−ベンゾエート エタノール5ml中のエチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−エトキシカルボニル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート0.45g
（0.9ミリモル）を、1N水酸化ナトリウム溶液0.90mlと
一緒に、室温で４時間攪拌する。ついで、1N塩酸0.90ml
を加え、そして混合物を真空中で蒸発する。残渣を水と
クロロホルムとの間に分配し、クロロホルム溶液を乾燥
し、そして濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。
蒸発残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
（クロロホルム／エタノール＝5/1）により精製する。
収量:0.23g（理論量の54％）、 融点:177〜180℃（エーテル） 元素分析値： 計算値:C66.65 H6.88 N5.98 測定値: 66.65 7.11 5.79 例35 エチル４−〔Ｎ−（α−カルボキシ−２−ピペリジノ−
ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２−ヒドロキ
シ−ベンゾエート 例34と同様にして、エチル４−〔Ｎ−（α−エトキシカ
ルボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−２−ヒドロキシ−ベンゾエートのアルカ
リケン化により製造する。
収率：理論量の58％、 融点:156〜159℃（エーテル） 元素分析値： 計算値:C65.44 H6.41 N6.36 測定値: 65.66 6.38 6.33 例36 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−カルボキシ−
２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンゾエート 例34と同様にして、ジオキサン中のベンジル２−エトキ
シ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニル−２−ピペリ
ジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾ
エートのアルカリケン化により製造する。
収率：理論量の48％、 融点:140〜142℃ 元素分析値： 計算値:C70.17 H6.46 N5.28 測定値: 70.21 6.50 5.31 例37 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−アセトキシメチ
ル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−ベンゾエート 無水クロロホルム3ml中のエチル２−エトキシ−４−
〔Ｎ−（α−ヒドロキシメチル−２−ピペリジノ−ベン
ジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート0.22
7g（0.5ミリモル）および無水トリエチルアミン0.126ml
（0.9ミリモル）の溶液に、無水クロロホルム1ml中のア
セチルクロライド0.063ml（0.9ミリモル）の溶液を滴下
する。室温で４日間の攪拌の後に、混合物をクロロホル
ムで希釈し、希重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、クロ
ロホルム溶液を乾燥し、そして濾過し、そして真空中で
蒸発した。蒸発残渣を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフイ（クロロホルム／アセトン＝4/1）により精製
する。
収量:0.17g（理論量の68％）、 融点:107〜109℃（エーテル／石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C67.72 H7.31 N5.64 測定値: 67.70 7.48 5.74 例38 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−アセトキシメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−ベンゾエート 例37と同様にして、ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−ヒドロキシメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートとアセチル
クロライドから製造する。
収率：理論量の93％、 計算値：分子ピークm/e＝558 測定値：分子ピークm/e＝558 例39 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−プロピオニル
オキシメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−ベンゾエート 例37と同様にして、ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−ヒドロキシメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートとプロピオ
ニルクロライドから製造する。
収率：理論量の85％、 融点:73〜74℃ 元素分析値： 計算値:C71.31 H7.04 N4.89 測定値: 71.20 7.10 4.61 例40 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシカルボニル−
２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エタノール1.4ml中のベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ
−（α−エトキシカルボニル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート0.140g
（0.25ミリモル）の溶液を、10％パラジウム／炭素0.03
gで、５バールの水素下、50℃において4.5時間水素化す
る。混合物を濾過し、真空中で蒸発し、そして蒸発残渣
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフイ（クロロホル
ム／メタノール＝10/1）により精製する。
収量:0.041g（理論量の35％）、 融点:115〜118℃（石油エーテル） 計算値：分子ピークm/e＝468 測定値：分子ピークm/e＝468 例41 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニル−
２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 例40と同様にして、メタノール中のベンジル２−エトキ
シ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニル−２−ピペリ
ジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾ
エートの接触水素化により製造する。
収率：理論量の69％、 融点:147〜150℃（分解）（エーテル） 元素分析値： 計算値:C66.06 H6.65 N6.16 測定値: 66.28 6.56 5.90 例42 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ｎ−プロポキシカルボ
ニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 例40と同様にして、ｎ−プロパノール中のベンジル２−
エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ｎ−プロポキシカルボニル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンゾエートの接触水素化により製造する。
収率：理論量の74％、 融点:122〜125℃（エーテル／石油エーテル＝1/1） 元素分析値： 計算値:C67.20 H7.10 N5.80 測定値: 67.39 7.24 5.78 例43 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキシカルボ
ニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 例40と同様にして、イソプロパノール中のベンジル２−
エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキシカルボニル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンゾエートの接触水素化により製造する。
収率：理論量の72％、 融点:149〜151℃（アセトン／石油エーテル） 元素分析値： 計算値:C67.20 H7.10 N5.80 測定値: 67.50 6.99 5.78 例44 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−アセトキシメチル−２
−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕
−安息香酸 例40と同様にして、エタノール中のベンジル２−エトキ
シ−４−〔Ｎ−（α−アセトキシメチル−２−ピペリジ
ノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエ
ートの接触水素化により製造する。
収率：理論量の42％、 計算値：分子ピークm/e＝468 測定値：分子ピークm/e＝468 例45 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−プロピオニルオキシメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 例40と同様にして、エタノール中のベンジル２−エトキ
シ−４−〔Ｎ−（α−プロピオニルオキシメチル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
ベンゾエートの接触水素化により製造する。
収率：理論量の53％、 融点:64〜67℃（エタノール／水） 計算値：分子ピークm/e＝482 測定値：分子ピークm/e＝482 例46 ２−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキシカル
ボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−安息香酸 1,2−ジクロロエタン5ml中の２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−イソプロポキシカルボニル−２−ピペリジノ−ベ
ンジル）−アミノカルボニルメチル〕−安息香酸0.20g
（0.414ミリモル）の攪拌した溶液に、三臭化ホウ素0.0
4ml（0.414ミリモル）を、湿気を排除しつつ−20℃で加
える。混合物を室温にもつていき、ついで２時間攪拌す
る。それをイプロパノール中に注入し、混合物を真空中
蒸発により濃縮し、水を加え、そして混合物をクロロホ
ルムで抽出する。有機抽出液を乾燥し、そして濾過し、
そして真空中で蒸発する。蒸発残渣を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフイ（クロロホルム／メタノール／
氷酢酸＝5/1/0.01）により精製する。
収量:0.14g（理論量の74％）、 融点:190〜200℃（エーテル） 計算値：分子ピークm/e＝454 測定値：分子ピークm/e＝454 例47 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンゾエート 無水テトラヒドロフラン6.4ml中のナトリウムヒドリド
（油中55％）0.061g（1.4ミリモル）に、エチル２−エ
トキシ−４−〔Ｎ−（α−ヒドロキシメチル−２−ピペ
リジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベン
ゾエート0.64g（1.4ミリモル）を、室温で攪拌しつつ加
える。混合物を１時間攪拌し、ついでヨウ化エチル0.11
3ml（1.4ミリモル）を加え、そして混合物を室温で更に
16時間攪拌する。ついでエタノール2mlを加え、そして
混合物を真空中で蒸発する。蒸発残渣をクロロホルムと
水との間に分配する。有機層を水で２回洗滌し、乾燥
し、濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。蒸発残
渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ（クロロ
ホルム／アセトン＝17/3）により精製する。
収量:0.05g（理論量の７％）、 融点:85〜87℃（石油エーテル） 計算値：分子ピークm/e＝482 測定値：分子ピークm/e＝482 例48 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−エトキシメチル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
安息香酸 例31と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−エトキシメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−ベンゾートのアルカリケン
化により製造する。
収率：理論量の47％、 計算値：分子ピークm/e＝454 測定値：分子ピークm/e＝454 例49 ４−〔Ｎ−（α−カルボキシ−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−２−ヒドロキシ−安
息香酸 例46と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イ
ソプロポキシルカルボニル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−安息香酸を、メチレ
ンクロライド中、2.5当量の三臭化ホウ素と反応させる
ことにより製造する。
収率：理論量の70％、 融点:220〜230℃（水） 元素分析値： 計算値:C64.07 H5.87 N6.79 測定値: 64.21 5.99 6.81 例50 ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオニトリル マグネシウム片0.11g（4.5ミリモル）を、メタノール1.
1ml中の２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメ
チル〕−ケイ皮酸ニトリル0.05g（0.11ミリモル）に加
え、そして混合物を25℃で45分間、そして０℃で１時間
攪拌する。それをついで０℃に冷却し、そして1N塩酸4.
5mlと混合する。それを水で希釈し、ケイ藻土上で濾過
し、そしてクロロホルムで抽出する。クロロホルム抽出
液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗滌し、乾燥し、そして
濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。蒸発残渣
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ（クロロホ
ルム／酢酸エチル＝9/1）により精製する。
収量:0.015g（理論量の30％）、 融点:102〜104℃（石油エーテル） 計算値：分子ピークm/e＝447 測定値：分子ピークm/e＝447 例51 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 例１と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−
（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−１−ブチ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンジルクロライド
とシアン化ナトリウムから製造する。
収率：理論量の58％、 融点:135〜136℃ 元素分析値： 計算値:C75.13 H8.33 N9.39 測定値: 75.12 8.18 9.18 例52 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、α−シクロプロピルメチル−２−ピ
ペリジノ−ベンジルアミンおよび３−エトキシ−４−エ
トキシカルボニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の29.5％、 融点:126〜127℃ 元素分析値： 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 測定値: 72.85 7.74 5.84 例53 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸ヘミ水和物 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−シクロプロピルメチル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートのアル
カリケン化により製造する。
収率：理論量の88％、 融点:103〜104℃ 元素分析値：（X0.5H2O） 計算値:C70.55 H7.68 N6.10 測定値: 70.67 7.67 6.37 例54 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロブチルメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、α−シクロブチルメチル−２−ピペ
リジノ−ベンジルアミンおよび３−メトキシ−４−エト
キシカルボニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の14％、 融点:116〜118℃ 元素分析値： 計算値:C73.14 H8.18 N5.69 測定値: 73.14 8.32 5.64 例55 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロブチルメチル−
２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−シクロブチルメチル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートのアル
カリケン化により製造する。
収率：理論量の33％、 融点:140〜142℃ 元素分析値： 計算値:C72.39 H7.81 N6.03 測定値: 72.15 7.79 5.97 例56 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロペンチル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、α−シクロペンチル−メチル−２−
ピペリジノ−ベンジルアミンおよび３−エトキシ−４−
エトキシカルボニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の36.8％、 融点:120〜121℃ 元素分析値： 計算値:C73.49 H8.36 N5.53 測定値: 73.31 8.55 5.39 例57 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロペンチルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−シクロペンチルメチル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートのアル
カリケン化により製造する。
収率：理論量の75％、 融点:85〜88℃ 元素分析値： 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 測定値: 72.50 8.02 6.03 例58 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（２−ピペリジノ−α
−（テトラヒドロフラン−２−イル−メチル）−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、２−ピペリジノ−α−（テトラヒド
ロフラン−２−イル−メチル）−ベンジルアミンおよび
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸
から製造する。
収率：理論量の38％、 融点:111〜113℃ 元素分析値： 計算値:C70.84 H7.93 N5.51 測定値: 70.76 7.73 5.51 例59 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（２−ピペリジノ−α−（テ
トラヒドロフラン−２−イル−メチル）−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（２−ピペリジノ−α−（テトラヒドロフラン−２−イ
ル−メチル）−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕
−ベンゾエートのアルカリケン化により製造する。
収率：理論量の75％、 融点:121〜123℃ 元素分析値： 計算値:C69.98 H7.55 N5.83 測定値: 69.90 7.78 5.71 例60 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘプチル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、α−シクロヘプチルメチル−ベンジ
ルアミンおよび３−エトキシ−４−エキトシカルボニル
−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の48％、 融点:96〜98℃ 元素分析値： 計算値:C74.12 H8.67 N5.24 測定値: 74.40 8.87 5.39 例61 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘプチルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−シクロヘプチルメチル−２−ピペリジノ−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートのアル
カリケン化により製造する。
収率：理論量の83％、 融点:127〜130℃ 元素分析値： 計算値:C73.49 H8.36 N5.53 測定値: 73.54 8.62 5.47 例62 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ａ） エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘ
キシル−メチリデン）−２−ピペリジノ−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、α−シクロヘキシルメチル−（２−
ピペリジノ−フエニル）−ケトイミンおよび３−エトキ
シ−４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸から製造す
る。
収率：理論量の25％、 融点:85〜88℃ 元素分析値： 計算値:C74.10 H8.16 N5.10 測定値: 74.37 8.00 5.45 80MHz-1H-NMRスペクトル（CDCl3）に従えば、E/Z＝1/2
の混合物である〔オレフイン性H:（Ｅ）D6.26、（Ｚ）
5.42ppm〕。
ｂ） エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘ
キシルメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−ベンゾエート 例12と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−
（シクロヘキシル−メチリデン）−２−ピペリジノ−ベ
ンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートの
接触水素化により製造する。
収率：理論量の61％、 融点:95〜97℃ 元素分析値： 計算値:C73.81 H8.52 N5.38 測定値: 73.92 8.74 5.29 例63 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 ａ） ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
−メチリデン）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−（シクロヘキシル−メチリデン）−２−ピペリジ
ノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエ
ートのアルカリケン化により製造する。
収率：理論量の87％、 融点:95〜100℃ 元素分析値： 計算値:C73.44 H7.81 N5.71 測定値: 73.38 7.73 5.75 ｂ） ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 例12と同様にして、２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−
（シクロヘキシル−メチリデン）−２−ピペリジノ−ベ
ンジル）−アミノカルボニルメチル〕−安息香酸の接触
水素化により製造する。
収率：理論量の52％、 融点:154〜156℃ 元素分析値： 計算値:C73.14 H8.18 N5.69 測定値: 73.31 8.25 5.71 例64 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−３−ブテン−１−イル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、１−（２−ピペリジノ−フエニル）
−３−ブテン−１−イル−アミンおよび３−エトキシ−
４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の32.7％、 融点:110〜112℃ 元素分析値： 計算値:C72.39 H7.81 N6.03 測定値: 72.10 7.66 5.94 例65 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−ブテン−１−イル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−ブテン−１
−イル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートの
アルカリケン化により製造する。
収率：理論量の68％、 融点:92〜95℃ 元素分析値： 計算値:C71.53 H7.39 N6.42 測定値: 71.27 7.42 6.42 例66 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−３−メチル−３−ブテン−１−イル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、３−メチル−１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−３−ブテン−１−イル）−アミンおよび
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸
から製造する。
収率：理論量の33.6％、 融点:126〜128℃ 元素分析値： 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 測定値: 72.82 8.22 5.78 例67 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−３−ブテン−１−イル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−メチル−３
−ブテン−１−イル）−アミノカルボニルメチル〕−ベ
ンゾエートのアルカリケン化により製造する。
収率：理論量の74％、 融点:64〜66℃ 元素分析値： 計算値:C71.97 H7.61 N6.22 測定値: 71.70 7.50 5.98 例68 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−３−メチル−２−ブテン−１−イル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート〔25％のエ
チル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−３−メチル−１−ブチル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエートと一緒で〕 例19と同様にして、３−メチル−１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−２−ブテン−１−イル−アミン〔25％の
３−メチル−１−（２−ピペリジノ−フエニル）−１−
ブチルアミンを含有する〕および３−エトキシ−４−エ
トキシカルボニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の37％、 融点:141〜142℃ 元素分析値： 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 測定値: 72.60 7.77 5.73 400MHz-1H-NMRスペクトル（CDCl3）において特定の特徴
的シグナルの対応の強度比率から、75/25の混合比率が
得られる。シグナルの位置は:3−メチル−２−ブテン−
１−イル化合物：オレフイン性H:5.25（ｄ）、CH3:1.64
（ｓ）および1.77（ｓ）、ベンジル性CH−6.00
（ｔ）、ベンジル性CH2−:3.52ppm（ｓ）３−メチル−
１−ブチル化合物：CH3:0.90（ｄ）、ベンジル性CH−
5.35（ｍ）、ベンジル性−CH2−:3.54ppm（ｓ）。
例69 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−メチル−２−ブテン−１−イル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−安息香酸〔25％の２−エトキシ
−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３
−メチル−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕−
安息香酸を含有する〕 例21と同様にして、例68の対応のエチルエステル混合物
のアルカリケン化により製造する。
収率：理論量の91％、 融点:154〜156℃ 元素分析値： 計算値:C71.97 H7.61 N6.22 測定値: 71.80 7.57 5.98 例70 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−３−ブチン−１−イル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、１−（２−ピペリジノ−フエニル）
−３−ブチン−１−イル−アミンおよび３−エトキシ−
４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸から製造する。
収率：理論量の52％、 融点:86〜90℃ 元素分析値： 計算値:C72.70 H7.41 N6.06 測定値: 72.60 7.40 6.04 例71 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−ブチン−１−イル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−３−ブチン−１
−イル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエートの
アルカリケン化により製造する。
収率：理論量の68％、 融点:66〜69℃ 元素分析値： 計算値:C71.87 H6.96 N6.45 測定値: 71.60 6.95 6.38 例72 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−４−ペンテン−１−イル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、１−（２−ピペリジノ−フエニル）
−４−ペンテン−１−イル−アミンおよび３−エトキシ
−４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸から製造す
る。
収率：理論量の58％、 融点:117〜120℃ 元素分析値： 計算値:C72.77 H8.00 N5.85 測定値: 72.73 7.97 6.07 例73 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−４−ペンテン−１−イル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−フエニル）−４−ペンテン−
１−イル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート
のアルカリケン化により製造する。
収率：理論量の61％、 融点:82〜85℃ 元素分析値： 計算値:C71.97 H7.61 N6.22 測定値: 71.97 7.59 5.98 例74 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−α−（テトラヒドロピラン−２−イル−メチル）−
ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート 例19と同様にして、２−ピペリジノ−α−（テトラヒド
ロピラン−２−イル−メチル）−ベンジルアミンおよび
３−エトキシ−４−エトキシカルボニル−フエニル酢酸
から製造する。
収率：理論量の29％、 融点:82〜85℃ 元素分析値： 計算値:C71.24 H8.10 N5.36 測定値: 71.28 7.96 5.29 例75 ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−α
−（テトラヒドロピラン−２−イル−メチル）−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−安息香酸 例21と同様にして、エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（１−（２−ピペリジノ−α−（テトラヒドロピラン−
２−イル−メチル）−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−ベンゾエートのアルカリケン化により製造す
る。
収率：理論量の85％、 融点:140〜142℃（70℃から湿潤し、105℃において部分
的に軟化する） 元素分析値： 計算値:C70.42 H7.74 N5.66 測定値: 70.15 7.88 5.40 例76 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 23〜25℃において、ｏ−ジクロロベンゼン15ml中のエチ
ル２−エトキシ−４−シアノメチル−ベンゾエート2.35
g（10ミリモル）およびα−シクロヘキシルメチル−２
−ピペリジノ−ベンジルアルコール2.88g（10ミリモ
ル）の溶液を、濃硫酸15mlおよびｏ−ジクロロベンゼン
15mlの混合物に滴下する。混合物を室温で２時間攪拌す
る。ｏ−ジクロロベンゼン層をついで分離し、そして残
渣を氷中に加える。ソーダ溶液でアルカリ性にした後、
それをクロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発により濃縮する。残渣をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフイ（トルエン／アセト
ン＝10/1）により精製する。
収量:1.1g（理論量の21％）、 融点:95〜97℃ 元素分析値： 計算値:C73.81 H8.52 N5.38 測定値: 73.95 8.64 5.42 例77 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカル
ボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート 炭酸カリウム0.28g（２ミリモル）を、無水ジメチルホ
ルムアミド8ml中のベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−
（α−カルボキシ−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−ベンゾエート1.06g（２ミリモ
ル）の溶液に加える。混合物を室温で10分間攪拌し、つ
いでヨウ化メチル0.125ml（２ミリモル）を加え、そし
て生成した混合物を室温で１夜攪拌する。それを濾過
し、そして濾液を真空中蒸発乾固により濃縮する。蒸発
残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（pH＝９）とメチレンク
ロライドとの間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過し、そして真空中蒸発により濃縮する。
蒸発残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
（トルエン／アセトン＝4/1）により精製し、そしてエ
ーテル／石油エーテルから結晶化する。
収量:0.56g（理論量の51％）、 融点:100〜102℃ 元素分析値： 計算値:C70.57 H6.66 N5.14 測定値: 70.69 6.71 5.29 上記実施例と同様にして、次の化合物が得られる： 〔２−メトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕
−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−プロポキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ
−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（４−フルオロ−２
−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカル
ボニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（４−メトキシ−２
−ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカル
ボニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（３−メチル−２−
ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（４−メチル−２−
ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（６−メチル−２−
ピペリジノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−３−ブテン−１−イル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−２−ブテン−１−イル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチ
ル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチ
ル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−エチル）−アミノカルボニルメチル〕
−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−プロピル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピロリジノ−
フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニルメチル〕
−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ヘキサメチレ
ンイミノ−フエニル）−１−ブチル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−（４−メチル
−ピペリジノ）−フエニル）−１−ブチル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−フエニル〕−アセトニトリル エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
メチル−２−ピロリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル
−２−ピロリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
メチル−２−ヘキサメチレンイミノ−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル
−２−ヘキサメチレンイミノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
メチル−２−（４−メチル−ピペリジノ）−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル
−２−（４−メチル−ピペリジノ）−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−安息香酸 エチル４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル−２−ピ
ペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２
−メトキシ−ベンゾエート ４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル−２−ピペリジ
ノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２−メト
キシ−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピロリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピロリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ヘキサメチレンイミノ−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ヘキサメチレンイミノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−（４−メチル−ピペリジノ）−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−（４−メチル−ピペリジノ）−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−（3,5−ジメチル−ピペリジノ）−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−（3,5−ジメチル−ピペリジノ）−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−（3,3−ジメチル−ピペリジノ）−ベンジ
ル）−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−（3,3−ジメチル−ピペリジノ）−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−安息香酸 エチル４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
ペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２
−ヒドロキシ−ベンゾエート ４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジ
ノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２−ヒド
ロキシ−安息香酸 エチル４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
ペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２
−メトキシ−ベンゾエート ４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジ
ノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２−メト
キシ−安息香酸 エチル２−アリルオキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキ
シルメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート ２−アリルオキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメ
チル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 エチル４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
ペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２
−ｎ−プロポキシ−ベンゾエート ４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル−２−ピペリジ
ノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−２−ｎ−
プロポキシ−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−４−フルオロ−２−ピペリジノ−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−４−フルオロ−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−３−クロロ−２−ピペリジノ−ベンジル）−ア
ミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−３−クロロ−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−６−クロロ−２−ピペリジノ−ベンジル）−ア
ミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ジクロヘキシルメチル
−６−クロロ−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−ベンゾエート エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−３−メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−ア
ミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−３−メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−４−メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−ア
ミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−４−メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−６−メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−ア
ミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−６−メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−４−メトキシ−２−ピペリジノ−ベンジル）−
アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−４−メトキシ−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシメチル−２−
ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチル〕−
安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ｎ−プロポキシ
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−ｎ−プロポキシメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキシ
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−イソプロポキシメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（１−メトキシ
−エチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（１−メトキシ−エチ
ル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−メトキシ
−エチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−メトキシ−エチ
ル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−エトキシ
−エチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−エトキシ−エチ
ル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−シクロヘ
キシル−エチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−シクロヘキシル
−エチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−安息香酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−フエニル
−エチル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカル
ボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−（２−フエニル−エチ
ル）−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニル
メチル〕−安息香酸 エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−３−ブテン−１−イル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−フエニル〕−アセテート 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−３−ブテン−１−イル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−酢酸 エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−２−ブテン−１−イル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−フエニル〕−アセテート 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−２−ブテン−１−イル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−酢酸 エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピ
ルメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−アセテート 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチ
ル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−酢酸 エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシ
ルメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−アセテート 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチ
ル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−酢酸 エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−エチル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−アセテート 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−エチル）−アミノカルボニルメチル〕
−フエニル〕−酢酸 エチル〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリ
ジノ−フエニル）−１−プロピル）−アミノカルボニル
メチル〕−フエニル〕−アセテート 〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−
フエニル）−１−プロピル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−酢酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−３−ブテン−１−イル〕−アミノカル
ボニルメチル〕−シンナメート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−３−ブテン−１−イル〕−アミノカルボニル
メチル〕−ケイ皮酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−２−ブテン−１−イル〕−アミノカル
ボニルメチル〕−シンナメート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−２−ブテン−１−イル〕−アミノカルボニル
メチル〕−ケイ皮酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−シンナメート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ケイ皮酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−シンナメート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−ケイ皮酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−エチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−シンナメート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−１−エチル）−アミノカルボニルメチル〕−
ケイ皮酸 エチル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−プロピル）−アミノカルボニルメ
チル〕−シンナメート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジノ−フ
エニル）−１−プロピル）−アミノカルボニルメチル〕
−ケイ皮酸 エチル３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘ
キシルメチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカ
ルボニルメチル〕−フエニル〕−プロピオネート ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−プロピオン酸 エチル３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−１−エチル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−フエニル〕−プロピオネート ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−エチル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−フエニル〕−プロピオン酸 エチル３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピ
ペリジノ−フエニル）−１−プロピル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−フエニル〕−プロピオネート ３−〔２−エトキシ−４−〔Ｎ−（１−（２−ピペリジ
ノ−フエニル）−１−プロピル）−アミノカルボニルメ
チル〕−フエニル〕−プロピオン酸 エチル３−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ３−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロプロピルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 エチル３−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシル
メチル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ３−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 ベンジル３−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカル
ボニル−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ３−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニル−
２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカル
ボニル−２−ピロリジノ−ベンジル）−アミノカルボニ
ルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニル−
２−ピロリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（２−ヘキサメチレ
ンイミノ−α−メトキシカルボニル−ベンジル）−アミ
ノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（２−ヘキサメチレンイミノ
−α−メトキシカルボニル−ベンジル）−アミノカルボ
ニルメチル〕−安息香酸 ベンジル２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカル
ボニル−２−（４−メチル−ピペリジノ）−ベンジル）
−アミノカルボニルメチル〕−ベンゾエート ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−メトキシカルボニル−
２−（４−メチル−ピペリジノ）−ベンジル）−アミノ
カルボニルメチル〕−安息香酸 例Ａ ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸5mgを含有する錠剤 組成： １錠は次のものを含有する： 活性物質(1) 5.0mg コーンスターチ(2) 62.0mg 乳糖(3) 48.0mg ポリビニールピロリドン(4) 4.0mg ステアリン酸マグネシウム(5) 1.0mg 120.0mg 製造法 １、２、３および４を混合し、そして水で湿めらせる。
湿めつた混合物を1.5mmメツシユサイズの篩に押し通
し、そして約45℃で乾燥する。乾燥顆粒を1.0mmメツシ
ユ篩に通し、そして５と混合する。錠剤を形成するため
に、仕上り混合物を分割刻線を備えた直径7mmのダイを
有する錠剤プレスで圧縮する。
錠剤の重量:120mg 例Ｂ ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸2.5mgを含有する被覆錠剤 １錠の核は次のものを含有する： 活性物質(1) 2.5mg バレイシヨデンプン(2) 44.0mg 乳糖(3) 30.0mg ポリビニールピロリドン(4) 3.0mg ステアリン酸マグネシウム(5) 0.5mg 80.0mg 製造法 １、２、３および４を充分に混合し、そして水で湿めら
せる。湿めつた塊を1mmメツシユサイズの篩に押し通
し、約45℃で乾燥し、ついで顆粒を同じ篩に再び押し通
す。５で加えた後、直径6mmの錠剤核を錠剤製造機で圧
縮製造する。かく製造された錠剤核を、公知方法で、基
本的に糖およびタルクからなる被覆をかける。仕上り被
覆錠剤をワツクスで研磨する。
被覆錠剤の重量:120mg 例Ｃ ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸10mgを含有する錠剤 組成： １錠は次のものを含有する： 活性物質 10.0mg 粉末化乳糖 70.0mg コーンスターチ 31.0mg ポリビニールピロリドン 8.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 120.0mg 製造法 活性物質、乳糖およびコーンスターチの混合物を水中の
ポリビニールピロリドンの20％溶液で湿めらせる。湿め
つた塊を1.5mmのメツシユサイズの篩に通して顆粒化
し、そして45℃で乾燥する。乾燥した顆粒を1mmのメツ
シユサイズの篩に押し通しそしてステアリン酸マグネシ
ウムと均一に混合する。
錠剤の重量:120mg ダイ：分割刻線を有し直径7mm 例Ｄ ２−エトキシ−４−〔Ｎ−（α−シクロヘキシルメチル
−２−ピペリジノ−ベンジル）−アミノカルボニルメチ
ル〕−安息香酸5mgを含有する被覆 錠剤 １錠の核は次のものを含有する： 活性物質 5.0mg リン酸第二カルシウム 70.0mg コーンスターチ 50.0mg ポリビニールピロリドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 130.0mg 製造法： 活性物質、リン酸カルシウムおよびコーンスターチの混
合物を、水中のポリビニールピロリドンの15％溶液で湿
めらせる。湿めつた塊を1mmのメツシユサイズの篩に通
し、そして45℃で乾燥し、ついで同じ篩に再び押し通
す。特定した量のステアリン酸マグネシウムと混合した
後、錠剤核をそれから圧縮する。
核の重量:130mg ダイ：直径7mm 糖およびタルクの被覆を、かく製造された錠剤核に、公
知方法で適用する。仕上り被覆錠剤をワツクスで研磨す
る。
被覆錠剤の重量:180mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 307/14 309/04 (72)発明者 ロベルト サウテル ドイツ連邦共和国ラウプハイム，アルベル ト−シユバイツアー−ベーグ ９ (72)発明者 マンフレツド ライフエン ドイツ連邦共和国ビベラツハ １，マシア ス−エルズベルゲル−ストラーセ 40 (72)発明者 エツクハルト ルプレヒト ドイツ連邦共和国アウレンドルフ−タンハ ウゼン，リードバツハストラーセ 15 (56)参考文献 特開 昭60−158171（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、 R1は、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペリジ
    ノ、３−メチル−ピペリジノ、3,3−ジメチル−ピペリ
    ジノ、3,5−ジメチル−ピペリジノまたはヘキサメチレ
    ンイミノ基を表し、 R2は、水素、フッ素または塩素原子あるいはメチルまた
    はメトキシ基を表し、R4は、水素原子、１−３個の炭素
    原子を有するアルキル基またはアリル基を表し、 R3は、置換基として、テトラヒドロフラニル基、テトラ
    ヒドロピラニル基またはシクロアルキル基（このシクロ
    アルキル部分は炭素原子３−７個を有することができ
    る）を有している、炭素原子１個または２個を有するア
    ルキル基、炭素原子３−５個を有するアルケニル基また
    は炭素原子３個または４個を有するアルキニル基を表
    し、そして Ｗは、メチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、カ
    ルボキシ基またはアルコキシカルボニル基（この基のア
    ルコキシ部分は、炭素原子１−４個を有することがで
    き、そしてフェニル基により置換されていてもよい）を
    表す］ で示されるフェニル酢酸誘導体、ならびにそのエナンチ
    オマーおよび塩。
  2. 【請求項２】R1が、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチ
    ル−ピペリジノ、３−メチル−ピペリジノ、3,3−ジメ
    チル−ピペリジノ、3,5−ジメチル−ピペリジノまたは
    ヘキサメチレンイミノ基を表し、R2が、水素、フッ素ま
    たは塩素原子あるいはメチルまたはメトキシ基を表し、
    R4が、水素原子あるいは１−３個の炭素原子を有するア
    ルキル基を表し、R3が、そのシクロアルキル基部分に炭
    素原子３−７個を有するシクロアルキルメチル基、炭素
    原子３−５個を有するアルケニル基、プロパルギル基、
    テトラヒドロフラン−２−イル−メチル基、テトラヒド
    ロフラン−３−イル−メチル基、テトラヒドロピラン−
    ２−イル−メチル基またはテトラヒドロピラン−３−イ
    ル−メチル基を表し、そしてＷが、カルボキシ基、メト
    キシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはベンジ
    ルオキシカルボニル基を表す、フェニル酢酸誘導体、な
    らびにそのエナンチオマーおよび塩である、特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が、ピペリジノ基を表し、R2が、水素、
    フッ素または塩素原子を表し、R4が、メチル基またはエ
    チル基を表し、R3が、シクロプロピルメチル基、シクロ
    ブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキ
    シルメチル基、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル
    基、アリル基、メタリル基、２−メチル−ビニル基、2,
    2−ジメチル−ビニル基またはプロパルギル基を表し、
    そしてＷが、カルボキシ基、メトキシカルボニル基また
    はエトキシカルボニル基を表す、フェニル酢酸誘導体、
    ならびにそのエナンチオマーおよび塩である、特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が、ピペリジノ基を表し、R2が、水素原
    子を表し、R4が、エチル基を表し、R3が、シクロヘキシ
    ルメチル基またはシクロプロピルメチル基を表し、そし
    てＷが、カルボキシ基またはエトキシカルボニル基を表
    す、フェニル酢酸誘導体、ならびにそのエナンチオマー
    および塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】R1−R4が特許請求の範囲第１項に定義され
    ているとおりであり、そしてＷが、カルボキシ基を表
    す、フェニル酢酸誘導体、ならびにそのエナンチオマー
    および塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】２−エトキシ−４−［Ｎ−（α−シクロヘ
    キシルメチル−２−ピペリジノベンジル）−アミノカル
    ボニルメチル］−安息香酸、ならびにそのエナンチオマ
    ーおよび塩である、特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】無機または有機の酸あるいは塩基との生理
    学的に許容される塩である特許請求の範囲第１項の化合
    物。
  8. 【請求項８】活性成分として、一般式（Ｉ） ［式中、 R1は、ピロリジノ、ピペリジノ、４−メチル−ピペリジ
    ノ、３−メチル−ピペリジノ、3,3−ジメチル−ピペリ
    ジノ、3,5−ジメチル−ピペリジノまたはヘキサメチレ
    ンイミノ基を表し、 R2は、水素、フッ素または塩素原子あるいはメチルまた
    はメトキシ基を表し、R4は、水素原子、１−３個の炭素
    原子を有するアルキル基またはアリル基を表し、 R3は、置換基として、テトラヒドロフラニル基、テトラ
    ヒドロピラニル基またはシクロアルキル基（このシクロ
    アルキル部分は炭素原子３−７個を有することができ
    る）を有している、炭素原子１個または２個を有するア
    ルキル基、炭素原子３−５個を有するアルケニル基また
    は炭素原子３個または４個を有するアルキニル基を表
    し、そして Ｗは、メチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、カ
    ルボキシ基またはアルコキシカルボニル基（この基のア
    ルコキシ部分は、炭素原子１−４個を有することがで
    き、そしてフェニル基により置換されていてもよい）を
    表す］ で示されるフェニル酢酸誘導体あるいはその生理学的に
    許容される塩を、場合により１種または２種以上の不活
    性担体（および）または稀釈剤とともに、含有する血糖
    低下医薬組成物。
JP61151864A 1985-07-01 1986-06-30 新規フエニル酢酸誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの製造法 Expired - Lifetime JPH0739406B2 (ja)

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DE3523466.0 1985-07-01

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