JPH02275854A

JPH02275854A - 光学活性ジヒドロピリジン誘導体，その製造法および用途

Info

Publication number: JPH02275854A
Application number: JP83290A
Authority: JP
Inventors: Kanji Meguro; 寛司目黒; Masahiro Kajino; 正博梶野; Akinobu Nagaoka; 永岡　明伸
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-01-06
Filing date: 1990-01-06
Publication date: 1990-11-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産栗上卑別四分刃本発明は医薬として有用な、光学活性１，４ジヒドロピ
リジン誘導体またはその塩、その製造法および用途に関
する。

従来の技術下記構造式で示される（±）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）３．５−ピ
リジンジカルボン酸　２−（４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジニル）エチルエステルメチルエステル及びそ
の塩は特開昭５８２０１７６５号公報、特開昭６１−２
２０１７号公報及びケミカル　アンド　ファーマシュー
ティカル　ビュレテイン（ＣＩ＋ｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ
　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ　−ｔｉｃａｌ　ｌ１ｕｌｌｅｔ
ｉｎ）、　　３３巻、３７８７頁（１９８５年）に記載
され、血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作
用、脳血管拡張作用、腎血管拡張作用、抗動脈硬化作用
などの薬理作用が報告されている。

前記式で表わされる化合物は不斉炭素原子を１個有して
おり、２種の光学異性体が存在するが、これら異性体の
合成については報告がなく、その薬理効果についてもま
ったく検討されていない。

課題を解決するための手段本発明は、１．（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ２．
６−ジメチル−４−（３−二トロフェニル）−３，５−
ピリジンジカルボン１ｍ　　２−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）エチルエステルメチルエステル
またはその塩。

２、（Ｒ）−（−）−ｔ、４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸ト４−’；フェニルメ
チル−１−ピペラジンエタノールとをエステル化反応さ
せ、所望により得られたエステルをさらに酸付加塩に変
換することを特徴とする（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
−３，５−ピリジンジカルボン酸　２−（４−ジフェニ
ルメチル−１−ピペラジニル）エチルエステル　メチル
エステルまたはその塩の製造法および３、（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６〜ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸　２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）エチルエステル　メチルエステルまたはその
塩を含有してなる循環器系疾病の予防治療剤に関する。

本発明の化合物は、まず（Ｒ）−（−）−１，４−ジヒ
ドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４
−（３−二トロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸（
以下、化合物（ＩＩ）と略する）をその反応性誘導体に
導いた後、４−ジフェニルメチル１−ピペラジンエタノ
ール（以下、化合物（ＩＩＩ　）と略する）と反応させ
るか、縮合剤の存在下に化合物（ＩＩ）と（Ｉｌｌ）と
をエステル化反応させることにより得られる。

（ＩＩ）（ＩＩＩ）化合物（ＩＩ）の反応性誘導体としては酸ハライド（例
、酸クロリド、酸プロミド）、混合酸無水物（例、メチ
ル炭酸、エチル炭酸、プロピル炭酸、イソプロピル炭酸
、ブチル炭酸、イソブチル炭酸などとの混合酸無水物な
ど）などが、縮合剤としてはジシクロへキシルカルボジ
イミド（ＤＣＣ）、ＤＣＣトＨＯＢ　Ｔ　（１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール）など、それぞれ文献公知のも
のが用いられる。

化合物（ＩＩ）の反応性誘導体し必要により単離するこ
ともできるが、反応性誘導体を含む溶液をそのまま化合
物（ＩＩＩ）との反応に用いることもできる。

化合物（ｎ）の酸ハライドは、例えば五塩化リン。

三塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、三臭化リ
ンなどのハロゲン化剤を用いて製造でき、本反応は通常
不活性溶媒（例、ジクロルメタン。

クロロホルム、ベンゼン、トルエンナト）で行ワれるが
、これらとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒
も好んで使用される。反応温度は通常約０°Ｃ〜約ｌＯ
Ｏ℃であり、ハロゲン化剤の１史用■は化合物（■）１
モルに対し約１〜約２モルである。

混合酸無水物は文献公知の方法、例えば溶媒（例、ジク
ロルメタン、クロロホルム、酢酸エチル。

テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（例、ト
リエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリンなど）の存在下に、相当するクロル炭酸エステ
ル類とを反応させることにより製造される。反応温度は
通常約０°Ｃ〜約１５°Ｃ、クロル炭酸エステル類およ
び塩基の使用量は化合物（ロ）１モルに対しそれぞれ約
１〜約１゜１モルである。

これらの反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応は通
常上記したと同様の溶媒中で行われ、反応温度は約−２
５°Ｃ〜約２５°Ｃ１化合物（ＩＩＩ）の使用量は化合
物（ＩＩ　）１モルに対し約１〜約３モルである。

また化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とをＤＣＣの存
在下に反応させるときは、上記と同様の溶媒中、化合物
（ＩＩ）１モルに対しＤＣＣ約１−１．１モルの存在下
に行われ、反応温度は約Ｏ′Ｃ〜約１００’Ｃである。

ＨＯＢ　ＴをＤＣＣとともに使用するときは、１１０　
Ｂ　′Ｆの使用■は化合物（■月モルに対し約０．１〜
約１モルである。

得られた目的化合物（１）は薬理学的に許容し得る酸を
用いて酸塩にかえることもできる。かかる酸塩の例とし
ては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩。

リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩。

リンゴ酸塩、酒石酸塩などがあげられ、とりわけ塩酸塩
が好ましい。

本発明の化合物またはその塩は低毒性で哺乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、ヒト）において強
力かつ持続性の血圧下降作用、末梢血管拡張作用、冠動
脈拡張作用、脳血管拡張作用、腎血管拡張作用などを有
し、例えばヒトにおける高血圧症、虚血性心疾患（狭心
症、心筋梗塞など）、脳および末梢の循環障害（脳梗塞
、一過性脳虚血発作、腎動脈狭窄など）などの循環器系
疾患の予防および治療薬などとして有用である。本発明
の化合物（１）およびその塩を医薬品として用いる場合
適宜の薬学的に許容される担体、賦形剤希釈剤と混合し
、粉末、顆粒１錠剤、カプセル剤。

注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は投与ルート、症状。

患者の体重あるいは年令などによっても異なるが、たと
えば成人の高血圧症患者に経口投与する場合は０．０５
−２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０゜１−４　ｍ
ｇ／　ｋｇ体体重日日１日ｌ−数回に分けて投与するの
が望ましい。

発明の効果本発明の化合物（１）またはその塩はラセミ体やＲ−（
−）一体に比べて強力な薬理作用を有する。

本発明の化合物（１）の有用性を示す薬理試験の結果を
つぎに示す。

自然発症高血圧ラット（Ｓｌ−ＩＲ）における血圧下降
作用〔実験法〕１０週齢の雄性Ｓ　ＨＲ（１群４〜５匹）を用いた。

血圧測定はラットをまず３７−３８°Ｃの保温箱で１０
分間暖めた後、ラットホルダーに入れ、安静時における
尾動脈の収縮期圧を測定することにより行った。表１の
数値は約３０秒間隔で３回測定した平均値で示す。被検
薬物は５％アラビアゴム懸濁液とし経口的に投与した。

その結果を表１に示す。

表１から明らかなように、（Ｓ）−（＋）一体はラセミ
体および（Ｒ）−（−）一体よりも強力な血圧下降作用
を示した。

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが
、本発明はこれらによって限定されるものではない。な
お本発明の出発原料として１更用される化合物（ＩＩ）
はＴ、　Ｓｈｉｂａｎｕｍａらにより、Ｃ１＋ｅｍｉｃ
ａｌ　ａｎｄ　ＰｂａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌ　Ｂｕｌ
ｌｅｔｉｎ、第２８巻、３７８７頁（１９８５年）に記
載された方法で製造できる。

実施例１化合物（ＩＩ）０．５０ｇとジクロルメタン６ｄの混合
物中に、水冷下かき混ぜなから五塩化リン０゜３８ｇを
少量ずつ加えた。１．５時間水冷下にかき混ぜた後これ
を一２０°Ｃ以下に冷却し、４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジンエタノール（化合物１１１）０．８９ｇの
ジクロルメタン（１０３！１２）溶液を加えた。全混合
物をざらに０°Ｃで１．５時間かき混ぜた浸水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥後溶媒を留去した。

残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（５０：ｌ。

ｖ／ｖ）で流出させることにより（Ｓ）−（＋）−１，
４ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸　２−（４−ジ
フェニルメチル−１−ピペラジニル）エチルエステル　
メチルエステルを油状物として得た（０．７０ｇ、　７
６％）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ（！ｓ）　：　３４３Ｇ、　１７００．
１６８５ｃ＋ｎ−’ＮＭＲ（ｃ　Ｄ　ＣＩ２．）δ：　
２．２３−２．４８（８１１，ｍ）、　２．３６（６Ｉ
ｆ、ｓ）、　２．５７（２１１，ｔ、Ｊ＝６．０１１ｚ
）、　３．６１（３１１，ｓ）、　４．１４（２１１，
Ｌ、Ｊ＝６．０１１ｚ）、　４．１８（ＩＩＩ、ｓ）、
　５．０９（ＩＩＩ、ｓ）。

５、８３（ＩＩＩ、　ｂｒｏａｄ　ｓ）、　７．１０−
８．１２（１４１１，ｍ）。

上で得た油状物を少量のメタノールに溶解し、少過剰量
のメタノール性塩化水素を加えることにより目的化合物
の二塩酸塩を得た。メタノール−水から再結晶し無色プ
リズム品を得た。

収ｆｆ１０．５１ｇ、　ｍ、ｐ、　１９８−２０３°Ｃ
（ｆｆ）　、　＋６４．４°　（Ｃ＝０．６２．ＤＭＦ
）元素分析値　Ｃ１ＨｓｓＮ　−Ｏａ・２ＨＣσとして
計算値：　Ｃ，６１，４９；　Ｈ，５，９０；　Ｎ、　
８．２０実験値：　Ｃ，６１，３３；　Ｈ，５，９０；
　Ｎ、　８．１０実施例２化合物（Ｕ）１９．９４ｇをジクロルメタンとＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液（４：１．ｖ／Ｖ）
１２！Ｍにけんだくし、水冷下かき混ぜながら塩化チオ
ニル４．６０ｄを滴下した。２時間水冷下にかき混ぜた
後、化合物（ＩＩＩ）　１９．５６ｇのジクロルメタン
６０ｄ溶液を滴下した。全混合物を水冷下にさらに４０
分間かき混ぜた汲水５０〆を加え、ＩＮ　　Ｎａ１ｌ（
１６０ａｄで塩基性としクロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を水洗、ＭｇＳＯ４乾燥後濃縮し、残留物を
メタノールに溶解後メタノール性塩化水素で処理するこ
とにより目的化合物の二塩酸塩（３３，６ｇ、８２％）
を得た。

メタノール（４５０〆）−水（５Ｍ）の混合溶媒から再
結晶することにより無色プリズム晶（３１，０ｇ、７６
％）を得た。

ｍ、ｐ、１９８　２０３℃ 〔α）　、　＋６４．９°　（ｃ＝１．０２．ＤＭＦ）
本島は実施例１で得たものと同一物であった。

元素分析値　Ｃ３，ｌ−１３，Ｎ、Ｏ，−２ＨＣＱとし
て旧算値：　Ｃ，６１，４９；　Ｈ，５，９０；　Ｎ、
　、８．２σ実験値：　Ｃ，６１，５７，Ｈ，５，９７
；　Ｎ、　８．０１参考例実施例２と同様にして（Ｓ　）−（＋）−１、４−ジヒ
ドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメチル−４
−（３−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボン酸と
化合物（ＩＩＩ）とを反応させることにより、（Ｒ）＝
（−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（
３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンカルボン酸　
２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）エチ
ルエステル　メチルエステル・二塩酸塩を得た。

ｍ、ｐ、１９７　２０３°Ｃ〔α）、−６４，７°　（ｃ＝１．０４．　ＤＭＦ）元
素分析値　Ｃ、，１−１３，Ｎ　、０　、　・２　ＨＣ
（！として計算値：　Ｃ，６１，４９；　Ｈ，５，９０
；　Ｎ、　８．２０実験値：　Ｃ，６１，５２；　Ｈ，
ｓ、ｇｏ；　Ｎ、　８．０６製剤例本発明の化合物を抗高血圧剤として使用する場合、たと
えば次のような処方によって用いることができる。

Ａ錠剤（１）（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジ
ンジカルボン酸　２−（４−ジフェニルメチル−１−ピ
ペラジニル）エチルエステル　メチルエステル・２塩酸
塩　　　　　　　　　　　５ｇ（２）乳　　糖　　　　
　　　　　　　　　　　　９５ｇ（３）トウモロコシ澱
粉　　　　　　　　２９ｇ（４）ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　１１０００錠　１３０ｇ（１）、（２）および１７ｇのトウモロコシ澱粉を混和
し、７ｇのトウモロコシ澱粉から作ったペーストととも
に顆粒化し、この顆粒に５ｇのトウモロコシ澱粉と（４
）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り
（１）５　ｍｇを含有する直径７Ｉｌ１ｍの錠剤１００
０個を製造する。

Ｂ　カプセル剤（１）（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−ピリジンカ
ルボン酸　２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジ
ニル）エチルエステル　メチルエステル・２塩酸塩　　
　　　　　　　　　　　　　５ｇ（２）乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　１４０ｇ（３）セルロース微
粉末　　　　　　　　　７０ｇ（４）ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　５１０００カプセル　２２０ｇ全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９改訂日本
薬局方）１０００個に充填し、カプセル１個当り（１）
５ｍｇを含有するカプセル剤を製造する。

Claims

【特許請求の範囲】１、（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラ
ジニル）エチルエステルメチルエステルまたはその塩。２、（Ｒ）−（−）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボン酸と４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジンエタノールとをエステル化反応させ
、所望により得られたエステルをさらに酸付加塩に変換
することを特徴とする（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
３，５−ピリジンジカルボン酸２−（４−ジフェニルメ
チル−１−ピペラジニル）エチルエステルメチルエステ
ルまたはその塩の製造法。３、（Ｓ）−（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン
ジカルボン酸　２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペ
ラジニル）エチルエステルメチルエステルまたはその塩
を含有してなる循環器系疾病の予防治療剤。