JPS6139289B2 - - Google Patents

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JPS6139289B2
JPS6139289B2 JP58176190A JP17619083A JPS6139289B2 JP S6139289 B2 JPS6139289 B2 JP S6139289B2 JP 58176190 A JP58176190 A JP 58176190A JP 17619083 A JP17619083 A JP 17619083A JP S6139289 B2 JPS6139289 B2 JP S6139289B2
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JP
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pyridyl
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spectrum
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JP58176190A
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Miraani Karuro
Maria Karuminachi Jiobanni
Sobeera Atsuchirio
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SERUBI E CO SpA
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（）： （式中、Ｒはベンジル基または２―、３―もし
くは４ピリジル基；R1は水素原子または炭素数
１〜４のアルキル基；Ａは―CH2―CH2―、―
CH2―CH2―CH2―、
【式】または
【式】R2は水素原子、R3はシクロ ヘキシル基、３，４―メチレンジオキシフエニル
基またはアダマンチル基、またはＹ（Ｙはメチレ
ン基または酸素原子である）といつしよになつて
モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル
またはヘキサヒドロアゼピニル基；R4は水素原
子または直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基；Ｘは
ハロゲン原子または有機もしくは無機の陰イオ
ン；ｎは０または１〜３の整数、ただし二官能性
の酸のばあいｎは0.5、1.5または2.5である）で示
される化合物またはその医薬として許容しうる塩
を有効成分とする医薬に関する。式（）で示さ
れる化合物は数個の合成経路により製造され、そ
れを第１表に要約して示す。脂肪族鎖Ａの中に不
斉炭素原子を有する化合物に関しては、そのエナ
ンチオマーの分割を有機化学の古典的方法にした
がつて行なう。 また本発明の化合物の代表例を第２表に要約し
て示す。
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物（）は実質的に顕著な鎮痙性
抗コリン作用を有しており、その他にも種々の治
療作用を有し、それらはすべて抗コリン作用によ
るものであり、たとえば胃腸の鎮痙作用、胆管、
腎臓、尿道および膀胱の抑制作用、結膜のうに注
入した際の散瞳作用、抗過運動
（antiperkinetic）および抗運動（antikinetosic）
作用がある。 本発明の化合物（）に関して、in vitroおよ
びin vivoで薬理試験を行ない、その結果をまと
めて第３表に示す。
【表】
【表】 第３表から明らかなように、本発明の化合物の
優れた効果は、モルモツトの単離小腸にアセチル
コリン溶液を0.01〜0.001μｇ／mlの濃度で加え
て惹起した痙攣に関するin vitroテストから明ら
かになる。なぜならかかるテストは実質的な抗コ
リン作用を示すものだからである。抗コリン作用
の最も優れた化合物は化合物No.12、13および19で
あり、これらの化合物のED50値、すなわちアセ
チルコリン投与による痙攣性収縮（spastic
contraction）の50％減少投与量は0.001〜0.006μ
ｇ／ml溶液の範囲にある。また、化合物No.17、
11、７、９および６の化合物もすぐれた作用を示
し、そのED50値は0.01〜0.05μｇ／mlバス
（bath）液（in vitroテスト用に単離小腸を入れ
た液）の範囲にある。 第４表には、本発明の化合物のうち化合物No.19
および12に関して、投与量を変えて投与した際に
えられる抗コリン作用を示す。
【表】
【表】 in vitroで抗コリン作用を示す化合物のいくつ
かについて、アセチルコリンのエアゾール投与に
よりモルモツトに惹起した致死的気管支痙攣に対
するin vivoの作用を調べた。一群６〜８匹のモ
ルモツトを用い、0.8濃度のアセチルコリンを11
気圧で投与して試験を行なつた。 第３表に示すように、モルモツトに経口投与さ
れた供試化合物のうちで優れた抗コリン作用を示
したものは、化合物No.19（ED50値：20mｇ／
Kg、経口投与）、化合物No.11（ED50値：40mｇ／
Kg、経口投与）、化合物No.６（ED50値：60mｇ／
Kg、経口投与）である。ここでいうED50とは被
験動物の50％をシヨツクから保護するのに投与量
である。 第５表にはモルモツトにアセチルコリンを0.8
％濃度で投与して惹起した気管支痙攣に関するin
vivoでの化合物No.11およびNo.19の抗コリンの作用
を示す。
【表】 一方、第３表に示すように、モルモツトの単離
小腸においてヒスタミンによつて惹起された
（0.01〜0.005μｇ／ml溶液）痙攣に関するin
vitroのテストおよび一群６〜８匹のモルモツト
に濃度0.1％（蒸留水中）のヒスタミンを0.8気圧
で投与して惹起した致死的気管支痙攣に関するin
vivoのテストの結果から本発明の化合物は明らか
に抗ヒスタミン作用を有するものである。最も作
用の強い化合物は化合物No.１であり、被験動物の
50％にみられる保護投与量を示すED50値は25
mg／Kgである。また、化合物10in vivoで抗ヒス
タミン作用を示す。抗ヒスタミン剤としての活性
を有する化合物の方が抗コリン作用が低いという
ことは興味深いことである。 本発明の化合物の主作用は抗コリン作用である
という見地にたつて、さらに２つのテストで検討
を重ねた。かかるテストとは抗コリン作用に特異
的であると考えられるものであり、ネオチグミン
によりモルモツトに惹起した収縮（カルミナチ
（Carminati）、Arct.Int.pharmacodyn、147、323
（1964））およびピロカルピンによりマウスに惹起
した唾液分泌過多（アール・エイ・ターナー
（R.A.Turner、薬理学のスクリーニング法
（screening methods in Pharmacol.、Acad.
Press、137頁（1965））である。 ネオスチグミンを静注してモルモツトに惹起し
た痙攣に関しては、スパスモーゲン
（spasmogen）の投与直前に本発明の化合物を投
与したばあいに最も強い作用を示すものは第３表
に示すように、化合物No.19、９、12、11および13
である（この順番で作用は低下する）。なお第３
表にはネオスチグミンによる痙攣性収縮を少なく
とも３分間抑制する投与量を示してある。 マウスにピロカルピンを皮下注射して惹起した
唾液分泌過多の阻害作用に関しては、作用の強い
化合物は第３表に示すように化合物No.19、13、
12、および11である（この順番で作用は低下す
る）。なお第３表には被験動物の50％に対照群に
比して唾液分泌の減少がみられる投与量を示して
ある。 第６表には、マウスにピロカルピンを2mｇ／
Kg皮下注射して惹起した唾液分泌過多に関して、
化合物No.19をピロカルピン投与１時間前に経口投
与したばあいの抗コリン作用を示す。
【表】 第３表にはまた、本発明の化合物を経口投与ま
たは皮下投与した際のLD50値を示す。LD50値は
一群８〜12匹のマウスを用いて試験を行なつた50
％致死量である。 一般に、本発明の化合物の毒性はわずかであ
り、経口投与したばあいとくに低い。 えられたデータを検討すると、経口投与したば
あい明らかに抗コリン作用の低い化合物、たとえ
ば化合物No.12、17、５および７は、経口投与によ
るLD50値値が比較的高いことからわかるように
経口投与のばあいの吸収が悪いために抗コリン作
用が低くなるようである。 供試化合物の抗コリン作用を定量するために、
一般的に治療に用いられる鎮痙作用を有する３つ
の合成品の臭化ブチルスコポラミン、臭化プリフ
イニウム（Prifinium bromide）およびヨウ化オ
キサピウム（Oxapium iodide）を用いて、前記
と同様の実験条件で検討を行なつた。えられた結
果を、第３表中の優れた鎮痙作用を示す化合物の
結果と共に第７表に示す。
【表】 第７表中のデータは、化合物No.19は持続時間の
長い鎮痙作用を有する化合物であり、経口投与し
たばあいのピロカルピンによる唾液分泌過多に関
する治療指標のLD50／ED50は200である。同様の
実験条件下における臭化ブチルスコポラミンの治
療指標は33.3であり、また臭化プリフイニウムお
よびヨウ化オキサピウムの治療指標はそれぜれ17
および5.55である。 化合物No.13も実質的に鎮痙作用を示すが、
LD50値（経口投与）が35mｇ／Kgといくらか毒性
が強い。また化合物No.13、No.11、およびNo.６も一
般的に前記の標準的な比較化合物と同様な鎮痙作
用を有する。 化合物No.７およびNo.９も、非経口的に投与した
ばあいには優れた鎮痙作用を示す。 すでに前述した化合物No.11の薬理作用を２つの
エナンチオマーの薬理作用と比較するために、前
記と同様な実験条件で前記と同様なテストにより
比較試験を行なつた。結果を第８表に示す。
〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―２―（１―アダマンチルアミノ）―エチル）ピペラジン（化合物No.19を有効成分とする打錠剤〕
各打錠剤中に有効成分２mgを含有する打錠剤
100錠をつぎの方法で製造した。粉末の混合に適
した反応器中にトウモロコシデンプン65.5ｇおよ
び微小顆粒セルロース75ｇを入れ、よく混合し
た。ついで、えられた混合物に微粉末状の有効成
分２ｇを加え、均一な分散剤が形成されるまで混
合撹拌した。 かくして得られた混合物を練合器に移し、10％
（ｗ／ｖ）ゼラチン溶液（蒸留水中）60ｇを加え
た。ついで得られた混合物をステンレス鋼製のス
クリーンの付いた顆粒製造機に通して顆粒にし
た。えられた顆粒を60℃、残留湿度を１以下まで
調整した空気流により乾燥したのち、ステンレス
鋼製のスクリーンを通し、ステアリン酸マグネシ
ウム15ｇを加えた。ついで均一になるまで混合物
を撹拌した。かくしてえられた顆粒をクロム含有
ステンレス鋼製の水平状もしくは湾曲状のロープ
（lobes）付の打錠機で打錠して11錠あたり0.150
ｇの打錠剤をえた。１錠中の組成をつぎに示す。 mg 有効成分（化合物No.19） 2.0 微小顆粒セルロース 75.0 トウモロコシデンプン 65.5 ゼラチン 6.0 ステアリン酸マグネシウム 1.5 湾曲状の打錠剤はまたは胃溶性ポリマーで被覆
してもよい。 実施例 Ｂ 〔化合物No.19を有効成分とする打錠剤〕 粉末混合に適した容器中で有効成分２ｇと微結
晶セルロース14.75ｇを混合した。えられた混合
物をステンレス鋼製のスクリーンを通して均一に
し、微結晶セルロース132.75ｇおよびステアリン
酸マグネシウム0.5ｇを加えた。ついでえられた
混合物を均質化された分散剤とし、クロム含有ス
テンレス鋼製の水平状もしくは湾曲状ロープ付の
打錠機を用いて打錠した。かくしてえられた１錠
あたり0.15ｇの打錠剤の組成をつぎに示す。 mg 有効成分（化合物No.19） 2.0 微結晶セルロース 147.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 湾曲状の打錠剤は胃溶性ポリマーで被覆しても
よい。 実施例 Ｃ 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
３―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
（化合物No.11を有効成分とする打錠剤〕 粉末混合用容器に有効成分10ｇ、粉末ラクトー
ス107ｇ、タルク１ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム２ｇを加えた。かくしてえられた反応混合
物に粉末ラクトース100ｇを加え、均一な分散剤
となるまで混合した。ついで、えられた混合物を
硬ゼラチンNo.１のカプセルに１錠あたり0.22ｇで
分配した。１錠中の組成をつぎに示す。 mg 有効成分（化合物No.11） 10.0 ラクトース 207.0 タルク 1.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 実施例 Ｅ 〔化合物No.11を有効成分とする坐剤〕 坐剤1000個をつぎのようにして製造した。変速
スターラー付の二重底を有する適当な容器中で、
飽和脂肪酸のグリセリドエステル1.980Kgを約70
℃で溶融した。ついでえられた混合物を徐々に撹
拌しながら40〜42℃まで冷却したのち、粉末状の
有効成分20ｇを加えた。かくしてえられた混合物
をステンレス鋼製のスクリーン付の篩を通した。
ついで36〜37℃で撹拌しながら溶融した塊を適当
な容器に入れた。かくしてえられた坐剤を室温に
５分間置いたのち、５℃まで冷却して15分間置い
た。えられた坐剤1000個の組成をつぎに示す。 ｇ 有効成分（化合物No.11） 0.020 飽和脂肪酸のグリセリドエステル 1.980 実施例 Ｆ 〔化合物No.19を有効成分とする坐剤〕 つぎに示す組成を有する坐剤を実施例Ｅと同様
にしてえた。 ｇ 有効成分（化合物No.19） 0.004 飽和脂肪酸のグリセリドエステル 1.996 実施例 Ｇ 〔化合物No.11を有効成分とする注射用溶液〕 注射用パイアル1000個をつぎのようにして製造
した。スターラー付の適当な容器に有効成分10ｇ
を注射用に水２に懸濁した。撹拌下に溶液にな
るまで1N塩酸を徐々に加え、ついで重炭酸ナト
リウムを徐々に加えて溶液をPH6.6±0.1に調整し
た。0.9％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液で溶
液の体積を３とし、完全に均一になるまで撹拌
した。かくしてえられた溶液を滅菌過し、つい
で0.15μ／0.20μメンプランで過した。ついで
あらかじめ280℃で60分間加熱滅菌したバイアル
に１本あたり３mlずつ分注した。えられたバイア
ルを120℃で15分間滅菌処理した。バイアル１本
中の組成をつぎに示す。 有効成分 10.0mg 滅菌等張溶液q.b.a. 3.0ml 実施例 Ｈ 〔化合物No.19を有効成分とする注射用溶液〕 実施例Ｇと同様にしてつぎに示す組成の注射用
溶液のバイアル1000個を製造した。 有効成分（化合物No.19） 2.0mg 滅菌等張溶液q.b.a. 3.0ml つぎに本発明を化合物の製造を製造例をあげて
説明する。 製造例中において、融点は調整されてはいな
い。60MHzで測定したlＨ―NMRスペクトルの条
件はつぎに示すとおりである：化学変位（内部標
準：TMSでのδ値）、多重性（ｄ＝二重、ｔ＝三
重、ｍ＝多重）、一定の共鳴およびすべてのシグ
ナルの統合。 薄層クロマトグラフイー（以下、TLCとい
う）はシリカゲル60（0.25mm、Ｆ254、メルク社
製）のプレード上で行なつた。展開後のスポツト
は波長254nmまたは366nmの紫外光あるいはヨー
ド蒸気でその位置を決定した。カラムクロマトグ
ラフイーは断わりのない限りシリカゲル60（メル
ク社製、70〜230メツシユ）を用いて行なつた。
収率は分析的に純粋な生成物に対する理論値を参
考にして算出した。各製造例中の化合物のNo.は第
２表中のそれと一致する。 製造例 １ 〔１―（２―ピリジル）―４―ピロリジノエチ
ル）ピペラジン トリハイドロクロライド（化
合物No.２〕 １―（２―ピリジル）ピペラジン12ｇ（0.074
モル）、炭酸カリウム10.2ｇ（0.074モル）および
Ｎ―（２―クロロエチル）ピロリジン10ｇ
（0.074モル）の混合物をキシレン80ml中で約10時
間沸騰させた。冷却後、反応混合物を過し、
液を減圧下に蒸発させた。えられた油状の残渣を
ジエチルエーテルに溶かし、冷却後えられた溶液
を塩酸ガスで処理し、析出したトリハイドロクロ
ライドを再結晶して純粋な目的化合物をえた。 mp：294〜296℃（メタノールから） Rf：0.33（濃メタノール：NH4OH＝97：３） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：2650、
2550、2420、2350、1640、1610、1540、1450、
1440、1300、1270、770cm-1 Cl-含量（AgNO3で検出）： 理論値28.76％、実測値28.85％ 収率：22％ 製造例 ２ 〔１―（２―ピリジル）―４―（２―ピペリジ
ノエチル）ピペラジン トリハイドロクロライ
ド（化合物No.３〕 溶媒としてジエチレングリコールジメチルエー
テルを用い、Ｎ―（２―クロロエチル）ピペリジ
ンを用いたほかは製造例１と同様にして目的化合
物をえた。 mp：289〜290℃（エタノール：メタノール＝
１：１から） Rf：0.56（メタノール：トリエチルアミン＝
９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：2460、
2380、1640、1625、1440、1290、1135、975、
760cm-1 Cl-（AgNO3） 理論値：27.71％、実測値：27.61％ 収率；20％ 製造例 ３ 〔１―（２―ピリジル）―４―（３―ピペリジ
ノプロピル）ピペラジン トリハイドロクロラ
イド（化合物No.10）〕 トルエンおよびＮ―（３―クロロプロピル）ピ
ペリジンを用いたほかは製造例１および実施例２
と同様にして目的化合物をえた。 mp：266〜268℃（メタノール：ｉ―PrOH＝
１：４） Rf：0.17（酢酸エチル：トリエチルアミン＝
９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、μmax：2640、
2550、2460、1640、1620、1290、770cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（DMSO：ｄ―６―D2O
＝70：30）：1.3〜2.6（ｍ、8H）、2.6〜3.65
（ｍ、12H）、3.65〜4.20（ｍ、4H）、6.7〜7.37
（ｍ、2H）、7.70〜8.13（ｍ、2H） 収率：45％ 製造例 ４ 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―（３，４―メチレンジオキシフエニルアミ
ノ）エチル）ピペラジ（化合物No.15）〕 (a) Ｎ―（３，４―メチレンジオキシフエニル）
―２―クロプロピオンアミド 20％水酸化ナトリウム溶液90mlを含む３，４
―メチレンジオキシアニリン41.1ｇ（0.3モ
ル）のクロロホルム溶液270mlに塩化２―クロ
ロプロピオニル38.1ｇ（0.3モル）を−10℃で
加え、温度を−５℃より高くならないように保
つて激しく撹拌した。えられた反応混合物をさ
らに１時間撹拌し、温度を室温まで戻した。つ
いで有機層を分離し、水で洗浄し、炭酸カリウ
ムで中和したのち減圧下で蒸発させた。かくし
てえられた紫色の固体残渣から目的化合物を分
離し、ジイソプロピルエーテルで再結晶した。 mp：116〜117℃ Rf：0.26（トルエン：酢酸エチル＝９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3240、
1660、1540、1500、1485、1445、1250、1210、
1040、930、815、790cm-1 塩素（Schoeninger） 理論値：15.6％、実測値：15.5％ 収率：62％ (b) Ｎ（３，４―メチレンジオキシフエニル）―
２―（４―（２―ピリジル）―１―ピペラジニ
ル）プロピオンアミド 前記(a)でえたアミドをトリエチルアミンを塩
基として用いて製造例３と同様にして１―（２
―ピリジル）ピペラジンと縮合させ、目的化合
物をえた。 mp：189〜191℃（トルエンから） Rf：0.44（酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3280、
3250、1680、1660、1595、1540、1520、1490、
1450、1440、1250、1165、1035、925、775cm-1 収率：64％ 元素分析値：C19H22N4O3（分子量：354：40） 理論値（％）：C64.39H6.26N15.81 実測値（％）：C64.39H6.36N15.75 (c) 前記(b)で得られたプロピオンアミドを通常の
方法でテトラヒドロフラン（以下、THFとい
う）中でAILiH4を用いて還元した。えられた
濃密な油状の粗生成物をカラムクロマトグラフ
イにより精製して（石油エーテル：酢酸エチ
ル：トリエチルアミン＝80：10：10）、目的化
合物No.22をえた。 mp：91〜92℃ Rf：0.19（石油エーテル：酢酸エチル：トリエ
チルアミン＝８：１：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3340、
3310、1595、1500、1480、1440、1315、1250、
1235、1210、1170、1050、930、780cm-1 l Ｈ―NMR（CDCl3）：1.03（ｄ、Ｊ＝５Hz、
3H）、2.20〜3.13（ｍ、7H）、3.30〜3.63（ｍ、
4H）、4.13（ｓ、broadened、1H）、5.77（ｓ、
2H）、5.97（ｄ、J1＝８Hz、J2＝２Hz、1H）、
6.20（ｄ、Ｊ＝２Hz、1H）、6.33〜6.70（ｍ、
3H）、7.13〜7.55（ｍ、1H）、8.00〜8.20（ｍ、
1H） 収率：50％ 製造例 ５ 〔１―（２―ピリジル）―４―（２―ピペリジ
ノエチル）ピペラジン トリハイドロクロライ
ド（化合物No.３）〕 (a) Ｎ―（２―ピペリジノエチル）ピペリジン １―ペンタノール70ml中の無水ピペラジン
10.0ｇ（0.116モル）および炭酸ナトリウム12.3
ｇ（0.116モル）の混合物を１―ペンタノール
の沸点まで加熱し、そこへ１―ペンタノール
150mlで希釈したＮ―（２―クロロエチル）ピ
ペラジン11.3ｇ（0.077モル）を４時間かけて
徐々に加えた。さらに４時間沸騰させたのち、
えられた反応混合物を冷却し、過し、減圧下
に蒸発させた。えられた油状残渣をメタノール
および濃縮水酸化アンモニウムを95：５で用い
たカラムクロマトグラフイーに供した。かくし
てえられた目的化合物は油状であつたが、２〜
３時間放置することにより固体となつた。 mp：235〜237℃（メタノールから） Rf：0.21（メタノール：NH4OH＝9.5：0.5） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3240、
2780、2760、1445、1325、1300、1140、1125、
1105、865、770cm-1 収率：48％ (b) 前記(a)で得られた一置換ピペラジン7.3ｇ
（0.037モル）を１―ペンタノール75mlおよび４
ｇの炭酸ナトリウムの存在下に２―プロモピリ
ジン４ｇ（0.038モル）と混合した。約10時間
沸騰させたのち、えられた混合物を製造例１と
同様に処理して目的化合物No.３をえた。 えられた化合物の特性値は製造例２のそれら
と一致した。 収率；75％ 製造例 ６ 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―（１―アダマンチルアミノ）―エチル）ピ
ペラジン（化合物No.19〕 (a) エチル２―（４―（２―ピリジル）―１―ピ
ペラジニル）プロピオネート 無水エタノール150ml中の１―（２―ピリジ
ル）ピペラジン15.0ｇ（0.092モル）、エチル２
―ブロモプロピオネート16.7ｇ（0.092モル）
および炭酸カリウム12.7ｇ（0.092モル）の混
合物を約３時間還流した。冷却してえられた混
合物を過し、液を蒸発させ、えられた残渣
を真空下蒸留して目的化合物をえた。 bp：130〜132℃（0.01mm） Rf：0.37（酢酸エチル） IRスペクトル（neat）、νmax：1730、1600、
1490、1440、1320、1250、1160、985、780cm-1 収率：78％ (b) １―（２―ピリジル）―４―（２―ヒドロキ
シ―１―メチルエチル）ピペラジン 前記(a)でえられたエステル15.0ｇ（0.057モ
ル）のTHF溶液70mlを不活性雰囲気下に
LiAlH42.2ｇ（0.057モル）をTHF150mlに懸濁
させたものに徐々に加えた。室温で30分間撹拌
したのちに、えられた混合物を通常の方法で分
解し、処理して目的化合物をえた。 pm：62〜64℃（ジイソプロピルエーテル） Rf：0.30（酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3160、
1600、1560、1485、1440、1315、1250、1165、
970、780cm-1 収率：80％ (c) 〔１―（２―ピリジル）―４―（２―プロモ
―１―メチルエチル）ピペラジン〕 前記(b)でえられたアルコール30ｇ（0.136モ
ル）をクロロホルム40mlで希釈し、三臭化リン
15mlに滴下した。えられた混合物を約60℃まで
加熱し、２時間置いた。ついで０℃より低い温
度まで冷却し、過剰の試薬を水で分解し、アル
カリ性にした。有機層を分離し、水層をクロロ
ホルムで抽出し、有機層を全部合わせて乾燥
し、蒸発させて黄色の固体の残渣をえた。さら
に再結晶によつて目的化合物をえた。 mp：50〜51℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.54（酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1600、
1490、1445、1320、1260、785cm-1 Br（schoeninger） 理論値：28.1％、実測値：27.9％ 収率：42％ (d) １―アダマンチルアミン12.0ｇ（0.079モ
ル）をジメチルホルムアミド（以下、DMFと
いう）250mlに懸濁させた。えられた懸濁液に
トリエチルアミン21.9ml（0.158モル）を加
え、約50℃に加熱し、およそこの温度に保つて
１―（２―ピリジル）―４―（２―ブロモ―１
―メチルエチル）ピペラジン18.0ｇ（0.063モ
ル）を３時間かけて加えた。ついで反応混合物
を水500mlに注ぎ、エーテルで抽出した。えら
れたエーテル層を中性になるまで水で洗浄し、
ついで水を蒸発させて油状の粗生成物の残渣を
えた。このものをカラムクロマトグラフイーに
より精製し（THF：ジイソプロピルエーテ
ル：トリエチルアミン＝50：40：10）、油状の
目的化合物No.19をえた。このものはさらに長く
放置させると固体となつた。 mp：67〜68℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.22（酢酸エチル：トリエチルアミン＝
９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1590、
1480、1430、1310、1240、1160、775cm-1：ν
Ｎ―Ｈ：3250cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（CDCl3）：0.93（ｄ、Ｊ
＝５Hz、3H）、1.20〜2.23（ｍ、16H）、2.23〜
3.00（ｍ、7H）、3.20〜3.70（ｍ、4H）、6.40〜
6.73（ｍ、2H）、7.23〜7.63（ｍ、1H）、8.03〜
8.27（ｍ、1H） トリピクラート：mp：185℃（エタノール） 収率：35％ 製造例 ７ 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ヘキサメチルイミノエチル）ピペラジン
（化合物No.11）〕 (a) Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―（４―ベンジ
ルピペラジノ）プロピオンアミド ヘキサメチレンイミン9.9ｇ（0.1モル）のト
ルエン溶液を約５℃まで冷却し、これに２―
（４―ベンジルピペラジノ）―プロピオニルク
ロリド13.3ｇ（0.05モル）の溶液を滴下した。
反応混合物を沸点まで加熱し、30分間反応させ
たのち、冷却し、塩酸アミンを除去し、液を
蒸発させてゼラチン状の残渣をえた。さらにこ
れをカラムクロマトグラフイー（トルエン：メ
タノール＝90：10）で精製して目的化合物をえ
た。 mp：79〜80℃（ジイソプロピルエーテル） Rf：0.28（トルエン：メタノール＝９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：2820、
2800、2760、1635、1430、1370、1340、1290、
1260、1155、1140、1015、760、710cm-1 元素分析値：C20H31N3O（分子量：329.27） 理論値（％）：C72.90 H9.48 N12.75 実測値（％）：C73.06 H9.54 N12.64 収率：65％ (b) Ｎ―ベンジル―N′―（１―メチル―２―ヘ
キサメチルイミノエチル）ピペラジン 前記(a)でえたアミド10ｇ（0.03モル）のトル
エン溶液100mlをビス―（２―メトキシエトキ
シ）アルミニウム水化ナトリウムの70％トルエ
ン溶液11.2ml（0.04モル）に徐々に加えた。え
られた溶液を沸点まで加熱し、アミドが完全に
消失するまで（TLOで確認）沸点で反応させ
た。生成物を水で分解し、過し、液を蒸発
させて油状の赤色残渣をえた。これをさらにカ
ラムクロマトグラフイー（メタノール：酢酸エ
チル：NH4OH＝75：22.5：2.5）で精製して薄
い黄色のオイル状物質をえた。 Rf：0.37（メタノール：酢酸エチル：NH4OH
＝75：22.5：2.5） IRスペクトル（CHCl3）、νmax：2920、
2800、1490、1455、1010、700cm-1 トリマレート（化合物No.18）： mp：121〜123℃（アセトン） トリピクレート： mp：187〜191℃、エタノールで分解 収率：35％ (c) １―（１―メチル―２―ヘキサメチレンイミ
ノエチル）ピペラジン アール・ポルツリー（R.Boltzly）ら（ジヤ
ーナル・アメリカン・ケミカルソサイエテイー
（Journal American Chemical Society）、66、
263（1944））の方法によつてえた１―ベンジル
―４―（１―メチル―２―ヘキサメチレンイミ
ノエチル）ピペラジンを水素添加することによ
り、蒸留可能な油として目的化合物をえた。 bp：99〜102℃（0.05mm） Rf：0.15（濃メタノール：NH4OH＝9.5：0.5） IRスペクトル（neat）、νmax：2920、2800、
1450、1335、1320、1170、1140、790cm-1；ν
NH3260cm-1 ジクピレート： mp：206〜207℃（エタノール） 元素分析値：C25H33N9O14（分子量：683.60） 理論値（％）：C43.92 H4.87 N18.44 実測値（％）：C44.17 H4.74 N18.43 収率：82％ (d) 叙上のごとくしてえられた一置換ピペラジン
を製造例５と同様にして１―ペンタノール中で
炭酸カリウムの存在下に２―プロモピリジンと
反応させ、目的化合物No.11をえた。さらにこれ
をカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：ト
リエチルアミン＝90：10）により精製した。 mp：32〜33℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.40（酢酸エチル：トリエチルアミン＝
９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、μmax：1600、
1565、1485、1440、1315、1250、1160、1140、
980、770、730cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（CDCl3）：1.05（ｄ、Ｊ
＝６Hz、3H、1.60（ｓ、broadened、8H）、
2.15〜2.93（ｍ、11H）、3.30〜3.67（ｍ、
4H）、6.33〜6.70（ｍ、2H）、7.20〜7.60（ｍ、
1H）、8.03〜8.27（ｍ、1H） 収率65％ 製造例 ８ （１―（４―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
マレート（化合物No.14）〕 (a) Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―（１―ピペラ
ジニル）プロピオンアミド 製造例７でえたＮ，Ｎ―ヘキサメチレン―２
―（４―ベンジルピペラジノ）プロピオンアミ
ドをB.W.ホロン（B.W.Horron）（ジヤーナ
ル・アメリカン・ケミカルソサイエテイー、
77、753〜（1955））の方法によつて水素添加に
供した。えられた脱ベンジル化された粗生成物
をカラムクロマトグラフイーで精製して（メタ
ノール：トリエチルアミン＝95：５）、シロツ
プ状のオイルをえた。 Rf：0.39（濃メタノール：NH4OH＝95：５） IRスペクトル（neat）、μmax：3300、2920、
2850、2820、1640、1440、1370、1270、1200、
1165、1140、1130cm-1 目的化合物のジハイドロクロライド： mp：258℃（分解） Cl-（AgNO3）：理論値：23.77％、実測値：
23.67％ 収率：87％ (b) Ｎ―（１―メチル―２―ヘキサメチレンイミ
ノエチル）ピペラジン 前記(a)でえたアミド15.7ｇ（0.066モル）を
THF100mlに溶かし、AlLiH43.8ｇ（0.1モル）
を含むTHFの顕濁液50mlに加えた。４時間沸
騰させたのち、通常の方法で処理した。えられ
た化合物のbp、Rf、IRスペクトル、mpおよび
ジピクレートの混合mpは製造例７のそれと一
致した。 (c) 前記(b)でえた一置換ピペラジンを４―ブロモ
ピリジンと製造例７と同様な条件で反応させ
た。えられた１―（４―ピリジル）―４―（１
―メチル―２―ヘキサメチレンイミノエチル）
ピペラジンの粗生成物は赤色の油であり、これ
をカラムクロマトグラフイーにより精製して
（メタノール：酢酸エチル：トリエチルアミン
＝50：40：10）、淡黄色の油をえた。 IRスペクトル（neat）、μmax：2920、2840、
1600、1510、1455、1395、1255、1240、1150、
995、810cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（CDCl3）：1.05（ｄ、Ｊ
＝６Hz、3H）、1.57（ｓ、broadened、8H）、
2.0〜2.97（ｍ、11H）、2.97〜3.43（ｍ、4H）、
6.57（ｄ、Ｊ＝６Hz、2H）、8.18（ｄ、Ｊ＝６
Hz、2H） トリピクレート： mp：196〜198℃（分解、エタノール） 収率：45％ えられた塩基を酢酸エチルに溶解し、等モル
量のマレイン酸で処理して目的化合物のマレー
トを得た。 mp：105〜107℃（アセトン） Rf：0.41（酢酸エチル：メタノール：トリエチ
ルアミン＝８：１：１） 塩基と酸の最小モル比は２：３（NaOHおよ
びHClO4滴定、および元素分析の結果）であつ
た。 製造例 ９ 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
メチオダイド（化合物No.12）〕 (a) Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―（４―（２―
ピリジル）ピペラジノ）プロピオンアミド 製造例８でえたＮ，Ｎ―ヘキサメチレン―２
―（１―ピペラジニル）プロピオンアミド23.9
ｇ（0.1モル）をｎ―ブタノール300mlに溶か
し、炭酸カリウム13.8ｇ（１モル）の存在下に
２―プロモピリジン15.8ｇ（0.1モル）で処理
した。TCL（酢酸エチル）で検査して反応物
が消失するまで沸騰させたのち、過し、液
を蒸発させて黄色油状の残渣をえた。このもの
を石油エーテルで希釈すると結晶化した。 mp：110〜111℃（ジイソプロピルエーテル） Rf：0.16（酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1620、
1590、1480、1435、1310、1250、1170、1150、
785cm-1 元素分析値：C18H28N4O（分子量：316.44） 理論値（％）：C68.32 H8.92 N17.71 実測値（％）：C68.15 H8.77 N17.65l Ｈ―NMRスペクトル（CDCl3）：1.30（ｄ、Ｊ
＝６Hz、3H）、1.5〜2.3（ｍ、8H）、2.3〜3.1
（ｍ、4H）、3.2〜4.1（ｍ、9H）、6.53〜6.87
（ｍ、2H）、7.37〜7.63（ｍ、1H）、8.17〜8.37
（ｍ、1H） 収率：38％ (b) 前記(a)でえた化合物をTHF中でAlLiH4で還
元し、１―（２―ピリジル）―４―（１―メチ
ル―２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラ
ジンとした。えられた化合物のmd、混合物
mp、RfおよびIRスペクトルは製造例７の化合
物と一致した。かかる置換ピペラジン7.0ｇ
（0.023モル）をアセトニトリル50mlに溶解し、
ヨードメタン2.3ｇ（0.023モル）を滴下し、10
分間撹拌すると４級アンモニウム塩が結晶化し
た。 mp：187〜189℃（分解、エタノール） I-（AgNO3）：理論値：28.6％、実測値28.4％ IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1590、
1480、1435、1315、1250、780cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（DMSO―ｄ―６）：
0.96（ｄ、Ｊ＝５Hz、3H）、1.2〜2.2（ｍ、
8H）、2.2〜4.2（ｍ、18H）、6.47〜6.97（ｍ、
2H）、7.33〜7.70（ｍ、1H）、7.97〜8.20（ｍ、
1H） 収率：71％ 製造例 10 〔1′―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ピペリジノエチル）ピペラジン（化合物No.
６）〕 (a) Ｎ―（２―ブロモプロピオニル）ピペラジン ピペラジン73.3ｇ（0.91モル）をトルエン
400mlに溶解し、えられた溶液を−10℃まで冷
却した。滴下中温度を−50℃以下に保つて２―
ブロモプロピオニルプロミド45.3ml（0.45モ
ル）を３時間かけて滴下した。反応混合物を４
時間撹拌し（ただしその間に温度は上昇）、つ
いで過し、液を減圧下に蒸発させた。 bp：102℃（0.3mm） IRスペクトル（neat）、νmax：2940、2860、
1650、1450、1380、1260、1140、1020cm-1 えられた化合物は液状で、皮膚や粘膜に対し
非常に刺激があつた。 収率：50％ (b) 前記(a)でえた化合物を製造例４と同様にして
１―（２―ピリジル）ピペラジンと縮合させて
２―（N′―（２―ピリジル）―ピペラジニ
ル）プロピオニルピペリジンアミドをえ、さら
にこれを精製してジマレートの形にした。 mp：141〜144℃（アセトン） Rf：0.65（クロロホルム：メタノール＝90：
10） 収率：20％ えられたジマレートTHF中でAlLiH4で還元
して１―（２―ピリジル）４―（１―メチル―
２―ピペリジノエチル）ピペラジンをえた。 mp：46〜48℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.25（石油エーテル：トリエチルアミン＝
90：10） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：2820、
1600、1490、1440、1320、1255、1160、985、
770cm-1 l Ｈ―NMR（CDCl3）：1.05（ｄ、Ｊ＝６Hz、
3H）、1.45（ｓ、broadened、6H）、1.85〜3.0
（ｍ、1H）、3.0〜3.7（ｍ、4H）、6.37〜6.73
（ｍ、2H）、7.20〜7.60（ｍ、1H）、8.03〜8.23
（ｍ、1H） 収率：22％ 製造例 11 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ピペリジノエチル）ピペラジンメチオダイ
ド（化合物No.７）〕 製造例10でえた１―（２―ピリジル）―４―
（１―メチル―２―ピペリジノエチル）ピペラジ
ン7.0ｇ（0.024モル）を含むアセトニトリル溶液
70mlにヨウ化メチル3.4ｇ（0.024モル）を徐々に
加えた。えられた混合物を２時間半撹拌し、つい
で約２℃で２〜３時間放置した。この間に４級ア
ンモニウム塩が結晶化した。 mp：185〜187℃（エタノール） I-（AgNO3）：理論値：29.49％、実測値：
29.40％ IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1595、
1485、1440、1310、1240、1170、975、775cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（DMSO ｄ―６）： 0.95（ｄ、Ｊ＝５Hz、3H）、1.2〜2.2（ｍ、
6H）、2.2〜4.0（ｍ、18H）、6.47〜6.97（ｍ、
2H）、7.33〜7.67（ｍ、1H）、7.97〜8.17（ｍ、
1H） 収率：66％ 製造例 12 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ピペリジノエチル）ピペラジンジメチオダ
イド（化合物No.８）〕 製造例10でえた１―（２―ピリジル）―４―
（１―メチル―２―ピペリジノエチル）ピペラジ
ン3.0ｇ（0.01モル）をヨウ化メチル2.95ｇ
（0.021モル）およびアセトニトリル30mlと混合
し、ステンレス鋼製の封管中100℃で12時間加熱
した。冷却後、液体を蒸発させ、えられた固体を
再結晶した。 mp：230〜232℃（分解、メタノール） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1630、
1570、1515、1440、1250、1170、780cm-1 収率：35％ 製造例 13 〔１―（２―ピリジル）―４―（２―ピペリジ
ノエチル）ピペラジントリハイドロクロライド
（化合物No.３）〕 (a) Ｎ―（２―ピペリジノエチル）―N′―エト
キシカルボニル）ピペラジン エタノール100ml中の１―エトキシカルボニ
ルピペラジン10.9ｇ（0.069モル）、Ｎ―（２―
クロロエチル）ピペリジン10.2ｇ（0.069モ
ル）および炭酸カリウム9.5ｇ（0.069モル）の
混合物を４時間加熱還流した。冷却後、塩を
過し、液を蒸発させ、えられた油状残渣を真
空下に蒸留して目的化合物をえた。 bp：133〜136℃（0.02mm） ジハイドロクロライド： mp：254〜256℃（メタノール） Rf：0.74（濃メタノール：NH4OH＝9.5：0.5） IRスペクトル（neat）：2940、2860、2820、
1710、1470、1435、1305、1290、1240、1135、
1120、1005、770cm-1 収率：60％ (b) 水酸化カリウム6.7ｇを含むエタノール溶液
60mlに前記(a)でえたピペラジン誘導体10.7ｇ
（0.04モル）を加え、約30時間沸騰させた。冷
却後、反応混合物を過し、液を1/3の体積
まで濃縮した。ジエチルエーテル添加後、白色
の固体を分離し、集めて再結晶した。かくして
えられたＮ―（２―ピペリジノエチル）ピペラ
ジンのmp、混合mp、TLOおよびIRスペクト
ルは製造例５の化合物と一致した。 収率：50％ さらに製造例５と同様にして２―ブロモピリ
ジンで処理することにより製造例２でえられた
化合物と同じmp、混合mp、Rf値およびIRス
ペクトルを有するトリハイドロクロライドがえ
られた。 収率：55％ 製造例 14 〔１―（２―ピリジル）―４―（２―モルホリ
ノエチル）ピペラジン（化合物No.１）〕 製造例１と同様にしてＮ―（２―クロロエチ
ル）モルホリンを１―（２―ピリジン）ピペラジ
ンと反応させて目的化合物をえ、カラムクロマト
グラフイー（C6H6：メタノール＝75：25）によ
り精製し、えられた油を室温で一晩放置して固体
にした。 mp：86〜88℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.19（C6H6：メタノール＝75：25） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：2800、
2780、1600、1485、1440、1310、1290、1250、
1140、1130、1110、1015、870、770cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（CDCl3）：2.33〜2.73
（ｍ、12H）、3.33〜3.83（ｍ、8H）、6.43〜6.77
（ｍ、2H）、7.27〜7.67（ｍ、1H）、8.10〜8.30
（ｍ、1H） 収率：40％ 製造例 15 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―エチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
トリマレート（化合物No.16）〕 (a) Ｎ，N′―ヘキサメチレン―２―クロロブチ
ルアミド製造例10と同様にして２―クロロブチ
ルクロリドとヘキサメチレンイミンとを反応さ
せて油状の目的化合物をえた。 bp：130〜131℃（0.3mm） Rf：0.44（酢酸エチル） IRスペクトル（neat）、νmax：2920、2860、
1655、1440、1380、1200、1175、910cm-1 Cl-（Schoeninger）： 理論値：17.4％、実測値：17.5％ 収率：46％ (b) Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―（４―（２―
ピリジル）―１―ピペラジニル）ブチルアミド 前記(a)でえた化合物を１―（２―ピリジル）
ピペラジンとトルエン中トリエチルアミンの存
在下に製造例10と同様にして縮合させ、目的化
合物をえた。 mp：119〜121℃（ジイソプロピルエーテル） Rf：0.28（酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1620、
1595、1560、1480、1440、1250、1150、785cm
-1 元素分析値：C19H30N4O（分子量：330.46） 理論値（％）：C69.05 H9.15 N16.95 実測値（％）：C69.10 H9.22 N16.90 収率：35％ (c)前記(b)でえたブチルアミドを通常の方法により
THF中AlLiH4で還元し、カラムクロマトグラ
フイーにより精製し（石油エーテル：トリエチ
ルアミン＝90：10）、濃密な淡黄色の油をえ
た。 Rf：0.52（トルエン：トリエチルアミン＝９：
１） IRスペクトル（neat）、νmax：2920、2820、
1600、1560、1485、1440、1385、1320、1250、
1165、1150、990、780cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（CDCl3中）：0.73〜1.13
（ｍ、3H）、1.13〜1.80（ｍ、10H）、2.00〜3.07
（ｍ、11H）、3.27〜3.60（ｍ、4H）、6.33〜6.70
（ｍ、2H）、7.07〜7.60（ｍ、1H）、8.00〜8.27
（ｍ、1H） 収率：68％ えられた化合物を酢酸エチル中で３モルのマ
レイン酸で処理して目的のトリマレート塩をえ
た。 mp：115〜117℃（分解、エタノール） 収率：90％ 製造例 16 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―エチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
メチオダイド（化合物No.16）〕 １―（２―ピリジル）―４―（１―エチル―２
―ヘキサメチレンイミノエチル）を製造例11と同
様にしてヨウ化メチルで処理し、４級アンモニウ
ム塩をえた。 mp：149〜151℃（分解、エタノール―ジエチ
ルエーテル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1590、
1480、1435、1310、1245、1160、780cm-1 I-（AgNO3）：理論値：27.7％、実測値：27.9
％ 収率：92％ 製造例 17 〔１―（２―ピリジル）―４―（２―ピペリジ
ノエチル）ピペラジントリハイドロクロライド
（化合物No.３）〕 (a) １―（２―ピペリジノエチル）―４―（エト
キシカルボニル）―ピペラジン １―（エトキシカルボニル）―４―（２―ク
ロロエチル）ピペラジン11.05ｇ（0.05モル）、
ピペラジン4.3ｇ（0.05モル）および炭酸カリ
ウム7.0ｇ（0.05モル）をエタノール150mlで中
で沸騰させ、TLC（メタノール）で検査して
反応物が消失するまで反応せ、目的化合物をえ
た。このもののbp、mp、ジハイドロクロライ
ドの混合mp、Rf値およびIRスペクトルは製造
例13の化合物と一致した。 収率：73％ (b) 前記(a)でえた化合物を製造例13と同様にして
アルカリけん化し、製造例７と同様にして２―
ブロモピリジンと縮合させ、ついで塩酸で処理
して１―（２―ピリジル）―４―（２―ピペリ
ジノエチル）ピペラジンのトリハイドロクロラ
イドをえた。このもののmp、ジハイドロクロ
ライドの混合mp、Rf値およびIRスペクトルは
製造例２の化合物と一致した。 製造例 18 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
（化合物No.11）〕 (a) Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―（１―ピペラ
ジニル）プロピオンアミド １―ペンタノール70ml中の無水ピペラジン
10.0ｇ（0.116モル）および炭酸ナトリウム12.3
ｇ（0.116モル）の沸騰混合物に、１―ペンタ
ノール150mlに溶解させたＮ，Ｎ―ヘキサメチ
レン―２―クロロプロピオンアミド（製造例15
と類似の方法でブチリル同族体を用いてヘキサ
メチレンイミンと２―クロロプロピオニルクロ
ライドを反応させてえたもの。 bp：103〜104℃（0.2mm） Rf：0.56（酢酸エチル） Cl（Schoeninger）： 理論値：18.69％、実測値：18.69％ IRスペクトル（neat）：2920、2840、1650、
1450、1430、1370、1190、1165、1065、630cm
-1） 14.6ｇ（0.077モル）を加えた。４時間沸騰
させたのち冷却し、えられた塩を過し、液
を蒸発させ、えられた化合物をカラムクロマト
グラフイー（メタノール：トリエチルアミン＝
95：５）により精製して目的化合物をえた。こ
のもののmp、ジハイドロクロライドのmp、Rf
値およびIRスペクトルは製造例８の化合物と
一致した。 (b) Ｎ―（１―メチル―２―ヘキサメチレンイミ
ノエチル）ピペラジン 前記(a)でえたアミドを製造例８と同様にして
AlLiH4で還元して製造例７と同様なbp、Rf
値、mp、ジピクレートの混合mpを有する化合
物をえた。収率：40％えられた一置換ピペラジ
ンを製造例７と同様にして２―ブロモピリジン
と反応させ、目的化合物No.11をえた。このもの
は製造例７の化合物と同様なmp、混合mp、Rf
値およびIRスペクトルを有していた。 収率：71％ 製造例 19 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
（化合物No.11）〕 製造例18でえたＮ，Ｎ―ヘキサメチレンイミノ
―２―クロロプロピオンアミドを等モル量の１―
ベンジルピペラジンと無水エタノール中で炭酸カ
リウムの存在下に反応させてＮ，Ｎ―ヘキサメチ
レン―２―（４―ベンジルピペラジノ）プロピオ
ンアミドをえた。このもののmp、混合mp、Rf値
およびIRスペクトルは製造例６の化合物と一致
した。かくしてえられた中間体を製造例７または
製造例８と同様に処理して目的化合物をえた。た
だし製造例８の方法を用いるばあいには４―ブロ
モピリジンの代わりに２―ブロモピリジンを用い
た。えられた化合物のmp、混合mp、Rf値および
IRスペクトルは製造例７の化合物と一致した。 収率：27％ 製造例 20 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―モルホリノエチル）ピペラジン（化合物No.
４）〕 (a) ２―ブロモプロピオン酸モルホライド 製造例10と同様にして２―ブロモプロピオニ
ルクロライドをモルホリンと反応させて目的化
合物をえた。 bp：115〜120℃（0.1〜0.2mm） Rf：0.52（C6H6：メタノール＝80：20） IRスペクトル（neat）、νmax：2860、1660、
1470、1440、1280、1260、1125、1040cm-1 えられた化合物は皮膚および粘膜に対し非常
に刺激性が強かつた。 収率：54％ (b) ２―（N′―（２―ピリジル）ピペラジン）
プロピオン酸モルホライド 前記(a)でえた化合物を製造例10と同様にして
ベンゼン中トリエチルアミンの存在下に１―
（２―ピリジル）ピペラジンと縮合させた。え
られた粗生成をカラムクロマトグラフイー（ト
ルエン：メタノール＝95：５）で精製した。 Rf：0.19（C6H6：メタノール＝９：１） ジマレートのmp：150〜152℃（エタノール） 収率：50％ (c) 前記(b)でえた化合物をAlLiH4により還元し
て目的化合物をえた。 mp：58〜59℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.44（酢酸エチル：トリエチルアミン＝
90：10） IRスペクトル（neat）、νmax：2960、2850、
2820、1590、1480、1440、1310、1250、1140、
1120、780-1 l Ｈ―NMR（CDCl3）：1.05（ｄ、Ｊ＝６Hz、
3H）、1.97〜3.13（ｍ、11H）、3.13〜3.90
（ｍ、8H）、6.43〜6.77（ｍ、2H）、7.27〜7.63
（ｍ、1H）、8.07〜8.30（ｍ、1H） 収率：86％ 製造例 21 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―モルホリノエチル）ピペラジンメチオダイ
ド（化合物No.５）〕 製造例９と同様にしてメチルダイオードで処理
して１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ジイソプロピルアミノエチル）ピペラジンメ
チオダイドの４級アンモニウム塩をえ、これをア
セトニトリル中で等モル量のヨウ化メチルと50℃
で２時間反応させて目的のメチオダイドをえた。 mp：193〜195℃（分解、エタノール：メタノ
ール＝２：１） Rf：0.17（メタノール） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1590、
1480、1440、1320、1260、1120、790cm-1 l Ｈ―NMRスペクトル（DMSOd―６）：0.94
（ｄ、Ｊ＝５Hz、3H）、2.20〜4.15（ｍ、
22H）、6.43〜6.93（ｍ、2H）、7.30〜7.70
（ｍ、1H）、7.93〜8.17（ｍ、1H） I-（AgNO3）： 理論値：29.35％、実測値29.16％ 収率：35％ 製造例 22 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―シクロヘキシルアミノエチル）ピペラジン
ジマレート（化合物No.13）〕 製造例20と同様にしてつぎの化合物をえた。 (a) Ｎ―シクロヘキシル―２―クロロプロピオン
アミド bp：115〜117℃（1.2mm） mp：99〜101℃ Rf：0.40（トルエン：酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3280、
3080、1660、1565、1230、1000、680cm-1 Cl（Schoeninger） 理論値：18.7％、実測値：18.7％ 収率：88％ (b) Ｎ―シクロヘキシル―２―（４―（２―ピリ
ジル）―１―ピペラジニル）プロピオンアミド mp：126〜128℃（アセトン） Rf：0.46（酢酸エチル：トリエチルアミン＝
９：１） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3270、
1630、1600、1565、1550、1480、1440、1310、
1250、980、790cm-1 元素分析値：C18H18N4O（分子量：316.44） 理論値（％）：C68.32 H8.92 N17.71 実測値（％）：C68.24 H8.82 N17.58 収率：21％ (c) １―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―シクロヘキシルアミノエチルピペラジン えられた化合物はカラムクロマトグラフイー
（石油エーテル：CH2Cl2：トリエチルアミン＝
50：40：10）により精製して、濃い無色の油状
物をえた。 IRスペクトル（neat）、νmax：2960、2920、
2840、2810、1595、1480、1440、1310、1250、
980、775cm-1 収率43％ かくしてえられた塩基を２モルのマレイン酸
で処理して目的のジマレートをえた。 mp：169〜171℃（エタノール） Rf：0.36（石油エーテル：CH2Cl2：トリエチ
ルアミン＝５：１：１）l Ｈ―NMRスペクトル（DMSOd―６）：0.75〜
2.25（ｍ、13H）、2.25〜3.30（ｍ、9H）、3.30
〜3.70（ｍ、4H）、6.13（ｓ、4H）、6.47〜7.07
（ｍ、2H）、7.30〜7.73（ｍ、1H）、7.97〜8.20
（ｍ、1H）、9.75（ｓ、broadened、4H） 収率：68％ 製造例 23 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ピペリジノエチル）ピペラジンメソブロミ
ド（化合物No.９）〕 製造例10でえた１―（２―ピリジル）―４―
（１―メチル―２―ピペリジノエチル）ピペラジ
ン3.0ｇ（0.01モル）とブロモエタン1.2ｇ（0.011
モル）の混合物をアセトニトリル20mlに加え封管
中80〜90℃で約３時間加熱した。かくしてえられ
た溶液を蒸発させて固体とし、さらにジエチルエ
ーテルでくり返し精製して目的化合物をえた。 mp：169〜172℃ IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：1590、
1560、1440、1315、1240、980、780cm-1 収率：90％ 製造例 24 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―（１―アダマンチルアミノ）エチル）ピペ
ラジン）化合物No.19）〕 製造例 ４と同様にしてつぎに示す化合物をえ
た。 (a) Ｎ―（１―アダマンチル）―２―クロロプロ
ピオンアミド mp：99〜100℃（ｎ―ヘキサン） Rf：0.56（石油エーテル：酢酸エチル＝６：
４） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3280、
3070、1660、1560、1450、1360、1220、1070cm
-1 Cl（Schoeninger） 理論値：14.67％、実測値：14.70％ 収率：69％ (b) Ｎ―（１―アダマンチル）―２―（４―（２
―ピリジル）ピペラジノ）プロピオンアミド えられた化合物はカラムクロマトグラフイー
（酢酸エチル）により精製した。 mp：137〜139℃ Rf：0.35（酢酸エチル） IRスペクトル（ヌジヨール）、νmax：3280、
1660、1600、1560、1520、1440、1225cm-1 元素分析値：C22H32N4O 理論値（％）：C71.70 H8.75 N15.20 実測値（％）：C71.59 H9.00 N15.06 収率：25％ (c) １―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―（１―アダマンチルアミノ）エチル）ピペ
ラジン えられた化合物のmp、混合mp、Rf値および
IRスペクトルは製造例６の化合物と一致し
た。 製造例 25 〔１―（２―ピリジル）―４―（１―メチル―
２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピペラジン
（化合物No.11）〕のエナンチオマーの分割〕 (a) （＋）―１―（２―ピリジル）―４―（１―
メチル―２―ヘキサメチレンイミノエチル）ピ
ペラジン 製造例９でえた化合物（±）―Ｎ，Ｎ―ヘキ
サメチレン―２―〔４―（２―ピリジル）ピペ
ラジノ〕プロピオンアミド50ｇ（0.158モル）
を酢酸エチル1600mlに溶解した。ついで酢酸エ
チル3000mlに溶かした（＋）―10―カンフアス
ルホン酸一水化物39.5ｇ（0.158モル）を加
え、50℃で加熱した。 添加終了後２〜３分に塩の結晶化が始まつ
た。室温で一晩放置したのち、固体を集め、一
定の融点（204〜208℃）を有する化合物がえら
れるまで無水エタノールから再結晶した。 かくしてえられた純粋な塩を水に濃度５％と
なるように溶かし、20％水酸化ナトリウム水溶
液により完全にアルカリ性にし、ベンゼン抽出
して塩基を分離した。ベンゼン層を集め、塩水
（brine）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発させて（−）―Ｎ，Ｎ―ヘキサメ
チレン―２―〔４―（２―ピリジル）ピペラジ
ノ〕プロピオンアミドをえた。 mp：75〜76℃ 〔α〕２０ Ｄ−14.7゜（Ｃ＝3.6、CHCl3） 〔Ｍ〕２０ Ｄ−45.2゜ Rf：0.41（酢酸エチル：メタノール＝９：１） 叙上のごとくしてえられた（−）プロピオン
アミドをブオノG.ら（Buono G.et al）
Synthesis、1030〜1982）の方法にしたがつて
還元した。すなわち、前記（−）プロピオンア
ミド4.0ｇ（0.013モル）をTHF20mlに溶解し、
かくしてえられた溶液をTHF100mlに
AlLiH41.0ｇ（0.026モル）を懸濁させたものに
室温で約20分かけて滴下した。えられた反応混
合物を撹拌し、30分間還流し、冷却したのちえ
られた還元生成物を通常の処理方法により単離
した。 えられた粗生成物はカラムクロマトグラフイ
ー（石油エーテル：トリエチルアミン＝９：
１）で精製した。 えられた目的化合物（＋）―１―（２―ピリ
ジル）―４―（１―メチル―２―ヘキサメチレ
ンイミノエチル）ピペラジンの特性値をつぎに
示す。 mp：53〜55℃ 〔α〕２０ Ｄ＋9.3゜（Ｃ＝5.2、CHCl3） 〔Ｍ〕２０ Ｄ＋28.1゜ Rf：0.30（石油エーテル：トリエチルアミン＝
９：１） (b) （−）―１―（２―ピリジル）―４―（１―
メチル―２―ヘキサメチルイミノエチル）ピペ
ラジン 母液の形成および（＋）―Ｎ，Ｎ―ヘキサメ
チレン―２―〔４―（２―ピリジル）ピペラジ
ノ〕プロピオンアミドに富む最初の結晶化母液
を減圧下に蒸発させ、えられた固体残渣を水に
溶かし、完全にアルカリ性にした。 ベンゼンで抽出後、ベンゼン層を集め、洗浄
し、乾燥し、蒸発させて白色固体の残渣をえ
た。 〔α〕２０ Ｄ＋7.9゜（Ｃ＝4.3、CHCl3） かかる固体の残渣を前記(a)と同様にして
（−）―10―カンフアスルホン酸一水化物で処
理して（＋）―Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―
〔４―（２―ピリジル）ピペラジン〕プロピオ
ンアミド（−）―10―カンフアスルホネートを
えた。 mp：204〜208℃（無水エタノール） かくしてえられた化合物を前記(a)と同様に処
理して（＋）―Ｎ，Ｎ―ヘキサメチレン―２―
〔４―（２―ピリジル）ピペラジン〕プロピオ
ンアミドをえた。 mp：75〜76℃ 〔α〕２０ Ｄ＋14.8゜（Ｃ＝3.7、CHCl3） さらにこの（＋）―プロピオンアミドを前記
と同様にAlLiH4で還元して（−）―１―（２
―ピリジル）―４―（１―メチル―２―ヘキサ
メチレンイミノエチル）ピペラジンをえた。 mp：53〜55゜ 〔α〕２０ Ｄ−9.7゜（Ｃ＝5.3、CHCl3） 〔Ｍ〕２０ Ｄ−29.2゜ Rf：0.30（石油エーテル：トリエチルアミン＝
９：１） 最も重要な実験データをつぎの第９表に示
す。
【表】 えられた２つのエナンチオマーの光学純度は
D.S.C.で調べた。サーモグラムにおいて、左旋
性アイソマーと右旋性アイソマーの溶融ピーク
はともに鋭く、共晶混合物の生成は実際に避け
られた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式()： （式中、Ｒはベンジル基または２―、３―もし
    くは４―ピリジル基；R1は水素原子または炭素
    数１〜４のアルキル基；Ａは―CH2―CH2―、
    CH2―CH2―CH2―、【式】または 【式】R2―は水素原子、R3はシク ロヘキシル基、３，４―メチレンジオキシフエニ
    ル基またはアダマンチル基、またはＹ（Ｙはメチ
    レン基または酸素原子である）といつしよになつ
    てモルホリニル基、ピロリジニル基、ピペリジニ
    ル基またはヘキサヒドロアゼピニル基；R4は水
    素原子または直鎖もしくは分岐鎖状アルキル基；
    Ｘはハロゲン原子または有機もしくは無機の陰イ
    オン；ｎは０または１〜３の整数、ただし二官能
    性の酸のばあいｎは0.5、1.5または2.5である）で
    示される化合物またはその医薬として許容しうる
    塩を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン
    剤。
JP58176190A 1982-09-27 1983-09-22 ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤 Granted JPS5989665A (ja)

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