NL8303311A - Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit. - Google Patents

Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit. Download PDF

Info

Publication number
NL8303311A
NL8303311A NL8303311A NL8303311A NL8303311A NL 8303311 A NL8303311 A NL 8303311A NL 8303311 A NL8303311 A NL 8303311A NL 8303311 A NL8303311 A NL 8303311A NL 8303311 A NL8303311 A NL 8303311A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
piperazine
pyridyl
formula
compound
compound according
Prior art date
Application number
NL8303311A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Selvi & C Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selvi & C Spa filed Critical Selvi & C Spa
Publication of NL8303311A publication Critical patent/NL8303311A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

P' ί VO 5112
Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamine-activiteit.
De uitvinding betreft piperazinederivaten en meer specifiek verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R aryl, gesubstitueerd aryl, aralkyl of een heterocyclische ring; R^ waterstof of C-j-C^ alkyl; 5 A een al of niet verzadigde alifatische lineaire of vertakte keten met een of meer kool stofatomen, 2 3 R en R gelijk of verschillend en waterstof, lineair, vertakt of cyclisch, verzadigd of onverzadigd alkyl, aryl, gesubstitueerd aryl, of tezamen met het stikstofatoom waarmee zij zijn verbonden en te-10 zamen met Y een ring vormen, waarbij Y een methyleengroep of een hetëroatoom in de vorm van stikstof, zuurstof of zwavel is; 4 R waterstof of een lineair of vertakt C^-C^ alkyl; X halogeen of het anion van een organisch of anorganische zuur; n een geheel getal van 0, 1, 2 of 3 of bij bifunctionele zuren ook 15 0,5, 1,5 of 2,5 voorstellen.
De uitvinding betreft tevens de enantiomeren en/of diastereo-isomeren van de verbindingen met formule 1, die een of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten.
t
Binnen het bestek van de uitvinding vallen tevens methoden voor 20 het bereiden van de verbindingen met de formule 1, die op verschillende wijzen kunnen worden verkregen, zoals blijkt uit de voorbeelden en is opgesomd in tabel A. Wat betreft de verbindingen met asymmetrische koolstofatomen in de alifatische keten A, hun opsplitsing in de enantiomeren kan worden uitgevoerd volgens klassieke methoden van de orga-25 nische chemie. De voordelen van de verbindingen met de formule 1, die zijn opgesomd in tabel B, illustreren nader de algemene idee van de uitvinding zonder deze in enig opzicht te beperken.
De uitvinding betreft voorts de ontdekking van de farmacologische eigenschappen van de verbindingen met de formule 1, welke hoofd β » * - 2 - zakelijk worden gevormd door een duidelijke spasmolytische, anti-cholinergische activiteit alsmede het therapeutisch effect van deze stoffen, welk effect resulteert uit hun anticholinergische activiteit, t.w. onder meer een remmende activiteit op de maagzuurafschei ding, 5 een spasmolytische activiteit op het maagdarmkanaal, op de gal, de nieren, de ureters, en de zaadblaas, een mydriatische activiteit bij toepassing bij het oog, een anti-perkinsonactiviteit en een anti-kinetose activiteit.
De resultaten omtrent hun farmacologische activiteit zijn ver-10 kregen door de onderhavige verbindingen met de formule 1 in vitro en in vivo te onderzoeken. Zoals blijkt uit tabel C, welke de proeven met deze verbindingen opsomt, komt reeds een groot gedeelte van de activiteit duidelijk tot uitdrukking bij de in vivo proeven, vooral wat betreft de spasmen, opgewekt bij een geïsoleerd stuk darm van de 15 cavia door acetylcholine in een hoeveelheid van 0,01 - 0,001 mg per dm3 oplossing in een bad, waarbij deze proef de anti-cholinergische activiteit duidelijk demonstreert. De actiefste verbindingen wat betreft deze activiteit zijn de nummers 26, 17 en 16. Deze verbindingen vertonen een ED^q, d.w.z. een 50¾1 s vermindering van de spastische 20 contracties als gevolg van een toediening van acetylcholine,™ een hoeveelheid van 0,001 - 0,006 mg/dm3. Eveneens actief zijn de verbindingen met de nummers 24, 15, 11, 13, 21 en 10, welke een ED5Q bij 0,01 - 0,05 mg/dm3 vertonen.
Twee voorbeelden omtrent de anti-cholinergische activiteit 25 resulterende uit de toediening van verschillende doses van de verbindingen volgens de uitvinding, zijn weergegeven in tabel D.
Diverse onderhavige verbindingen met een anti-cholinergische activiteit in vivo zijn ook in vivo onderzocht bij letale bronchiën-krampen, veroorzaakt bij cavia's met behulp van een acetylcholine-30 aerosol. Deze proeven werden uitgevoerd met 6 tot 8 cavia's per groep en met aerosol van 0,8¾ acetylcholine onder 1 atmosfeer druk.
Zoals blijkt uit tabel C vertoonden de verbindingen die oraal aan cavia's werden toegediend, in de volgende volgorde de hoogste activiteiten: verbinding 26 (ED^g = 20 mg/kg oraal); verbinding 15 (ED^g 35 = 40 mg/kg oraal) alsmede verbinding 10 (ED^g = 60 mg/kg oraal).
" < ί - 3 -
Ook hier is. het symbool EDgg de dosis benodigd om 50¾ van de onderzochte dieren tegen shock te beschermen.
Tabel E geeft in detail diverse experimenten weer, uitgevoerd met de verbindingen 26 en 15. Zoals blijkt uit de tabel bij de in vitro 5 proeven wat betreft krampen veroorzaakt door histamine op de geTsoleerde darm van cavia's (0,01 - 0,005 mg/dm3 oplossing) en bij de in vivo proeven op cavia's met een letaal bronchospasme veroorzaakt door een histamine-aerosol in een hoeveelheid van 0,1¾ in gedestilleerd water onder een druk van 0,8 atmosfeer met 6 tot 8 cavia's per groep, ver-10 toonde een aantal onderhavige verbindingen een duidelijke anti-histami-neactiviteit. De actiefste verbinding hier was verbinding 2 met een EDjjq van 25 mg/kg. Ook de verbindingen 7, 8 en 14 vertoonden een duidelijke anti-histamineactiviteit in vivo. Het is van belang, dat de verbindingen die als anti-histaminemiddelen actief bleken, verbindingen 15 zijn, met een betrekkelijk geringe anti-cholinergische activiteit.
Aangezien de hoofdactiviteit van de onderhavige verbindingen een anti-cholinergische activiteit is, is verder onderzocht met behulp * % * van twee proeven, hoe de anti-cholinergische activiteit is bij contrac ties in cavia's veroorzaakt door neostigmine (Carminati, Arch, Int.
20 Pharmacodyn., 147, 323, (1964)) en de speekselafscheiding bij muizen veroorzaakt door pilocarpine (Screening Methods in Pharmacol., door R.A.Turner, Acad. Press (1965), biz.137).
Bij krampen veroorzaakt bij cavia's door een intraveneuze injectie van neostigmine bleken bij intraveneuze toediening de volgende 25 verbindingen in volgorde de meest actieve: 26, 13, 16, 15 en 17, zoals blijkt uit tabel C, welke de dosis opgeeft van diverse derivaten die tenminste gedurende 3 minuten de krampcontracties door neostigmine effectief blokkeren.
Wat betreft de remming van de speekselafscheiding door pilocar-30 pine dat subcutaan bij muizen werd geïnjecteerd, bleken de volgende stoffen in volgorde de meest actieve: verbindingen 26, 17, 16 en 15, zoals is weergegeven in tabel C, waarin de doses zijn weergegeven die de speekselafscheiding bij 50¾ van de dieren vergeleken met een controlegroep remmen.
35 Tabel F geeft een experiment weer, dat werd uitgevoerd met ver- - 4 - - * » binding 26.
Bij de proeven waarbij de toediening van de verbindingen oraal plaats vond, vertoonden de verbindingen 26 en 17 de hoogste activiteit, gevolgd door de verbindingen 15 en 10.
5 Tabel C geeft tevens de LD5Q-waarden van de oraal onderzochte verbindingen en soms subcutaan onderzochte verbindingen weer. De LD^q-waarde is de dosis, die 50¾ van de proefmuizen deed sterven.
Algemeen gesproken ontplooien de onderhavige verbindingen slechts een geringe giftigheid, speciaal bij orale toediening. Een nader bekij-10 ken van cijfers leert, dat het waarschijnlijk is, dat in een aantal gevallen een geringe anti-cholinergische activiteit bij orale toediening van b.v. de verbindingen 16, 20, 24, 6 en 11 moet worden toegeschreven aan een slechte resorptie van deze stoffen na orale toediening, hetgeen ook blijkt uit de betrekkelijk hoge waarde voor hun LD^g oraal -15 cijfers. Om de onderhavige verbindingen kwantitatief op hun anti-chol inergische· activiteit te onderzoeken, werd een onderzoek uitgevoerd onder dezelfde experimentele voorwaarden als gebruikt bij proe-ven omtrent de specifieke activiteit van drie synthetische spasmolyti-ca die gewoonlijk in de therapie worden gebruikt, met name butylscopo-20 laminebromide, prifiniumbromide en oxapiumjodide. De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel G tezamen met de resultaten omtrent de actiefste verbindingen van tabel C. De cijfers in tabel 6 tonen aan, dat verbinding 26 een spasmolyticum is, dat langdurig effectief is en een therapeutische index (oraal) bezit bij vergelijking met de 25 speekselafscheiding veroorzaakt door pilocarpine in muizen, die gelijk is aan 200. De therapeutische index van butylscopolaminebromide onder dezelfde voorwaarden bedraagt 33,3. De therapeutische index van prifiniumbromide is gelijk aan 17 en de therapeutische index van oxapiumjodide aan 5,55.
30 Ook verbinding 17 vertoont een duidelijke spasmolytische acti viteit, maar gebleken is dat deze iets giftiger is (LDgg oraal = 35 mg/kg). Verbinding 16, maar speciaal de verbindingen 15 en 10, vertonen een spasmolytische activiteit, die algemeen gesproken in dezelfde grootte-orde ligt als de activiteit van de standaardreferentieverbin-35 dingen die hierboven zijn genoemd.
— · « - 5 -
Ook verbindingen 11 en 13 vertonen bij injectie (dus toegediend langs parenterale weg) een goede spasmolytische activiteit.
Om de farmacologische activiteit van de verbinding 15 (zie boven) te vergelijken met die van zijn twee enantiomeren, zijn de drie 5 verbindingen onder dezelfde voorwaarden onderzocht als bij de boven weergegeven proeven. Als blijkt uit tabel H vertoont het rechtsdraaiende isomeer bij de in vivo proeven een activiteit die bijna tweemaal zo sterk was als die van het racemische produkt, terwijl het linksdraaiende isomeer nagenoeg inactief bleek.
10 De hogere activiteit van het rechtsdraaiende isomeer gaat boven dien gepaard met een geringere giftigheid (1,5-maal vergeleken met de racemische verbinding). Naast een spasmolytische en een anti-hista-mineactiviteit vertonen de verbindingen van tabel C bij screening-proeven ook een zekere activiteit op het centrale zenuwstelsel van mui-15 zen bij proeven omtrent de spontane mobiliteit, een elektroshock, trek-vermogen en het opwekken van slaap bij combinatie met een niet anesthe-tische dosis exobarbital van 40 mg/kg intraveneus. Tevens is een zekere anal getische activiteit waargenomen bij de proef van Randall en Selitto^alsmede een ontsteking remmende activiteit bij ratten bij de 20 poot-oedeemproef, veroorzaakt door carragenine.
Twee van de onderhavige verbindingen zijn bij voorlopige klinische proeven op de mens gebruikt en speciaal:
Verbinding 26, t.w. 1-(2-pyridy1)-4-(1-methyl-2-(1-adamanthyl-amino)ethyl)piperazine en 25 verbinding 15, t.w. 2-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleen- iminoëthyl)piperazine.
Deze twee verbindingen zijn gebruikt bij klinische syndromen waarbij gewoonlijk stoffen met een spasmolytische activiteit worden toegepast. 30 patiënten werden uitgekozen met de volgende pathologische 30 symotomen: krampen van het maagdarmkanaal; maag-darmzweren; krampen en dyskinesie van gal en urineorganen, cervix-krampen bij bevalling, dysmenorrhoe vddr diagnostische interventie bij holle organen.
Uitgesloten van de proeven waren patiënten met glaucoom, prostaathypertrofie met neiging tot het ophouden van de urine, patiën-35 ten met mechanische stenosis bij maagdarraorganen, patiënten met mega- ; t " r λ l 'J V V i ï * « * - 6 - colon, met een dynamisch ilium, met organische pylore stenosis en tenslotte patiënten met een hyperthyroTdis leverafwijkingen en ernstige nier-, hart- en bloedsomloopafwijkingén.
De patiënten werden verdeeld in twee groepen van 15 die resp.
5 verbinding 26 in een hoeveelheid van 6 - 12 mg per dag oraal kregen toegediend en die verbinding 15 in een hoeveelheid van 30 - 60 mg per dag kregen toegediend. Allen werden gemiddeld 12 dagen behandeld.
Een bepaling van de therapeutische activiteit werd gedaan aan de hand van de volgende kriteria: aard van de pijn, lokalisatie en 10 duur van de pijn, periode vóór de pijn optreedt en frequentie van pijn; aanwezigheid van preliminaire symptomen en parallelle symptomatologie, contractie van dwarsgestreepte reflexspieren, deelname van het vegetatieve systeem en ontwijkingsreacties. Speciaal de duur benodigd voor het verdwijnen van de pijn na de toediening van de stof 15 is bepaald.
De tolerantie werd bepaald op basis van laboratoriumproeven, speciaal hematologische gegevens, azotemie, glycemie, sero-functionele levergegevens, urineanalyse en op basis van het optreden van min of meer ernstige collaterale neveneffecten, zoals aanpassingsmoeilijkhe-20 den, duizeling, lethargie, cefalargie, dorst, stypsis, misselijkheid, braken, anorexie, palpitaties, dysurie en huiduitslag. De conclusies na de proef waren bij een groot aantal patiënten die met beide experimentele stoffen waren behandeld, gunstig; in het bijzonder bleek, dat de teruggang van de spastische symptomatologie snel en zonder neven-25 effecten op het centrale zenuwstelsel werd bereikt. Bij enkele patiënten evenwel traden verschijnselen op, die te verwachten waren van stoffen met dit soort anti-cholinergische activiteiten.
De uitvinding betreft tevens farmaceutica met daarin als actieve stof een verbinding met de formule 1 zowel als zodanig als bij aan-30 wezigheid van een verdunningsmiddel en/of een bekleding. Deze farmaceutica kunnen worden gebruikt voor orale toediening in de vorm van tabletten, vouwpoeders, granulaten, geconfectioneerde preparaten, oplossingen, suspensies of elixers. Ze kunnen ook worden toegediend via de rectale weg in de vorm van zetpillen tezamen met inerte verdun-35 ningsmiddelen, glijmiddelen, emulgeermiddelen enz. Ook kunnen zij wor- # ~ ·’ " ' Γ ö «· * % - 7 - den toegediend langs de parenterale weg en wel in een waterige steriele oplossing eveneens bij aanwezigheid van andere oplosmiddelen of inerte verdunningsmiddelen, die therapeutisch met hen verenigbaar zijn. De injecteerbare vormen kunnen eveneens worden bereid in een 5 vaste steriele vorm, die dan vlak voor de toepassing met geschikte oplosmiddelen in de vorm van een oplossing wordt gebracht.
Tenslotte kunnen de onderhavige verbindingen met de formule 1 ook worden toegepast in de vorm van waterige oplossingen met of zonder verdere geschikte bestanddelen, die in de farmaceutische industrie 10 voor ofthalmische doeleinden gebruikelijk zijn.
Een aantal preparaten zijn hieronder weergegeven in de vorm van voorbeelden.
Voorbeeld A
Tabletten met daarin als actieve stof 1-(2-pyridyl)-4-/-1-methyl-2-(1-T5 adamantylamino)-ethyl_7piperazine (26).
Een vervaardiging van 1000 tabletten met elk 2 mg actieve stof werd uitgevoerd op de volgende wijze. In een houder, geschikt voor het • % *· mengen van poeders, werd 65,5 g maïszetmeel en 75 g microgranulaire cellulose gebracht. Deze stoffen werden goed gemengd. Vervolgens werd 20 aan dit mengsel 2 g actieve stof in de vorm van een fijn poeder toegevoegd, terwijl het geheel goed werd gemengd, tot een homogene dispersie was gevormd.
Het verkregen mengsel werd hierna overgebracht naar een kneed-inrichting alwaar 60 g van een 10%'s gelatineoplossing in gedestil-25 leerd water werd toegevoegd. Hierna werd het materiaal gegranuleerd door het door een granuleermachine met een zeef van roestvrij staal te verwerken. Hierna werd het granulaat gedroogd m e t lucht van 60°C tot een residu-vochtgehalte van minder dan 1%; dit granulaat werd wederom door een zeef van roestvrij staal gewerkt waarna 15 g 30 magnesiumstearaat aan het granulaat werd toegevoegd. Dit mengsel werd geroerd tot een homogene massa werd verkregen. Het verkregen granulaat werd met een tabletteermachine voorzien van vlakke en gekromde stempels van chroomhoudend roestvrij staal getabletteerd tot tabletten van elk 0,150 g. De samenstelling van deze tabletten luidt als volgt: . * . « * - 8 - actieve component (26) 2,0 mg microgranulaire cellulose 75,0 mg maïszetmeel 65,5 mg gelatine 6,0 mg 5 magnesiumstearaat 1,5 mg.
Tabletten met een gekromde vorm kunnen tevens worden bekleed met in maagzuur oplosbare polymeren.
Voorbeeld B
Tabletten met als actieve stof 1-(2-pyridyl)-4-£1-methyl-2-(1-adaman-T0 tylamino)ethyl_7-piperazine (26).
In een inrichting geschikt voor het mengen van poeders werd 2 g actieve stof gemengd met 14,75 g microkristallijne cellulose.
Dit mengsel werd homogeen gemaakt door het door een zeef van roestvrij staal te leiden. Aan het mengsel werd vervolgens 132,75 g microkristal-15 lijne cellulose en 0,5 g magnesiumstearaat toegevoegd. Het mengsel werd hierna omgezet in een gehomogeniseerde dispersie. Dit mengsel werd vervolgens tot tabletten geslagen onder toepassing van een tablet-teermachine met vlakke of gekromde stempers van chroomhoudend roestvrij staal. Aldus werden verkregen 1000 tabletten van elk 0,150 g met de 20 volgende samenstelling: actieve stof (26) 2,0 mg microkristallijne cellulose 147,5 mg magnesiumstearaat 0,5 mg
De tabletten met een rondachtige vorm kunnen worden bekleed met in 25 maagzuur oplosbare polymeren.
Voorbeeld C
Tabletten met daarin als actieve component 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-3-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine (15).
In een apparatuur voor het mengen van poeders werden 10 g ac-30 tieve stof, 107 g poedervormige lactose, 1 g talk en 2 g magnesiumstearaat gebracht. Lactose in poedervorm in een hoeveelheid van 100 g werd aan het aldus verkregen mengsel toegevoegd en dit mengsel opnieuw gemengd tot een homogene dispersie was verkregen. Hierna werd het verkregen mengsel verdeeld in capsules van harde gelatine No. 1 35 in een hoeveelheid van 0,220 g elk, waarbij 1000 capsules met de vol- _ Λ . ... . : g v - - ‘ - * t - 9 - gende inhoud werden verkregen: actieve component (15) 10,0 mg lactose 207,0 mg talk 1,0 mg 5 magnesiumstearaat 2,0 mg.
Voorbeeld E
Zetpillen met daarin als actieve stof 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine (15).
De bereiding van 1000 zetpillen werd als volgt uitgevoerd.
10' In een passende houder met een dubbele bodem voorzien van een roerder met variabele snelheid werden bij ca. 70°C 1,980 kg glyceride-esters van verzadigde vetzuren gesmolten. Dit mengsel werd vervolgens onder roeren langzaam afgekoeld op 40 - 42°C. Hierna werd 20 g actieve stof in de vorm van een poeder dat fijnverdeeld of gemicroniseerd was, toe-15 gevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd geleid door een zeef voorzien van een roestvrij stalen zeefraam waarna de gesmolten massa in pa-ssende containers werd geleid, terwijl het mengsel onder zacht roeren op 36 - 37°C werd gehouden. De aldus verkregen zetpillen werden 5 minuten bij kamertemperatuur bewaard, en daarna 15 minuten op 5°C 20 gehouden. Aldus werden 1000 zetpillen met de volgende samenstelling verkregen: actieve component (15) 0,020 g glyceride-esters van verzadigde vetzuren 1,980 g.
Voorbeeld F
25 Zetpillen met daarin als actieve component 1-(pyridyl)-4-/* 1-methyl- 2-(1-adamanthylamino)-ethyl_7piperazine (26).
Deze zetpillen werden analoog aan voorbeeld E bereid. Hun samenstelling was als volgt: actieve component (26) 0,004 g 30 glyceride-esters van verzadigde vetzuren 1,996 g
Voorbeeld G
Injecteerbare oplossing met daarin als actieve component 1-(2-pyridyl)- 4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine.(15).
1000 flesjes werden als volgt verkregen: in een passende houder 35 voorzien van een roerder werd 10 g actief materiaal gesuspendeerd in - 10 - 2 dm3 water, geschikt voor injectie. Onder roeren werd 1 N zoutzuur langzaam toegevoegd tot het materiaal in oplossing was gegaan. De pH van de oplossing werd daarna door een langzame toevoeging van natriumbicarbonaat op 6,6 ± 0,1 gebracht. Het volume van de oplossing werd 5 hierna op 3 dm3 gebracht met behulp van een oplossing van 0,9¾ natri-umchloride in water, geschikt voor injectie, terwijl werd geroerd tot het mengsel volledig homogeen was. De aldus verkregen oplossing werd gefiltreerd door een gesteriliseerd filter en daarna door een membraan van 0,15 y/0,20 y. Vervolgens werd deze oplossing verdeeld in flesjes 10 die tevoren waren gesteriliseerd door 60 minuten verhitten op 28Q?C waarbij de oplossing in de flesjes werd verdeeld in een hoeveelheid van 3 cm3 elk. Tenslotte werd het materiaal gesteriliseerd door 15 minuten verhitten op 120°C. Elk flesje bevatte:' actieve component 10,0 mg 15 steriele isotonische oplossing tot 3,0 cm3.
Voorbeeld H
Injecteerbare oplossing met daarin als actieve component 1-(2-pyridyl)- 4-£1-methyl-2-(1-adamanthylamino)ethyl_7piperazine (26).
De wijze van bereiden was gelijk aan die van voorbeeld G. Ver-20 kregen werden 1000 flesjes met de volgende samenstelling: actieve component (26) 2,0 mg steriele isotonische oplossing tot 3,0 cm3.
h'« · ' - 11 - x te.
* e α * C f» r*
• CC E
Ü \s' Ύ > < < V _ v -v-y -erh
°j - r- i * W
/ -*C <D \ “ / X λ \ / X X \ * /ét £ \ te / \ c - X --¾ -¾ \ / os ec cc cs \ * / 'r/ V \ ~ c* f οώ i l * * '<-** f >«' / *ó \ 1
/ t t \ *C
. t ^ >. oe VI _ V ^
--g -“0 I
/\ /\ X\ /Λ f t
X
fHff f-fff ! ύ 2 ο·ό oxj o=o f f ? l + <<<> + χΧ X <ζ O V Λ i i aj4 X ♦ 1
s -“é --O -<>'-ó <) 'ó '“ó -‘Φ ‘-c -‘ö '“V
« * * « . V i * - 12 - ·» Ί N β *0 K Ο Μ Οι 4 *# Ν >» ***·« f* f* Ο *«. ^ <6- /-ν is «0β% «"Ί ** «>· W» * ·· * · , * · * . * ♦ ·* · « · · Λ ·> Ο Ο »Λ Vt ** Ο» Ο, /''•«ν Ο Ο *4 Μ Ν Λ* (V* <«»··* « «. ·· ο, f· η, *·Γ« *· ·«.
S. »- V- s, S. ^ ^ ^ ~ ^ "2 *? an, Ο *4 O' Ό <-ι - Ο Τ» ui «< ®< Ο ·· 'ί* r· «Ο γ» Ό Ο ö W) Ν οι η «ι >> **· ' ·* · ι ·* (ft « , · 4 _ * * β» σ« β Κ» λ Ν *«* f*s σι \θ 4 Ν α* ·> Λ3 > ί- C (U Φ Ο Ν η *< Ό Ι>« 0*Ν η Ν Ν Ν Κ 4| 0» U| t <£_ m D w ^ «o #N. -¾ i*« o r* ^ is, r> u#, ,«.· *4 % · · · ·· * , « « , « U Ia W) Ό ·✓» o «o O O ui <e ^ N o Cs 0 Ό Ό Ό -4 ^ Λ »A «O «O *4 V <Λ V> f*
S. ^ <w 'w S. ^ ^ *W
^ _ -« M O «· J ( f i I i I « ·
<UOJ <**0-4 <7*eomowN
mm e «o^ooiA^^w\ ___, Q> r* rm T- <-« 0.0 +-> T- ε o aj i- ·. to '—< ·ι- &.
c O
w U
- u
*t ** -* «% 3C
a»'** U O S r.
r— " SS u C · O · *09X0 Γ" ** “V "* “"* »«0—-, *4—« <J -«* «4 —» Ή-S O X| 5r = * O ^ O ^ -* Π «4*S U) N O > U> ^ Ό <*> ft ^ ' L» **· < **· .· __ƒ*· * M * f« * f* · f* · f* % “* * *=> * *· Λ °*a>nSQS<NS<'jS·» V, »·«« ΛΝ ^<β A« 40) «>i no *,« Λ — N — <·>· — n - n —*4 f. > -· V — f*· * U'>Uv*U'*U'>u*«U%mU«.U'.
o: c
..*V ^ I
m· ni OO o ê o: 'z' <£ r* I | * * SS., SS , 2 \ * >0 -«o 'c °On«e-no «
- O V O O o O O f O
1 < 1 1 1 1 1 » III 1 1 «*« r* +* III **· <"· pS — f4 o* λ* x SUUUXXXO ' rf u i * » υ o o > I «Λ «U N r«4 1 «> 1 f*» 1 rl a s * s s ss ss s*** ss U*U U U U g*u u*U O y«<j • · 1 ι · 1 1 1 '^, Jaassssss
- UUUüuurtU
<u , -Q · ,« ^ r-icyn^rmuDr^co
r- z. I
< .^. 'V » - 13 - _ -« «1 -.
-% -*,** _ 2 * Ό <*><» o'* — ·» ï J ^2 aal *0 — * ·* Ό » * · * * · *1**, % · n » · >« r* n C 2 ' -. o „ α o ·> o *· ï ? ï 5 o-· > >" t <vi o "1. ~ S °* 2 Ί * . o ·· r- ^ — 2 i 2 *2 - 2 2; —» -» 2 2 w* 2 o r» o κ. I» o η o »» ^ ί T* * ï ί ΰ O 1 I· ·* < 1 <·«<. ~ a β«« r· ·· ·* - * . ·* ·· f · ·· ·· · · *· · · «* ·— «a. mm mm mm -m 0¾ OO ·* *2 Ü u Λ «O Λ N <Λ
^ W AN ^ Λ ï «· W W
• -ó ·«
7 7 7 7 T i Λ A
-33 27 2 " = ra - ~ i* •a *“ ** a ·» U - " _rt O « * — 5 x_ * * 7 S S . « ? « 0 * · u —u <# —\ *> n -* -* —* -* *» — 2 ·*'* 5 ï N * « s o (» «i — 'T · — J ” 2 7 r». <i. o * u'2 «*: u'i o - <J 7 u - υ - u -- ^ I ·« ·* .*f —
U u I M
_/*» « ,Λ * ra
X * S * _ X I X
Μ V» J* U
no·· — “ o o —
00-0 00 ?QQ
1 I I I I || a x
U I I
f « « «
η I I * * XXX
X *«· ** ~T* * U U U _ (J X X * ?· r· I <-» I fl » u υ V Λ V - x xxxx <«· * ** ι -Λ *. —Γ1 i * u u-u t > y· V U*U u-o ft · ft I · n xxx
u * * XX
a*··* «**» σ> 2 0 1 óóö 6Ό 06*0 CL) l—l ,_| ,-4 r-t r-i -* -* __ - 14 -
*"V M
52 S? ° * -» -. ~ «. —3 mi; -m -> «· 1 » o k «·· · ·* ·> «.·>. - » 32 o · ·+ <« -a * * ·* ·*» ·· Ά * ' . . a M « · tt o a O»-* « «. f«<S ** a » _, Λ n N β 1« w ·« ** ··%· ·· -. ^ — ·^ ^ 7, ·*«» *-*--»*-*·*»- ' ^ -s "» —> Λ ~» —< ~<v O'»· *· -l />4 *.
-» “ O·-» <a <n rm Q otn. O — 3¾ n>a « <α « <n • "» «4*0 «I ♦ f« V) ^ fN * » 4 , % % · 4 « é 4 · * · · Ö ·* « * * * U f» N «O VS «« ^ N ^ N O ^ ^ ft d N Λ *K N ^ ^ ^ - s. s. v. 2
_"V *> —«k -s —% ·>* — IZ -* O — Q^*f*V
«4^ CO V» «V O <-» Γ* i- v> ·* ^ 25 Sv *3 <* m C%
5¾ O Ö — — ·«. Vovn r·» ^ 2 JJ vi ta η N
Λ -1 4<« Λ N «Λ w> W\ W 4 Ό ^ i ^ C Z V.
e · ^ ·· ** ** ~ ** *+ ·* r+ r*or· ^ V | « < f < < I I 1 1 » 9» 5 J" «» «» *» — _ J r. -a 4 o n ^ ^ e· 2««·· •4 ·*
0 . O
< < . °~ * « - u* *V» X-»
«*5 srt -ï j* * M
r* - U r» « ^7 * * · « O ^ ^ ^ *# ^ _*♦ *·-«· «4 «I 4—% «4 ·% «4 «s ·» X *Ί 3S o X ^
* ^ ΧΛ |<*X^X<y5**X<y % 2 Xr* > η n a «A
O<o O * 2% 2 » ·*· <* - - S* S . n. «.
* 2 * « * 2 S 10 * ~ * « Ξ » v» O V. r. w> 22 ** 2 «o <* 4··^ " S -·· fv*e r··» (i** 2 ..·· > ·*·* — >· *· V» — n ttwU^U^U*· < < o’* °Z °- *c *: . - =r , *
u o’* u-» w W
* * 4 :T X , * · *" S ' «J- «Ίο-Ίο „^mo fOff»-#900^ 1 X x 3; I I 1
« I I
*», ' * * I # * p« *IN * r« IV
X·** _T* 4^ ι·ν i^· a- a* a a
Ο ?5 ?! p! * X g ιΛ U ^ U U
ar ϊΠ 4- 4, **-**«-* a: X« i Xr* XX XX
5-5 5-5 5-5 5-5 5-5 5-5 ?-« yu «-» V*v *Sat*XX *x = =e σι § £ s- υ '—' 1^1] (^jj (^JJ (^f (^jj (^jj 1— 0) jd i-c^cocno^cM n « ^0
^ tH r-4 CU CVJ CVJ
i ” " - C -- '. · -15- a OOOOOOO OOOOOOOOm
<— OOOmOOifl OmOOOmOOO
_ r- oj η ffi O' « oncowoi^tiH
0) £ r-lr-l «Η r-<rHrt r-<
N N Ο ^ A A A A
3 S c--; <— <0 is i 3 Ο o in ifl ο o m o cu crs ! 03 ·§ co cu cm co [
r— —1 «Λ I
<u - -s . —- jj *r- S- 3 1 C Q £ r— 1
rtj e o <ts I
> <uo*<-) «J ooo coo o cu m co > O) ®-oL o C0OO «ο o - *
= * A A A A
- -α +»«-/= C---- £ 5 « £>* I am
s. T- u) (B to 3 CO 0) a a r- ’T
<u > o'—· u ο ο O a oo OO*· · o · · · > H $ 3 e 3 ’ m m w in w h ^r-iooo
CU O Q.T- Φ «Λ Λ -A A
T3 < (Λ Q.N
§ I I , > I ·τ— ra •I- > (U O · +j -t- *σ > οι v] 4-3 c · m a m m cu <β o q. (0 *— mc'-r^coarr
Cl to o > OOOco ·· · O · · · * g Φ +j E - CU O O 1-1 o o o
* 4->J=t-S-(Oa^A A
4- C CUHI«,|· Λ o CL) < l/HJfl > > ___ Ο Φ -Sf o o _ \ s_ o « Λ1 ® r'z mo o oooo ooo = j= .p Jg cum m tommm m m co
CO E C C A λ A a A A
v— C/1 (Ö +J ,r~ O
- T- 4J !” ^-'— '· ο O trt <u _ ' in ο T- +» c Ω I— -C T- 4J .<—> ill o i > T- <r> —» o -i- -r- > m
Ü tl <- O · OOOm OOOOOOmoO
«I o 5 a i cucvi1n,-)cu'T^m^^mcucu^r4cucu
tnio A A A A A A A
' O 4— ^--—--—- Ό <U λΤ Φ -C ^
<D T3 Ο O
αω ·£ -ir- OOOO OO OO OOOO
•i-r— cn >« mmO’T m to tom moo*m
ο £ φ C £ A A ^ A A A A ^ A
(O -C C ·<“ Ο Λ
. o T- 4-J
<U ΙΛ i— ·Ρ“ --—-----—”
<— S_ O <V
its <d x: 4-J o Ξ > o ·“ £- £ .,1 ^ ai co cu to r-i
•r- -r- 4-J 4-J > in m mr-tCU^OO
srxi co in maaco t'- OO omooo <nj c · o * · · · · O · · O.....
^^4CUr4OOr4C0mOOCUOC0OOO
‘ o i ___ —-—---- c 1— *r*“ <v -Ω cn · ia φ·^ζ r-tojcorrmm^-aoO'-icucO'Trmmc^
“O i-H t-4 r—< r—f i—t r—f fH
ΛΚ > *=~ * *
A
- 16 -
Ο Ο "*Ό o o o o o o OOOinOinOinO <OC\]COC\Jir)Oj<T>CMCM
X ^ *
o O
¾ O
co ai in OOOOOOrt in O m o m in o
r4 t—i CM rH
_A_a_A A_ σ>
’TOO
, O O O co O in * ο τ-4 ϊ—4 ΙΛ in τ“4 r4 ι—4 Ο
A A A
co in in co <T o • · * ·
OCMCVlr-lOrHO O
r-1 ή A · ' ** »
O O
in co
A A
oooo 0 0 0 ¾
CM tH ’T CM CM CM CM
A A A A A
o o o o in in o cm
*_Λ X
.***> O) 1“^ P cm in <-i o inincMOin^omo <u ........
> γΗΟ<-ιΟιηΟΟΟΟ o
r— ODaiOtHCMCn’TmUD
<D t-4r-4CMCMCMCMCMCM<M
jD Π3 1—___.
Λ - 17 -
Tabel C: 1) Spasmen veroorzaakt door acetylcholine in een dosis van 0,01 - 0,001 mg/dm3 oplossing bij de darm van cavia's.
2) Bronchiënspasmen veroorzaakt door een aerosol van acetylcholine in 5 een concentratie van 0,8¾ bij 1 atmosfeer in cavia's.
3) Spasmen veroorzaakt door histamine in een dosis van 0,01 - 0,005 mg/dm3 oplossing in de darm van cavia's.
4) Bronchiënspasmen veroorzaakt door een aerosol van histamine in een concentratie van 0,1¾ bij een druk van 0,8 atmosfeer in cavia's.
10 5) Spastische contracties veroorzaakt door prostigmine in een concen- tratievan 10 mg/kg intraveneus bij cavia's.
6) Speekselafscheiding veroorzaakt door pilocarpinehydrochloride bij muizen in een dosis van 2 mg/kg subcutaan.
7) Dodelijke dosis voor 50¾ van de dieren gedurende een periode van 15 10 dagen na de behandeling langs subcutane resp. orale weg.
’ Tabel P " Anti-cholinergische activiteit in vitro op de geïsoleerde darm van cavia's bij twee onderzochte verbindingen.
Verbin- Dosis in Aantal proeven Gemiddelde verlaging in ¾ van het „n ding No. mcg/ml spasmogene effect van acetylcho- line (0,05 mcg/ml in het bad) 26 0,00025 3 - 5 0,00050 5 - 34 0,00100 6 - 50 25 0,00250 4 - 76 0,00500 4 - 91 16 0,00050 4 - 16,7 0,00100 4 - 26 30 0,00250 5 - 33 0,00500 6 - 45 0,0100 6 - 67 0,0250 4 - 81 0,0500 4 - 93 "" .1· " "* &· V i --- Λ m - 18 -
Tabel E - Anti-cholinergische activiteit in vivo tegen een bronchiën-spasme veroorzaakt door acetylcholine bij cavia's in een concentratie van 0,8¾ bij twee van de onderzochte verbindingen.
Nummer Tijd in minuten alvorens een letaal bronchiënspasme, veroor-5 van het zaakt door acetylcholine na toediening van de volgende mate-3 dier. rial en optrad water 15 26 (blanco's) 25 mg/kg 20 mg/kg 100 cm3/kg oraal oraal oraal 10 1 102" 120" 102" 2 77" >600" 90" 3 40" 110" >600" 4 90" >600" >600" 5 53" >600" 69" 15 6 44" 300" 92" 7 90" 77" >600" 8 102" 60"· 106" 9 61" 240" >600" 10 81" 60" >600" 20 11 65" 60" 170" 12 40" 57" 600" gemiddelde tijdsduur 71" >240" >347,4"
Aantal bescherm- 25 de dieren 0/12 3/12 6/12
Percentage bescherming 0 25 50 r- " 'Λ ” *; ^ Μ * - 19 -
Tabel F - Anti-cholinergische activiteit in vivo tegen speekselontwik-keling veroorzaakt door pilocarpine in een dosis van 2 mg/kg subcutaan bij muizen bij één verbinding volgens de uitvinding die 1 uur voor het pilocarpine werd toegediend.
c Aantal Maat in mm2 van het oppervlak absorberend papier dat met ö dieren speeksel werd geïmpregneerd na de volgende behandelingen: water 26 26 26 (10 cm2/kg 0,75 mg/kg 1,00 mg/kg 1,5 mg/kg oraal) oraal oraal oraal (blanco's) 1Q ï 322 136 178 10 2 302 188 130 14 3 250 202 166 6 4 314 146 242 10 5 335 242 202 12 -J5 6 218 168 116 18 7 384 228 120 36 8 342 182 168 8 9 266 212 ’ 188 5 10 274 134 130 22 2Q M 301 184 164 14 >% -38,9 -45,5 -95,3
Tabel G - Minimale actieve dosis (EDgg in mg/dm2 of mg/kg) van bekende anti-cholinergische middelen en vergelijking met onderhavige 25 verbindingen als genoemd in de voorgaande tabellen bij speci fieke farmacologische proeven.
Stof Anti-choli- Anti-hista- Antispas- Activiteit LD5q bij nergische mineactivi- tische tegen speek- muizen activiteit teit in vi- activiteit selafschei- in vitro tro op de daim ding veroor- van cavia's zaakt door 30 (intrave- pilocarpine neus) bij muizen sub- oraal sib- oraal cutaan cu-taan 35 butyl scopo- 0,15 > 40 1 1 ,3 90 570 3000 aminebromide *' i - 20 -
Tabel G (vervolg) prifinium- bromide 0,003 0,5 0,2 0,15 20 37 340 oxapiumjodide 0,016 1 0,75 0,3 90 86 500 26 0,001 8 0,05 0,09 1 200 200 17 0,001 >20 0,42 0,4 3 35 16 0,006 >20 0,35 0,75 65 335 1100 15 0,012 15 0,35 0 ,8 12 225 300 10 0,052 10 2,5 2,3 33 350 350 1Q 11 0,013 >50 0,75 1 ,9 >100 200 >1800 13 0,02 >20 0,18 1 ,68 >100 >1200
Tabel H - Minimale actieve doses (ED^q in mg/cm2 of mg/kg) van verbinding 15 (zie tabel G) en zijn enantiomeren.
Verbinding In vitro In vivo Activiteit tegen LD5Q bij lb anti-choli- anti-spas- speeksel ontwikke- de3mui1s nergische tische ac- ling veroorzaakt activiteit tiviteit door pilocarpine op een cavia- bij mud zen * ilium (oraal) _ _ (i.v.) _ _ 2Q 15 (±) 0,01 0,35 10 290 linksdraaiend isomeer (-) 0,07 1,15 35,2 305 rechtsdraaierid isomeer (+) 0,01 0,18 4,62 375
Bij de volgende voorbeelden zijn de smeltpunten niet gecorri-1 25 geerd. De H-NMR-spectra, bepaald bij 60 MHz zijn genoteerd in de volgende volgorde: chemische verschuiving ( in 6 vergeleken net TMS), multipliciteit (d = doublet, t = triplet, m = multiplet enz.), constantheid van koppeling en integratie van elk signaal.
De dunnelaagchromatografie werd uitgevoerd op silicagel-60-30 platen (0,25 mm, Merck); de vlekken werden na ontwikkeling bepaald met UV, λ 254 of 366 nm dan wel met jodiumdamp. De chromatogra.fi-sche kolommen bestonden tenzij anders aangegeven, uit 60-silicagel (Merck 70 - 230 mesh). De opbrengsten werden berekend naar gelang van de theoretische cijfers voor een analytisch zuiver produkt. De cijfers 35 tussen haakjes na de chemische naam verwijzen naar de cijfers van ta- m - 21 - bel B.
Voorbeeld I
1-(2-pyridyl)-4-(2-pyrrolidinoëthyl )piperazine-trihydrochloride (3).
Een mengsel van 12 g, 0,074 mol, 1-(2-pyridyl)piperazine, 10,2 5 g (0,074 mol) kaliumcarbonaat en N-(2-chloorethyl)pyrrolidine (10,0 g; 0,074 mol) In 80 cm3 xyleen werd 10 uren gekookt. Na afkoelen werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk droogge-dampt. Het olievormige residu werd in diëthylether opgelost en de oplossing na afkoelen behandeld met gasvormig zoutzuur, waarbij een neer-10 slag van het trihydrochloridezout werd verkregen; dit werd tot zuiver herkristalliseerd; Smp. 294 - 296°C (uit methanol); Rf = 0,33 (MeOH-conc. NH4OH 97 : 3); I.R. (Nujol), $ max: 2650, 2550, 2420, 2350, 1640, 1610, 1540, 1450, 1440, 1300, 1270, 770 cm"1; Cl' (AgN03) -ber. ¾ 28,76 - gev. % 28,85.
15 Opbrengst: 22¾.
Voorbeeld II
1-(2-pyridyl)-4-(2-piperidinoëthylJpiperazine-trihydrochloride (4).
Deze verbinding werd analoog aan voorbeeld I verkregen met dit verschil, dat als oplosmiddel diëthyleenglycoldimethylether en N-(2-20 chloorethyl)-piperidine werden gebruikt. Het trihydrochloride (4) werd verkregen met een smeltpunt van 289 - 290°C (uit EtOH-MeOH 1 :1); Rf = 0,56 (MeOH - Et,N 9 : 1); I.R. (Nujol) O : 2460, 2380, 1640, 1625, 1440, 1290, 1135, 975, 760 cm" ; Cl" (AgN03) - ber. % 27,71 -gev. ¾ 27,61.
25 Opbrengst 20¾.
Voorbeeld III
1-(2-pyridyl)-4-(3-piperidinopropyl)piperazine-trihydrochloride (14).
Dit produkt werd verkregen volgens de methode van de voorbeelden I en II, alleen werden tolueen en N-(3-chloorpropyI)piperidine 30 gebruikt. Het trihydrochloride (14) had een smeltpunt van 266 - 268°C (uit MeOH-i-PrOH 1 : 4); Rf = 0,17 (AcOEt-Et^N 9:1); I.R. (Nujol) : 2640, 2550, 2460, 1640, 1620, 1290, 770 cm"1; 1H-NMR (DMSO d-6/ D20 70 : 30): 1,3-2,6 (m; 8H); 2,6 - 3,65 (m; 12H); 3,65 - 4,20 (m, 4H); 6,7 - 7,37 (m; 2H); 7,70 - 8,13 (m; 2H).
35 Opbrengst 45¾. 1 . __ - 22 -
Voorbeeld IV
1-(2-pyri dyl)-4-(1-methyl-2-(3,4-methyl eendi oxyfeny1 ami no)ethyl)pi pera-zine (22).
a) N-(3,4-methyleendioxyfenyl)-2-chloorpropionamide.
5 Aan een oplossing van 3,4-methyleendioxyaniline (41,1 g; 0,3 mol) in 270 cm3 chloroform met daarin 90 cm3 van een 20¾*s oplossing van natriumhydroxyde werd 38,1 g (0,3 mol) 2-chloorpropionylchloride bij ca. -10°C toegevoegd, terwijl goed werd geroerd en de temperatuur niet boven -5°C kwam. Dit mengsel werd aanvullend nog 1 uur geroerd 10 waarbij men de temperatuur op kamertemperatuur liet komen. De organische fase werd vervolgens afgescheiden, met water gewassen, met kalium-carbonaat geneutraliseerd en onder verminderde druk drooggedampt, waardoor een vast purperkleurig residu werd verkregen, waaruit het gewenste produkt werd afgescheiden en na herkristallisereri uit di-15 isopropyl ether smolt bij 116 - 117°C; Rf = 0,26 (tolueen-AcOEt 9 : 1) I.R. (Nujol) ? max: 3240, 1660, 1540, 1500, 1485, 1445, 1250, 1210, 1040, 930, 815, 790 cnf^; chloor (Schoeninger) ber. % 15,6 - gev. % 15,5.
Opbrengst 62¾.
20 b) N-(3,4-methyleendioxyfenyl )-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)propion-amide.
Het volgens a) verkregen amide werd overeenkomstig de methode van voorbeeld III gecondenseerd met 1-(2-pyridyl)-piperazine onder toepassing van triëthylamine als base. Het gewenste produkt werd verkre-25 gen met een smeltpunt van 189 - 191°C (uit tolueen); Rf = 0,44 (AcOEt); I.R. (Nujol) P maxi 3280, 3250, 1680, 1660, 1595, 1540, 1520, 1490, 1450, 1440, 1250, 1165, 1035, 925, 775 cm"1.
Opbrengst: 64¾.
Elementairanalyse voor C19H22N4°3 (354,40) 30 berekend % C = 64,39, H = 6,26, N = 15,81. gevonden % C = 64,39, H = 6,36, N = 15,75.
c) Het volgens b) verkregen propionamide werd met AlLiH^ in THF volgens een gebruikelijke methode gereduceerd. Het onzuivere reactiepro-dukt in de vorm van een dichte olie werd kolomchromatografisch gezui-35 verd (petroleumether/ethylacetaat/triëthylamine; 80 : 10 : 10), waar-
Vi) " · " J \J - i < »' - 23 - door het gewenste produkt (22) werd verkregen. Het smeltpunt hiervan is 91 - 92°C; Rf = 0,19 (petroleumether-ethylacetaat-Et^N 8:1:1); IR (Nujol) ? max: 3340, 3310, 1595, 1500, 1480, 1440, 1315, 1250, 1235, 1210, 1170, 1050, 930, 870 cm"1. 1G-NMR (CDC13): 1,03 (d, J = 5 5 Hz; 3H); 2,20 - 3,13 (m, 7H); 3,30 - 3,63 (m, 4H); 4,13 (s verbreed; 1H); 5,77 (s, 2H); 5,97 (doublet d, = 8 Hz, J2 = 2 Hz; 1H); 6,20 (d, J = 2 Hz; 1H); 6,33 - 6,70 (m, 3H); 7,13 - 7,55 (m, 1H); 8,00 -8,20 (m, 1H).
Opbrengst 50¾.
10 Voorbeeld V
1- (2-pyridyl)-4-(2-piperidinoëthyl)-piperazine-trihydrochloride (4).
a) N-(2-piperidinoëthyl)piperazine.
Aan een mengsel van 10,0 g (0,116 mol) watervrij piperazine en 12,3 g (0,116 mol) natriumcarbonaat in 70 cm3 1-pentanol, aan de kook 15 gebracht, werd in de loop van 4 uren langzaam 11,3 g (0,077 mol) N-(2-chloorethyDpiperidine, verdund met 150 cm3 1-pentanol, toegevoegd.
Na nog 4 uren koken liet men het mengsel afkoel en, werd gefiltreerd en onder verminderde druk drooggedampt. Het olievormige residu werd kolomchromatografisch gezuiverd met methanol en geconcentreerde ammo-20 niumhydroxyde in de verhouding 95 : 5. Het gewenste produkt werd verkregen als een olie maar stolde na enkele uren staan. Het smeltpunt bedroeg 60 - 62°C (uit diïsopropylether). Het vormde een titraat: smeltpunt 235 - 237°C (uit methanol); Rf = 0,21 (MeOH-NH^OH 9,5 : 0,5); I.R. (Nujol) ï> max. 3240, 2780, 2760, 1445, 1325, 1300, 1140, 1125, 25 1105, 865, 770 cm"1.
Opbrengst 48%.
b) Het volgens a) verkregen monogesubstitueerde piperazine werd in een hoeveelheid van 7,3 g (0,037 mol) gemengd met 5,85 g (0,037 mol) 2- broompyridine in 75 cm3 1-pentanol en wel bij aanwezigheid van 4 g 30 (0,038 mol) natriumcarbonaat. Na ca. 10 uren koken werd het mengsel opgewerkt als beschreven in voorbeeld I waarbij verbinding No.4 werd verkregen welke identiek is met het produkt verkregen volgens voorbeeld II (smeltpunt; gemengd smeltpunt; Rf; IR). Opbrengst 75%.
Voorbeeld VI
35 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-(1-adamanthylamino)-ethyl)piperazine (26).
= .« ·. *. ; i ** * - 24 - a) Ethyl-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinylJpropionaat.
Een mengsel van 15,0 g (0,092 mol) 1-(2-pyridyl)piperazine, 16,7 g (0,092 mol) ethyl-2-broompropionaat en 12,7 g (0,092 mol) kalium-carbonaat werd 3 uren in 150 cm3 absolute ethanol onder terugvloeikoe-5 len gekookt. Na afkoelen werd dit mengsel gefiltreerd, het filtraat drooggedampt en het residu in vacuo gedestilleerd, waarbij een produkt werd verkregen met een kookpunt van 130 - 132°C (0,01 mm); Rf = 0,37 (uit ethyl acetaat); IR (netto) P max: 1730, 1600, 1490, 1440, 1320, 1250, 1160, 985, 780 cnf1. Opbrengst 78¾.
10 b) 1-(2-pyridyl)-4-(2-hydroxy-1-methyl ethyl) piperazine.
Een oplossing van de boven verkregen ester in een hoeveelheid van 15,0 g (0,057 mol) in 70 cm3 THF werd langzaam in een inerte atmosfeer toegevoegd aan een suspensie van LiAlH^ (2,2 g; 0,-57 mol) in 150 cm3 THF. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd het mate-15 riaal op een gebruikelijke wijze ontleed en na gebruikelijke opwerking het gewenste produkt verkregen. Dit had een smeltpunt van 62 - 64°C (uit diTsopropylether); Rf = 0,30 (uit ethyl acetaat); IR (Nujol) p max: 3160, 1600, 1560, 1485,*1440, 131*5, 1250, 1165, 970, 780 cm'1. Opbrengst 80¾.
20 c) 1-(2-pyri dyl)-4-(2-broom-1-methyl ethyl)-piperazine.
De volgens b) verkregen alcohol werd in een hoeveelheid van 30 g (0,136 mol) verdund met 40 cm3 chloroform en druppelsgewijze aan 15 cm3 fosfortribromide toegevoegd. Dit mengsel werd gedurende 2 uren op 60°C verwarmd. Het mengsel werd vervolgens gekoeld beneden 0°C en de 25 overmaat reagens met water ontleed. Het mengsel werd hierna basisch gemaakt, de organische fase afgescheiden en de waterfase met chloroform geëxtraheerd. De gehele organische fase werd samengevoegd, gedroogd en drooggedampt, waarbij een geel vast residu werd verkregen dat na herkristalliseren verbinding c) opleverde met een smeltpunt van 50 -30 51°C uit n-hexaan; Rf = 0,54 (uit ethyl acetaat); IR (Nujol) p max: 1600, 1490, 1445, 1320, 1260, 785 cm 1; Br Schoeninger) - ber. % 28,1 -gev. % 27,9.. Opbrengst 42¾.
d) Een suspensie van 1-adamanthylamine (12,0 g, 0,079 mol) in 250 cm3 DMF werd bereid. 21,9 cm3 (0,158 mol) triethyl amine werd aan dit meng-35 sel toegevoegd en het geheel op ca. 50°C verwarmd. Aan deze warme op- ·* r m - 25 - lossing werd In de loop van 3 uren 18,0 g (0,063 mol) 1-(2-pyridyl)- 4-(2-broom-1-methylethyl)-piperazine toegevoegd, waarbij de temperatuur nagenoeg constant werd gehouden. Het reactiemengsel werd vervolgens in 500 cm3 water uitgegoten en daarna met ether geëxtraheerd.
5 De etherfase werd na wassen met water tot neutraal gewassen en droogge-dampt tot een olievormig residu, dat kolomchromatografisch werd gezuiverd. (THF - diisopropylether - EtgN 50 : 40 : 10). Verbinding (26) is een olie, die na lang staan vast wordt; Smp. 67 - 68°C uit n-hexaan); Rf = 0,22 (uit ethylacetaat Et^N 9 : 1); IR (Nujol) 10 Pmax: 1590, 1480, 1430, 1310, 1240, 1169, 775 cm'1; V'N-H: 3250 cm’1; 1H-NMR CCDC13): 0,93 (d, J = 5 Hz; 3H); 1,20 - 2,23 (m, 16 H); 2,23 - 3,00 (m, 7H); 3,20 - 3,70 (m, 3H); 6,40 - 6,73 (m, 2H); 7,23 - 7,63 (m, 1H); 8,03 - 8,27 (m, 1H), tripicraat: Smp. 185°C (uit ethanol). Opbrengst 35%.
15 Voorbeeld VII
1- fenyl-4-(2-morfolinoëthyl)-2-methylpiperazine (9)
Op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld I werd N-(2-ch1oorethyl)morfoline met 1-fenyl-2-methylpiperazine omgezet. Het trihydrochloride had een smeltpunt van 288 - 290°C (uit methanol); 20 Rf = 0,63 (MeOH-conc. NH^OH 97 : 3); IR (Nujol) P max: 2420, 1500, 1405, 1265, 1060, 770, 695 cm"1; 1H-NMR (D20; (CH3)3Si(CD2)2C00Na): 1,05 (d, J = 6 Hz; 3H); 2,70 - 4,20 (m, 19H); 7,47 (s, 5H).
Opbrengst 32%.
Voorbeeld VIII
25 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine (15).
a) N,N-hexamethyleen-2-(4-benzylpi perazi no)prop i onami de.
Aan een oplossing van 9,9 g (0,1 mol) hexamethyleenimine in tolueen, gekoeld op ca. 5°C werd druppelsgewijze een oplossing van 2- (4-benzylpiperazino)-propionylchloride (13,3 g; 0,05 mol) toegevoegd. 30 Men liet de temperatuur langzaam stijgen waarna het mengsel 30 minuten op zijn kookpunt werd verwarmd. Na koelen werd het aminehydrochloride verwijderd en het filtraat drooggedampt, waardoor een gelatineus residu werd verkregen, dat kolomchromatografisch werd gezuiverd (tolu-een/methanol 90 : 10). Het produkt N,N-hexamethyleen-2-(4-benzylpipera-35 zino)propionamide had een smeltpunt van 79 - 80°C (uit diïsopropyl- « . s - 26 - ether); Rf = 0,28 (tolueen-methanol 9 : 1); IR (Nujol) max: 2820, 2800, 2760, 1635, 1430, 1370, 1340, 1290, 1260, 1155, 1140, 1015, 760, 710 cm'1.
Analyse voor C20H31N30: (329,27): 5 berekend %: C 72,90, H 9,48, N 12,75; gevonden %: C 73,06, H 9,54, N 12,64...
Opbrengst 65%.
b) N-benzyl-N'-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthylJpiperazine.
Een oplossing van het onder a) verkregen amide (10 g; 0,03 mol) 10 in 100 cn3 tolueen werd langzaantoegevoegd aan een tolueenoplossing van natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride (11,2 cm3 van een 70%'s oplossing; 0,04 mol). Deze oplossing werd aan de kook gebracht en gekookt tot het amide volledig was verdwenen (dunnelaagchromatogra-fisch onderzoek)·. Het gevormde produkt werd met water ontleed, gefil-15 treerd en het filtraat drooggedampt tot een olievormig residu dat kolom-chromatografisch werd gezuiverd (MeOH - AcOEt - NH^OH 75 : 22,5 : 2,5) lichtgele olie met Rf = 0,37 (MeOH -.AcOEt - NH^OH 75 : 22,5 : 2,5)/ IR (CHC13) ? max: 2920, 2800, 1490, 1455, 1010, 700 cm'1. Trimaleaat (25): Smp. 121 - 123°C (uitMe2C0); tripicraat: Smp. 187 - 191°C ont-20 leed uit ethanol. Opbrengst 35%.
c) 1-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine.
Dit produkt werd verkregen door een hydrogenolyse van 1-benzyl- 4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine volgens de methode van Boltzly (J. Am. Chem. Soc. 66_, 263 (1944)). Het gedebenzyleerde pro-25 dukt werd verkregen als een destilleerbare olie met kookpunt 99 - 102°C (0,05 mm); Rf * 0,15 (MeOH - conc. NH40H 9,5 : 0,5); IR (netto) $ max: 2920, 2800, 1450, 1335, 1320, 1170, 1140, 790 cm'1; NH: 3260 cm"1. Dipicraat: Smp. 206 - 207°C (uit ethanol) - ber. voor c25H33Ng014 (683,60): 30 berekend %: C 43,92, H 4,87, N 18,44; gevonden %: C 44,17, H 4,74, N 18,43.
Opbrengst 82%.
d) Het boven bereide monogesubstitueerde piperazine werd met 2-broom-pyridine in 1-pentanol bij aanwezigheid van kaliumcarbonaat omgezet 35 analoog aan voorbeeld V. Het produkt 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexa- Λ i .·
V > - J
- 27- methyl een iminoëthyl)-piperazine werd kolomchromatografisch gezuiverd. (AcOEt-£t3N 90 : 10). Het zuivere produkt had Smp. 32 - 33°C (uit n-hexaan); Rf = 0,40 (AcOEt-Et^N 9 : 1); IR (Nujol) P max: 1600, 1565, 1485, 1440, 1315, 1250, 1160, 1140, 980, 770, 730 cnf1. 1H-NMR 5 (CDC13): 1,05 (d, J = 6 Hz; 3H); 1,60 (s verbreed; 8H); 2,15 - 2,93 (m, 11H); 3,30 - 3,67 (m, 4H); 6,33 - 6,70 (m, 2H); 7,20 - 7,60 (m, 1H); 8,03 - 8,27 (m, 1H).
Opbrengst 65¾.
Voorbeeld IX
10 1-(2-pyridyl)-4-(2-ainino-1-niethylethyl)piperazine (1).
a) 2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)propionamide.
De verbinding, ethyl-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)propionaat, verkregen volgens voorbeeld VI werd in een hoeveelheid 15,0 g (0,057 mol) opgelost in 30 cm3 ethanol en aldus toegevoegd aan 170 cm3 van 15 een verzadigde oplossing van ammoniak in water en verwarmd in een hermetisch gesloten roestvrij stalen buis en wel op 100°C gedurende 2 dagen. Het reactiemengsel werd vervolgens met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. Na een gebruikelijke opwerking werd een amide verkregen met een smeltpunt van 130 - 132°C (uit tolueen); Rf = 20 0,1 (ethylacetaat); IR (CHC13) P max: 1680, 1600, 1490, 1445, 1390, 1250 cm”1; / -NH2: 3530, 3500, 3420 cm”1. Berekend voor C12Hl8N40 (234,30): berekend %: C 61,51, H 7,74, N 23,91; gevonden %: C 61,13, H 7,68, N 23,66.
25 Opbrengst 47%.
b) Het boven beschreven amide werd met LiAlH^ in ether gereduceerd tot de onzuivere verbinding 1, die vervolgens kolomchromatografisch werd gezuiverd (MeOH-geconcentreerde NH^OH 98 : 2); Rf = 0,22 (MeOH -NH^OH 9,8 : 0,2); IR (netto) V max: 2820, 1600, 1560, 1485, 1440, 30 1315, 1250, 980, 775 cm”1; P NH2: 3350, 3280 cm”1. Dit produkt stolt bij enige uren staan in de koude; Smp. 89 - 91°C 1H-NMR (CDCl^): 0,70 -1,10 (m, 3H); 2,1 - 3,1 (m, 7H); 3,1 - 4,1 (m, 6H); 6,33 - 6,77 (m, 2H); 7,17 - 7,63 (m, 1H); 7,97 - 8,27 (m, 1H). Tripicraat: Smp. 223 -226°C (ontl.); (uit ethanol).
35 Opbrengst 29%.
- 28 -
Voorbeeld X
1 -(4-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleen 1mlnoëthyl)piperazi nemaleaat (18).
a) N,N-hexamethyleen-2-(1-piperazinyl)propionamide.
5 N,N-hexamethyleen-2-(4-benzylpiperazino)propionamide, verkregen volgens voorbeeld VIII, werd volgens Horron (J. Am. Chem. Soc. 77, 753 (1955)) gehydrogenolyseerd. Het onzuivere, gedebenzyleerde produkt werd kolomchromatografisch met MeOH - EtgN 95 : 5 gezuiverd. Een stroopachtige olie werd verkregen en deze had een Rf = 0,39 (MeOH-geconcen-10 treerde NH^OH 95 : 5); IR (netto) p max: 3300, 2920, 2850, 2820, 1640, 1440, 1370, 1270, 1200,. 1165, 1140, 1130 cm"1. Het dihydrochloride smelt bij 258°C (ont.1.). Cl” (AgNOg) - berekend %: 23,77 - gevonden ¾ 23,67. Opbrengst 87¾.
b) N-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine.
15 15,7 g (0,066 mol) van het boven beschreven amide werd opgelost in 100 cm3 THF en langzaam toegevoegd aan een suspensie van 3,8 g LiAlH^ in 50 cm3 THF. Na 4 uren koken, gevolgd door een gebruikelijke opwerking werd een prsdukt verkregen dat identiek was met het produkt volgens voorbeeld VIII (smeltpunt; Rf; IR, smeltpunt en mengsmeltpunt 20 van het dipicraat). Opbrengst 43¾.
c) Het boven beschreven monogesubstitueerde piperazine werd omgezet met 4-broompyridine onder de voorwaarden beschreven in voorbeeld VIII. Verkregen werd 1-(4-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine dat in de onzuivere vorm een roodachtige olie is, die kolom- 25 chromatografisch kan worden gezuiverd (MeOH - AcOEt - EtgN 50 : 40 : 10) waarbij een lichtgele olie wordt verkregen: IR (netto) \? max: 2920, 2840, 1600, 1510, 1455, 1395, 1255, 1240, 1150, 995, 810 cm"1. 1H-NMR (CDC13): 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,57 (s verbreed, 8H); 2,0 - 2,97 (m, 11H); 2,97 - 3,43 (m, 4H); 6,57 (d, J = 6 Hz; 2H); 8,18 (d, J = 6 30 Hz, 2H). Het tripicraat smelt bij 196 - 198°C (ont.) (uit ethanol). Opbrengst 45¾.
De base werd na oplossen in ethyl acetaat behandeld met een equi-molaire hoeveelheid maleTnezuur waardoor het maleïnaat werd verkregen. Dit had een smeltpunt van 105 - 107°C (uit aceton); Rf = 0,41 (AcOEt : 35 MeOH : EtgN, 8 : 1 : 1). De minimale mol-verhouding tussen de base en O " " " - 29 - het zuur bedraagt 2 : 3 (titratie met NaOH en HCIO^ alsmede elementair-analyse).
Voorbeeld XI
1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleen imi noëthyl)-p i perazinemethjodi-5 de (16).
a) N,N-hexamethyleen-2-(4-(2-pyridyl)piperazino)propionamide.
Een oplossing van N,N-hexamethyleen-2-(1-piperazinyl)propionami-de (23,9 g; 0,1 mol), verkregen als beschreven in voorbeeld X, in 300 cm3 N-butanol werd behandeld met 15,8 g (0,1 mol) 2-broompyridine bij IQ aanwezigheid van 13,8 g (1 mol) kaliumcarbonaat. Na opkoken voor een volledige omzetting werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat droog-gedampt tot een geel olievormig residu dat bij verdunnen met petroleum-ether kristalliseert; Smp. 110 - 111°C (uit diTsopropylether); Rf = 0,16 (AcOEt); IR (Nujol)P max: 1620, 1590, 1480, 1435, 1310, 1250, 15 1170, 1150, 785 cm"1.
Analyse voor C^H^N^O (316,44): berekend %: C 68,32, H 8,92, N 17,71; gevonden %: C 68,15, H 8,77, N 17,65.
1H-NMR (CDC1.3): 1,30 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,5 - 2,3 (m, 8H); 2,3 - 3,1 20 (m, 4H); 3;2 - 4,1 (m, 9H); 6,53 - 6,87 (m, 2H); 7,37 - 7,63 (m, 1H); 8,17 - 8,37 (m, 1H).
Opbrengst 38%.
b) De bovenbeschreven verbinding werd met LiAlH^ in THF gereduceerd tot 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine 25 dat identiek was met het produkt volgens voorbeeld VIII (smeltpunt; mengsmeltpunt; Rf en IR). 7,0 g (0,023 mol) van dit gesubstitueerde piperazine werd opgelost in 50 cm3 acetonitrile en druppelsgewijs begiftigd met 2,3 g (0,023 mol) joodmethaan. Na ca. 10 minuten roeren kristalliseerde het quatemaire ammoniumzout met een smeltpunt van 30 187 - 189°C (ontl.) (uit ethanol); J" (AgN03) berekend %: 28,6 - gevon den %: 28,4; IR (Nujol) P max: 1590, 1480, 1435, 1315, 1250, 780 cm'1. 1H-NMR (DMSO-d-6); 0,96 (d, J = 5 Hz; 3H); 1,2-2,2 (m, 8H); 2,2 - 4,2 (m, 18H); 6,47 - 6,97 (m, 2H); 7,33 - 7,70 (m, 1H); 7,97 - 8,20 (m, 1H).
35 Opbrengst 71%.
- 30 -
Voorbeeld XII
1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)piperazine (10) a) N-(2-broompropionyl)piperidine.
Piperidine (73,3 g; 0,91 mol) werd opgelost in 400 cm3 tolueen 5 en deze oplossing op -10°C gekoeld. Vervolgens werd druppelsgewijze 45,3 cm3 (0,45 mol) 2-broompropionylbromide toegevoegd terwijl de temperatuur niet boven -5°C kwam. Deze toevoeging duurde 3 uren. Het mengsel werd nog 4 uren geroerd, terwijl men d'e temperatuur langzaam liet stijgen; hierna werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat onder ver-10 minderde druk drooggedampt. Dit produkt kookt bij 102°C (0,3 mm); IR (netto) 5? max: 294Q, 2860, 1650, 1450, 1380, 1260, 1140, 1020 cm"1.
Dit produkt is een vloeistof die de huid en slijmvliezen sterk irriteert.
Opbrengst 50¾.
15 b) Het bovenbeschreven produkt werd gecondenseerd met 1-(2-pyridyl)-piperazine als beschreven in voorbeeld IV. Verkregen werd het 2-(N'-(2-pyridyl)piperazinyl)propionylpiperidinamide, dat werd gezuiverd in de vorm van het dimaleaat; Smp. 141 - 144°C (uit MegCO): Rf = 0,65 (CHCl^-MeOH 90 10). Opbrengst 20%.
20 Deze laatste verbinding werd in de vorm van de base met LiAlH^ in THF gereduceerd tot 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-pyridinoëthyl)piperazine met een smeltpunt van 46 - 48°C (uit n-hexaan); Rf = 0,25 (uit petroleumether NEtg 90 : 10); IR (Nujo!) i? max: 2820, 1600, 1490, 1440, 1320, 1255, 1160, 985, 770 cm"1. 1H-NMR (CDC13): 1,05 (d, 25 J = 6 Hz, 3H); 1,45 (s verbreed, 6H); 1,85 - 3,0 (m, 11H); 3,0 - 3,7 (m, 4H); 6,37 - 6,73 (m, 2H); 7,20 - 7,60 (m, 1H); 8,03 - 8,23 (m, 1H); Opbrengst 22%.
Voorbeeld XIII
1-(2-pyridy1 )-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl )piperazine-methjodide (11). 30 Aan een oplossing van 7,0 g (0,024 mol) 1-(2-pyridyl)-4-(t-me- thyl-2-piperidinoëthyl )pipera:zine, bereid als beschreven in voorbeeld XII, in 70 cm3 acetonitrile werd langzaam 3,4 g (0,024 mol) methyl jodide toegevoegd. Het mengsel werd 2,5 uren geroerd en daarna enige uren bij ca. 2°C bewaard gedurende welke tijd het quaternaire ammoniumzout 35 kristalliseerde; Smp. 185 - 187°C (uit ethanol); J" (AgN03) - berekend - 31 - %: 29,49 - gevonden %: 29,40; IR (Nujol) P max: 1595, 1485, 1440, 1310, 1240, 1170, 975, 775 cm'1 - 1H-NMR (DMSO d-6): 0,95 (d, J = 5 Hz, 3H); 1,2 - 2,2 (m, 6H); 2,2 - 4,0 (m, 18H), 6,47 - 6,97 (m, 2H); 7,33 - 7,67 (m, 1H); 7,97 - 8,17 (m, 1H).
5 Opbrengst 66%.
Voorbeeld XIV
1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)piperazinedimethjodide (12) 3,0 g (0,01 mol) 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl)-piperazine, bereid als beschreven in voorbeeld XII, werd gemengd met 10 2,95 g (0,021 mol) methyljodide en 30 cm3 acetonitrile, en werd ver volgens verwarmd in een hermetisch gesloten roestvrij stalen buis en wel gedurende 12 uren op 100°C. Na afkoel en werd de vloeistof afgedestilleerd en het verkregen vaste materiaal herkristalliseerd; Smp. 230 -232°C (ontl.) (uit methanol); IR (Nujol) P max: 1630, 1570, 1515, 1440, 15 1250, 1170, 780 cm'1.
Opbrengst 35¾.
Voorbeeld XV
1-(2-pyridyl)-4-(2-piperidinoëthyl)piperazine-trihydrochloride (4) a) N-(2-p i peri di noëthyl)-N'-(ethoxycarbony1)p1perazi ne.
20 Een mengsel van 10,9 g (0,069 mol) 1-ethoxycarbony!piperazine, 10,2 g (0,069 mol) N-(2-chloorethyl)piperidine en 9,5 g (0,069 mol) kaliumcarbonaat werd 4 uren in 100 cm3 ethanol gekookt. Na afkoel en werd het gevormde zout afgefiltreerd, het filtraat drooggedampt en het olievormige residu in vacuo gedestilleerd; Kp. 133 - 136°C (0,02 25 mm). Dihydrochloride: Smp. 254 - 256°C (uit methanol); Rf = 0,74 (MeOH - geconcentreerde NH^OH 9,5 : 0,5); IR (netto): 2940, 2860, 2820, 1710, 1470, 1435, 1305, 1290, 1240, 1135, 1120, 1005, 770 cm-1. Opbrengst 60¾.
b) Aan een oplossing van 6,7 g kaliumhydroxyde in 60 cm3 ethanol werd 30 de volgens a) verkregen piperazineverbinding in een hoeveelheid van 10,7 g (0,04 mol) toegevoegd en dit gehele mengsel 30 uren gekookt.
Na afkoel en werd het mengsel gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd tot ca. 1/3 van zijn volume. Na een toevoeging van diëthylether sloeg een wit vast materiaal neer; dit werd opgevangen en gekristalli-35 seerd. Het aldus verkregen produkt, N-(2-piperidinoëthyl)-piperazine ·; -· ' '! o * ν
V
- 32 -
is identiek met het produkt volgens voorbeeld V (smeltpunt, mengsmelt-punt, DLC, IR). Opbrengst 50¾. Dit produkt werd met 2-broompyridine behandeld als beschreven in voorbeeld V en gaf aldus het tri hydrochloride dat identiek was met het produkt verkregen volgens voorbeeld II 5 zoals blijkt uit smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Opbrengst 55¾. Voorbeeld XVI
1-(2-pyridyl)-4-(2-morfolinoëthyl)piperazine (2).
Dit produkt wordt verkregen uit 1-(2-pyridyl)-piperazine overeenkomstig voorbeeld VII. Het produkt wordt gezuiverd door kolomchroma-10 tografie (CgHg - MeOH 75 : 25), waardoor een olie wordt verkregen, die bij staan gedurende één nacht bij kamertemperatuur langzamerhand vast wordt: Smp. 86 - 88°C (uit n-hexaan); Rf = 0,19 (CgHg - MeOH 75 : 25); IR (Nujol) ? max: 2800, 2780, 1600, 1485, 1440, 1310, 1290, 1250, 1140, 1130, 1110, 1015, 870, 770 cm"1; 1H-NMR (CDClg): 2,33 -15 2,73 (m, 12H); 3,33 - 3,83 (m, 8H); 6,43 - 6,77 (m, 2H); 7,27 - 7,67 (m, 1H); 8,10 - 8,30 (m, 1H).
Opbrengst 40¾.
Voorbeeld XVII
1-(2-pyridyl)-4-(1-amino-2-methylethyl)piperazine (1).
20 a) 2-(4-(2-pyridyl)piperazino)propionitrile.
Een mengsel van 18,9 g (0,112 mol) 1-(2-pyridyl)piperazine, 15,5 g (0,112 mol) kaliumcarbonaat en 10,0 g (0,112 mol) 2-chloorpropio-nitrile in 100 cm3 1-butanol werd 9 uren onder terugvloei koeling gekookt. Na afkoel en, filtreren en droogdampen van het filtraat werd een 25 vast kristallijn materiaal verkregen met een smeltpunt van 86 - 87°C (uit diTsopropylether); Rf = 0,34 (AcOEt); IR (Nujol) 1? max: 1600, 1590, 1565, 1485, 1440, 1320, 1260, 1160, 780 cm'1; ^-CSN: 2220 cnf1. Opbrengst 37¾.
Berekend °! voor (216,28): 30 C 66,64, H 7,46, N 25,95; gevonden %: C 66,61, H 7,44, N 25,87.
b) Het aldus verkregen nitrile werd met LiAlH^ in THF volgens gebruikelijke methoden gereduceerd tot 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-aminoëthyl)-piperazine, dat identiek was met het produkt verkregen volgens voor-35 beeld IX, zoals bleek uit smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Opbrengst , * · * - 33 - 64¾.
Voorbeeld XVIII
l-(2-pyridyl)-4-(1-ethyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine-trimale-aat (23).
5 a) N,N-hexamethyleen-2-chloorbutyramide.
Dit produkt werd verkregen als een olie door omzetting van 2-chloorbutyrylchloride met hexamethyleenimine volgens de methode van voorbeeld XII. Kp. 130 - 131°C (0,3 mm); Rf * 0,44 (AcOEt); IR (netto)
Ymax: 2920, 2860, 1655, 1440, 1380, 1200, 1175, 910 cm-1.
10' Cl (Schoeninger) - berekend %: 17,4 - gevonden %: 17,5.
Opbrengst 46¾.
b) N,N-hexamethyleen-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)butyramide.
Het bovenbeschreven produkt werd gecondenseerd met 1-(2-pyridyl)-piperazine in tolueen bij aanwezigheid van triëthylamine overeenkom-15 stig voorbeeld XII; Smp. 119 - 121°C (uit diTsopropylether); Rf * 0,28 (AcOEt); IR (Nujol) 0 max: 1620, 1595, 1560, 1480, 1440, 1250, 1150, 785 cnf1.
Berekend voor C^H^N^O (330,46): C 69,05, H 9,15, N 16,95«; 20 berekend- C 69,10, H 9,22, N 16,90¾.
Opbrengst 35¾.
c) Het bovenbeschreven butyramide wordt op een gebruikelijke wijze met LiAlH^ in THF gereduceerd tot verbinding 23, die kolomchromatografisch werd gezuiverd (petroleumether - EtgN 90 : 10), waarbij een dichte 25 lichtgele olie werd verkregen: Rf = 0,52 (tolueen - Et^N 9 : 1); IR (netto) V> max: 2920, 2820, 1600, 1560, 1485, 1440, 1385, 1320, 1250, 1165, 1150, 990, 780 cm"1 - 1H-NMR (CDCI3): 0,73 - 1,12 (m, 3H); 1,13 - 1,80 (m, 10H); 2,00 - 3,07 (m, 11H); 3,27 - 3,60 (m, 4H); 6,33 - 6,70 (m, 2H); 7,07 - 7,60 (m, 1H); 8,00 - 8,27 (m, 1H).
30 Opbrengst 68¾.
Bij een behandeling met 3 mol maleinezuur in ethylacetaat wordt het trimaleaatzout verkregen: Smp. 115 - 117°C (ontl.) (uit ethanol). Opbrengst 90¾.
Voorbeeld XIX
35 1-(2-pyridyl)-4-(1-ethyl-2-hexamethyleeniminoëthylJpiperazinemeth- η, - 34 - jodide (24).
De verbinding 1-(2-pyridyl)-4-(1-ethyl-2-hexamethyleenimino-ethyl)piperazine werd met methyljodide als beschreven in voorbeeld XIII behandeld en daarbij het quaternaire ammoniumzout verkregen: 5 Snip. 149 - 151 °C (ontl.) (uit Et0H-Et20). IR (Nujol) 0 max: 1590, 1480, 1435, 1310, 1245, 1160, 780 cm"1; J" (AgNO^) - berekend %: 27,7 - gevonden %: 27,9.
Opbrengst 92%.
Voorbeeld XX
10 1-(2-pyridyl)-4-(2-piperidinoëthy1)piperazine-trihydrochloride (4) a) 1-(2-piperidinoëthyl)-4-(ethoxycarbonyl)-piperazine.
Door een omzetting van 1-(ethoxycarbonyl)-4-(2-chloorethyl)-piperazine (11,05 g; 0,05 mol), 4,3 g (0,05 mol) piperidine en 7,0 g (0,05 mol) kaliumcarbonaat in 150 cm3 ethanol door te koken tot de 15 reactanten volgens dunnelaagchromatografie (methanol) waren verdwenen, werd een produkt verkregen dat identiek is met het produkt volgens voorbeeld XV, zoals bleek uit kookpunt, smeltpunt, mengsmeltpunt van het dihydrochloride, Rf en IR. Opbrengst 73%.
b) Door een basische verzeping als beschreven in voorbeeld XV en een 20 condensatie met 2-broompyridine volgens voorbeeld VIII, gevolgd door een behandeling met HC1, werd het trihydrochloride van 1-(2-pyridyl)-4-(2-piperidinoëthyl)piperazine verkregen dat identiek was met het produkt verkregen volgens voorbeeld II, zoals bleek uit het smeltpunt, het mengsmeltpunt van het dihydrochloride, de Rf en IR.
25 Voorbeeld XXI
1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthy1)-piperazine (15). a) N ,N-hexamethy1een-2-(1-p i perazi ny 1)propi onami de.
Aan een kokend mengsel van 10,0 g watervrije piperazine en 12,3 g Na2C03 in 70 cm3 1-pentanol werd het N,N-hexamethy1een-2-ch1oorpro-30 pionamide (verkregen uit hexamethyleenimine en 2-chloorpropionylchlo-ride analoog voorbeeld XVIII met kookpunt 103 - 104°C (0,2 mm); Rf = 0,56 (AcOEt); Cl (Schoeninger) - berekend %: 18,69; gevonden %: 18,69; IR (netto): 2920, 2840, 1650, 1450, 1430, 1370, 1190, 1165, 1065, 630 cm ), (14,6 g; 0,077 mol) opgelost in 150 cm3 1-pentanol toegevoegd. 35 Na 4 uren koken en vervolgens afkoel en werd het gevormde zout afgefil- •C') *.·*"*’* irf v - - - * - 35 - treerd en het filtraat drooggedampt. Het verkregen produkt werd kolom-chromatografisch gezuiverd (MeOH - Et^N 95 : 5); dit produkt was identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld X (Rf, IR, smeltpunt, mengsmeltpunt van het dihydrochloride). Opbrengst 57%.
5 b) N-(l-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine.
Het bovenbeschreven amide werd op de in voorbeeld X beschreven wijze gereduceerd met AlLiH^ en daarbij een overeenkomstig produkt verkregen als bij voorbeeld VIII, (kookpunt, Rf, smeltpunt, mengsmeltpunt van het dipicraat). Opbrengst 40%.
10 Dit monogesubstitueerde piperazine werd met broompyridine over eenkomstig voorbeeld VIII omgezet en leverde het produkt (15), dat identiek was met het produkt volgens genoemd voorbeeld: (smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf, IR). Opbrengst 71%.
Voorbeeld XXII
15 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-diTsopropylaminoëthyl)-piperazine (19).
a) 2-ch1oorprop ionzuur-diTsopropy1amide.
Omzetting van 2-chloorpropionylchloride met diTsopropylamide onder de experimentele voorwaarden van voorbeeld XVIII, leverde het gewenste produkt; Kp. 87 - 88°C (0,1 mm); Rf = 0,67 (methanol); 20 IR (netto) P max: 2960, 2920, 1650, 1475, 1450, 1370, 1340, 1210, 1040, 620 cm"1; Cl (Schoeninger) berekend % 18,49 - gevonden %: 18,43. Opbrengst 75%.
b) N,N-di Tsopropy!-2-(4-(2-pyri dy1)piperazino)prop i onami de.
Dit produkt werd bereid uit het boven weergegeven amide door 25 een condensatie met 1-(2-pyridyl)piperazine volgens de methode van voorbeeld III; Smp. 101 - 104°C (uit EtgO); Rf = 0,29 (AcOEt); IR (Nujol) P max: 1630, 1595, 1480, 1440, 1315, 1290, 800 cm"1. Berekend voor C18H3(JN40 (318,45): C 67,88, H 9,50, N 17,59%; gevonden C 67,68, H 9,56, N 17,60%.
30 Opbrengst 18%.
c) Een reductie van dit amide met LiAlH^ volgens een gebruikelijke procedure leverde het 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-diTsopropylamino-ethyl)piperazine dat kolomchromatografisch werd gezuiverd (petroleum-ether - Et3N 90 : 10); Smp. 39 - 41°C; Rf = 0,52 (petroleumether - 35 Et3N 90 : 10); IR (Nujol) p max 1595, 1560, 1480, 1440, 1360, 1310, —* * * w ' · ï - 36 - 1250, 1160, 980, 770, 730 cm'1; 1H-NMR (CDCI3): 0,85 - 1,17 (ra, 15H); 2,13 - 3,33 (ra, 9H); 3,33 - 3,63 (ra, 4H); 6,37 - 6,67 (m, 2H); 7,20 - 7,57 (m, 1H); 8,03 - 8,23 (ra, 1H).
Opbrengst 96¾.
5 Voorbeeld XXIII
1-(2-pyridyl )-4-(1-methyl -2-diTsopropylaminoëthyl) -pi perazine-meth jodide (20).
Het produkt verkregen volgens het voorgaande voorbeeld levert bij behandeling met methjodide analoog aan voorbeeld XI het gewenste 10 quaternaire ammoniumzout: Smp. 165 - 167°C (ontl.) (uit ethanol); J” (AgNOg) - berekend %: 28,4 - gevonden %: 28,6; IR (Nujol) p max: 1600, 1440, 1390, 1365, 1260, 1155, 1050, 785 cm”1; 1H-NMR (DMSO d-6): 1,00 (d, 1H, J = 6 Hz; 12 H ); 1,37 (d, J = 5 Hz; 3H); 2,5 - 4,4 (m, 16H); 6,57 - 7,03 (m, 2H); 7,40 - 7,77 (m, 1H); 8,03 - 8,23 (m, 15 1H). Opbrengst 18%.
Voorbeeld XXIV
1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine (15).
De verbinding N,N-hexamethyleeniraino-2-chloorpropionamide, bereid volgens voorbeel d XXI, werd omgezet met een equimolaire hoeveel-20 heid T-benzylpiperazine in absolute ethanol en wel bij aanwezigheid van KgCOg: het aldus verkregen N,N-hexamethyleen-2-(4-benzylpiperazino) propionamide is identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld VI qua smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Dit tussenprodukt levert het gewenste produkt volgens de methode van de voorbeelden VIII of X, 25 maar onder toepassing in het laatste geval van 2-broorapyridine in plaats van 4-broompyridine. Het verkregen produkt is identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld VIII, zoals blijkt uit smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf en IR. Opbrengst 27%.
Voorbeeld XXV
30 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-morfolinoëthyl)-piperazine (5).
a) 2-broompropionzuurmorfol ide.
Deze verbinding werd bereid door omzetting van 2-broompropionyl-chloride met morfoline onder de voorwaarden van voorbeeld XII; Kp.
115 - 120°C (0,1 - 0,2 mm); Rf = 0,52 (CgHg-MeOH 80 : 20); IR (netto) 35 P max: 2860, 1660, 1470, 1440, 1280, 1260, 1125, 1040 cm”1. Dit produkt 1* m - 37 - is sterk irriterend jegens huid en slijmvliezen. Opbrengst 54¾.
b) 2-(N1-(2-pyridino)piperazine)propionzuurmorfolide.
De volgens deel a) bereide verbinding werd gecondenseerd met 1-(2-pyridyl)-piperazine in benzeen en bij aanwezigheid van triëthyl-5 amine overeenkomstig voorbeeld XII. Het onzuivere produkt werd kolom-chromatografisch gezuiverd (tolueen-methanol 95 : 5); Rf = 0,19 (CgHg-MeOH 9:1); dimaleaat Smp. 150 - 152°C (uit ethanol).
Opbrengst 50¾.
c) Door een reductie van de volgens b) verkregen verbinding met LiAlH^ 10 werd het gewenste produkt verkregen. Smp. 58 - 59eC (uit n-hexaan);
Rf = 0,44 (Ac0Et-Et3N-90 : 10); IR (netto) ? max: 2960, 2850, 2820, 1590, 1480, 1440, 1310, 1250, 1140, 1120, 780 cm’1; 1H-NMR (CDC13): 1,05 (d, J = 6 Hz; 3H); 1,97 - 3,13 (m, 11H); 3,13 - 3,90 (m, 8H); 6,43 - 6,77 (m, 2H); 7,27 - 7,63 (m, 1H); 8,07 - 8,30 (m, 1H).
15 Opbrengst 86¾.
Voorbeeld XXVI
1-(2-pyridy1 )-4-(1-methyl-2-morfolinoëthyDpiperazine-methjodide (6).
Het volgens voorbeeld XXIII verkregen produkt werd behandeld met equimolaire hoeveelheden methyljodide in acetonitrile, en wel ge-20 durende 2 uren bij 50°C. Hierbij werd het gewenste methjodide verkregen; Smp. 193 - 195°C (ontl.) (uit EtOH - MeOH 2 : 1); Rf = 0,17 (methanol); IR (Nujol)v> max: 1590, 1480, 1440, 1320, 1260, 1120, 790 cm’1; 1H-NMR (DMSO d-6): 0,94 (d, J = 5 Hz; 3H); 2,20 - 4,15 (m, 22H); 6,43 - 6,93 (m, 2H); 7,30 - 7,70 (m, 1H); 7,93 - 8,17 (m, 1H); 25 J' (AgNOj) berekend %: 29,35 - gevonden %: 29,16. Opbrengst 35¾.
Voorbeeld XXVII
1-(3-tri f1 uormethylfenyl)-4-(2-di ethyl ami noëthy 1)p i perazi ne-di hydro-chloride (7).
Het gewenste produkt werd verkregen door een omzetting van 2-30 (diëthyl ami no) ethyl chloride met 1-(·* ,<*-,<*-trifluor-m-tolyl )piperazine volgens de procedure beschreven in voorbeeld I: Smp. 239 - 241°C (uit ethanol); Rf = 0,74 (n-Bu0H-Et0H-Ac0H-H20 40 : 13,3 : 26,7 : 20); IR (Nujol) $ max: 2340, 1510, 1490, 1320, 1290, 1270, 1170, 1120, 1090, 950, 790 cm'1; 1H-NMR (DMSO d-6-D20 50 : 50) 1,33 (t, J = 7 Hz; 35 6H); 2,90 - 3,75 (m, 16H); 6,97 - 7,67 (m, 4H). Opbrengst 20¾.
---------j - 38 -
Voorbeeld XXVIII
1-fenyl-4-(1-methyl-2-morfolinoëthyl)piperazine (8) a) 2-chloorpropionzuurmorfolide.
Dit produkt werd verkregen door een omzetting van 2-chloorpropio-5 nylchloride met morfoline volgens de methode beschreven in voorbeeld XXV; Smp. 111 - 112°C (1,5 mm); Rf = 0,74 (EtOH - geconcentreerde NH40H 9 : 1); IR (CHC13) i? max: 1665, 1470, 1445, 1280, 1260, 1120, 1040 enf1; Cl (Schoeninger) - berekend %: 19,96 - gevonden %: 20,03. Opbrengst 73¾.
10 b) 2-(4-fenylpiperazino)propionzuurmorfo1ide.
De als boven bereide verbinding werd gecondenseerd met 1-fenyl-piperazine in tolueen en bij aanwezigheid van triëthylamine overeenkomstig voorbeeld XII; Smp. 105 - 107°C (uit diTsopropylether); Rf = 0,23 (AcOEt - tolueen 9 : 1); IR (Nujol) max: 1640, 1600, 1430, 15 1365, 1265, 1245, 1225, 1155, 1140, 1105, 755, 690 cm'1.
Opbrengst 59¾.
c) Een reductie van het volgens' deel b) verkregen amide werd uitgevoerd met LiAlH^. Het verkregen ruwe produkt, 2-feny1-4-(1-methyl-2-morfolinoëthyl)piperazine, werd gezuiverd volgens de methode van 20 Stil! et al (J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)); Smp. 55 - 56°C; Rf = 0,53 (MeOH - tolueen 8:2); IR (Nujol) t? max: 16000, 1505, 1300, 1270, 1245, 1140, 1120, 1035, 1015, 870, 780, 760, 690 cm"1.
Opbrengst 32%.
Voorbeeld XXIX
25 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-cyclohexylami noëthyl)p iperazi ne-dimaleaat (17).
Reacties, uitgevoerd overeenkomtig voorbeeld XXV, leverden de volgende produkten: a) N-cyclohexyl-2-chloorpropionamide: Kp. 115 - 117°C (1,2 mm); Smp.
30 99 - 101°C; Rf = 0,40 (tolueen-AcOEt); IR (Nujol) ? max: 3280, 3030, 1660, 1565, 1230, 1000, 680 cm'1; Cl (Schoeninger) - berekend %: 18,7 - gevonden %: 18,7. Opbrengst 88%.
b) N-cyclohexyl-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)-propionamide:
Smp. 126 - 128°C (uit Me2C0); Rf = 0,46 (AcOEt - Et3N 9:1); 35 IR (Nujol) 7 max: 3270, 1630, 1600, 1565, 1550, 1480, 1440, 1310, ' * \ " '* - 39 - 1250, 980, 790 cm*1.
Berekend voor C18H18N40 (316,44): C 68,32, H 8,92, N 17,71«; gevonden C 68,24, H 8,82, N 17,58%.
5 Opbrengst 21%.
c) 1-(2-pyri dyl)-4-(1-methyl-2-cyclohexylami noëthyl)-p1perazi ne.
' Deze stof werd kolomchromatografisch gezuiverd (petroleumether, CH^Cl2 * EtgN 50 : 40 : 10). Het produkt werd verkregen in de vorm van een dikke kleurloze olie; IR (netto) i? max: 2960, 2920, 2840, 10 2810, 1595, 1480, 1440, 1310, 1250, 980, 775 cm"1. Opbrengst 43%.
De aldus verkregen base werd behandeld met 2 mol maleTnezuur, waarbij het dimaleaat werd verkregen: Smp. 169 - 171°C (uit ethanol); Rf = 0,36 (petroleumether - CH2C12 - EtjN 5:1:1); 1H-NMR (DMSO d-6) 0,75 - 2,25 (m, 13H); 2,25 - 3,30 (m, 9H); 3,30 - 3,70 (m, 4H); 15 6,13 (s, 4H); 6,47 - 7,07 (m, 2H); 7,30 - 7,73 (m, 1H); 7,97 - 8,20 (m, 1H); 9,75 (s verbreed; 4H).
Opbrengst 68%.
Voorbeeld XXX
1-(2-pyri dyl)-4-(1-methyl-2-p i peridi noëthyl)p iperazi ne-methobromi de 20 (13).
Een mengsel van 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-piperidinoëthyl) piperazine, bereid volgens voorbeeld XII (3,0 g; 0,01 mol) werd omgezet met 1,2 g (0,011 mol) broomethaan in 20 cm3 acetonitrile, en wel in een hermetisch gesloten buis en daarbij 3 uren op 80 - 90°C ver-25 warmd. De aldus verkregen oplossing werd drooggedampt tot een vast materiaal, dat enige malen met diëthylether werd gezuiverd: Smp. 169 -172°C; IR (Nujol) max: 1590, 1560, 1440, 1315, 1240, 980, 780 cm"1. Opbrengst 90%.
Voorbeeld XXXI
30 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-n-hexylaminoëthyl)piperazinemaleaat (21)
De volgende produkten werden analoog aan voorbeeld XXV verkregen: a) N-n-hexyl-2-chloorpropionamide: Kp. 105 - 105°C (2 mm); Smp. ca.
16 - 17°C; IR (netto) ? max: 3280, 2920, 2860, 1660, 1550, 1465, 1460, 35 1450, 1375, 1220 cm"1. Cl (Schoeninger) - berekend %: 18,5 : gevon- . r j . » · Λ - 40 - den %: 18,7. Opbrengst 89¾.
b) N-n-hexy1-2-(4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl)propionamide:
Olieachtige vloeistof; IR (netto) max: 2950, 2920, 2850, 1665, 1600, 1520, 1480, 1440, 1250, 760 cm”1; p-NH; 3350 cm”1 - ook 5 geïdentificeerd als het dimaleaat: Smp. 131 - 132°C; Rf = 0,47 (AcOEt -Et3N 9:1)- berekend voor CggH^N^Og (550,60): C 56,71, H 6,96, N 10,18%; gevonden : C 56,59, H 6,80, N 10,23%.
Opbrengst 39%.
10 c) 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-n-hexylaminoëthyl)piperazine.
Na zuivering door een kolomchromatografie (AcOEt-petroleumether-EtgN 50 : 40 : 10) werd dit produkt verkregen in de vorm van een olie: Rf = 0,22 (AcOEt - petroleumether - Et^N 5 : 4 : 1); IR (netto) max 2960, 2920, 2850, 2820, 1600, 1485, 1440, 1320, 1250, 980, 775 cm”1.
15 l?-NH: 3300 cm"1; 1H-NMR (C0C13): 0,80 - 1 ,07 (m, 6H); 1,35 (s verbreed, 8H); 2,08 (s, 1H); 2,23 - 3,10 (m, 9H); 3,33 - 3,67 (m, 4H); 6,40 - 6,70 (m, 2H); 7,23 - 7,60. (m, 1H); 8,05 - 8,27 (m, 1H). Op- • % brengst 76%. Trtpicraat smeltpunt 167 - 169°C (uit ethanol). 0,01 mol van deze base werd behandeld met 0,03 mol maleTnezuur in ethyl acetaat 20 waardoor het trimaleaat werd verkregen; Smp. 155 - 157°C (ontl.) (uit i-PrOH); Rf = 0,20 (AcOEt - Et3N 9 : 1). Op basis van een titratie van het zuur met natriumhydroxyde en een titratie van de base met HC10^ en op basis van de microanalyse werd in dit zout de minimale mol-verhouding tussen base en zuur op 2 : 5 geanalyseerd.
25 Voorbeeld XXXII
1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-(1-adamanthylamino)ethyl )piperazine (26).
Onder toepassing van de methode volgens voorbeeld IV werden de volgende verbindingen verkregen: a) N-(1-adamanthyl)-2-chloorpropionamide: 30 Smp. 99 - 100°C (uit n-hexaan); Rf = 0,56 (petroleumether -
AcOEt 6 : 4); IR (Nujol) ? max: 3280, 3070, 1660, 1560, 1450, 1360, 1220, 1070 cm"1. -Cl (Schoeninger) berekend % 14,67 - gevonden %: 14,70. Opbrengst 69%.
b) N-(1-adamanthyl)-2-(4-(2-pyridyl)piperazino)propionamide: 35 Na een zuivering door kolomchromatografie (ethylacetaat): ... --· --7 .
m * - 41 -
Smp. 137 - 139°C; Rf = 0,35 (AcOEt); IR (Nujol) '·? max 3280, 1660, 1560, 1520, 1440, 1255 cm”1.
Berekend voor ^2¾1¼0: C 71,70, H 8,75, N 15,20%; gevonden : C 71,59, H 9,00, N 15,06%.
5 Opbrengst 25%.
c) 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-(1-adamanthylamino)ethyl)piperazine
Dit laatste produkt was Identiek met het produkt verkregen volgens voorbeeld VI (smeltpunt, mengsmeltpunt, Rf, IR). Opbrengst 8%. Voorbeeld XXXIII
10 1-(2-pyridyl)-4-/11-methyl-2-(1-adamanthy1amino)ethyl_7-piperazine (26).
Het produkt verkregen volgens voorbeeld XVII of 1-(2-pyridyl)-4-(2-amino-1-methylethyl)piperazine (2,20 g; 0,01 mol) werd gecondenseerd met 1-broomadamanthaan volgens de methode van Krumkalns en 15 Pfeifer (J. Med. Chem. JJ[, 1103 (1978)). Het aldus verkregen onzuivere produkt werd analoog aan voorbeeld IX gezuiverd en had daarna dezelfde eigenschappen als het produkt volgens voorbeelden IX en XVII. Qp-breng-t 56%.
Voorbeeld XXXIV
20 Enantiomeersplitsing van 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleenimi -noëthyl)piperazine (15).
a) (+)-1-(2-pyri dyl)-4-(1-methyl-2-hexamethy1eenimi noëthy1)-pi perazi ne.
De verbinding (±)-N,N-hexamethyleen-2-/4-( 2-pyri dyl )piperazi-ne_7propionamide (50 g; 0,158 mol), bereid volgens voorbeeld XI, werd 25 in 1600 cm3 ethylacetaat opgelost. Vervolgens werd 39,5 g (0,158 mol) (+)-10-kamfersulfonzuurmonohydraat, opgelost in 3000 cm3 ethylacetaat toegevoegd en het geheel op 50°C verwarmd.
Enkele minuten na afloop van de toevoeging begon het zout te kristalliseren; na één nacht staan bij kamertemperatuur werd het neer-30 slag af gefiltreerd en herkristalliseerd uit absolute ethanol tot een constant smeltpunt van 204 - 208°C.
Het verkregen zuivere zout werd in water tot een 5%'s oplossing opgelost en deze oplossing sterk alkalisch gemaakt met 20%'s natronloog waardoor de base zich afscheidde. Deze laatste werd met benzeen 35 geëxtraheerd, de benzeenfase geïsoleerd, met pekel gewassen en met - 42 - natriumsulfaat gedroogd, waarna onder verminderde druk werd drooggedampt. Verkregen werd het (-)-N,N-hexamethy1een-2-/*4-(2-pyridyl)-pipe- 2f! — razino 7propionamide met Smp. 75 - 76°C. 7«<7n = 14,7° (c = 3,6 CHCU);
- on~ --u J
/M_7“u 45,2; Rf = 0,41 (AcOEt - MeOH 9:1).
5 De reductie van dit (-)-propionamide werd uitgevoerd volgens de methode van Buono et al. (Synthesis, 1030 - 1982 en de daarin geciteerde referaten), daartoe werd het bovenbereide (-)propionamide (4,0 g; 0,013 mol) in 20 cm3 THF opgelost, deze oplossing bij kamertemperatuur in ca. 20 minuten toegevoegd aan een suspensie van 1,0 g LiAlH^ T0 in 100 cm3 THF, dit mengsel onder roeren 30 minuten gekookt en na af-koelen het gereduceerde produkt op gebruikelijke wijze geïsoleerd.
Het verkregen onzuivere produkt werd kolomchromatografisch gezuiverd (petroleumether - Et^N 9:1). Het (+)-T-(2-pyridyl)-4-(1-methyl -2-hexamethyleeniminoëthyl )piperazine heeft een smeltpunt van 15 53 - 55°C en 7*7q° +9,3 (c = 5,2 CHC13); = +28,1; Rf = 0,30 (petroleumether - Et^N 8:1).
b) (-)-1 -(2-pyri dy1)-4-(1-methy1-2-hexamethy1 een iminoëthy1)pi perazine.
De moederloog, ontstaan bij de vorming en bij de eerste kristallisatie, verrijkt aan (+)-N,Nrhexamethyleen-2-/'4-(2-pyridyl)piperazi-20 no_7propionamide werd onder verminderde druk drooggedampt en het daarbij verkregen vaste residu in water opgelost waarna deze oplossing goed alkalisch werd gemaakt.
Na een extractie met benzeen werden de benzeenfasen opgevangen, gewaden, gedroogd en drooggedampt tot een wit vast materiaal met een 25 /°ï7D +7,9° (c = 4,3 CHC13).
Het vaste materiaal leverde na een behandeling met (-)-IO-kamfer-sulfonzuur-monohydraat analoog a) het (+)-N,N-hexamethyleen-2-£'4-(2-pyridyl)piperazine_7propionamide (-)-IO-kamfersulfonaat met smeltpunt 204 - 208°C (uit absolute ethanol), waaruit analoog a) het (+)-N,N-hexa-30 methyleen-2-/ 4-(2-pyridyl)piperazine_/propionamide werd verkregen:
Smp. 75 - 76°C. = +14,8° (c = 3,7, CHC13). Dit (+)-propionamide levert na een reductie met LiAlH^ als boven beschreven, het (-)-1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)-piperazine: Smp. 53 -55°C; [oüf = -9,7° (c = 5,3, CHC13); /M_7q°= -29,2; Rf = 0,30 (petro-35 1eumether - Et3N 9:1).
, ·; - ' “ ; ) - 43 -
De belangrijkste experimentele cijfers staan in de volgende tabel :
Snip., °c jygf (c = x chci3) _ _ x =_ 5 (±) amide1 114-116 (+) amide (-) kamfersulfonaat 204-208 •j (-) amide (+} kamfersulfonaat 204-208 10 (-) amide1 75-76 -14,7 3,7 (+) amide1 75-76 +14,8 3,7 (±) amine^ 32-33 (-) amine^ 53-55 - 9,7 5,2 (+) amine^ 53-55 + 9,3 5,2 15 1 = NjN-hexamethyleen^-/· 4-(2-pyridyl )piperazine_7propionamide 2 = 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine.
De optische zuiverheid van de twee enantiomeren is nagegaan * via D.S.C. In de thermogrammen waren de fusiepieken van zowel het linksdraaiende als het rechtsdraaiende isomeer scherp en praktisch 20 vrij van eutectisch mengsel.
. *

Claims (19)

1. Verbindingen met de formule 1 van het formuleblad, waarin R aryl, gesubstitueerd aryl, aralkyl of een heteroring, R waterstof of alkyl met 1 - 4 koolstofatomen, A een al of niet verzadigde alifatische koolwaterstofketen die recht 5 of vertakt is, ? 3 R en R gelijk of verschillend zijn en waterstof, recht of vertakt of cyclisch, verzadigd of onverzadigd alkyl, aryl, gesubstitueerd aryl of tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, en tezamen met Y een ring vormen, waarin Y een methyleengroep of 10 een heteroatoom is, het laatste in de vorm van stikstof, zuurstof of zwavel, R^ waterstof of lineair of vertakt alkyl, X halogeen of een organisch of anorganisch anion voorstellen, en n is 0, 1, 2, of 3 dan wel bij een bifunctioneel zuur, n is gelijk 15 0,5, 1,5 of*2,5; alsmede de enantiomeren en diastereoTsomeren hiervan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, t.w. 1-(2-pyridyl)-4-(2-(1-adamanthy1 ami no)-1-methyl ethyl)piperazi ne.
3. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl - 20 2-cyclohexylaminoëthyl)piperazine.
4. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine met jodide.
5. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine.
6. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyri dyl)-4-(1-methyl - 2-piperidinoëthyl)-piperazine.
7. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyridyl)-4~(1-methyl-2-piperidinoëthyl)-piperazine met jodide.
8. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyri dyl)-4-(1-methyl - 30 2-piperidinoëthyl)-pi perazi ne-ethobromi de.
9. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyridyl)-4-(1-ethyl-2-hexamethyleeniminoëthyl)piperazine met jodide. ^ ' ; V '·· ' * ψ % - 45 -
10. Verbinding volgens conclusie 1 t.w. 1-(2-pyridyl)-4-(1-methyl-2-n-hexylami noëthyl)p i perazi nomaleaat.
11. Verbinding volgens conclusie 1 t.w, 1-(2-pyridyl)-4-(2-morfolino-ethyDpi perazi ne.
12. Farmaceutisch preparaat met anti-cholinergische activiteit, ge schikt voor orale, rectale of parenterale toediening alsmede toediening aan het oog met daarin als actieve component een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
13. Farmaceutisch preparaat met anti-histamine-activiteit geschikt 10 voor toediening langs orale, rectale of parenterale weg met daarin als actieve component een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
14. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 12 of 13, met daarin als actieve component een van de enantiomeren van de verbindingen 15 volgens conclusie 1, met tenminste één asymmetrisch centrum of een farmaceutisch geschikt zout daarvan.
15. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie’ 1, met het kenmerk, dat men een gesubstitueerd piperazine met de formule 2, waarin R en R' de boven weergegeven betekenis bezitten om- 2 3 20 zet met een verbinding met de formule 3, waarin A, R , R en Y de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten en Hal een halogeenatoom voorstelt, en het aldus verkregen produkt laat reageren met de verbinding met de formule R4X, waarin R4 de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit en X een halogeenatoom is.
16. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclu sie 1, met het kenmerk, dat een piperazine met de formule 4, waarin Ί R, R , A de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten en Hal een halogeenatoom is, laat reageren met een amine met de formule 5 van het formuleblad, waarin Rc, R en Y de in conclusie 1 weergegeven be-30 tekenis bezitten, en het aldus verkregen produkt vervolgens omzet met de verbinding met de formule R4X, waarin R4 en X de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten en X een halogeenatoom is.
17. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een piperazine met de formule 6, waarin 35 R , A, R , R en Y de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, Λ * "* "*» < * i J * v Γ - 46 - wordt omgezet met een verbinding met de formule R-Hal, waarin R de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit, en Hal een halogeenatoom is, waarna het aldus verkregen produkt wordt omgezet met de verbinding met de formule R^X, waarin R4 de in conclusie 1 weergegeven betekenis 5 bezit en X een halogeenatoom is.
18. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de verbinding met de formule 7, waarin R, 1 2 3 R , R , R en Y de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezitten, wordt gereduceerd ter omzetting van de -CO-groep in een -CH2-groep, waardoor 10 de groep A', tezamen met de CH2-groep gelijk wordt aan A in conclusie 1, en het aldus verkregen produkt vervolgens wordt omgezet met een verbin- 4 4 ding met de formule R X, waarin R de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit en X een halogeenatoom is. ·
19. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens conclu- 15 sie 1, met het kenmerk, dat een piperazine met de formule 8, waarin R, 1 2 R , R en A de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit, wordt omge- 3 3 zet met een verbinding met de formule R-Hal, waarin R de in conclusie 1 weergegeven betekenis bezit en Hal een halogeenatoom is, en het aldus . verkregen produkt vervolgens wordt omgezet met een verbinding met de 20 formule R^X, waarin R^ de betekenis volgens conclusie 1 heeft, en X een halogeenatoom voorstelt. S *-·' ' J . Λ
NL8303311A 1982-09-27 1983-09-27 Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit. NL8303311A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42451282 1982-09-27
US06/424,512 US4457931A (en) 1982-09-27 1982-09-27 Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8303311A true NL8303311A (nl) 1984-04-16

Family

ID=23682887

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8303311A NL8303311A (nl) 1982-09-27 1983-09-27 Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4457931A (nl)
JP (1) JPS5989665A (nl)
BE (1) BE897828A (nl)
DE (1) DE3334757A1 (nl)
ES (3) ES8604543A1 (nl)
FR (1) FR2533564B1 (nl)
GB (1) GB2135991B (nl)
IT (1) IT1212088B (nl)
NL (1) NL8303311A (nl)
ZA (1) ZA836949B (nl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6314083A (ja) * 1986-06-28 1988-01-21 Nippon Denso Co Ltd 積層型熱交換器
EP0350145A3 (en) * 1988-04-28 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both
GB2227018B (en) * 1989-01-13 1992-05-20 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinylalkylcarboxylic acid adamantylamides
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
GB9817197D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Lilly Co Eli Pharmaceutical compounds
DE60234453D1 (de) * 2001-07-02 2009-12-31 High Point Pharmaceuticals Llc Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren
US7652039B2 (en) * 2002-05-17 2010-01-26 Sequella, Inc. Methods of use and compositions for the diagnosis and treatment of infectious disease
US7456222B2 (en) * 2002-05-17 2008-11-25 Sequella, Inc. Anti tubercular drug: compositions and methods
US20040033986A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
AU2004265243A1 (en) * 2003-06-20 2005-02-24 Arena Pharmaceuticals, Inc. N-phenyl-piperazine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5HT2c receptor associated diseases
WO2005034857A2 (en) * 2003-09-05 2005-04-21 Sequella, Inc. Methods and compositions comprising diamines as new anti-tubercular therapeutics
WO2006064780A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Shionogi & Co., Ltd. 便秘治療剤
US20090281054A1 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Venkata Reddy Compositions and methods comprising capuramycin analogues

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR997607A (fr) * 1949-10-14 1952-01-08 American Cyanamid Co Perfectionnements relatifs aux pipérazines substituées
US2794804A (en) * 1955-03-24 1957-06-04 American Cyanamid Co Substituted piperazines and method of preparing the same
BE637271A (nl) * 1963-04-04 1900-01-01
US3712893A (en) * 1969-11-10 1973-01-23 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Butyl-piperazine derivatives
JPS49101383A (nl) * 1973-02-05 1974-09-25
JPS517673A (ja) * 1974-07-08 1976-01-22 Hitachi Ltd Hansoshisutemu
JPS5111635A (nl) * 1974-07-18 1976-01-29 Hideji Kitamura
FR2306694A1 (fr) * 1975-04-07 1976-11-05 Parcor Derives de la piperazine
JPS523387A (en) * 1975-06-24 1977-01-11 Nec Home Electronics Ltd Manufacturing method of semiconductor device
JPS54103893A (en) * 1978-01-26 1979-08-15 Morishita Pharma 1*44benzodioxane derivative
AU532411B2 (en) * 1979-03-01 1983-09-29 Duphar International Research B.V. Phenyl piperazine derivatives
JPS5827793B2 (ja) * 1980-09-18 1983-06-11 住友化学工業株式会社 新規なアニリン誘導体の製法
JPS5761149A (en) * 1980-09-30 1982-04-13 Matsushita Electric Works Ltd Staircase

Also Published As

Publication number Publication date
FR2533564A1 (fr) 1984-03-30
ES8604543A1 (es) 1986-02-01
GB8325839D0 (en) 1983-10-26
ES8603443A1 (es) 1986-01-01
GB2135991A (en) 1984-09-12
IT8322784A0 (it) 1983-09-06
DE3334757A1 (de) 1984-03-29
US4457931A (en) 1984-07-03
ES542946A0 (es) 1986-01-01
BE897828A (nl) 1984-01-16
ES542947A0 (es) 1986-01-01
ES525953A0 (es) 1986-02-01
IT1212088B (it) 1989-11-08
GB2135991B (en) 1985-12-04
FR2533564B1 (fr) 1986-10-03
JPS6139289B2 (nl) 1986-09-03
ES8603442A1 (es) 1986-01-01
JPS5989665A (ja) 1984-05-23
ZA836949B (en) 1984-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69815008T2 (de) Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE69637040T2 (de) Derivate monocyclischer Polyamine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
NL8303311A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
DE69831233T2 (de) Barbitursaure derivaten mit antimetastatischer und antitumorischer wirkung
US3558640A (en) Certain pyridyl and thiazolyl methylthiopropionic acids and derivatives
JPS63132889A (ja) キナゾリノン誘導体
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
CN100491352C (zh) 非对称环二胺化合物
CZ295346B6 (cs) Pyrimidinové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice a jejich použití pro léčbu poruch souvisejících s ligandy dopaminu D3
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
DE69629341T2 (de) Pyrrolocarbazolderivate
DD145104B3 (de) Verfahren zur herstellung von polyalkoxyphenylpyrrolidone
EP0030632B1 (de) Benzothiazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20020023429A (ko) 고지혈증의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한비스설폰아미드의 용도
US6358515B2 (en) Hydroquinone derivatives
JP3426242B2 (ja) ジアザシクロアルカンアルキルスルホンアミド誘導体
DD151933A5 (de) Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern
EP1003728B1 (de) 2-(3-(4-(2-t-Butyl-6-trifluormethylpyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)propylmercapto)pyrimidin-4-ol-fumarat
US4117160A (en) Phenoxy compounds and compositions
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
EP2313384A1 (fr) Phenyl-alkyl piperazines ayant une activite modulatrice du tnf
JPH01104064A (ja) 塩基性に置換されたベンゾフランカルボン酸アミド、この化合物の製法及びこれを含有する医薬
JPS58502056A (ja) １−ピペラジノカルボキシレ−ト、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed