CS236700B2 - Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin - Google Patents

Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CS236700B2
CS236700B2 CS832884A CS288483A CS236700B2 CS 236700 B2 CS236700 B2 CS 236700B2 CS 832884 A CS832884 A CS 832884A CS 288483 A CS288483 A CS 288483A CS 236700 B2 CS236700 B2 CS 236700B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
calculated
analysis
group
chloro
Prior art date
Application number
CS832884A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhart Griss
Robert Sauter
Wolfgang Grell
Rudolf Hurnaus
Eckhard Rupprecht
Nikolaus Kaubisch
Bernhard Eisele
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3100535A external-priority patent/DE3100535A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS236700B2 publication Critical patent/CS236700B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Způsob výroby nových derivátů 2-aniinokarboxylových kyselin obecného vzorce I
a jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i bázemi, při němž se sloučenina obecného vzorce II reakcí s dusitanem převede na diazoniovou sůl, která se pak v přítomnosti kyseliny sírové, v přítomnosti mědi nebo v přítomnosti příslušné soli jednomocné mědi záhřevem přemění na odpovídající žádanou sloučeninu, jež se pak popřípadě převede na svojí adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo s bází.
Vyráběné sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na intermediární látkovou výměnu, a lze je použít i jako meziprodukty pro výrobu dalších léčiv.
Vynález, popisuje nové deriváty 2-aminokarboxylových kyselin obecného vzorce I
jejich adiční soli s kyselinami, zejména jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi, dále způsob výroby těchto látek a použití těchto nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin jako léčiv a/nebo meziproduktů pro výrobu nových amidoderivátů příslušných karboxylových kyselin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich opticky aktivní antipody, pokud tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, mají cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na interrnediární látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I zejména snižují obsah lipidů.
Ve shrora uvedeném obecném vzorci i m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,
R,-, znamená atom vodíku nebo halogenu, kyanosktipinu nebo hydroxylovou skupinu,
R,; a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicykloalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dále oktahydro-ΙΗ-azoninovou skupinu, hexahydroisoindoloskupinu, oktahydroisoindoloskupinu nebo 1,3-dihydrolsoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou a
R,s představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Jako příklady jednotlivých významů pro shora definované symboly R a R5 až R8 se uvádějí:
pro R atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina, pro R5 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupina nebo hydroxyskupina, pro R6 a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány,
3-pentylpiperidinoskupina,
5-nonylpiperidinoskupina,
2-azabicyklononan-2-ylová skupina,
1,3-dihydroisoindoloskupina, chlor-l,3-dihydfOisoindoloskupina, brom-l,3-dihydroisoindoloskupina, methoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, ethoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, isopropoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, amino-l,3-dihydroisoindoloskupina, hexahydroisoindoloskupina nebo oktahydroisoindoloskupina a pro Rs atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
X znamená skupinu Cli nebo atom dusíku,
R představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R- znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu,
R(i a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, popřípadě atomem chloru nebo bromu, methoxyskupinou nebo aminoskupinou substituovanou 1,3-dihydroisoindoloskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo 2-azabicyklononcin-2-ylovou skupinu, nebo také oktahydroisoindoloskupinu v případě, že ra má hodnotu 1, nebo
X znamená atom dusíku nebo m má hodnotu 0,
R-, představuje atom vodíku, fluoru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu a
X znamená skupinu CH, a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich soli.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
X znamená skupinu CH,
R představuje atom vodíku,
R-, představuje atom vodíku, chloru nebo bromu v poloze 5,
RG a R- společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo bromu, 2-azabicyklononan-3-ylovou skupinu nebo hexahydroisoindoloskupinu nebo
R(i a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří oktahydroisoindoloskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0 a
R-, znamená atom bromu a
Rs představuje atom vodíku nebo methy2 3 6 7 Ο Π lovou skupinu, a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi.
V souhlase s vynálezem se shora uvedené nové sloučeniny připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém
R, Rr; už Rs, in a X mají sborn uvedený význam, nechá reagovat s dusitanem a takto vznikle! diazoniová sůl se zahřeje, popřípadě v přítomnosti mědi nebo příslušné mědné soli.
Shora uvedená reakce se účelně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi vody a kyseliny chlorovodíkové, methanolu a kyseliny chlorovodíkové nebo dioxanu a kyseliny chlorovodíkové, převede působením dusitanu, například dusitanu sodného nebo esteru kyseliny dusité, na diazoniovou sůl. Tato reakce se provádí při nižších teplotách, například při teplotě —10 až 5 ;C.
Takto získaná odpovídající diazoniová sůl se pak, například jako fluoroborát, jako hydrogeusulfát v kyselině sírové, jako hvdrochlorid v přítomnosti mědi nebo v přítomnosti příslušné solí jednomocné mědi, jako chloridu měďného v kyselině chlorovodíkové, bromidu měďného v kyselině brornovodíkové nebo Na;.CUCN/„ při pH 7 záhřevem, například na teplotu 15 až 90 °C, převede na příslušnou žádanou sloučeninu.
Získané sloučeniny obecného vzorce 1 je možno převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo také s bázemi.
Jako vhodné kyseliny přicházejí v tomto případě v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová a jako báze hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo cyklohexylamin.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou známé z literatury, popřípadě je lze získat o sobě známým způsobem. Tak se například sloučenina obecného vzorce II připraví reakci příslušné 2 chlor- nebo 2-brom-niírokarboxvlové kyseliny nebo jejího derivátu s odpovídajícím aminem, následující redukcí nitroskupiny v takto vzniklé 2-aminosloučenině působením katalyticky aktivovaného vodíku, vodíku ve stavu zrodu, kovů nebo solí kovů, a převedením takto vzniklé aminoskupiny před odpovídající diazoniovou sůl na příslušnou sloučeninu obecného vzorce II.
Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na intermediárni látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I působí zejména na snížení hladiny lipidů. Mimoto představují sloučeniny obecného vzorce I cenné meziprodukty k výrobo nových amidoderivátů příslušných karbozylových kyselin, jak m popsáno v našem souvisejícím československém patentu č. 236 668.
Tak například byly níže popsaným způsobem zkoumány účinky sloučenin
Λ n-chlor- 2-ί 4-( 3-pouívl)ptperidino ] benzoové kyseliny, i’ 5-brom-2- (oktahydroisoindol-2--yl)benzoové kyseliny,
C 5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a hexahydro-lH-isoindol-2-yl) benzoové kyseliny a D 5-chlor-2- (oktahydroisoindol-2-yl) nikotinové kyseliny na snižování hladiny lipidů.
1. Účinek na snížení hladiny lipidů Literatura:
P. E. Schurr a spol. „Atherosclerosis
Drog Discovery“ (1976), ed. C. E. Day,
Plenům, New York, str. 215.
U mladých krysích samců o průměrné hmotnosti 100 g se vyvolá hyperlipemie čtyřdenním podáváním potravy obsahující 10 % kokosového tuku, 1,5 % cholesterinu, 0,5 % kyseliny cholové, 0,2 % cholinchloridu a 15 % sacharosy. Za stálého podávání této potravy se pak zvířatům po dva po sobě následující dny podává za pomoci polykací sondy suspenze testované látky v methylcelulose. Zvířata se pak nechají přes noc hladovět, přičemž za 4 a 24 hodiny po poslední aplikaci testované látky se jim odebere krev k izolaci séra.
V získaném séru se enzymaticky stanoví celkový cholesterin (Boehringer Mannheim Testkombination 187 313) a triglyceridy (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039); w-lipoproteiny se po srážení vápenatými ionty a heparinem stanovují nefelometricky v autoanalyzátoru.
Ze zjištěných výsledků se pak vypočte snížení v procentech oproti kontrolní skupině.
Nalezené hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky:
látka dávka změna v % oproti kontrolní skupině (mg/kg) po dvojnásobné aplikaci celkový cholesterln v séru /3-lipoproteiny v séru hodiny
A 5 20 50 —18 —49 —54
B 5 —
20 — 37
50 —40
C 5 —
20 — 43
50 —50
D 5 —43
20 —48
50 -53
24 hodiny 4 hodiny 24 hodiny
_ -39
—54 -54 -69
—43 —61 -57
—28 . .— —42
—51 —57 —66
—47 —47 —42
—34 — —36
—61 — 41 —62
—65 —54 —72
—45 — —47
-50 —45 -62
—48 —60 —67
Změny jsou statisticky významné při p — O,1
2. Akutní toxicita
Toxický účinek látek podle vynálezu se zjišťuje na myších samicích a samcích o hmotnosti 20 až 26 g, pocházejících z jediného chovu. Testované látky se podávají jednorázově orálně ve formě suspenze v 1 % methylcelulose a zvířata se po této aplikaci 7 dnů pozorují. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následující tabulce: Analýza:
látka orientační toxicita
A > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)
Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, hodí k léčbě hyperlipidemíe, zejména typu IIA, IIB a IV, a s tím spojených atherosklerotických změn cévního systému, a lze je k farmaceutickým aplikacím zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé farmaceutické preparáty, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky, suspenze nebo roztoky. Jednotková dávka činí 5 až 200 mg, s výhodou 5 až 50 mg, denní dávka pak 10 až 500 mg, s výhodou 15 až 150 mg.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Příklad A
2-[ 2-azabioyklo (3,3,1 )nonan-2-yl] -5-nitrobenzoová kyselina g (320 mmol) 2-azabicyklo(3,3,1 )nonanu, 64,5 g (320 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 74,3 g uhličitanu sodného se v 600 ml ethanolu 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování ethanolu se odparek rozpustí v 800 ml vody, roztok se 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4 a vytřepe se chloroformem. Chloroformové fáze se vysuší síranem sodným, odpaří sc a odparek se vyčistí chromá tografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (6 : 4) jako elučidho činidla.
Produkt tající při 167 CC rezultuje ve výtěžku 11,6 g (12,5 % teorie).
vypočteno:
62,05 % C, 6,25 % H, 9,65 % N; nalezeno:
61.72 % C, 5,98 % H, 9,83 % N. Příklad B
5-nitro-2-[4- (3-pentyl)piperidinoj benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 4-(3-pentyl)piperidinu.
Produkt tající při 146 °C rezultuje ve výtěžku 60 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
63.73 % C, 7,55 % H, 8,74 % N, nalezeno:
63,65 % C, 7,60 % H, 8,82 % N. Příklad C
5-nitro-2- [ 4- (5-nonyl jpiperidino J benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 4-(5-nonyl jpiperidinu.
Produkt o teplotě tání 150 až 152 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
63,99 % C, 8,57 % H, 7,44 % N, nalezeno:
66,87 % C, 8,43 % H, 7,23 % N.
Příklad D
5-nitro-2- (oktahydroisoindol-2-ylj benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a oktahydroisoindolu.
Produkt o teplotě tání 188 až 190 °C rezultuje ve výtěžku 77,5 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
62,05 % C, 6,25 % H, 9,64 % N, nalezeno:
62,20 % C, 6,19 % H, 9,63 % N. Příklad E (5-nitro-2-piperidlnofenylJoctová kyselina g (260 mmolj (2-chlor-5-nitrofenyl) octové kyseliny [teplota tání 127 CC; připravena nitrací (2-chlorfenyljoctové kyseliny nitrační směsí] se ve 230 ml piperidinu 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání 400 ml vody se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5, přičemž se vysráží reakční produkt, který se po odsátí promyje acetonem a etherem.
Produkt o teplotě tání 119 Έ rezultuje ve výtěžku 64 g (93 % teorie).
Analýza:
vypočteno:
59,08 % C, 6,10 % H, 10,60 % N, nalezeno:
58,90 % C, 6,15 % H, 10,46 % N.
P ř í k 1. a d F (2-oktahydro-lH-azomno-5-nitroíenyl j · octová kyselina g (240 romolj (2-chlor-5-nitrofenyl )octové kyseliny se spolu s 260 ml oktahydro-lH-azoninu 24 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po odpaření k suchu se zbytek rozpustí ve 400 ml vody, roztok se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 až 3 a vytřepe se chloroformem. Spojené chloroformové fáze se vytřepou zředěným louhem sodným, vodné fáze se po okyselení znovu extrahují chloroformem, chloroformový extrakt se vysuší a chloroform se oddesti10 luje. Krystalický odparek se promyje směsí petroletheru a etheru (5 : 1).
Produkt o teplotě tání 100 až 103 °C rezultuje ve výtěžku 31 g (42 % teorie). Analýza:
vypočteno:
62,72 % C, 7,24 % H, 9,04 % N, nalezeno:
62,59 % C, 7,44 % H, 9,15 % N.
P ř i k 1 a d G (2 (oktahydroisoindol-2 yl) -5-nitrofenyl ] octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu F z (2-chlor-5-nitrofenyl joctové kyseliny a oktahydroisolndolu.
Produkt o teplotě tání 228 °C rezultuje ve výtěžku 53 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
63.14 % C, 6,62 % H, 9,20 Ti N, nalezeno:
62,99 % C, 6,51 % H, 9,13 To N.
P r í k lad H
2-(2,3,3a,4,7,7a-he:ahydro-lH-isoindol-2-ylj-5-nitrobenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 2,3,3a,4,7,7a-hex<!hydro-lH-isoiudolu.
Produkt o teplotě tání 231 rezultuje vo výtěžku 85 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
62.49 .% C, 5,59 % H, 9,71 % N, nalezeno:
62.50 % C, 5,67 To II, 9,61 % N. Příklad I
2- (1,3-dihydroisoli) d ol-2-yl j -5-nitrobenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzuové kyseliny a 1,3-dihydrolsoíndolu.
Produkt o teplotě tání 185 až 186 °C rezultuje ve výtěžku 52 To teorie.
Analýza:
vypočteno:
63,37 % C, 4,25 % H, 9,85 To N, nalezeno:
63,53 % C, 4,30 % H, 9,90 % N.
P ř í k 1 a d K
DL-2 - (2- chlor-5-nitrofenyl jpropionová kyselina
K roztoku 2,9 g (157 mmol) DL-2-{2-chlorfenyljpropionové kyseliny v 70 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 15 °C přikape 23,5 ml nitrační směsi (7,5 ml dýmavé kyseliny dusičné o hustotě 1,5 a 16 ml koncentrované kyseliny sírové) tak pomalu, aby teplota nepřestoupila 0 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem, vyloučená kyselina se odsaje, rozpustí se v chloroformu a roztok se promyje vodou. Chloroformové extrakty se vysuší, odpaří se a odparek se krystaluje ze směsi petholetheru a etheru.
Produkt o teplotě tání 129 až 131 *C rezultuje ve výtěžku 95 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
47,07 % C, 3,51 % H, 6,10 % N, 15,43 % Cl, nalezeno:
46,82 % C, 3,77 % H, 6,15 % N, 14,88 % Cl.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:
DL-2- [ 2- (oktahydroisoindol-2-yl j-5-nltrofenyl j propionová kyselina,
DL-2-(2-oktahydro-lH azonino-5-nitrofenyljpropionová kyselina,
DL-2-(5-nítro-2-piperidinofenyl jpropionová kyselina.
Příklad L
2-(5-chlor-l,3-dihydroisoindol-2-yl j-5-nitrobenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 5-chlor-l,3-dihydroisoindolu.
Produkt o teplotě tání 163 °C rezultuje ve výtěžku 27 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
56,52 % C, 3,48 % H, 8,79 % N, nalezeno:
56,83 % C, 3,57 % H, 8,85 % N.
Příklad M
2- (l,3-dihydro-5-methoxyisoindol-2-yl j -5-nitrobenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 5-methoxy-l,3-dihydroisoindolu.
Produkt o teplotě tání 152 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
61,40 % C, 4,48 % H, 8,91 % N, nalezeno:
61.24 % C, 4,32 % H, 9,05 % N. Příklad N (5-nitro-2-pyrrolidinofenyljoctová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu E z (2-chlor-5-nitrofenyl)octOvé kyseliny a pyrroiidinu.
Produkt o teplotě tání 208 -C rezultuje ve výtěžku 90 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
57,59 % C, 5,64 % H, 11,20 % N, nalezeno:
57.24 % C, 5,50 % H, 11,29 % N. Příklad O (2-hexamethylenimino-5-nitrof enyl) octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu F z(2-chlor-5-nitrofenyl)octové kyseliny a hexamethyleniminu.
Produkt o teplotě tání 144 °C rezultuje ve výtěžku 96 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
60,42 % C, 6,52 % H, 10,07 % N, nalezeno:
60,48 % C, 6,82 % H, 10,17 % N. Příklad P (2-heptamethylenimino-5-nitrof enyl J octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu. F z (2-chlor-5-nitrofenyljoctové kyseliny a heptamethyleniminu.
Produkt o teplotě tání 136 “C rezultuje ve výtěžku 93 % teorie.
Hmotové spektrum:
molekulární signál: vypočteno m/e — 292 nalezeno m/e — 292.
Příklad Q
5-amirio-2-[2-azabicyklo( 3,3,1 j nonan-2yl]benzoová kyselina g 2-[2-azabicykk>(3,3,l)nonan-2-yl]-5-nitrobenzoové kyseliny se rozpustí ve 100 mililitrech dlmethylformamidu a hydrogenuje se při teplotě místnosti za tlaku vodíku 0,5 MPa v přítomnosti 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se přivede ke krystalizaci ve směsi ethanolu a petroletheru.
Produkt o teplotě tání 215 až 217 °C rezultuje ve výtěžku 7,5 g (76 % teorie]. Analýza:
vypočteno:
69,20 % C, 7,74 % H, 10.76 % N, nalezeno:
69,09 % C, 7,44 % H, 10,96 % N. Příklad R
5-annno-2-(2,3,3a,4,7,7a-he\ahydro-.1.H-isoindol-2 yl jbenzoová kyselina
3,4 g (11,8 mmol) 2-{2,3,3a,4,7,7a-hexahydró-lH-isoindol-2-yl j-5-nitrobenzoové kyseliny se suspenduje ve 32 ml směsi stejných dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a methanolu a při teplotě 0 °C se redukuje postupným přidáváním 15,6 g (69 mmol) dihydrátu chloridu cínatého. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě několik hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 300 inl vody, její pH se louhem sodným upraví na hodnotu 4 a výsledná směs se etxrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší, chloroform se oddestiluje ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi acetonu a etheru.
Produkt o teplotě tání 287 °C rezultuje ve výtěžku 2,3 g (75 % teorie).
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e — 258 nalezeno m/e — 258.
Analýza:
vypočteno:
69,74 '% C, 7,02 % H, 10,84 % N, nalezeno:
69,20 %. C, 7,01 % H, 11,07 % N.
Analogickým způsobem jako v příkladech A až R se připraví následující sloučeniny:
5-amino-2-[4-(3-pentyl)piperidinojbenzoová kyselina o teplotě tání 218 CC Analýza:
vypočteno:
70,31 % C, 9,02 O/o H, 9,65 % N, nalezeno:
70.42 0/b C, 8,87 % H, 9,53 % N.
amino-2-(4 - (5-nonyl ) piper idino jbcnzoová kyselina o teplotě tání 130 °C Analýza:
vypočteno:
72,79 % C, 9,89 % H, 8,24 % N, nalezeno:
72,63 % C, 10,19 % H, 8,35 % N.
5-amiuo-2-(oktahydroisoindoi-2-yljbenzoová kyselina o teplotě tání 244 až 245 stupňů Celsia
Analýza:
vypočteno:
69,20 % C, 7,74 % H, 10,75 % N, nalezeno:
69,20 % C, 7,86 % H, 10,82 % N.
5-amino-2-(l,3-dihydroisoindol-2 -yl jbenzoová kyselina o teplotě tání 260 °C. Analýza:
vvpočteno:
70,85 % C, 5,55 % H, 11,0.1 % N, nalezeno:
70,95 % C, 5,59 % H, 11,03 «/o N.
(5-amino-2-pyrrolidinofenyi) octová kyselina o teplotě tání 158 CC Analýza:
vypočteno:
65.43 % C, 7,32 % H, 12,72 % N, ns iP7Pnn'
65,70 % C, 7,33 % H, 12,72 % N.
(5-amino-2-heptamfithylenimmof enyl j octová kyselina o teplotě tání 152 až 154 stupňů Celsia
Analýza:
vypočteno:
68,67 «/o C, 8,45 % H, 10,67 % N, nalezeno:
63,50 % C, 8,25 % H, 10,64 % N.
[ 5-amino-2- (oktahydroisoindol-2-yl) fenyl]octová kyselina o teplotě tání 202 až 203 °C
Analýza:
vypočteno:
70,04 % C, 8,08 % H, 10,20 % N, nalezeno:
69,90 % C, 7,93 % H, 10,46 % N.
[ 5-ainino-2- (oktahydro-lH-azonino) fenyl ] octová kyselina o teplotě tání 187 až 189 °C Analýza:
vypočteno:
69,53 % C, 8,75 % H, 10,14 % N, nalezeno:
69,45 % C, 8,74 °/o H, 10,40 % N.
(5-amino-2-hexamethyJeniminofenyl) octová kyselina o teplotě tání 156 °C
Analýza:
vypočteno:
67,71 % C, 8,12 % H, 11,28 % N, nalezeno:
67,55 % C, 8,10 % H, 11,51 % N.
(5-amino-2-piperidinof enyl) octová kyselina o teplotě tání 179 až 181 °C Analýza:
vypočteno:
66,64 % C, 7,74 % H, 11,96 % N, nalezeno:
66,95 % C, 7,51 % H, 12,21 % N.
DL-2- (5-amino-2-piperidinofenyl) propiononová kyselina o teplotě tání 207 °C Analýza:
vypočteno:
67,71 % C, 8,11 % H, 11,28 % N, nalezeno:
67,66 % C, 8,41 % H, 11,35 % N.
DL-2- (5-amino-2-oktahydro-lH-azoninofenyljpropionová kyselina o teplotě tání 218 stupňů Celsia
Analýza:
vypočteno:
70,31 % C, 9,02 % H, 9,64 % N, nalezeno:
70,51 % C, 9,14 % H, 9,78 % N. DL-2- [ 5-amino-2- (oktahydr oísoindol-2-yl) 18 fenyl]propionová kyselina o teplotě tání 243 °C
Analýza:
vypočteno:
70,80 % C, 8,38 % H, 9,71 % N, nalezeno:
71,20 % C, 8,47 % H, 9,88 % N.
5-amino-2- (l,3-dihydro-5-chlorisoindol.-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání 235 °C Analýza:
vypočteno:
62.39 % C, 4,54 % H, 9,70 % N, nalezeno:
62,47 % C, 4,67 % H, 9,90 % N.
5-amino-2- (l,3-dihydro-5-methoxyisoindol-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání 202 stupňů Celsia
Analýza:
vypočteno:
67.59 % C, 5,67 % H, 9,85 % N, nalezeno:
67,65 «o C, 5,75 % H, 9,98 % N. Příklad 1
5-chlor-2- [ 2-azabicyklo (3,3,1) nonan-2-yl ] benzoová kyselina
6,5 g (25 mmol) 5-amino-2-(2-azabicyklo (3,3,1 )nonan-2-yl] benzoové kyseliny se rozpustí v 90 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a při teplotě 0 °C se diazotuje přidáním roztoku 1,5 g (27 mmol) dusitanu sodného v 18 ml vody. Roztok diazoniové soli se za míchání přikape k roztoku 3 g (30 mmol) chloridu měďného ve 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ukončení vývoje dusíku se reakční směs ještě 2 až 3 hodiny míchá, vzniklý chlorderivát se vytřepe chloroformem a vyčistí se chromatografii na sloupci sllikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.
Produkt tající při 85 až 87 °C rezultuje ve výtěžku 5,2 g (75 % teorie).
Analýza:
vypočteno:
64.39 % C, 6,48 % H, 5,01 % N, nalezeno:
64.60 % C, 6,12 % H, 5,04 % N. Příklad 2
5-chlor-2-[4-(3-pentyl)piperidino]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2- [ 4- (3-pentyl)piperidino] benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 150 °C rezultuje ve výtěžku 60,6 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,90 % C, 7,80 % H, 4,52 % N, nalezeno:
65,80 % C, 7,67 θ/ο H, 4,62 % N. Příklad 3
5-chlor-2-j 4- (5-nonyl} piperidino ]benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-f4(5-nonyl)piperidino]benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 148 až 150 °C rezultuje ve výtěžku 58 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,92 % C, 8,82 % II, 3,83 % Ň, nalezeno:
68.70 % C, 8,76 % H, 3,78 % N. Příklad 4
5-broin-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(oktahydroisoindol-2-ylj benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 176 CC rezultuje ve výtěžku 21 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
55,56 % C, 5,59 % H, 4,31 % N, nalezeno:
55.70 % C, 5,70 % H, 4,53 % N. Příklad 5
5-;ód-2- (oktahydroisoindol-2-yl j benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(oktahyclroisoindol-2-yl)benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 174 °C rezultuje ve výtěžku 19 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
48,53 % C, 4,88 % li, 3,77 % N, 34,18 % J, nalezeno:
48,56 % C, 4,69 % H, 3,76 % N, 33,80 % J. Příklad 6
5-kyan-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2- (oktahydroisoíndol-2-yl)benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 190 °C rezultuje ve výtěžku 33 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
7.1.08 % G, 6,71 % H, 10,36 % N, nalezeno:
70,80 % C, 6,47 % H, 10,02 % N.
P ř í k 1 a d 7
5-f 11 tor-2- (oktahydroisoindol-2-yl ] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-amino-2-(oktahydroisoindoJ-2-yl) benzoové kyseliny pres tetrafluoroborát 5-diazonium-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoové kyseliny [výtěžek 73 %, teplota tání 173 °C (rozklad)] a následujícím termickým rozkladem. Výsledný produkt rezultuje ve výtěžku 2 °/o teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 263 nalezeno m/e — 283.
Př í klad 8
5-hydroxy-2- (oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-amino-2-(oktahydroisoindol-2-yljbenzoové kyseliny diazotací a následujícím záhřevem diazoniové soli v 50% kyselině sírové na teplotu 80 až 90 °C.
Produkt tající při 222 až 223 CC rezultuje ve výtěžku 61 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
68,94 % C, 7,37 % H, 5,35 % N, nalezeno:
83,70 O/o C, 7,36 % H, 5,30 % N.
3 Γι 7 Π Π ρ ί; ί k ι .i d y
5-chlor-2- (2,3,3a,4,7,7a-hc:· ck/dro líi-isoíndol-2-yl) benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-bexahydro-lH-isoindol-2-yl jbenzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 201 °C rezultuje ve výtěžku '12 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
67,34 % C, 6.71 % H, 14,72 % N, nalezeno:
67,25 % C, 6,74 % II, .14,70 % N.
Příklad 10
2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH :soindoJ-2-yl)benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z Γ)-9ΐιιίηυ-2-ί2,3,3a,4,7,7a-tiexahydro-lH-isoindol-2-yljbenzcové kyseliny diazotrcí dusitanem sodným a následující redukcí mědí a kyselinou chlorovodíkovou.
Produkt o teplotě tání 156 Cl rezultuje ve výtěžku 5 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
74,05 % C, 7,04 % H, 5,75 % N, nalezeno:
74,24 % C, 7,08 % H, 6,00 % N.
Příklad 1 .1
5-cl!lor-2-(l,3-diliydroisoindol-2-yl )benzoová kyselí n. a
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2- (l,3-dibydi’oisoindol-2-yl) benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání .162 °C rezultuje ve výtěžku 37 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,82 % C, 4,41 % H, 5,11 %N, 12,95 % Cl, nalezeno:
65,73 %! C, 4,84 % H, 5,05 % N, 12,86 % Cl. Příklad 12 · brom-2- (1,3-dihy dr oisoindol-2-yl j benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1
Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(l,3-dibydroisolndol-2-yl) benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt tající při 178 °C rezultuje ve výtěžku 63 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
56,62 % C, 3,80 % H, 4,40 % N, nalezeno:
56,90 % C, 3,82 % H, 4,43 % N.
Př i k1 a d 13
5-cblor-2-( 1.3-dihydro 5-ch!orisoindol-2-yljbeuzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(l,3-dihydro-5-chlorisoindol-2-yl) benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 157 °C rezultuje ve výtěžku 18 % teorie.
Analýza:
'/počteno:
53,46 % C, 3,60 % H, 4,55 % N, nalezeno:
58,64 % C, 3,82 % H, 4,70 % N.
1' ř í k 1: d. 1 4
5-cbior-2 (l,3-dihydro-5-methoxyísoindol< y! ] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino•2-(l,3-dihydro-5 methoxyisoindol-2-yl)banzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 148 °C rezultuje ve výtěžku 34 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
63,27 % C, 4,64 % H, 4,60 % N, nalezeno:
63,34 % C, 4,53 % H, 4,71 % N.
P ř í k I a cl 1 5
5-brom-2- [ 4- (3-pentyl) piperidino j benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví r jalogickým postupem jako v příkladu 1 S mdmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-[4-(3-pentyl) piperidino jbenzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 157 až 158 °C rezultuje ve výtěžku 21 % teorie,
Analýza:
vypočteno:
57,63 % C, 6,82 % H, 3,95 % N, 21,40 % Br, nalezeno:
57,50 % C, 6,76 % H, 3,91 % N, 21,55 % Br. Příklad 16
5-kyan-2- [ 4- (3-pentyl) piperidino ] benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(4-( 3-pentyl)piperidino ] benzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 171 °C rezultuje ve výtěžku 19 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
71,97 % C, 8,04 % H, 9,32 % N, nalezeno:
72,42 % C, 8,09 % H, 9,36 % N. Příklad 17
DL-2-(5-chlor-2-piperidinofenyl]propionová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití DL-2-(5-ainino-2-piperidinofenyl jpropionové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 134 až 135 “C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
62,80 % C, 6,77 % H, 5,23 % N, 13,23 % Cl, nalezeno:
63,03 % C, 6,53 % H, 5,27 % N, 12,93 % Cl. Příklad 18
DL-2-(5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninofenyljpropionová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití DL-2-(5-amino-2-oktahydro-lH-azoninof enyl) propionové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 139 až 140 °C rezultuje ve výtěžku 17 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,90 % C, 7,80 % H, 4,52 % N, 11,44 % Cl, nalezeno:
65,35 % C, 7,64 % H, 4,44% N, 11,40 % Cl.
Příklad 19
DL-2-[5-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yljf enyl jpropionové kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití DL-2-[5-amino- 2- (oktahydroisoindol-2-yl j fenyl j prcpionové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 351 až 152 CC rezultuje ve výtěžku 27 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
66,33 % C, 7,20 % I-J, 4,55 % N, nalezeno:
66,59 % C, 7,19 % H, 4,70 % N. Příklad 20 f 5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninof enyl j octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sar dmeyerovou reakcí za použití (5-amino-2-oktahydro-lH-azoninofenyl)octové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 63 až 65 °C rezultuje ve výtěžku 58 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
64,96 % C, 7,50 % H, 4,74 % N, nalezeno:
64,88 % C, 7,41 % H, 4,53 % N. Příklad 21 (5-chlor-2-heptamethyleniminofenyl )octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití (5-amino-2-heptamethylenimínof enyl) octové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 78 °C rezultuje ve výtěžku 43 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e — 280/2 nalezeno rn/e = 280/2.
Analýza:
vypočteno:
63,94 % C, 7,15 % H, 4,96 % N, nalezeno:
64,30 % C, 7,13 % H, 4,84 % N.
3 6 7 fi fi
P i· í k I a d 2 2 (5-chlor-2-hexamethyleniminatenyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu i Sandmeyerovou reakcí za použití (5-arnino-2-he:í.amethylenimhiof enyl) octové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt tající pod ,/0 °G rezultuje ve výtěžku 77 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
62,80 % C, 0,77 11, 5,23 % N, nalezeno:
62,85 % C, 6.58 % H, 5,40 % N. Příklad 23 (5-chlor-2-piperidino[enyl)octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reckcí zn použití (5-amino-2-pipeeidínofeo.yl)octové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 105 'C rezultuje ve výtěžku 63 0/ť) teorie.
Analýza:
vypočteno:
61,53 % C, 6,36 % H, 5,52 % N, nalezeno:
61,íkl. % G, 6,58 % H, 5,56 % N.
P ř i k 1 a d 2 4 (5-chlor-2-pyrru.liclinofeny 11 octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití (5 amino-2-pyrrolídinofenyljoctové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 105 až 107 °C rezultuje ve výtěžku 54 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
60,13 % C, 5,89 % H, 5,84 % N, nalezeno:
60,11 % C, 5,81 % H, 5,76 % N.
Příklad 25 [ 5-chlor-2- (oktahydroisoindol-2-yl Jfenyl ] octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu so připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 15-amino-2-(oktahydroisoindol-2-yl jfenyl]octové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt o teplotě tání 156 až 157 °G rezultuje ve výtěžku 40 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
65,41 % C, 6,86 % H, 4,76 % N, nalezeno:
65,54 % Cl, 6,63 % H, 4,70 % N.
P ř í k 1 a d 2 6 j 2-( oktahydroisoindol-2-yI jfenyl ] octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 10 z j 5-amino-2-(oktahydroisoindol-2-yl)fenyl]octové kyseliny.
Produkt o teplotě tání 135 až 136 °C rezultuje ve výtěžku 15 % teorie.
Analýza:
vypočteno:
74,10 % C, 8,15 % H, 5,39 % N, nalezeno:
74,29 % C, 8,31 % H, 5,30 % N. Příklad 27 j 5-chlor-2- (4-/3-pentyl/piperidino j fenyl ] rolová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití (5-amino-2-(4-/3-peutyl/piperidino jfenyl j octové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt tající pod 20 'C rezultuje ve výtěžku 17 % teorie.
.Analýza:
vypočteno:
66,76 % C, 8,09 % t-I, 4,33 % N, 10,95 % Cl, nalezeno:
66,80 % C, 8,24 % H, 4,21% N, 11,23 % Cl. Příklad 28
3-chlor-2-piperidinobenzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 3-amino-2-piperidinobenzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt rezultuje ve výtěžku 54 % teorie.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 239/241 (1 Cl) nalezeno m/e = 239/241 (1 Cl).
Analýza:
vypočteno:
60,13 % C, 5,89 % H, 14,79 % Cl, 5,84 % N, nalezeno:
59,91 '% C, 5,78 % H, 14,93 % Cl, 5,81 % N. Příklad 29
3-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 3-amino-2-(oktahydroisrjindol-2-yl jbenzoové kyseliny jako výchozí látky.
Produkt rezultuje ve výtěžku 59 θ-'ί) teorie. Analýza: vypočteno:
64,40 % C, 6,48 % H, 12,67 % Cl, 5,00 % N, nalezeno:
64,27 % C, 6,40 % 11, 12,49 °/o Cl, 5,12 % N.
Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e — 279/281 (1 Cl) nalezeno m/e — 279/281 (1 Cl).
Analogickým postupem jako v příkladech až 29 se připraví následující sloučeniny:
5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoíndol-2-yl) benzoová kyselina o teplotě tání 201 °C
Analýza:
vypočteno:
67,34 % C, 6,71 % H, 14.72 % N, nalezeno:
67,25 % C, 6,74 % H, 14,70 % N.
2-(l,3-dihydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina o teplotě tání 146 až 148 °C Analýza:
vypočteno:
75,29 % C, 5,47 % H, 5,85 % N, nalezeno:
75,02 % C, 5,26 % H, 5,75 % N.
2- (l,3-dihydro-5-methoxyisoindol-2-yl) benzoová kyselina o teplotě tání 140 °C Analýza:
vypočteno:
71,36 % C, 5,61 % H, 5,19 % N, nalezeno:
71,56 % C, 5,82 % H, 5,34 % N.
Analýza:
vypočteno:
74,14 % C, 9,15 % H, 5,03 % N, nalezeno:
73,80 % C, 9,26 % H, 5,24 % N.
4- [ 4- (3-pentyl )piperidino ] isoítalová kyselina o teplotě tání 265 °C Analýza:
vypočteno:
67,68 % C, 7,88 % H, 4,38 % N, nalezeno:
67,25 % C, 7,69 % H, 4,41 % N.
Hydrochlorid (2-piperidinodiíenyl) octové kyseliny tající za rozkladu při 195 až 200 stupních Celsia
Analýza:
vypočteno:
68,77 % C, 6,68 % H, 4,22 % N, 10,68 % Cl, nalezeno:
69,05 % C, 6,84 %H, 4,50% N, 10,50 % Cl.
2-(oktahydroisoindol-2-yl) nikotinová kyselina o teplotě tání 217 až 218 °C Analýza:
vypočteno:
68,27 % C, 7,37 % H, 11,38 % N, nalezeno:
68,75 % C, 7,33 % H, 1.1.14 % N.
5- chlor-2- (oktahydroisoindol-2-y 1) nikotinová kyselina o teplotě tání 233 až 235 eC
Analýza:
vypočteno:
59,89 % C, 6,11 % H, 9,98 % N, nalezeno:
59,89 % C, 6,05 % H, 10,32 % N.
6- methyl-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 120 až 122 °C
Analýza:
vypočteno:
65,43 % C, 7,32 % I-I, 12,72 O/o N, nalezeno:
65,31 % C, 7,27 % H, 12,41 % N.
5-chlor-6-methyl-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 130 až 132 ?'C
2- [ 4- (3-pentyl) piperidino j benzoová kyselina o teplotě tání 134 až 136 °C
236780
Analýza:
vypočteno:
56,58 % C, 5,93 % H, 11,00 % N, 13,92 °/o Cl, nalezeno:
56.32 % C, 5,67 °/o H, 10,98 % N, 13,71 % Cl.
5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninonikotinová kyselina o teplotě tání 154 až 156 °C Analýza:
vypočteno:
59,47 % C, 6,77 % H, 9,91 % N, 12,54 % Cl. nalezeno:
59,66 % C, 6,54 % H, 10,08 % N, 12,45 % Cl.
5-ehlor-2- (cis-3,5-diniethylpiperidino) nikotinová kyselina o teplotě tání 78 až 80 °C Analýza:
vypočteno:
58,10 % C, 6,37 % H, 10,43 % N, 13,19 % Cl, nalezeno:
58.32 % C, 6,49 % H, 10,21 % N, 13,02 % Cl.
5-cblor-2-piperidinonikotin.ová kyselina o teplotě tání 149 až 152 iJC Analýza:
vypočteno:
54,89 % C, 5,44 % H, 11,64 % N, 14,73 % Cl. nalezeno:
54,91 % C, 5,56 % H, 11,47 % N, 14,51 % Cl.
5-brom-6-methyl-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 108 až 111 °C Analýza:
vypočteno:
48,18 % C, 5,05 % H, 9,31 % N, 26,70 % Br, nalezeno:
48,31 % C, 5,16 % H, 9,07 % N, 26,43 % Br.
5-brom-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 172 až 174 °C
Analýza:
vypočteno:
46.33 % C, 4,59 % H, 9,82 % N, 28,02 % Br, nalezeno:
46,45 % C, 4,81 % H, 9,55 % N, 27,80 % Br.
[ 2-piperidinopyrid-3-yl ] octová kyselina o teplotě tání 112 až 115 °C Analýza:
vypočteno:
65,43 O/o C, 7,32 % H, 12,72 % N, nalezeno:
64,98 % C, 7,71 % H, 12,56 % N.
[5-chlor-2-piperidinopyrid-3-yl] octová kyselina o teplotě tání 124 až 126 °C Analýza:
vypočteno:
56,58 % C, 5,93 % H, 11,06 % N, 13,92 % Cl, nalezeno:
56,41 % C, 5,98 % H, 10,57 % N, 13,51 % Cl.
5-chlor-6-methyl-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino) nikotinová kyselina tající pod 20 °C Analýza:
vypočteno:
59,46 % C, 6,77 % H, 9,91 % N, 12,54 % Cl, nalezeno:
59,31 % C, 6,68 % H, 9,75 % N, 12,31 % Cl.
5-brom-6-niethyl-2-(cis-3,5-dimethylpiperidinoj nikotinová kyselina tající pod 20 °C Analýza:
vypočteno:
51.39 % C, 5,85 % H, 8,56 % N, 24,42 0/0 Br, nalezeno:
51,12 % C, 5,76 °/o H, 8,47 % N, 24,31 % Br.
methyl-2-piperidinobenzoová kyselina o teplotě tání 126 až 128 °C Analýza:
vypočteno:
71,20 % C, 7,81 % H, 6,39 % N, nalezeno:
71,35 % C, 7,74 % H, 6,27 % N. 3-chlor-2-piperidinobenzoová kyselina Analýza:
vypočteno:
00,13 % C, 5,89 % H, 14,79 % Cl, 5,84 % N, nalezeno:
59,91 o/o C, 5,78 % H, 14,93 % Cl, 5,81 % N.
3-methyl-2- (oktahydr oisoindol-2-yl)benzoová kyselina
Analýza:
vypočteno:
74,10 % C, 8,16 o/o h, 5,40 % N, nalezeno:
74,27 % C, 8,29 % H, 5,53 % N.
3-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl )benzoová kyselina
Analýza:
vypočteno:
64.40 % C, 6,48 % H, 12,67 % Cl, 5,00 % N, nalezeno:
64,27 % C, 6,40 % H, 12,49 % Cl, 5,12 % N.
2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání 156 °C

Claims (3)

  1. predmet
    1. Způsob výroby nových derivát! 2-arninokarboxylových kyselin obecného vzorce I íl ) ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,
    X znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R5 znamená atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, R(i a R7 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicykloalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dále oktahydro-lH-azoniuovou skupinu, hexahydroisoindoloskupinu, oktahydroisoindoloskupinu nebo 1,3-díhydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou a
    R8 představuje atom vodíku nebo alkylo30
    Analýza:
    vypočteno:
    74,05 % C, 7,04 % li, 5,75 % N, nalezeno:
    74,24 % C, 7,08 % H, 6,00 % N.
    VYNALEZU vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    R, R(i až R?, m a X mají shora uvedený význam, reakcí s dusitanem převede na diazoniovou sůl, která se pak v přítomnosti kyseliny sírové, v přítomnosti mědi nebo v přítomnosti příslušné soli jednomocné mědi záhřevem na teplotu 15 až 90 °C přemění na odpovídající žádanou sloučeninu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo s bází.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s dusitanem provádí při teplotě —10 až 5 °C.
CS832884A 1981-01-10 1983-04-22 Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin CS236700B2 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3100535A DE3100535A1 (de) 1981-01-10 1981-01-10 "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
CS82178A CS236668B2 (en) 1981-01-10 1982-01-08 Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236700B2 true CS236700B2 (cs) 1985-05-15

Family

ID=25745250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS832884A CS236700B2 (cs) 1981-01-10 1983-04-22 Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS236700B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4284629A (en) Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof
US4202896A (en) N-Benzhydryloxyethyl-N-phenylpropyl-piperazines
PL161379B1 (pl) S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL
RU2154635C2 (ru) Производные 4-арил-6-амино-никотиновой кислоты и их соли
US5411972A (en) Arylamide derivatives for treating hyperlipemia
DK159420B (da) N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
US4704387A (en) N-benzyl, phenethyl, methoxyethyl or allyl substituted benzylphthalazinones having antiallergic and antihistamine action
CS212758B2 (en) Method of preparing p-aminobenzoic acid derivatives and salts thereof
CS236668B2 (en) Manufacturing process of aralkylamides 2-substituted aminophenylalkancarboxyle and amino-3-pyridylalkancarboxyl acides
US4582834A (en) Substituted phenyl-2-(1H)-pyrimidinones useful for treating cardiac insufficiency in a warm-blooded organism
US4622328A (en) Phenyl-naphthyridines and drugs containing them, particularly anti-ulcer drugs
JPH033658B2 (cs)
EP0084993B1 (fr) Nouveaux dérivés de benzodioxine, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5495046A (en) Alkoxyphenylalkylamine derivatives
US4588725A (en) 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS236700B2 (cs) Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin
IE44211B1 (en) Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them
US4654349A (en) Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines
US5498720A (en) Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
US4738960A (en) 1,3,4-Thiadiazole derivatives and pharmaceutical preparations useful as inhibitors for histamine-H2 receptors
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.
JPS6044307B2 (ja) 新規のｏ−アルキル化オキシムおよび医薬としてのその用途
NO774456L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye basisk substituerte o-propyloksimer og deres anvendelse som legemiddel
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物