CS236700B2

CS236700B2 - Způsob výreby nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin

Info

Publication number: CS236700B2
Application number: CS832884A
Authority: CS
Inventors: Gerhart Griss; Robert Sauter; Wolfgang Grell; Rudolf Hurnaus; Eckhard Rupprecht; Nikolaus Kaubisch; Bernhard Eisele; Joachim Kaehling
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1981-01-10
Filing date: 1983-04-22
Publication date: 1985-05-15

Description

Způsob výroby nových derivátů 2-aniinokarboxylových kyselin obecného vzorce I

a jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i bázemi, při němž se sloučenina obecného vzorce II reakcí s dusitanem převede na diazoniovou sůl, která se pak v přítomnosti kyseliny sírové, v přítomnosti mědi nebo v přítomnosti příslušné soli jednomocné mědi záhřevem přemění na odpovídající žádanou sloučeninu, jež se pak popřípadě převede na svojí adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo s bází.

Vyráběné sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinek na intermediární látkovou výměnu, a lze je použít i jako meziprodukty pro výrobu dalších léčiv.

Vynález, popisuje nové deriváty 2-aminokarboxylových kyselin obecného vzorce I

jejich adiční soli s kyselinami, zejména jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi, dále způsob výroby těchto látek a použití těchto nových derivátů 2-aminokarboxylových kyselin jako léčiv a/nebo meziproduktů pro výrobu nových amidoderivátů příslušných karboxylových kyselin.

Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich opticky aktivní antipody, pokud tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, mají cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na interrnediární látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I zejména snižují obsah lipidů.

Ve shrora uvedeném obecném vzorci i m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

X znamená skupinu CH nebo atom dusíku,

R,-, znamená atom vodíku nebo halogenu, kyanosktipinu nebo hydroxylovou skupinu,

R,_; a R₇ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicykloalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dále oktahydro-ΙΗ-azoninovou skupinu, hexahydroisoindoloskupinu, oktahydroisoindoloskupinu nebo 1,3-dihydrolsoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou a

R,s představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

Jako příklady jednotlivých významů pro shora definované symboly R a R₅ až R₈ se uvádějí:

pro R atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina, pro R₅ atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupina nebo hydroxyskupina, pro R₆ a R₇ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány,

3-pentylpiperidinoskupina,

5-nonylpiperidinoskupina,

2-azabicyklononan-2-ylová skupina,

1,3-dihydroisoindoloskupina, chlor-l,3-dihydfOisoindoloskupina, brom-l,3-dihydroisoindoloskupina, methoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, ethoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, isopropoxy-l,3-dihydroisoindoloskupina, amino-l,3-dihydroisoindoloskupina, hexahydroisoindoloskupina nebo oktahydroisoindoloskupina a pro R_s atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo isopropylová skupina.

Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,

X znamená skupinu Cli nebo atom dusíku,

R představuje atom vodíku nebo· methylovou skupinu,

R_s znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,

R- znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu,

R_(i a R₇ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, popřípadě atomem chloru nebo bromu, methoxyskupinou nebo aminoskupinou substituovanou 1,3-dihydroisoindoloskupinu, hexahydroisoindoloskupinu nebo 2-azabicyklononcin-2-ylovou skupinu, nebo také oktahydroisoindoloskupinu v případě, že ra má hodnotu 1, nebo

X znamená atom dusíku nebo m má hodnotu 0,

R-, představuje atom vodíku, fluoru nebo bromu, hydroxyskupinu nebo kyanoskupinu a

X znamená skupinu CH, a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich soli.

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,

X znamená skupinu CH,

R představuje atom vodíku,

R-, představuje atom vodíku, chloru nebo bromu v poloze 5,

R_G a R- společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří piperidinoskupinu substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou s 5 až 9 atomy uhlíku 1,3-dihydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru nebo bromu, 2-azabicyklononan-3-ylovou skupinu nebo hexahydroisoindoloskupinu nebo

R_(i a R₇ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří oktahydroisoindoloskupinu v případě, že m má hodnotu 1 nebo m má hodnotu 0 a

R-, znamená atom bromu a

R_s představuje atom vodíku nebo methy2 3 6 7 Ο Π lovou skupinu, a v případě, že tyto látky obsahují asymetrický atom uhlíku, jejich opticky aktivní antipody a jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i s bázemi.

V souhlase s vynálezem se shora uvedené nové sloučeniny připravují tak, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

R, Rr; už R_s, in a X mají sborn uvedený význam, nechá reagovat s dusitanem a takto vznikle! diazoniová sůl se zahřeje, popřípadě v přítomnosti mědi nebo příslušné mědné soli.

Shora uvedená reakce se účelně provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II ve vhodném rozpouštědle, například ve směsi vody a kyseliny chlorovodíkové, methanolu a kyseliny chlorovodíkové nebo dioxanu a kyseliny chlorovodíkové, převede působením dusitanu, například dusitanu sodného nebo esteru kyseliny dusité, na diazoniovou sůl. Tato reakce se provádí při nižších teplotách, například při teplotě —10 až 5 ^;C.

Takto získaná odpovídající diazoniová sůl se pak, například jako fluoroborát, jako hydrogeusulfát v kyselině sírové, jako hvdrochlorid v přítomnosti mědi nebo v přítomnosti příslušné solí jednomocné mědi, jako chloridu měďného v kyselině chlorovodíkové, bromidu měďného v kyselině brornovodíkové nebo Na_;.CUCN/„ při pH 7 záhřevem, například na teplotu 15 až 90 °C, převede na příslušnou žádanou sloučeninu.

Získané sloučeniny obecného vzorce 1 je možno převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo také s bázemi.

Jako vhodné kyseliny přicházejí v tomto případě v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina maleinová nebo kyselina fumarová a jako báze hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo cyklohexylamin.

Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou známé z literatury, popřípadě je lze získat o sobě známým způsobem. Tak se například sloučenina obecného vzorce II připraví reakci příslušné 2 chlor- nebo 2-brom-niírokarboxvlové kyseliny nebo jejího derivátu s odpovídajícím aminem, následující redukcí nitroskupiny v takto vzniklé 2-aminosloučenině působením katalyticky aktivovaného vodíku, vodíku ve stavu zrodu, kovů nebo solí kovů, a převedením takto vzniklé aminoskupiny před odpovídající diazoniovou sůl na příslušnou sloučeninu obecného vzorce II.

Jak již bylo uvedeno výše, vykazují nové sloučeniny obecného vzorce I cenné farmakologické vlastnosti, jmenovitě účinek na intermediárni látkovou výměnu. Tak sloučeniny obecného vzorce I působí zejména na snížení hladiny lipidů. Mimoto představují sloučeniny obecného vzorce I cenné meziprodukty k výrobo nových amidoderivátů příslušných karbozylových kyselin, jak m popsáno v našem souvisejícím československém patentu č. 236 668.

Tak například byly níže popsaným způsobem zkoumány účinky sloučenin

Λ n-chlor- 2-ί 4-( 3-pouívl)ptperidino ] benzoové kyseliny, i’ 5-brom-2- (oktahydroisoindol-2--yl)benzoové kyseliny,

C 5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a hexahydro-lH-isoindol-2-yl) benzoové kyseliny a D 5-chlor-2- (oktahydroisoindol-2-yl) nikotinové kyseliny na snižování hladiny lipidů.

1. Účinek na snížení hladiny lipidů Literatura:

P. E. Schurr a spol. „Atherosclerosis

Drog Discovery“ (1976), ed. C. E. Day,

Plenům, New York, str. 215.

U mladých krysích samců o průměrné hmotnosti 100 g se vyvolá hyperlipemie čtyřdenním podáváním potravy obsahující 10 % kokosového tuku, 1,5 % cholesterinu, 0,5 % kyseliny cholové, 0,2 % cholinchloridu a 15 % sacharosy. Za stálého podávání této potravy se pak zvířatům po dva po sobě následující dny podává za pomoci polykací sondy suspenze testované látky v methylcelulose. Zvířata se pak nechají přes noc hladovět, přičemž za 4 a 24 hodiny po poslední aplikaci testované látky se jim odebere krev k izolaci séra.

V získaném séru se enzymaticky stanoví celkový cholesterin (Boehringer Mannheim Testkombination 187 313) a triglyceridy (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039); w-lipoproteiny se po srážení vápenatými ionty a heparinem stanovují nefelometricky v autoanalyzátoru.

Ze zjištěných výsledků se pak vypočte snížení v procentech oproti kontrolní skupině.

Nalezené hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky:

látka dávka změna v % oproti kontrolní skupině (mg/kg) po dvojnásobné aplikaci celkový cholesterln v séru /3-lipoproteiny v séru hodiny

A	5 20 50	—18 —49 —54
B	5	—
	20	— 37
	50	—40
C	5	—
	20	— 43
	50	—50
D	5	—43
	20	—48
	50	-53

24 hodiny	4 hodiny	24 hodiny
	_	-39
—54	-54	-69
—43	—61	-57
—28	. .—	—42
—51	—57	—66
—47	—47	—42
—34	—	—36
—61	— 41	—62
—65	—54	—72
—45	—	—47
-50	—45	-62
—48	—60	—67

Změny jsou statisticky významné při p — O,¹

2. Akutní toxicita

Toxický účinek látek podle vynálezu se zjišťuje na myších samicích a samcích o hmotnosti 20 až 26 g, pocházejících z jediného chovu. Testované látky se podávají jednorázově orálně ve formě suspenze v 1 % methylcelulose a zvířata se po této aplikaci 7 dnů pozorují. Zjištěné výsledky jsou uvedeny v následující tabulce: Analýza:

látka orientační toxicita

A > 1000 mg/kg (žádné z 10 zvířat neuhynulo)

Na základě svých farmakologických vlastností se sloučeniny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, hodí k léčbě hyperlipidemíe, zejména typu IIA, IIB a IV, a s tím spojených atherosklerotických změn cévního systému, a lze je k farmaceutickým aplikacím zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé farmaceutické preparáty, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky, suspenze nebo roztoky. Jednotková dávka činí 5 až 200 mg, s výhodou 5 až 50 mg, denní dávka pak 10 až 500 mg, s výhodou 15 až 150 mg.

Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Příklad A

2-[ 2-azabioyklo (3,3,1 )nonan-2-yl] -5-nitrobenzoová kyselina g (320 mmol) 2-azabicyklo(3,3,1 )nonanu, 64,5 g (320 mmol) 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 74,3 g uhličitanu sodného se v 600 ml ethanolu 4 dny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování ethanolu se odparek rozpustí v 800 ml vody, roztok se 2 N kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 4 a vytřepe se chloroformem. Chloroformové fáze se vysuší síranem sodným, odpaří sc a odparek se vyčistí chromá tografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (6 : 4) jako elučidho činidla.

Produkt tající při 167 ^CC rezultuje ve výtěžku 11,6 g (12,5 % teorie).

vypočteno:

62,05 % C, 6,25 % H, 9,65 % N; nalezeno:

61.72 % C, 5,98 % H, 9,83 % N. Příklad B

5-nitro-2-[4- (3-pentyl)piperidinoj benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 4-(3-pentyl)piperidinu.

Produkt tající při 146 °C rezultuje ve výtěžku 60 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

63.73 % C, 7,55 % H, 8,74 % N, nalezeno:

63,65 % C, 7,60 % H, 8,82 % N. Příklad C

5-nitro-2- [ 4- (5-nonyl jpiperidino J benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 4-(5-nonyl jpiperidinu.

Produkt o teplotě tání 150 až 152 °C rezultuje ve výtěžku 73 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

63,99 % C, 8,57 % H, 7,44 % N, nalezeno:

66,87 % C, 8,43 % H, 7,23 % N.

Příklad D

5-nitro-2- (oktahydroisoindol-2-ylj benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a oktahydroisoindolu.

Produkt o teplotě tání 188 až 190 °C rezultuje ve výtěžku 77,5 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

62,05 % C, 6,25 % H, 9,64 % N, nalezeno:

62,20 % C, 6,19 % H, 9,63 % N. Příklad E (5-nitro-2-piperidlnofenylJoctová kyselina g (260 mmolj (2-chlor-5-nitrofenyl) octové kyseliny [teplota tání 127 ^CC; připravena nitrací (2-chlorfenyljoctové kyseliny nitrační směsí] se ve 230 ml piperidinu 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po přidání 400 ml vody se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 5,5, přičemž se vysráží reakční produkt, který se po odsátí promyje acetonem a etherem.

Produkt o teplotě tání 119 Έ rezultuje ve výtěžku 64 g (93 % teorie).

Analýza:

vypočteno:

59,08 % C, 6,10 % H, 10,60 % N, nalezeno:

58,90 % C, 6,15 % H, 10,46 % N.

P ř í k 1. a d F (2-oktahydro-lH-azomno-5-nitroíenyl j · octová kyselina g (240 romolj (2-chlor-5-nitrofenyl )octové kyseliny se spolu s 260 ml oktahydro-lH-azoninu 24 hodiny zahřívá na 110 až 120 °C. Po odpaření k suchu se zbytek rozpustí ve 400 ml vody, roztok se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 až 3 a vytřepe se chloroformem. Spojené chloroformové fáze se vytřepou zředěným louhem sodným, vodné fáze se po okyselení znovu extrahují chloroformem, chloroformový extrakt se vysuší a chloroform se oddesti10 luje. Krystalický odparek se promyje směsí petroletheru a etheru (5 : 1).

Produkt o teplotě tání 100 až 103 °C rezultuje ve výtěžku 31 g (42 % teorie). Analýza:

vypočteno:

62,72 % C, 7,24 % H, 9,04 % N, nalezeno:

62,59 % C, 7,44 % H, 9,15 % N.

P ř i k 1 a d G (2 (oktahydroisoindol-2 yl) -5-nitrofenyl ] octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu F z (2-chlor-5-nitrofenyl joctové kyseliny a oktahydroisolndolu.

Produkt o teplotě tání 228 °C rezultuje ve výtěžku 53 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

63.14 % C, 6,62 % H, 9,20 Ti N, nalezeno:

62,99 % C, 6,51 % H, 9,13 To N.

P r í k lad H

2-(2,3,3a,4,7,7a-he:ahydro-lH-isoindol-2-ylj-5-nitrobenzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 2,3,3a,4,7,7a-hex<!hydro-lH-isoiudolu.

Produkt o teplotě tání 231 rezultuje vo výtěžku 85 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

62.49 .% C, 5,59 % H, 9,71 % N, nalezeno:

62.50 % C, 5,67 To II, 9,61 % N. Příklad I

2- (1,3-dihydroisoli) d ol-2-yl j -5-nitrobenzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzuové kyseliny a 1,3-dihydrolsoíndolu.

Produkt o teplotě tání 185 až 186 °C rezultuje ve výtěžku 52 To teorie.

Analýza:

vypočteno:

63,37 % C, 4,25 % H, 9,85 To N, nalezeno:

63,53 % C, 4,30 % H, 9,90 % N.

P ř í k 1 a d K

DL-2 - (2- chlor-5-nitrofenyl jpropionová kyselina

K roztoku 2,9 g (157 mmol) DL-2-{2-chlorfenyljpropionové kyseliny v 70 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 15 °C přikape 23,5 ml nitrační směsi (7,5 ml dýmavé kyseliny dusičné o hustotě 1,5 a 16 ml koncentrované kyseliny sírové) tak pomalu, aby teplota nepřestoupila 0 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem, vyloučená kyselina se odsaje, rozpustí se v chloroformu a roztok se promyje vodou. Chloroformové extrakty se vysuší, odpaří se a odparek se krystaluje ze směsi petholetheru a etheru.

Produkt o teplotě tání 129 až 131 *C rezultuje ve výtěžku 95 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

47,07 % C, 3,51 % H, 6,10 % N, 15,43 % Cl, nalezeno:

46,82 % C, 3,77 % H, 6,15 % N, 14,88 % Cl.

Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:

DL-2- [ 2- (oktahydroisoindol-2-yl j-5-nltrofenyl j propionová kyselina,

DL-2-(2-oktahydro-lH azonino-5-nitrofenyljpropionová kyselina,

DL-2-(5-nítro-2-piperidinofenyl jpropionová kyselina.

Příklad L

2-(5-chlor-l,3-dihydroisoindol-2-yl j-5-nitrobenzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 5-chlor-l,3-dihydroisoindolu.

Produkt o teplotě tání 163 °C rezultuje ve výtěžku 27 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

56,52 % C, 3,48 % H, 8,79 % N, nalezeno:

56,83 % C, 3,57 % H, 8,85 % N.

Příklad M

2- (l,3-dihydro-5-methoxyisoindol-2-yl j -5-nitrobenzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu A z 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 5-methoxy-l,3-dihydroisoindolu.

Produkt o teplotě tání 152 °C rezultuje ve výtěžku 57 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

61,40 % C, 4,48 % H, 8,91 % N, nalezeno:

61.24 % C, 4,32 % H, 9,05 % N. Příklad N (5-nitro-2-pyrrolidinofenyljoctová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu E z (2-chlor-5-nitrofenyl)octOvé kyseliny a pyrroiidinu.

Produkt o teplotě tání 208 -C rezultuje ve výtěžku 90 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

57,59 % C, 5,64 % H, 11,20 % N, nalezeno:

57.24 % C, 5,50 % H, 11,29 % N. Příklad O (2-hexamethylenimino-5-nitrof enyl) octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu F z(2-chlor-5-nitrofenyl)octové kyseliny a hexamethyleniminu.

Produkt o teplotě tání 144 °C rezultuje ve výtěžku 96 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

60,42 % C, 6,52 % H, 10,07 % N, nalezeno:

60,48 % C, 6,82 % H, 10,17 % N. Příklad P (2-heptamethylenimino-5-nitrof enyl J octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu. F z (2-chlor-5-nitrofenyljoctové kyseliny a heptamethyleniminu.

Produkt o teplotě tání 136 “C rezultuje ve výtěžku 93 % teorie.

Hmotové spektrum:

molekulární signál: vypočteno m/e — 292 nalezeno m/e — 292.

Příklad Q

5-amirio-2-[2-azabicyklo( 3,3,1 j nonan-2yl]benzoová kyselina g 2-[2-azabicykk>(3,3,l)nonan-2-yl]-5-nitrobenzoové kyseliny se rozpustí ve 100 mililitrech dlmethylformamidu a hydrogenuje se při teplotě místnosti za tlaku vodíku 0,5 MPa v přítomnosti 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se přivede ke krystalizaci ve směsi ethanolu a petroletheru.

Produkt o teplotě tání 215 až 217 °C rezultuje ve výtěžku 7,5 g (76 % teorie]. Analýza:

vypočteno:

69,20 % C, 7,74 % H, 10.76 % N, nalezeno:

69,09 % C, 7,44 % H, 10,96 % N. Příklad R

5-annno-2-(2,3,3a,4,7,7a-he\ahydro-.1.H-isoindol-2 yl jbenzoová kyselina

3,4 g (11,8 mmol) 2-{2,3,3a,4,7,7a-hexahydró-lH-isoindol-2-yl j-5-nitrobenzoové kyseliny se suspenduje ve 32 ml směsi stejných dílů koncentrované kyseliny chlorovodíkové a methanolu a při teplotě 0 °C se redukuje postupným přidáváním 15,6 g (69 mmol) dihydrátu chloridu cínatého. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě několik hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředí 300 inl vody, její pH se louhem sodným upraví na hodnotu 4 a výsledná směs se etxrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší, chloroform se oddestiluje ve vakuu a zbytek se krystaluje ze směsi acetonu a etheru.

Produkt o teplotě tání 287 °C rezultuje ve výtěžku 2,3 g (75 % teorie).

Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e — 258 nalezeno m/e — 258.

Analýza:

vypočteno:

69,74 '% C, 7,02 % H, 10,84 % N, nalezeno:

69,20 %. C, 7,01 % H, 11,07 % N.

Analogickým způsobem jako v příkladech A až R se připraví následující sloučeniny:

5-amino-2-[4-(3-pentyl)piperidinojbenzoová kyselina o teplotě tání 218 ^CC Analýza:

vypočteno:

70,31 % C, 9,02 O/o H, 9,65 % N, nalezeno:

70.42 0/b C, 8,87 % H, 9,53 % N.

amino-2-(4 - (5-nonyl ) piper idino jbcnzoová kyselina o teplotě tání 130 °C Analýza:

vypočteno:

72,79 % C, 9,89 % H, 8,24 % N, nalezeno:

72,63 % C, 10,19 % H, 8,35 % N.

5-amiuo-2-(oktahydroisoindoi-2-yljbenzoová kyselina o teplotě tání 244 až 245 stupňů Celsia

Analýza:

vypočteno:

69,20 % C, 7,74 % H, 10,75 % N, nalezeno:

69,20 % C, 7,86 % H, 10,82 % N.

5-amino-2-(l,3-dihydroisoindol-2 -yl jbenzoová kyselina o teplotě tání 260 °C. Analýza:

vvpočteno:

70,85 % C, 5,55 % H, 11,0.1 % N, nalezeno:

70,95 % C, 5,59 % H, 11,03 «/o N.

(5-amino-2-pyrrolidinofenyi) octová kyselina o teplotě tání 158 ^CC Analýza:

vypočteno:

65.43 % C, 7,32 % H, 12,72 % N, ns iP7Pnn'

65,70 % C, 7,33 % H, 12,72 % N.

(5-amino-2-heptamfithylenimmof enyl j octová kyselina o teplotě tání 152 až 154 stupňů Celsia

Analýza:

vypočteno:

68,67 «/o C, 8,45 % H, 10,67 % N, nalezeno:

63,50 % C, 8,25 % H, 10,64 % N.

[ 5-amino-2- (oktahydroisoindol-2-yl) fenyl]octová kyselina o teplotě tání 202 až 203 °C

Analýza:

vypočteno:

70,04 % C, 8,08 % H, 10,20 % N, nalezeno:

69,90 % C, 7,93 % H, 10,46 % N.

[ 5-ainino-2- (oktahydro-lH-azonino) fenyl ] octová kyselina o teplotě tání 187 až 189 °C Analýza:

vypočteno:

69,53 % C, 8,75 % H, 10,14 % N, nalezeno:

69,45 % C, 8,74 °/o H, 10,40 % N.

(5-amino-2-hexamethyJeniminofenyl) octová kyselina o teplotě tání 156 °C

Analýza:

vypočteno:

67,71 % C, 8,12 % H, 11,28 % N, nalezeno:

67,55 % C, 8,10 % H, 11,51 % N.

(5-amino-2-piperidinof enyl) octová kyselina o teplotě tání 179 až 181 °C Analýza:

vypočteno:

66,64 % C, 7,74 % H, 11,96 % N, nalezeno:

66,95 % C, 7,51 % H, 12,21 % N.

DL-2- (5-amino-2-piperidinofenyl) propiononová kyselina o teplotě tání 207 °C Analýza:

vypočteno:

67,71 % C, 8,11 % H, 11,28 % N, nalezeno:

67,66 % C, 8,41 % H, 11,35 % N.

DL-2- (5-amino-2-oktahydro-lH-azoninofenyljpropionová kyselina o teplotě tání 218 stupňů Celsia

Analýza:

vypočteno:

70,31 % C, 9,02 % H, 9,64 % N, nalezeno:

70,51 % C, 9,14 % H, 9,78 % N. DL-2- [ 5-amino-2- (oktahydr oísoindol-2-yl) 18 fenyl]propionová kyselina o teplotě tání 243 °C

Analýza:

vypočteno:

70,80 % C, 8,38 % H, 9,71 % N, nalezeno:

71,20 % C, 8,47 % H, 9,88 % N.

5-amino-2- (l,3-dihydro-5-chlorisoindol.-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání 235 °C Analýza:

vypočteno:

62.39 % C, 4,54 % H, 9,70 % N, nalezeno:

62,47 % C, 4,67 % H, 9,90 % N.

5-amino-2- (l,3-dihydro-5-methoxyisoindol-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání 202 stupňů Celsia

Analýza:

vypočteno:

67.59 % C, 5,67 % H, 9,85 % N, nalezeno:

67,65 «o C, 5,75 % H, 9,98 % N. Příklad 1

5-chlor-2- [ 2-azabicyklo (3,3,1) nonan-2-yl ] benzoová kyselina

6,5 g (25 mmol) 5-amino-2-(2-azabicyklo (3,3,1 )nonan-2-yl] benzoové kyseliny se rozpustí v 90 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové a při teplotě 0 °C se diazotuje přidáním roztoku 1,5 g (27 mmol) dusitanu sodného v 18 ml vody. Roztok diazoniové soli se za míchání přikape k roztoku 3 g (30 mmol) chloridu měďného ve 45 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po ukončení vývoje dusíku se reakční směs ještě 2 až 3 hodiny míchá, vzniklý chlorderivát se vytřepe chloroformem a vyčistí se chromatografii na sloupci sllikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla.

Produkt tající při 85 až 87 °C rezultuje ve výtěžku 5,2 g (75 % teorie).

Analýza:

vypočteno:

64.39 % C, 6,48 % H, 5,01 % N, nalezeno:

64.60 % C, 6,12 % H, 5,04 % N. Příklad 2

5-chlor-2-[4-(3-pentyl)piperidino]benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2- [ 4- (3-pentyl)piperidino] benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 150 °C rezultuje ve výtěžku 60,6 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

65,90 % C, 7,80 % H, 4,52 % N, nalezeno:

65,80 % C, 7,67 θ/ο H, 4,62 % N. Příklad 3

5-chlor-2-j 4- (5-nonyl} piperidino ]benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-f4(5-nonyl)piperidino]benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 148 až 150 °C rezultuje ve výtěžku 58 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

68,92 % C, 8,82 % II, 3,83 % Ň, nalezeno:

68.70 % C, 8,76 % H, 3,78 % N. Příklad 4

5-broin-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(oktahydroisoindol-2-ylj benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 176 ^CC rezultuje ve výtěžku 21 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

55,56 % C, 5,59 % H, 4,31 % N, nalezeno:

55.70 % C, 5,70 % H, 4,53 % N. Příklad 5

5-;ód-2- (oktahydroisoindol-2-yl j benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(oktahyclroisoindol-2-yl)benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 174 °C rezultuje ve výtěžku 19 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

48,53 % C, 4,88 % li, 3,77 % N, 34,18 % J, nalezeno:

48,56 % C, 4,69 % H, 3,76 % N, 33,80 % J. Příklad 6

5-kyan-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2- (oktahydroisoíndol-2-yl)benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 190 °C rezultuje ve výtěžku 33 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

7.1.08 % G, 6,71 % H, 10,36 % N, nalezeno:

70,80 % C, 6,47 % H, 10,02 % N.

P ř í k 1 a d 7

5-f 11 tor-2- (oktahydroisoindol-2-yl ] benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-amino-2-(oktahydroisoindoJ-2-yl) benzoové kyseliny pres tetrafluoroborát 5-diazonium-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoové kyseliny [výtěžek 73 %, teplota tání 173 °C (rozklad)] a následujícím termickým rozkladem. Výsledný produkt rezultuje ve výtěžku 2 °/o teorie.

Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 263 nalezeno m/e — 283.

Př í klad 8

5-hydroxy-2- (oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-amino-2-(oktahydroisoindol-2-yljbenzoové kyseliny diazotací a následujícím záhřevem diazoniové soli v 50% kyselině sírové na teplotu 80 až 90 °C.

Produkt tající při 222 až 223 ^CC rezultuje ve výtěžku 61 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

68,94 % C, 7,37 % H, 5,35 % N, nalezeno:

83,70 O/o C, 7,36 % H, 5,30 % N.

3 Γι 7 Π Π ρ ί^; ί k ι .i d y

5-chlor-2- (2,3,3a,4,7,7a-hc:· ck/dro líi-isoíndol-2-yl) benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(2,3,3a,4,7,7a-bexahydro-lH-isoindol-2-yl jbenzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 201 °C rezultuje ve výtěžku '12 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

67,34 % C, 6.71 % H, 14,72 % N, nalezeno:

67,25 % C, 6,74 % II, .14,70 % N.

Příklad 10

2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH :soindoJ-2-yl)benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví z Γ)-9ΐιιίηυ-2-ί2,3,3a,4,7,7a-tiexahydro-lH-isoindol-2-yljbenzcové kyseliny diazotrcí dusitanem sodným a následující redukcí mědí a kyselinou chlorovodíkovou.

Produkt o teplotě tání 156 Cl rezultuje ve výtěžku 5 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

74,05 % C, 7,04 % H, 5,75 % N, nalezeno:

74,24 % C, 7,08 % H, 6,00 % N.

Příklad 1 .1

5-cl!lor-2-(l,3-diliydroisoindol-2-yl )benzoová kyselí n. a

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2- (l,3-dibydi’oisoindol-2-yl) benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání .162 °C rezultuje ve výtěžku 37 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

65,82 % C, 4,41 % H, 5,11 %N, 12,95 % Cl, nalezeno:

65,73 %^! C, 4,84 % H, 5,05 % N, 12,86 % Cl. Příklad 12 · brom-2- (1,3-dihy dr oisoindol-2-yl j benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1

Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(l,3-dibydroisolndol-2-yl) benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt tající při 178 °C rezultuje ve výtěžku 63 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

56,62 % C, 3,80 % H, 4,40 % N, nalezeno:

56,90 % C, 3,82 % H, 4,43 % N.

Př i k1 a d 13

5-cblor-2-( 1.3-dihydro 5-ch!orisoindol-2-yljbeuzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(l,3-dihydro-5-chlorisoindol-2-yl) benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 157 °C rezultuje ve výtěžku 18 % teorie.

Analýza:

'/počteno:

53,46 % C, 3,60 % H, 4,55 % N, nalezeno:

58,64 % C, 3,82 % H, 4,70 % N.

1' ř í k 1: d. 1 4

5-cbior-2 (l,3-dihydro-5-methoxyísoindol< y! ] benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino•2-(l,3-dihydro-5 methoxyisoindol-2-yl)banzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 148 °C rezultuje ve výtěžku 34 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

63,27 % C, 4,64 % H, 4,60 % N, nalezeno:

63,34 % C, 4,53 % H, 4,71 % N.

P ř í k I a cl 1 5

5-brom-2- [ 4- (3-pentyl) piperidino j benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví r jalogickým postupem jako v příkladu 1 S mdmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-[4-(3-pentyl) piperidino jbenzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 157 až 158 °C rezultuje ve výtěžku 21 % teorie,

Analýza:

vypočteno:

57,63 % C, 6,82 % H, 3,95 % N, 21,40 % Br, nalezeno:

57,50 % C, 6,76 % H, 3,91 % N, 21,55 % Br. Příklad 16

5-kyan-2- [ 4- (3-pentyl) piperidino ] benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 5-amino-2-(4-( 3-pentyl)piperidino ] benzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 171 °C rezultuje ve výtěžku 19 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

71,97 % C, 8,04 % H, 9,32 % N, nalezeno:

72,42 % C, 8,09 % H, 9,36 % N. Příklad 17

DL-2-(5-chlor-2-piperidinofenyl]propionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití DL-2-(5-ainino-2-piperidinofenyl jpropionové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 134 až 135 “C rezultuje ve výtěžku 45 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

62,80 % C, 6,77 % H, 5,23 % N, 13,23 % Cl, nalezeno:

63,03 % C, 6,53 % H, 5,27 % N, 12,93 % Cl. Příklad 18

DL-2-(5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninofenyljpropionová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití DL-2-(5-amino-2-oktahydro-lH-azoninof enyl) propionové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 139 až 140 °C rezultuje ve výtěžku 17 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

65,90 % C, 7,80 % H, 4,52 % N, 11,44 % Cl, nalezeno:

65,35 % C, 7,64 % H, 4,44% N, 11,40 % Cl.

Příklad 19

DL-2-[5-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yljf enyl jpropionové kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití DL-2-[5-amino- 2- (oktahydroisoindol-2-yl j fenyl j prcpionové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 351 až 152 ^CC rezultuje ve výtěžku 27 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

66,33 % C, 7,20 % I-J, 4,55 % N, nalezeno:

66,59 % C, 7,19 % H, 4,70 % N. Příklad 20 f 5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninof enyl j octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sar dmeyerovou reakcí za použití (5-amino-2-oktahydro-lH-azoninofenyl)octové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 63 až 65 °C rezultuje ve výtěžku 58 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

64,96 % C, 7,50 % H, 4,74 % N, nalezeno:

64,88 % C, 7,41 % H, 4,53 % N. Příklad 21 (5-chlor-2-heptamethyleniminofenyl )octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití (5-amino-2-heptamethylenimínof enyl) octové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 78 °C rezultuje ve výtěžku 43 % teorie.

Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e — 280/2 nalezeno rn/e = 280/2.

Analýza:

vypočteno:

63,94 % C, 7,15 % H, 4,96 % N, nalezeno:

64,30 % C, 7,13 % H, 4,84 % N.

3 6 7 fi fi

P i· í k I a d 2 2 (5-chlor-2-hexamethyleniminatenyl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu i Sandmeyerovou reakcí za použití (5-arnino-2-he:í.amethylenimhiof enyl) octové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt tající pod ,/0 °G rezultuje ve výtěžku 77 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

62,80 % C, 0,77 11, 5,23 % N, nalezeno:

62,85 % C, 6.58 % H, 5,40 % N. Příklad 23 (5-chlor-2-piperidino[enyl)octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reckcí zn použití (5-amino-2-pipeeidínofeo.yl)octové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 105 'C rezultuje ve výtěžku 63 ⁰/ť) teorie.

Analýza:

vypočteno:

61,53 % C, 6,36 % H, 5,52 % N, nalezeno:

61,íkl. % G, 6,58 % H, 5,56 % N.

P ř i k 1 a d 2 4 (5-chlor-2-pyrru.liclinofeny 11 octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití (5 amino-2-pyrrolídinofenyljoctové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 105 až 107 °C rezultuje ve výtěžku 54 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

60,13 % C, 5,89 % H, 5,84 % N, nalezeno:

60,11 % C, 5,81 % H, 5,76 % N.

Příklad 25 [ 5-chlor-2- (oktahydroisoindol-2-yl Jfenyl ] octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu so připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 15-amino-2-(oktahydroisoindol-2-yl jfenyl]octové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt o teplotě tání 156 až 157 °G rezultuje ve výtěžku 40 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

65,41 % C, 6,86 % H, 4,76 % N, nalezeno:

65,54 % Cl, 6,63 % H, 4,70 % N.

P ř í k 1 a d 2 6 j 2-( oktahydroisoindol-2-yI jfenyl ] octová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 10 z j 5-amino-2-(oktahydroisoindol-2-yl)fenyl]octové kyseliny.

Produkt o teplotě tání 135 až 136 °C rezultuje ve výtěžku 15 % teorie.

Analýza:

vypočteno:

74,10 % C, 8,15 % H, 5,39 % N, nalezeno:

74,29 % C, 8,31 % H, 5,30 % N. Příklad 27 j 5-chlor-2- (4-/3-pentyl/piperidino j fenyl ] rolová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití (5-amino-2-(4-/3-peutyl/piperidino jfenyl j octové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt tající pod 20 'C rezultuje ve výtěžku 17 % teorie.

.Analýza:

vypočteno:

66,76 % C, 8,09 % t-I, 4,33 % N, 10,95 % Cl, nalezeno:

66,80 % C, 8,24 % H, 4,21% N, 11,23 % Cl. Příklad 28

3-chlor-2-piperidinobenzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 3-amino-2-piperidinobenzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt rezultuje ve výtěžku 54 % teorie.

Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e = 239/241 (1 Cl) nalezeno m/e = 239/241 (1 Cl).

Analýza:

vypočteno:

60,13 % C, 5,89 % H, 14,79 % Cl, 5,84 % N, nalezeno:

59,91 '% C, 5,78 % H, 14,93 % Cl, 5,81 % N. Příklad 29

3-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 Sandmeyerovou reakcí za použití 3-amino-2-(oktahydroisrjindol-2-yl jbenzoové kyseliny jako výchozí látky.

Produkt rezultuje ve výtěžku 59 θ-'ί) teorie. Analýza: vypočteno:

64,40 % C, 6,48 % H, 12,67 % Cl, 5,00 % N, nalezeno:

64,27 % C, 6,40 % 11, 12,49 °/o Cl, 5,12 % N.

Hmotové spektrum: molekulární signál vypočteno m/e — 279/281 (1 Cl) nalezeno m/e — 279/281 (1 Cl).

Analogickým postupem jako v příkladech až 29 se připraví následující sloučeniny:

5-chlor-2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoíndol-2-yl) benzoová kyselina o teplotě tání 201 °C

Analýza:

vypočteno:

67,34 % C, 6,71 % H, 14.72 % N, nalezeno:

67,25 % C, 6,74 % H, 14,70 % N.

2-(l,3-dihydroisoindol-2-yl) benzoová kyselina o teplotě tání 146 až 148 °C Analýza:

vypočteno:

75,29 % C, 5,47 % H, 5,85 % N, nalezeno:

75,02 % C, 5,26 % H, 5,75 % N.

2- (l,3-dihydro-5-methoxyisoindol-2-yl) benzoová kyselina o teplotě tání 140 °C Analýza:

vypočteno:

71,36 % C, 5,61 % H, 5,19 % N, nalezeno:

71,56 % C, 5,82 % H, 5,34 % N.

Analýza:

vypočteno:

74,14 % C, 9,15 % H, 5,03 % N, nalezeno:

73,80 % C, 9,26 % H, 5,24 % N.

4- [ 4- (3-pentyl )piperidino ] isoítalová kyselina o teplotě tání 265 °C Analýza:

vypočteno:

67,68 % C, 7,88 % H, 4,38 % N, nalezeno:

67,25 % C, 7,69 % H, 4,41 % N.

Hydrochlorid (2-piperidinodiíenyl) octové kyseliny tající za rozkladu při 195 až 200 stupních Celsia

Analýza:

vypočteno:

68,77 % C, 6,68 % H, 4,22 % N, 10,68 % Cl, nalezeno:

69,05 % C, 6,84 %H, 4,50% N, 10,50 % Cl.

2-(oktahydroisoindol-2-yl) nikotinová kyselina o teplotě tání 217 až 218 °C Analýza:

vypočteno:

68,27 % C, 7,37 % H, 11,38 % N, nalezeno:

68,75 % C, 7,33 % H, 1.1.14 % N.

5- chlor-2- (oktahydroisoindol-2-y 1) nikotinová kyselina o teplotě tání 233 až 235 ^eC

Analýza:

vypočteno:

59,89 % C, 6,11 % H, 9,98 % N, nalezeno:

59,89 % C, 6,05 % H, 10,32 % N.

6- methyl-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 120 až 122 °C

Analýza:

vypočteno:

65,43 % C, 7,32 % I-I, 12,72 O/o N, nalezeno:

65,31 % C, 7,27 % H, 12,41 % N.

5-chlor-6-methyl-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 130 až 132 ^?'C

2- [ 4- (3-pentyl) piperidino j benzoová kyselina o teplotě tání 134 až 136 °C

236780

Analýza:

vypočteno:

56,58 % C, 5,93 % H, 11,00 % N, 13,92 °/o Cl, nalezeno:

56.32 % C, 5,67 °/o H, 10,98 % N, 13,71 % Cl.

5-chlor-2-oktahydro-lH-azoninonikotinová kyselina o teplotě tání 154 až 156 °C Analýza:

vypočteno:

59,47 % C, 6,77 % H, 9,91 % N, 12,54 % Cl. nalezeno:

59,66 % C, 6,54 % H, 10,08 % N, 12,45 % Cl.

5-ehlor-2- (cis-3,5-diniethylpiperidino) nikotinová kyselina o teplotě tání 78 až 80 °C Analýza:

vypočteno:

58,10 % C, 6,37 % H, 10,43 % N, 13,19 % Cl, nalezeno:

58.32 % C, 6,49 % H, 10,21 % N, 13,02 % Cl.

5-cblor-2-piperidinonikotin.ová kyselina o teplotě tání 149 až 152 ^iJC Analýza:

vypočteno:

54,89 % C, 5,44 % H, 11,64 % N, 14,73 % Cl. nalezeno:

54,91 % C, 5,56 % H, 11,47 % N, 14,51 % Cl.

5-brom-6-methyl-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 108 až 111 °C Analýza:

vypočteno:

48,18 % C, 5,05 % H, 9,31 % N, 26,70 % Br, nalezeno:

48,31 % C, 5,16 % H, 9,07 % N, 26,43 % Br.

5-brom-2-piperidinonikotinová kyselina o teplotě tání 172 až 174 °C

Analýza:

vypočteno:

46.33 % C, 4,59 % H, 9,82 % N, 28,02 % Br, nalezeno:

46,45 % C, 4,81 % H, 9,55 % N, 27,80 % Br.

[ 2-piperidinopyrid-3-yl ] octová kyselina o teplotě tání 112 až 115 °C Analýza:

vypočteno:

65,43 O/o C, 7,32 % H, 12,72 % N, nalezeno:

64,98 % C, 7,71 % H, 12,56 % N.

[5-chlor-2-piperidinopyrid-3-yl] octová kyselina o teplotě tání 124 až 126 °C Analýza:

vypočteno:

56,58 % C, 5,93 % H, 11,06 % N, 13,92 % Cl, nalezeno:

56,41 % C, 5,98 % H, 10,57 % N, 13,51 % Cl.

5-chlor-6-methyl-2- (cis-3,5-dimethylpiperidino) nikotinová kyselina tající pod 20 °C Analýza:

vypočteno:

59,46 % C, 6,77 % H, 9,91 % N, 12,54 % Cl, nalezeno:

59,31 % C, 6,68 % H, 9,75 % N, 12,31 % Cl.

5-brom-6-niethyl-2-(cis-3,5-dimethylpiperidinoj nikotinová kyselina tající pod 20 °C Analýza:

vypočteno:

51.39 % C, 5,85 % H, 8,56 % N, 24,42 0/₀ Br, nalezeno:

51,12 % C, 5,76 °/o H, 8,47 % N, 24,31 % Br.

methyl-2-piperidinobenzoová kyselina o teplotě tání 126 až 128 °C Analýza:

vypočteno:

71,20 % C, 7,81 % H, 6,39 % N, nalezeno:

71,35 % C, 7,74 % H, 6,27 % N. 3-chlor-2-piperidinobenzoová kyselina Analýza:

vypočteno:

00,13 % C, 5,89 % H, 14,79 % Cl, 5,84 % N, nalezeno:

59,91 o/o C, 5,78 % H, 14,93 % Cl, 5,81 % N.

3-methyl-2- (oktahydr oisoindol-2-yl)benzoová kyselina

Analýza:

vypočteno:

74,10 % C, 8,16 o/o h, 5,40 % N, nalezeno:

74,27 % C, 8,29 % H, 5,53 % N.

3-chlor-2-(oktahydroisoindol-2-yl )benzoová kyselina

Analýza:

vypočteno:

64.40 % C, 6,48 % H, 12,67 % Cl, 5,00 % N, nalezeno:

64,27 % C, 6,40 % H, 12,49 % Cl, 5,12 % N.

2-(2,3,3a,4,7,7a-hexahydro-lH-isoindol-2-yl)benzoová kyselina o teplotě tání 156 °C

Claims

predmet

1. Způsob výroby nových derivát! 2-arninokarboxylových kyselin obecného vzorce I íl ) ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1,

X znamená atom dusíku nebo skupinu CH, R představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, R_(i a R₇ společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří alkylovou skupinou s 5 až 10 atomy uhlíku substituovanou piperidinoskupinu, azabicykloalkylovou skupinu se 7 až 12 atomy uhlíku v bicykloalkanovém kruhu, která je popřípadě substituována alespoň jednou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, dále oktahydro-lH-azoniuovou skupinu, hexahydroisoindoloskupinu, oktahydroisoindoloskupinu nebo 1,3-díhydroisoindoloskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupinou a

R₈ představuje atom vodíku nebo alkylo30

Analýza:

vypočteno:

74,05 % C, 7,04 % li, 5,75 % N, nalezeno:

74,24 % C, 7,08 % H, 6,00 % N.

VYNALEZU vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich adičních solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

R, R_(i až R_?, m a X mají shora uvedený význam, reakcí s dusitanem převede na diazoniovou sůl, která se pak v přítomnosti kyseliny sírové, v přítomnosti mědi nebo v přítomnosti příslušné soli jednomocné mědi záhřevem na teplotu 15 až 90 °C přemění na odpovídající žádanou sloučeninu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji adiční sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo s bází.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II s dusitanem provádí při teplotě —10 až 5 °C.