CH432519A - Verfahren zur Herstellung neuer Alkoxypiperidin-Derivate und ihrer Salze - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Alkoxypiperidin-Derivate und ihrer Salze

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CH432519A CH668366A CH668366A CH432519A CH 432519 A CH432519 A CH 432519A CH 668366 A CH668366 A CH 668366A CH 668366 A CH668366 A CH 668366A CH 432519 A CH432519 A CH 432519A
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung neuer   Alkoxypiperidin-Derivate    und ihrer Salze
Die vodiegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Alkoxypiperdin-Dervate der Formel
EMI1.1     
 in welbher X Wasserstoff, Halogen oder einen   Al-,    Alkoxy-, Alkylmercapto-, Trifluromethyl-, Dialkyl amidosulfonyl- bzw. Acylrest, A    & ine    gerade oder verzweigte alkylenkette mit 2-4 C-Atomen, Z einen Va  leozstriüh,    ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine   CH2-CH2-bzw. CH=CH-Briicke und    R einen niedrigen Alkylrest bedeuten.



   Diese Verbindungen besitzen   interessante pharmako-    logische Eigenschaffen und sollen aufgrund ihrer psychotropen Effekte in der   psychiatriischen    Phairmakotherapie Verwendung finden.



   Das Verfahren zur herstellung dieser Verbindungen besteht in der Kondensaftion eines Amins der Fromel
EMI1.2     
 oder der entsprechenden N-metallerten Verbindungne mit einem Alkoxypiperidin-Derivat der Formel
EMI1.3     
    wobel    Y einen   reaktionsfähigen Säurefest,    z. B. Halogen, bedeutet.



   Bei diesem Verfahren wird zweckmässig das Amin  (z. B.   Phenoxazim    oder Phenothiazin) zunächst in einem inerten   Lösungsmiictd    (z. B.   Toluol)    mit natriumanmid,    Natmumhydrid oder    anderen metallierenden Reagenzien umgesetzt und   d'airs    auf diese Weise erhaltene, am Stick stoff methallierte Amin mit dem Alkoxypierpiden-Derivat zur   Reakfion gebracht. Die hierbei als Ausgangsprod'ukte    verwendete Alkoxypierdin-Derivate erhält man z. B. durch Umseztung von Alkoxypierpdinen mit Dihalogen alkanen bzw. mit   Halogenalkanolen    ; die im   ltzteTen       Fallb    zunächst entstehenden basischen Alkohole können dann z.

   B. durch Halogenierung in die gewünschten basisc'hen Ester umgewandelt werden.



     Bei der HersteTlu. ng    der neuen Verbindungen mit X =   Acyi).empfiehlt    es sioh, die   entsprechenden Athyl'en-    ketale als Ausgangsmaterialien einzusetzen und am Ende des Synthesweges mit verdünnter Mineralsäure zu den gewünschten Acyl-Derivaten zu verseifen.



   Die neuen   Alkoxypiperidin-Derivate    kpnnen in ihre Salze übergeführt werden, wenn man sie mit einer Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoff) oder mit einer organischen Säure (z. B. Oxalsäure) umsetzt. 



      Beispiel I 2-Methoxy-10- [3- (4-methoxy-piperidyl)-propyl]- phenothiazi, n   
EMI2.1     

Eine Lösung von 23 g   2-Methoxy-phenothiazin    in
150 ml : Toluol wird 3 Std. mit 4 g   Natrmmamid unter   
Rückfluss gekocht. Dann gibt man 19 g   1- (3-Chlor-pro-    pyl)-4-methoxy-piperidin zu und kocht weitere 6 Std. unter   RückSuss.    Die erkaltete Mischung wird zunächst mit Wasser und dahach mit verdünnter Essigsäure gut gerührt. Nach dem Alkalisieren mit Soda scheidet die wässrige Lösung ein Öl aus, welches man mit Äther auf nimmt.

   Die Ätherlösung wird nach dem Trocknen über    KaJJumcarbonat    eingeengt und der Rückstand im   Hoch-       vafkuum      destMert.    Man erhält 23 g (60 % d. Th.)    2-Me'thoxy-10-      [3-    (4-methoxy-piperdinyl)-propyl] phenothiazin vom Sdp.0.1 230-240 C.



   Das als Ausgansgmaterial verwendete 1-93-Chlro    propyl.)-4-methoxypiperidin gewinnt    man auf folgende
Weise : Aus 4-methoxy-piperidn wird zunächst mit
3-Chlorpropanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und
Butanon 1-(3-Hydroxyporpyl)-4-methoxy-piperidin (Sdp.0.2 85-88 C) hergestellt. Durch Umsetzung mit
Thionylchlorid in Chloroform   erhalt man hieraus 1- (3-   
Chlropropyl)4-methoxy-piperidin vom Sdp. 13 123 bis    126     C.



     Beispiet    2
10-[3-(4-Äthyoxy-piperidyl)-propyl]-phenoxaizn    18 g Phenoxazin    und 3, 9 g Na'triumamid werden in
180   m ! Toluol    3 Std. unter Rückfluss gekocht. Danach gibt man 20 g 1-(3-Chlroproyl)-4-äthoxy-piperidin zu und kocht weitere 8 Std. Die abgekühlte Mischung wird mit etwa 100 m1 Wasser versetzt und gut verrührt. Die    Tottuolschicht    wird abgetrennt und mit verdünnter Essig säure extrahiert. Man macht die saure Phase alkalisch, schüttelt mit Äther aus,   trockndt    den   Atherextrakt    und dampft ihm ein. Der Rückstand wird'mit   Ligroin-Isopro-       panel    (1 :   1)      verriebenundnacheinigemStehenabge-    saugt.

   Ausbeute : 21 g (61   %    d. Th.) 10-[3-(4-Äthoxy    piperidyl)-propyl]-phenoxazin    vom Smp. 59-60 C.



     Hydroohlorid    : Smp. 199-200  C (Isopropanol).



   Das als   Ausgaigsmaterial    benötigte 1-(3-Chlorpro pyl)-4-äthoxypiperdin gewinnt man auf folgende Weise :
Aus 4-Äthoxy-piperdin wird zunächst mit 3-Chlropro    panol    in Gegenwart von   Kaiuncarbonat    und Butanon    1- (3-Hydroxy-propyl)-4-äthoxy-piperid'in    (Sdp. 14   136    bis    138  C) hergestellt.    Durch Umsetzung   mit Thionytchlo-    rid in Benzol   erhäl't    man daraus   1-(3-Chq'orpropyl)-4-    nthoxy-piperdin-hydrochlroid vom Smp. 177-178 C, aus dem man auf übliche Weise die Base gewinnen kann (Sdp.   18      130-132  C).   



   Beispiel 3    10- [3- (4-n-Propoxy-piperidyl)-propyl]-phenothiazin   
20 g Phenothiazin werden mit 8 g Natriumamid in 200 ml Toluol 3 Std. unter Rückfluss gekocht. Danach gibt man 26 g   I-      (3-Ch'Ior-propyT)-4-n-propoxy-piperidin-    hydrochlroid zu und koch't weitere 8 Std. unter Rück  flués.    Die Mischung wird mit etwa 100 ml Wasser versetzt. Die   Toluolschicht    wird abgetrennt und mit ver  duninter    Essigsäure extrahiert.

   Die saure Lösung macht man alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet den   Ather-      extrait    und   ! dampft mn etn.    Nach dem Trocknen im Hochvakuum bei etwa 100  C wird der Rückstand in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure neu  trailisiert.    Man versetzt die Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Äther und lässt kristallisieren. Ausbeute : 25 g (60   d.    Th.) 10-[3-(4-n-propyxy-piperdiyl)-propyl]-phenothiazin-hydrochlorid vom Smp. 157-158  C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   1- (3-Chlor-    propyl)-4-n-propoxy-piperidin-hydrochlordi gewinnt man in Analogie zu dem im Beispiel 1 gemachten Angaben aus 4-n-Propoxy-piperdin,   Smp. 187-188     C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur HersteNung neuer Alkoxypipecidm- Derivate der Formel EMI2.2 in welcher X Wasserstoff, Halogen oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Trifluormethyl-, dialkylamidosulfony- bzw. Acylrest, A eine gerade oder ver zweigte Alkylenkette mit 2-4 C-Atomen, Z einen Valenzstrich, ein Sauerstoff- oder schwefelatom oder eine CH2-CH2- bzw. CH=CH-Brücke und R einen niedrigen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dal man die entsprechenden N-metallerten Verbindungen mit einem Alkoxy-piperidin-Derivat der Formel EMI2.3 kondensiert, wobei Y-einen reakitionsfähigen Säurerest bedeutet.
    UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahrensprodukt in sein Salez überführt.
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