verfahren zur Herstellung neuer Amide Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Formel Ar-NH-CO R1 X-R2 Am in welcher Ar einen in 2- und 6-Stellung und gegebenenfalls in 4-Stellung durch Substi- tuenten ,erster Ordnung substituierten Phenyl- rest,
R1 und R2 niedrige Alkylenreste, X Sauerstoff, Schwefel oder NH, und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe be deutet. Amide der oben gegebenen Formel sind loka.lanästhetisch wirksam.
Es sind zwar schon Aminoparaffincarbon- säure-anilide mit lokalanästhetischer Wirk samkeit hergestellt worden (vgl. Brit. Patent Nr. 634027 und Österr. Patent Nr. 180259). Diese eignen sich in der Regel zur Leitungs- und Infiltrationsanästhesie, weniger aber für die Oberflächenanästhesie.
Die hier neu be schriebenen Amide besitzen gegenüber den bekannten Aminoparaffincarbonsäureaniliden den Vorteil einer gesteigerten Brauchbarkeit in Leitungs- und Infiltrationsanästhesie und insbesondere einer sehr guten Oberflächenwir kung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amide ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar-Y I und eine Verbindung der Formel Z-Ri U II und eine Verbindung der Formel V-R2 Am III aufeinander einwirken lässt, wobei in den drei Formeln Y und Z Reste bedeuten, die be fähigt sind, durch Kondensation die Brücke -NH-CO- zu bilden, und U und V sich mit Ausnahme, eines in einem von ihnen ent haltenen Sauerstoffes oder Schwefels bzw.
der NH-Gruppe bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten.
Man kann beispielsweise so vorgehen, dass man vorerst eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II reagie ren lässt und alsdann die erhaltene neue Verbindung der Formel Ar-NH-CO R1 U IV mit einer Verbindung der Formel III um setzt, oder aber, dass man vorerst eine Verbin dung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III reagieren lässt und alsdann die erhaltene neue Verbindung der Formel Z-R1- X-Rg Am V mit einer Verbindung der Formel I umsetzt.
Wählt man den ersteren Weg, so wird man vorzugsweise ein Anilin der Formal I (Y = -NH2) mit einer Halogenparaffinearbon- säure der Formel II (Z = -COOH; U = Hal) bzw. einem Halogenid (Z = -CO-Hal) bzw. einem Anhydrid (Z = -C00-Ac) zur Reaktion bringen, wodurch man zu einem Ha- logenparaffincarbonsäureanilid der Formel IV (U = Hal) gelangt;
dieses kann man an schliessend mit einem Aminoalkanol der For mel III (V = -OH) bzw. einem Aminoalkan- thiol (V = -SH) bzw. einem Aminoalkan- amin (V = NH2) umsetzen, iun zu dem ge- wünschten Endprodukt zu gelangen.
An Stelle eines Anilins der Formel I, kann man selbst verständlich auch ein Salz eines solchen um setzen oder auch ein entsprechend substituier tes Carbanilsäurehalogenid (I, Y = -NH-CO-Hal).
An Stelle einer Halogenparaffincarbon- säure der Formel II kann man auch eine be züglich des chemischen Vorganges äquivalent substituierte Paraffinearbonsäure, z.
B. eine Mesoxy-paraffincarbonsäure (U = -CH3 S02 0) oder eine Tosyloxy-para.ffincarbonsäure (U = CH3 C6H#f-S02-0-) bzw. ein reaktionsfähiges Derivat einer ,ol- chen Säure zum Umsatz mit,einem Anilin der Formel I verwenden.
Gemäss dem ersten Weg kann man auch ein Anilin der Formel I (Y = -NH2) mit einer Hydroxyparaffincarbonsättre der For mel II (Z = -COOII, U = -H0) oder einer Thiolparaffincarbonsäure (U = -,SH) oder einer Aminoparaffincarbonsäure (U = NH2) oder einem reaktiven Derivat dieser Säuren umsetzen, wobei man dann zu Hydroxyparaf- fin- bzw. Thiolparaffin- bzw.
Aminoparaffin- carbonsäureaniliden (IV, U = -OH bzw. -SH bzw. NII2) gelangt. Diese können nun mit Aminoalkylhalogeniden der Formel III (V = Hal) weiter iungesetzt werden.
Wählt man die zweite Möglichkeit des Verfahrens, so lässt man z. B. vorerst eine Halogenparaffincarbonsäure der Formel II (Z = -COOH, U = Hal) mit einem Amino- alkanol bzw. einem Aminoalkanthiol bzw. einem Aminoalkanamin der Formel III (V = -OH bzw. -SH bzw. -NH2) reagieren und setzt das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel V (Z --- -COOH, X = -0, -S bzw.
-NH) mit einem Anilin der Formel I (Y = -1@TH2) nach den für Amidbildungen üblichen Methoden um.
An Stelle eines Anilins der Formel I kann man in diesem Falle auch ein entsprechendes Carbanilsäur ehalogenid (Y = -NH-CO-Hal) zur Amidbildung verwenden.
Die so erhaltenen Anilide der .eingangs erwähnten Formel können bzw. werden vor teilhaft in Form ihrer Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet werden: Schwefelsäure, Chlor- was-serstoffsäurea, Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäure; als organische Säuren:
Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Nlethansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure usf. <I>Beispiel 1</I> 350 cm3 Dim.ethylaminoäthanol werden auf 50-60 C erwärmt und darin 7,6 g Na trium unter Turbinieren aufgelöst.
In diese Lösung werden 66 g Chloressigsäure-(2,6-di- methyl-anilid), das auf üblichem Wege aus Chloressigsäurechlorid und 2,6-Dimethyl-ani- lin hergestellt wurde, langsam eingetragen und das Ganze 8 Stunden auf 150-160 C er hitzt. Anschliessend wird das überschüssige Diäthylaminoäthanol abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure ausge schüttelt.
Die unlöslichen Anteile werden ab filtriert, das Filtrat wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenom men und die ätherische Lösung mit verdünn ter Salzsäure ausgezogen. Nach dem Filtrie ren wird wieder alkalisch gestellt, mit Äther ausgeschüttelt, der Äther getrocknet und ver dampft. Das hinterbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 23 g f-Diäthylaminoi-äthoxyessigsäure- (2,6 adimew thyl-anilid) als schwach gelbliches Öl, das unter 0,05 mm bei 142-144 C siedet.
Das Hydrochlorid des basischen Anilides schmilzt bei 143-146 C.
<I>Beispiel 2</I> 55 g Chloressigsäure - (2 - ehlor-6-methyl- anilid), hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-ani- lin und Chloressigsäurechlorid, werden mit 250 cm3 Diäthylaminoäthanol, das 6 g Na trium gelöst enthält, 24 Stunden auf 150 bis 160 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse auf Wasser gegossen. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenom men, die Ätherlösung mehrmals mit verdünn ter Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung alkalisch gemacht.
Die alkalische Lö sung wird mit Äther ausgezogen, der Äther getrocknet und verdampft. Der Rückstand ergibt im Hochvakuum 40 g eines unter 0,04 mm bei 135-137 C siedenden Öls, das leicht in Säuren löslich ist und das fl-Diätliyl- a.mino - äthoxyessigsäure - (2 - chlor -6-methyl- anilid) darstellt. Das Hydrochlorid der Base wird in Äther mit ätherischer Salzsäure ge wonnen und schmilzt bei 131,5-133,5 C.
In der gleichen Weise gewinnt man das unter 0,05 mm bei 139-141 C siedende ss-Di- methylamino- äthoxyessigsäure- (2-brom-6ane- thyl-anilid). <I>Beispiel 3</I> 60 g a-Chlor-propionsäure-(2-chlor-6-me- thyl-anilid), hergestellt aus a-Chlor-propian- säurechlorid und 2 - Chlor-6-methyl-anilin, werden mit 250 cm3 Pyrrolidinopropanol-(3), das 6 g Natrium gelöst enthält, 24 Stunden auf 150-160 C unter Turbinieren erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse auf Wasser gegossen und das sich abschei dende Öl in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise (Aufnehmen in Äther, Ausziehen mit Salzsäure, Aufnehmen des alkalisch gemach ten Salzsäureauszuges in Äther, Hoch vakuumdestillation) gereinigt. Man erhält das a!-(3 Pyrrolidino-tpropoxy)-propionsäure- (2-chlor-6-methyl-anilid) als farbloses, -unter 0,03 mm bei 140-145 C siedendes Öl. Die Ausbeute beträgt 52 g.
<I>Beispiel 4</I> 150 g Chloressigsäure- (2;6-dimetliyl- anilid) werden mit 750 cm3 2-Piperidino- s äthanol, das 20g Natrium enthält, 24 Stun den auf 150-160 C unter Turbinieren er hitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man 150-160 g des, unter 0,02 mm bei 130-135 C siedenden P 4Piperidina-äthoxyessigsäura-,(2"6adimethyl- anilides) .
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1-4 beschrieben, gewinnt man auch die fol genden Anilide: ss-n7Butylamino-äthoxyessigsäure- (2,4, 6-tri- methyl-anilid) , Sdp. 0,02 mm: 131-133<B>0</B> C; fl-Diäthylamino-äthoxyessigsäure-(2,4,6-tri- methyl-anilid), Sdp. 0,05 mm: 144-14511 C; f-n-Butylamino-äthoxyessigsä-Ltre-(2,6-di- methyl-anilid) , Sdp. 0,02 mm: 130-135<B>0</B> C.
<I>Beispiel 5</I> 141,5 g 2-Chlor-6-methyl-anilin und<B>92</B> g Thioglykolsäure werden in 600 em3 Xylol in einem Entrainer zum Sieden erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Xylol im Vakuum ab destilliert und der Rückstand mit 2n Natron lauge und Äther mehrmals ausgesehüttelt. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Kohle behandelt und filtriert.
Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pg 1 gestellt, der ausgefallene Niederschlag ge waschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das Thioglykolsäure-(2-chlor-6-methyl-anilid) wird in farblosen, bei 134 C schmelzenden Nadeln erhalten. Die Ausbeute beträgt 77 g.
53,9 g Thioglykolsäure-(2-chlar-6-methyl- anilid) werden in 500 ems Äthanol vorgelegt, eine Lösung von 11,5g Natrium in 500 em3 Äthanol wird zufliessen gelassen und dann das Ganze mit 36 g Dimethylamino-äthyl- chlorid-hydrochlorid in 500 cm3 Äthanol ver setzt. Das Ganze wird unter Rühren 6 Stun den zum Sieden erhitzt und nach dem Ab kühlen das ausgeschiedene Kochsalz abfil- triert. Das Filtrat wird im Vakuum ver dampft und der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgenommen.
Die saure Lösung wird mit Äther zweimal ausgeschüttelt, dann alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers kristallisiert der Rückstand auf Anreiben zu farblosen Nadeln, die nach dem UmkrWallisieren aus Li- groin bei 71-72 C schmelzen. Man erhält so 56 g des ,B-Dimethylamino-äthylmercapto- essigsäure-(2-chlor-6-methyl-anilides) .
Beispiel <I>6</I> 24 g Chlore,-#sigsäure-(2,6-dichlor-anilid) und 13,3 g Diäthylamino-äthanthiol werden in 80 cm3 Chlorbenzol 20 Minuten zum Sie den erhitzt. Während dieser Zeit beginnt sich die anfänglich klare Lösung zu trüben und scheidet am Schlusse ein schweres Öl ab.
Nach dem Abkühlen versetzt man das Ganze mit 150 ems Äther und saugt die Kristall masse, die aus dem Hydrochlorid des Di- äthylam#ino - äthylmercaptoessigisäure- (2,6;-di- ehlor-anilid) besteht, ab. Dieses wird in 150 cms warmem Isopropanol gelöst, mit Aceton bis zur beginnenden Trübung ver setzt und dann zur Kristallisation beiseite gestellt.
Man erhält so 22,7 g des bei 67 bis 68 C schmelzenden Hydrochlorids.
In der gleichen Weise, wie in den vorher gehenden Beispielen beschrieben, kann man auch gewinnen: Pyrrolidino-äthylmercaptoessigsäure- (2,6- dimethyl-anilid), Sdp. 0,04 mm: 160-161<B>0</B> C; Piperidino-äthylmercaptoessigsäure- (2,6- dimethyl-anüid), Sdp. 0,06 mm: 165-167 C; Di-n-butylamino-äthylmercaptoessig,säure- (2-chlor-6-methyl-anilid); Fp. des Hydrochloriden: 139 C;
Diäthylamino-äthylmercaptoessigsäure- (2,4,6-trichlor-anilid), Fp. des Hydrochloriden: 68-69 C; Di-n-btitylamino-äthylmercaptoessigsäure- (2,4,6-trichlor-anilid), <B>Pp.</B> des Hydrochloriden: 133-135 C; Di-n-butylamino-äthylmercaptoessigsäure- (2,6=dichlor-anilid), Fp. des Hydrochloride: 146-147 C.
<I>Beispiel 7</I> 109 g Chloressigsäu.re-(2-chlor-6-methyl- anilid) werden mit 165g Diäthylaminoäthyl- amin in 150 cms absolutem Äthanol 4 Stun den auf 60 C erhitzt. Anschliessend wird das Ganze mit Wasserdampf behandelt, die wässerige Lösung alsdann mit Kochsalz ge sättigt und mit Äther extrahiert. Die äthe rische Lösung wird nach dem Trocknen ver dampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält 140 g des unter 0,11 mm bei 177 C siedenden Diäthylamino- äthylaminoessigsäure - (2 - chlor - 6 - methyl - anilides). Das Hydrochlorid der neuen Ver- bindung*schmilzt bei 202-203 C.
<I>Beispiel 8</I> 1 Mol Chloressigsäure-(2-chlor-6-methyl- anilid) wird mit 1,2 Mol N-(ss'-Amino-pro- pyl)-pyrrolidin in absolutem Äthanol unter Zusatz von 0,5 Mol geglühtem Kalium carbonat. 6 Stunden zum Sieden erhitzt. An schliessend wird die. Reaktionsmasse zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 2n-INTatronlauge verrieben und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird, nach dem Trocknen über Pottasche, verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das unter 0,05 mm bei 159-161 C siedende ,B - Pyrrolidino - propylaminoessigsäure - (2 - chlor-6-methyl-anilid) in einer Ausbeute von <B>65119</B> der Theorie.