verfahren zur Herstellung neuer Amide Das vorliegende Patent bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Amide der Formel Ar-NH-CO R1 X-R2 Am in welcher Ar einen in 2- und 6-Stellung und gegebenenfalls in 4-Stellung durch Substi- tuenten ,erster Ordnung substituierten Phenyl- rest,
R1 und R2 niedrige Alkylenreste, X Sauerstoff, Schwefel oder NH, und Am eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe be deutet. Amide der oben gegebenen Formel sind loka.lanästhetisch wirksam.
Es sind zwar schon Aminoparaffincarbon- säure-anilide mit lokalanästhetischer Wirk samkeit hergestellt worden (vgl. Brit. Patent Nr. 634027 und Österr. Patent Nr. 180259). Diese eignen sich in der Regel zur Leitungs- und Infiltrationsanästhesie, weniger aber für die Oberflächenanästhesie.
Die hier neu be schriebenen Amide besitzen gegenüber den bekannten Aminoparaffincarbonsäureaniliden den Vorteil einer gesteigerten Brauchbarkeit in Leitungs- und Infiltrationsanästhesie und insbesondere einer sehr guten Oberflächenwir kung.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amide ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ar-Y I und eine Verbindung der Formel Z-Ri U II und eine Verbindung der Formel V-R2 Am III aufeinander einwirken lässt, wobei in den drei Formeln Y und Z Reste bedeuten, die be fähigt sind, durch Kondensation die Brücke -NH-CO- zu bilden, und U und V sich mit Ausnahme, eines in einem von ihnen ent haltenen Sauerstoffes oder Schwefels bzw.
der NH-Gruppe bei der Reaktion abspaltende Reste bedeuten.
Man kann beispielsweise so vorgehen, dass man vorerst eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel II reagie ren lässt und alsdann die erhaltene neue Verbindung der Formel Ar-NH-CO R1 U IV mit einer Verbindung der Formel III um setzt, oder aber, dass man vorerst eine Verbin dung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III reagieren lässt und alsdann die erhaltene neue Verbindung der Formel Z-R1- X-Rg Am V mit einer Verbindung der Formel I umsetzt.
Wählt man den ersteren Weg, so wird man vorzugsweise ein Anilin der Formal I (Y = -NH2) mit einer Halogenparaffinearbon- säure der Formel II (Z = -COOH; U = Hal) bzw. einem Halogenid (Z = -CO-Hal) bzw. einem Anhydrid (Z = -C00-Ac) zur Reaktion bringen, wodurch man zu einem Ha- logenparaffincarbonsäureanilid der Formel IV (U = Hal) gelangt;
dieses kann man an schliessend mit einem Aminoalkanol der For mel III (V = -OH) bzw. einem Aminoalkan- thiol (V = -SH) bzw. einem Aminoalkan- amin (V = NH2) umsetzen, iun zu dem ge- wünschten Endprodukt zu gelangen.
An Stelle eines Anilins der Formel I, kann man selbst verständlich auch ein Salz eines solchen um setzen oder auch ein entsprechend substituier tes Carbanilsäurehalogenid (I, Y = -NH-CO-Hal).
An Stelle einer Halogenparaffincarbon- säure der Formel II kann man auch eine be züglich des chemischen Vorganges äquivalent substituierte Paraffinearbonsäure, z.
B. eine Mesoxy-paraffincarbonsäure (U = -CH3 S02 0) oder eine Tosyloxy-para.ffincarbonsäure (U = CH3 C6H#f-S02-0-) bzw. ein reaktionsfähiges Derivat einer ,ol- chen Säure zum Umsatz mit,einem Anilin der Formel I verwenden.
Gemäss dem ersten Weg kann man auch ein Anilin der Formel I (Y = -NH2) mit einer Hydroxyparaffincarbonsättre der For mel II (Z = -COOII, U = -H0) oder einer Thiolparaffincarbonsäure (U = -,SH) oder einer Aminoparaffincarbonsäure (U = NH2) oder einem reaktiven Derivat dieser Säuren umsetzen, wobei man dann zu Hydroxyparaf- fin- bzw. Thiolparaffin- bzw.
Aminoparaffin- carbonsäureaniliden (IV, U = -OH bzw. -SH bzw. NII2) gelangt. Diese können nun mit Aminoalkylhalogeniden der Formel III (V = Hal) weiter iungesetzt werden.
Wählt man die zweite Möglichkeit des Verfahrens, so lässt man z. B. vorerst eine Halogenparaffincarbonsäure der Formel II (Z = -COOH, U = Hal) mit einem Amino- alkanol bzw. einem Aminoalkanthiol bzw. einem Aminoalkanamin der Formel III (V = -OH bzw. -SH bzw. -NH2) reagieren und setzt das so erhaltene Zwischenprodukt der Formel V (Z --- -COOH, X = -0, -S bzw.
-NH) mit einem Anilin der Formel I (Y = -1@TH2) nach den für Amidbildungen üblichen Methoden um.
An Stelle eines Anilins der Formel I kann man in diesem Falle auch ein entsprechendes Carbanilsäur ehalogenid (Y = -NH-CO-Hal) zur Amidbildung verwenden.
Die so erhaltenen Anilide der .eingangs erwähnten Formel können bzw. werden vor teilhaft in Form ihrer Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren isoliert. Als anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet werden: Schwefelsäure, Chlor- was-serstoffsäurea, Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäure; als organische Säuren:
Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Nlethansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure usf. <I>Beispiel 1</I> 350 cm3 Dim.ethylaminoäthanol werden auf 50-60 C erwärmt und darin 7,6 g Na trium unter Turbinieren aufgelöst.
In diese Lösung werden 66 g Chloressigsäure-(2,6-di- methyl-anilid), das auf üblichem Wege aus Chloressigsäurechlorid und 2,6-Dimethyl-ani- lin hergestellt wurde, langsam eingetragen und das Ganze 8 Stunden auf 150-160 C er hitzt. Anschliessend wird das überschüssige Diäthylaminoäthanol abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure ausge schüttelt.
Die unlöslichen Anteile werden ab filtriert, das Filtrat wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Äther aufgenom men und die ätherische Lösung mit verdünn ter Salzsäure ausgezogen. Nach dem Filtrie ren wird wieder alkalisch gestellt, mit Äther ausgeschüttelt, der Äther getrocknet und ver dampft. Das hinterbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält so 23 g f-Diäthylaminoi-äthoxyessigsäure- (2,6 adimew thyl-anilid) als schwach gelbliches Öl, das unter 0,05 mm bei 142-144 C siedet.
Das Hydrochlorid des basischen Anilides schmilzt bei 143-146 C.
<I>Beispiel 2</I> 55 g Chloressigsäure - (2 - ehlor-6-methyl- anilid), hergestellt aus 2-Chlor-6-methyl-ani- lin und Chloressigsäurechlorid, werden mit 250 cm3 Diäthylaminoäthanol, das 6 g Na trium gelöst enthält, 24 Stunden auf 150 bis 160 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse auf Wasser gegossen. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenom men, die Ätherlösung mehrmals mit verdünn ter Salzsäure ausgezogen und die salzsaure Lösung alkalisch gemacht.
Die alkalische Lö sung wird mit Äther ausgezogen, der Äther getrocknet und verdampft. Der Rückstand ergibt im Hochvakuum 40 g eines unter 0,04 mm bei 135-137 C siedenden Öls, das leicht in Säuren löslich ist und das fl-Diätliyl- a.mino - äthoxyessigsäure - (2 - chlor -6-methyl- anilid) darstellt. Das Hydrochlorid der Base wird in Äther mit ätherischer Salzsäure ge wonnen und schmilzt bei 131,5-133,5 C.
In der gleichen Weise gewinnt man das unter 0,05 mm bei 139-141 C siedende ss-Di- methylamino- äthoxyessigsäure- (2-brom-6ane- thyl-anilid). <I>Beispiel 3</I> 60 g a-Chlor-propionsäure-(2-chlor-6-me- thyl-anilid), hergestellt aus a-Chlor-propian- säurechlorid und 2 - Chlor-6-methyl-anilin, werden mit 250 cm3 Pyrrolidinopropanol-(3), das 6 g Natrium gelöst enthält, 24 Stunden auf 150-160 C unter Turbinieren erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse auf Wasser gegossen und das sich abschei dende Öl in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise (Aufnehmen in Äther, Ausziehen mit Salzsäure, Aufnehmen des alkalisch gemach ten Salzsäureauszuges in Äther, Hoch vakuumdestillation) gereinigt. Man erhält das a!-(3 Pyrrolidino-tpropoxy)-propionsäure- (2-chlor-6-methyl-anilid) als farbloses, -unter 0,03 mm bei 140-145 C siedendes Öl. Die Ausbeute beträgt 52 g.
<I>Beispiel 4</I> 150 g Chloressigsäure- (2;6-dimetliyl- anilid) werden mit 750 cm3 2-Piperidino- s äthanol, das 20g Natrium enthält, 24 Stun den auf 150-160 C unter Turbinieren er hitzt. Nach dem Aufarbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, erhält man 150-160 g des, unter 0,02 mm bei 130-135 C siedenden P 4Piperidina-äthoxyessigsäura-,(2"6adimethyl- anilides) .
In gleicher Weise, wie in den Beispielen 1-4 beschrieben, gewinnt man auch die fol genden Anilide: ss-n7Butylamino-äthoxyessigsäure- (2,4, 6-tri- methyl-anilid) , Sdp. 0,02 mm: 131-133<B>0</B> C; fl-Diäthylamino-äthoxyessigsäure-(2,4,6-tri- methyl-anilid), Sdp. 0,05 mm: 144-14511 C; f-n-Butylamino-äthoxyessigsä-Ltre-(2,6-di- methyl-anilid) , Sdp. 0,02 mm: 130-135<B>0</B> C.
<I>Beispiel 5</I> 141,5 g 2-Chlor-6-methyl-anilin und<B>92</B> g Thioglykolsäure werden in 600 em3 Xylol in einem Entrainer zum Sieden erhitzt. Nach 24 Stunden wird das Xylol im Vakuum ab destilliert und der Rückstand mit 2n Natron lauge und Äther mehrmals ausgesehüttelt. Die wässerige alkalische Lösung wird mit Kohle behandelt und filtriert.
Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf pg 1 gestellt, der ausgefallene Niederschlag ge waschen und aus Äthanol umkristallisiert. Das Thioglykolsäure-(2-chlor-6-methyl-anilid) wird in farblosen, bei 134 C schmelzenden Nadeln erhalten. Die Ausbeute beträgt 77 g.
53,9 g Thioglykolsäure-(2-chlar-6-methyl- anilid) werden in 500 ems Äthanol vorgelegt, eine Lösung von 11,5g Natrium in 500 em3 Äthanol wird zufliessen gelassen und dann das Ganze mit 36 g Dimethylamino-äthyl- chlorid-hydrochlorid in 500 cm3 Äthanol ver setzt. Das Ganze wird unter Rühren 6 Stun den zum Sieden erhitzt und nach dem Ab kühlen das ausgeschiedene Kochsalz abfil- triert. Das Filtrat wird im Vakuum ver dampft und der Rückstand in 2n-Salzsäure aufgenommen.
Die saure Lösung wird mit Äther zweimal ausgeschüttelt, dann alkalisch gemacht und das sich abscheidende Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers kristallisiert der Rückstand auf Anreiben zu farblosen Nadeln, die nach dem UmkrWallisieren aus Li- groin bei 71-72 C schmelzen. Man erhält so 56 g des ,B-Dimethylamino-äthylmercapto- essigsäure-(2-chlor-6-methyl-anilides) .
Beispiel <I>6</I> 24 g Chlore,-#sigsäure-(2,6-dichlor-anilid) und 13,3 g Diäthylamino-äthanthiol werden in 80 cm3 Chlorbenzol 20 Minuten zum Sie den erhitzt. Während dieser Zeit beginnt sich die anfänglich klare Lösung zu trüben und scheidet am Schlusse ein schweres Öl ab.
Nach dem Abkühlen versetzt man das Ganze mit 150 ems Äther und saugt die Kristall masse, die aus dem Hydrochlorid des Di- äthylam#ino - äthylmercaptoessigisäure- (2,6;-di- ehlor-anilid) besteht, ab. Dieses wird in 150 cms warmem Isopropanol gelöst, mit Aceton bis zur beginnenden Trübung ver setzt und dann zur Kristallisation beiseite gestellt.
Man erhält so 22,7 g des bei 67 bis 68 C schmelzenden Hydrochlorids.
In der gleichen Weise, wie in den vorher gehenden Beispielen beschrieben, kann man auch gewinnen: Pyrrolidino-äthylmercaptoessigsäure- (2,6- dimethyl-anilid), Sdp. 0,04 mm: 160-161<B>0</B> C; Piperidino-äthylmercaptoessigsäure- (2,6- dimethyl-anüid), Sdp. 0,06 mm: 165-167 C; Di-n-butylamino-äthylmercaptoessig,säure- (2-chlor-6-methyl-anilid); Fp. des Hydrochloriden: 139 C;
Diäthylamino-äthylmercaptoessigsäure- (2,4,6-trichlor-anilid), Fp. des Hydrochloriden: 68-69 C; Di-n-btitylamino-äthylmercaptoessigsäure- (2,4,6-trichlor-anilid), <B>Pp.</B> des Hydrochloriden: 133-135 C; Di-n-butylamino-äthylmercaptoessigsäure- (2,6=dichlor-anilid), Fp. des Hydrochloride: 146-147 C.
<I>Beispiel 7</I> 109 g Chloressigsäu.re-(2-chlor-6-methyl- anilid) werden mit 165g Diäthylaminoäthyl- amin in 150 cms absolutem Äthanol 4 Stun den auf 60 C erhitzt. Anschliessend wird das Ganze mit Wasserdampf behandelt, die wässerige Lösung alsdann mit Kochsalz ge sättigt und mit Äther extrahiert. Die äthe rische Lösung wird nach dem Trocknen ver dampft und der Rückstand im Vakuum destilliert.
Man erhält 140 g des unter 0,11 mm bei 177 C siedenden Diäthylamino- äthylaminoessigsäure - (2 - chlor - 6 - methyl - anilides). Das Hydrochlorid der neuen Ver- bindung*schmilzt bei 202-203 C.
<I>Beispiel 8</I> 1 Mol Chloressigsäure-(2-chlor-6-methyl- anilid) wird mit 1,2 Mol N-(ss'-Amino-pro- pyl)-pyrrolidin in absolutem Äthanol unter Zusatz von 0,5 Mol geglühtem Kalium carbonat. 6 Stunden zum Sieden erhitzt. An schliessend wird die. Reaktionsmasse zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 2n-INTatronlauge verrieben und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt.
Die ätherische Lösung wird, nach dem Trocknen über Pottasche, verdampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so das unter 0,05 mm bei 159-161 C siedende ,B - Pyrrolidino - propylaminoessigsäure - (2 - chlor-6-methyl-anilid) in einer Ausbeute von <B>65119</B> der Theorie.
Process for the production of new amides The present patent relates to a process for the production of new amides of the formula Ar-NH-CO R1 X-R2 Am in which Ar is one in the 2- and 6-position and optionally in the 4-position by substituents , first-order substituted phenyl radical,
R1 and R2 are lower alkylene radicals, X is oxygen, sulfur or NH, and Am is a secondary or tertiary amino group. Amides of the formula given above are locally anesthetically effective.
Aminoparaffincarboxylic acid anilides with local anesthetic effectiveness have already been produced (cf. Brit. Patent No. 634027 and Austrian Patent No. 180259). These are usually suitable for conduction and infiltration anesthesia, but less so for surface anesthesia.
The amides newly described here have the advantage over the known aminoparaffincarboxylic acid anilides that they are more useful in conduction and infiltration anesthesia and, in particular, have a very good surface effect.
The inventive method for the preparation of the new amides is characterized in that a compound of the formula Ar-Y I and a compound of the formula Z-Ri U II and a compound of the formula V-R2 Am III are allowed to act on one another, with the three formulas Y and Z denote radicals which are capable of forming the -NH-CO- bridge through condensation, and U and V are each other with the exception of one of them containing oxygen or sulfur or
of the NH group mean radicals which split off during the reaction.
One can, for example, proceed in such a way that first a compound of the formula I is reacted with a compound of the formula II and then the new compound of the formula Ar-NH-CO R1 U IV obtained is reacted with a compound of the formula III, or else that initially a compound of the formula II is allowed to react with a compound of the formula III and then the resulting new compound of the formula Z-R1-X-Rg Am V is reacted with a compound of the formula I.
If the first route is chosen, an aniline of the formula I (Y = -NH2) with a haloparaffinic acid of the formula II (Z = -COOH; U = Hal) or a halide (Z = -CO-Hal) is preferred ) or an anhydride (Z = -C00-Ac) to react, resulting in a halogen paraffin carboxylic acid anilide of the formula IV (U = Hal);
this can then be reacted with an aminoalkanol of the formula III (V = -OH) or an aminoalkanethiol (V = -SH) or an aminoalkanamine (V = NH2) to give the desired end product to get.
Instead of an aniline of the formula I, it is of course also possible to use a salt of such or a correspondingly substituted carbanilic acid halide (I, Y = -NH-CO-Hal).
Instead of a haloparaffinic acid of the formula II, it is also possible to use a paraffinic acid which is equivalent to the chemical process, eg.
B. a mesoxy-paraffincarboxylic acid (U = -CH3 S02 0) or a tosyloxy-para.ffincarboxylic acid (U = CH3 C6H # f-S02-0-) or a reactive derivative of an ol- chen acid for conversion with a Use aniline of formula I.
According to the first way, an aniline of the formula I (Y = -NH2) with a hydroxyparaffin carboxylic acid of the formula II (Z = -COOII, U = -H0) or a thiol paraffin carboxylic acid (U = -, SH) or an aminoparaffin carboxylic acid ( U = NH2) or a reactive derivative of these acids, whereby one then converts to hydroxyparaffin or thiol paraffin or
Aminoparaffin carboxylic acid anilides (IV, U = -OH or -SH or NII2) arrives. These can now be reacted further with aminoalkyl halides of the formula III (V = Hal).
If you choose the second option of the method, you can z. B. initially a haloparaffinic acid of the formula II (Z = -COOH, U = Hal) with an aminoalkanol or an aminoalkanethiol or an aminoalkanamine of the formula III (V = -OH or -SH or -NH2) react and sets the intermediate product of the formula V (Z --- -COOH, X = -0, -S or
-NH) with an aniline of the formula I (Y = -1 @ TH2) according to the methods customary for amide formation.
Instead of an aniline of the formula I, it is also possible in this case to use a corresponding carbanilic acid halide (Y = -NH-CO-Hal) for amide formation.
The resulting anilides of the formula mentioned at the beginning can or are isolated in the form of their salts with inorganic or organic acids. The following inorganic acids can be used for salt formation: sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid; as organic acids:
Acetic acid, glycolic acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, dioxymaleic acid, methanesulphonic acid, oxyethanesulphonic acid, etc. <I> Example 1 </I> 350 cm3 of dimethylaminoethanol are heated to 50-60 C and in it 7.6 g of sodium are heated with turbines dissolved.
66 g of chloroacetic acid (2,6-dimethyl-anilide), which has been prepared in the usual way from chloroacetic acid chloride and 2,6-dimethyl-aniline, are slowly added to this solution, and the whole thing for 8 hours to 150-160 C he heats up. The excess diethylaminoethanol is then distilled off and the residue is shaken out with dilute hydrochloric acid.
The insoluble components are filtered off, the filtrate is made alkaline, the oil which separates out is taken up in ether and the ethereal solution is extracted with dilute hydrochloric acid. After Filtrie ren is made alkaline again, extracted with ether, the ether is dried and evaporated. The remaining oil is distilled in a high vacuum. 23 g of f-diethylaminoi-ethoxyacetic acid (2.6 adimew-thyl anilide) are obtained as a pale yellowish oil which boils at 142-144 ° C. below 0.05 mm.
The hydrochloride of the basic anilide melts at 143-146 C.
<I> Example 2 </I> 55 g of chloroacetic acid - (2-chloro-6-methyl-anilide), prepared from 2-chloro-6-methyl-aniline and chloroacetic acid chloride, are mixed with 250 cm3 of diethylaminoethanol, which contains 6 g Contains sodium dissolved, heated to 150 to 160 C for 24 hours. After cooling, the reaction mass is poured onto water. The oil that separates out is taken up in ether, the ethereal solution is extracted several times with dilute hydrochloric acid and the hydrochloric acid solution is made alkaline.
The alkaline solution is extracted with ether, the ether is dried and evaporated. In a high vacuum, the residue gives 40 g of an oil boiling below 0.04 mm at 135-137 C, which is easily soluble in acids and which is fl-dietliyl- a.mino-ethoxyacetic acid - (2-chloro-6-methyl anilide) represents. The hydrochloride of the base is obtained in ether with ethereal hydrochloric acid and melts at 131.5-133.5 C.
The β-dimethylaminoethoxyacetic acid (2-bromo-6ane-ethyl-anilide) boiling below 0.05 mm at 139-141 ° C. is obtained in the same way. <I> Example 3 </I> 60 g of α-chloro-propionic acid (2-chloro-6-methyl-anilide), produced from α-chloro-propionic acid chloride and 2-chloro-6-methyl-aniline , are heated with 250 cm3 of pyrrolidinopropanol- (3), which contains 6 g of dissolved sodium, for 24 hours at 150-160 C with turbines.
After cooling, the reaction mass is poured onto water and the separating oil is purified in the manner described in Example 2 (absorption in ether, extraction with hydrochloric acid, absorption of the alkaline hydrochloric acid extract in ether, high vacuum distillation). The α! - (3 pyrrolidino-tpropoxy) -propionic acid- (2-chloro-6-methyl-anilide) is obtained as a colorless oil boiling below 0.03 mm at 140-145 ° C. The yield is 52 g.
<I> Example 4 </I> 150 g of chloroacetic acid (2; 6-dimethyl anilide) are heated with 750 cm 3 of 2-piperidino ethanol containing 20 g of sodium for 24 hours at 150-160 ° C. with turbines . After working up as described in Example 2, 150-160 g of P 4-piperidina-ethoxyacetic acid (2 "6adimethyl anilides), boiling below 0.02 mm at 130-135 ° C., are obtained.
In the same way, as described in Examples 1-4, the following anilides are obtained: ss-n7Butylamino-ethoxyacetic acid- (2,4,6-trimethyl-anilide), bp. 0.02 mm: 131- 133 0 C; fl-diethylamino-ethoxyacetic acid- (2,4,6-trimethyl-anilide), bp 0.05 mm: 144-14511 C; f-n-Butylamino-ethoxyacetic acid-ltre- (2,6-dimethyl-anilide), bp. 0.02 mm: 130-135 <B> 0 </B> C.
<I> Example 5 </I> 141.5 g 2-chloro-6-methyl-aniline and <B> 92 </B> g thioglycolic acid are heated to the boil in 600 cubic meters of xylene in an entrainer. After 24 hours, the xylene is distilled off in vacuo and the residue is extracted several times with 2N sodium hydroxide solution and ether. The aqueous alkaline solution is treated with charcoal and filtered.
The filtrate is adjusted to pg 1 with concentrated hydrochloric acid, the precipitate which has separated out is washed and recrystallized from ethanol. The thioglycolic acid (2-chloro-6-methyl-anilide) is obtained in colorless needles that melt at 134 ° C. The yield is 77 g.
53.9 g of thioglycolic acid (2-chloro-6-methyl anilide) are placed in 500 ems of ethanol, a solution of 11.5 g of sodium in 500 em3 of ethanol is allowed to flow in, and then the whole thing is mixed with 36 g of dimethylamino-ethyl chloride hydrochloride in 500 cm3 of ethanol. The whole is heated to boiling for 6 hours while stirring and, after cooling, the precipitated common salt is filtered off. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is taken up in 2N hydrochloric acid.
The acidic solution is extracted twice with ether, then made alkaline and the oil which separates out is taken up in ether. After the ether has been dried and the ether has been distilled off, the residue crystallizes on trituration to form colorless needles, which melt at 71-72 ° C. after being recirculated from ligroin. 56 g of B-dimethylamino-ethylmercapto-acetic acid (2-chloro-6-methyl-anilide) are obtained in this way.
Example <I> 6 </I> 24 g of chlorine, acetic acid (2,6-dichloro-anilide) and 13.3 g of diethylaminoethanethiol are heated in 80 cm3 of chlorobenzene for 20 minutes. During this time, the initially clear solution begins to become cloudy and in the end a heavy oil separates.
After cooling, the whole thing is mixed with 150 ems of ether and the crystal mass, which consists of the hydrochloride of diethylamine ino-ethylmercaptoacetic acid (2,6; -dichloro-anilide), is filtered off with suction. This is dissolved in 150 cms warm isopropanol, ver with acetone until the onset of turbidity and then set aside for crystallization.
22.7 g of the hydrochloride melting at 67 to 68 ° C. are thus obtained.
The following can also be obtained in the same way as described in the preceding examples: pyrrolidino-ethylmercaptoacetic acid (2,6-dimethyl-anilide), bp 0.04 mm: 160-161 0 C; Piperidinoethylmercaptoacetic acid (2,6-dimethylanide), boiling point 0.06 mm: 165-167 ° C; Di-n-butylamino-ethyl mercaptoacetic acid (2-chloro-6-methyl-anilide); Mp of the hydrochloride: 139 C;
Diethylamino-ethylmercaptoacetic acid (2,4,6-trichloro-anilide), melting point of the hydrochloride: 68-69 ° C; Di-n-btitylamino-ethylmercaptoacetic acid (2,4,6-trichloro-anilide), pp. Of the hydrochloride: 133-135 C; Di-n-butylamino-ethylmercaptoacetic acid (2,6 = dichloro-anilide), melting point of the hydrochloride: 146-147 C.
<I> Example 7 </I> 109 g of chloroacetic acid (2-chloro-6-methyl-anilide) are heated to 60 ° C. for 4 hours with 165 g of diethylaminoethylamine in 150 cms of absolute ethanol. The whole thing is then treated with steam, the aqueous solution is then saturated with sodium chloride and extracted with ether. The ethereal solution is evaporated after drying and the residue is distilled in vacuo.
140 g of diethylamino-ethylaminoacetic acid (2-chloro-6-methyl-anilides) boiling below 0.11 mm at 177 ° C. are obtained. The hydrochloride of the new compound * melts at 202-203 C.
<I> Example 8 </I> 1 mol of chloroacetic acid (2-chloro-6-methyl-anilide) is mixed with 1.2 mol of N- (ss'-amino-propyl) -pyrrolidine in absolute ethanol with the addition of 0.5 moles of calcined potassium carbonate. Heated to the boil for 6 hours. Then the. The reaction mass was evaporated to dryness, the residue was triturated with 2N sodium hydroxide solution and extracted several times with ether.
After drying over potash, the ethereal solution is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum. B - pyrrolidino - propylaminoacetic acid - (2 - chloro-6-methyl-anilide), boiling below 0.05 mm at 159-161 ° C., is obtained in a theoretical yield of 65,119.