Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstelllmg von Estern der Formel
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und. ihrer Salze, worin R einen Alkylrest mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-oder Oxaalkylrest mit 4-7 Kohlen- stoffatomen, R'Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Methyl- rest, bedeutet, und n für eine ganze Zahl von 8-12 steht.
Die neuen Ester zeigen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So besitzen sie einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt, insbesondere wirken sie selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge. Sie sollen als Heilmittel, vorzugsweise als lIustenmittel, verwendet werden. Bezüglich dieser Verwen- dung weisen die neuen Verbindungen wesent liche Vorteile auf gegenüber solchen, in denen n niederere oder höhere Zahlen dar- stellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Ester ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der Formel
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worin X für die eingangs genannte Grappe RNIIoder H2N-steht, mit Polyglykolen der Formel
HO- (CH2-CH-0),-B' verestert, wobei R'die genannte Bedeutung besitzt und n eine ganze Zahl von 8-12 ist, und in erhaltenen Verbindungen mit p-stän- diger NH2-Gruppe diese entsprechend alkyliert.
Zur Veresterung können die Benzoesäuren der obigen Formel mit freier oder funktionell abgewandelter Carboxylgruppe mit Polyglykolen der Formel
HO- (CH2-CH2-0)n-R', worin R'die genannte Bedeutung besitzt und n eine ganze Zahl von 8-12 ist, mit freier oder funktionell abgewandelter Hydroxylgruppe umgesetzt werden. Man kann dabei so vorgehen, dass man entsprechende Benzoe- säuren direkt mit den genannten Polyglyko- len, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt, oder dass man die Benzoesäuren z.
B. in Form ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols, mit den genannten Polyglykolen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Metallalkoholaten, gege- benenfalls solchen der entsprechenden Polyglykole selbst, umsetzt. Man kann aber autel Metallsalze der entsprechenden Benzoesäuren mit reaktionsfähigen Estern der Polyglykole, insbesondere solcher mit starken anorgani- schen oder organischen SÏuren, wie der Halo genwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren, wie organisehen Sulfonsäuren, z. B. der Äthan- oder Toluolsulfonsäure, umsetzen.
In erhaltenen Estern mit einer p-ständi- gen Aminogruppe wird dann diese alkyliert, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole.
Da die als Ausgangsstoffe verwendeten Polyglykole gelegentlich in ihrer Zusammen- setzung nicht ganz einheitlich sind, ist es er klärlich, dass auch die Endstoffe bisweilen in untergeordneten Mengen Nebenprodukte enthalten, in denen der Wert n ausserhalb der Grenze 8-12 liegt.
Die Reaktionen werden in An-oder Ab- wesenheit von Verdünnungs-und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlieher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefässen unter Druck durchgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen-in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen hergestellt werden, von welchen sich durch Umsetzung mit SÏuren, die zur Herstelltmg von thera peutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, die Salze gewinnen lassen.
Bemerkenswert ist, die neuen Ester in der Regel eine beträchtliche Loslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen besitzen das Charakteristikum, sieh beim Erwä, rmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben. Dieser, an einer 10 /oigen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als der Trübungspunkt bezeieh- net und stellt eine physikalische Konstante für die betreffende Verbindung dar. Die Tr bung ist reversibel ; beim Abk hlen plant sich die Losung wieder auf.
Die als Ausgangsstoffe genannten Ver- bindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
In den nachstehenden Beispielen besteht zwisehen Gewichtsteil und Volumteil die glei- che Beziehung wie zwisehen Gramm und Ku- bikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
2, 5 Gewichtsteile p-Hexylaminobenzoe- säureäthylester werden mit 8 Gewichtsteilen Octaät. hylenglykolmonomethyläther in ein versehlossenes Reaktionsgefäss gebracht, wel- ches mit einem regulierbaren Einlauf f r Lo sungsmittel und mit einem Anschluss zum Abdestillieren im Vakuum verbunden ist. Zur vollständigen Troeknung wird während einer Stunde auf 100-1 (15 erhitzt und bei einem Vakuum von 12 mm Hg absolutes Xylol unter die Oberfläche der Mischung eingeleitet. Dadureh entsteht ein stÏndiger Strom von Xyloldampf durch die ganze Apparatur, welcher letzte Spuren von Feuchtigkeit und andere flüchtige Verunreinigungen mitreisst.
Das Xylol wird in einem Kiihler kondensiert.
Man kühlt auf 2030O ab und gibt 0, 06 Ge wiehtsteile Natriummethylat, gelöst in 0, 6 Gewichtsteilen Methanol, zu. Darauf wird, wiederum im Vakuum bei 100-105 , Xylol durchgeleitet, wobei alles Methanol und das sich bei der Umesterung bildende Äthanol verdampfen. Man lässt die Umesterung unter diesen Bedingungen vor sieh gehen, bis eine Probe der Reaktionsmasse in kaltem Wasser klar löslieh ist, was ungefähr naeh 2-3 Stun- den der Fall ist.
Es ist nun in fast quantita- tiver Ausbeute der Ester von p-Hexylaminobenzoesäure mit Oetaäthylenglykolmonome thyläther folgender Formel
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entstanden, der noch übersehüssigen Octa äthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigmg wird in Benzol gelöst und mehrmals mit 5 %iger Sodal¯sung gewaschen. Es ist zweckmässig, alle Wasehlösungen mit frischem Benzol auszuschütteln. Der neue Ester bleibt bei dieser Verteilung zwischen Benzol und Sodalosung im Benzol, der übersehüssige Polyäthylenglykolmonomethylätber und wenig braune Verunreinigungen werden von der verdünnten Sodalosung aufgenommen.
Durch Hindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollosung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben ils, das in den meisten organischen Lösungs- mitteln, mit Ausnahme von aliphatisehen Kohlenwasserstoffen, leicht loslieh ist. Aus einer 10 /oigen wasserigen Losung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 33 aus- gefällt ; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in L¯sung.
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-HexylaminobenzoesÏureÏthylester kann auf folgende Weise hergestellt werden :
8, 3 Gewichtsteile. n-Hexylbromid werden mit 33 Gewichtsteilen p-Aminobenzoesäure- nthylester und wenig Kupferpulver während 12 Stunden bei 130-140 verrührt und nach dem Abkühlen mit 300 Volumteilen Ather digeriert. Nach Abfiltrieren des Unlöslichen wird die Ätherlosung mehrmals mit n. Salz säure ausgesehüttelt und eingedampft. Der R ckstand kristallisiert beim Abkühlen. Man erhÏlt daraus durch Umkristallisieren aus s wenig Äthanol und aus Benzin-Benzol l : 1 den farblosen Ester in reiner Form vom F. = 89 .
Der als Ausgangsmaterial verwendete Octaäthylenglykolmonomethyläther kann wie folgt hergestellt werden:
35 Gewichtsteile Natrium 'werden bei 90 bis 100 in Portionen in 500 Volumteilen Triäthylenglykol gelost. Man lässt im Ver lauze von 7 Stunden bei 100 bis 110 Bad temperatur unter energischem Rühren 522 Gewichtsteile PentaÏthylenglykohmonomethyl ätherbenzolsulfonat eintropfen und lä. sst dann ohne Rühren während 20 Stunden im Ílba d von 100 bis 110 stehen (N2-Atmosphäre).
Nach dem Abkühlen wird mit 300 Volumteilen Wasser versetzt und zusammen mit I Liter Chloroform gut durchgeschüttelt. Man extrahiert die wässerige Schicht noeh viermal mit je 250 Volumteilen Chloroform. Die Chloroform-Extrakte extrahiert man hintereinander zweimal mit je 150 Volumteilen Wasser. Aus den Chloroform-Extrakten erhÏlt man durch Trocknen und Eindampfen 499 Gewichtsteile Rohprodukt, das man mit 100 Volumteilen 25 /oigem Ammoniak gut vermischt, über Naeht stehenlässt und dann während 4 Stunden auf 100 erwÏrmt. Man n dampft am Wasserstrahl-Vakuum ein und erhÏlt so 495, 5 Gewichtsteile eines Rüekstandes.
Dieser wird mit 250 Volumteilen Wasser verdünnt und durch eine Gemisehbettsäule aus je 100 Volumteilen Amberlite JR 120 und JRA 410 (eingetragene Marken) fliesseng Man wäscht mit 500 Volumteilen Wasser nach und dampft das Eluat ein bei 10 mm und 100 . Man erhält einen R ckstand von 487 Gewichtsteilen.
484 Gewichtsteile des so vorbereiteten Rohproduktes ergeben bei der Hochvakuumdestillation 10 Gewichtsteile Vorlauf, 70 Ge wichsteile erstarrenden Destillationsr ckstand und 400 Gewichtsteile Octaäthylenglykol- monomethyläther vom Kp. 0, 165 (210 ).
Das oben verwendete Pentaäthylenglykol- monomethylÏtherbenzolsulfonat kann wie folgt hergestellt werden :
530 Gewiehtsteile Benzolsulfonsäureester des Diäthylenglykolmonomethyläthers lässt man im Verlaufe von 4 Stunden bei 100 und unter Rühren zu einer Lösung von 50 Ge wichtsteilen Natrium in 800 Volumteilen Tri äthylenglykol fliessen und hält das Reaktionsgemisch noch ber Nacht auf 100 . Nach dem Abkühlen versetzt man mit 500 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Chloroform und schüttelt gut durch. Die Chloroformsehicht wird noch zweimal mit je 9-50 Volumteilen Wasser extrahiert und dann eingedampft.
Sie hinterlässt 220 Gewichtsteile rohen Penta äthylenglykolmonomethylather. Durch fünf- maliges Extrahieren der drei Wasserschichten mit je 500 Volumteilen Chloroform erhält man noch weitere 250 Gewichtsteile an rohem Pentaäthylenglykolmethyläther. Aus dem Rohprodukt erhÏlt man durch Destillation am Hochvakuum bei 0, 01 mm und 110 400 Ge wichtsteile des reinen Athers als farbloses 01.
50 Gewichtsteile Pentaäthylenglykolmono- methyläther werden in 100 Volumteilen Benzol gelöst und während einer halben Stunde unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 30 tropfenweise mit 35 Volumteilen Benzolsulfochlorid versetzt. Gleichzeitig trÏgt man 15 Gewichtsteile pulverisiertes Natriumhy droxyd in gleichmässigen Portionen ein. Man riihrt noch 21/2 Stunden weiter und lϯt dann ohne Rühren über Nacht stehen. Dann nutscht man von den ausgefallenen Salzen ab b und schüttelt das Filtrat mit 20 Volumteilen 25 % igem wÏsserigem Ammoniak während 4 Stunden.
Das allenfalls noch vorhandene Benzolsulfochlorid wird dabei in das alkali lösliehe Sulfamid übergeführt. Man versetzt etzt mit 50 Volumteilen 10 /oiger Natronlauge und schüttelt gut durch. Die wässerige Schicht extrahiert man noch einmal mit 150 Volumteilen Benzol und wäseht die beiden Benzolextrakte hintereinander mit 50 Volumteilen 10 % iger Natronlauge und 50 Volumteilen Wasser. Durch Eindampfen der getrockneten Benzollosung erhält man 70 Gewiehtsteile lö- sungsmittelfreien Benzolsulfonsäureester des Pentaäthylenglykolmonomethyläthers als fast farbloses 01.
An Stelle von p-Hexylaminobenzoesäure- äthylester kann man auch p- (3-Methoxybu tyl)-aminobenzoesäuremethylester der Formel
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oder p- (4-Methoxybutyl)-aminobenzoesÏurepropylester der Formel
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als Ausgangsstoffe verwenden, so dass die ent- sprechenden Ester von Octaäthylenglykol- monomethyläther entstehen, welche fast den gleichen Trübungspunkt aufweisen.
Beispiel 2
2, 63 Gewichtsteile p-HeptylaminobenzoesÏureÏthylester werden mit 8 Gewiehtsteilen Octaäthylenglykolmonomethyläther nach den Angaben des Beispiels 1 umgesetzt. Man erhält so in fast quantitativer Ausbeute den Ester von p-HeptylaminobenzoesÏure mit Octaäthylenglykolmonomethyläther folgender Formel
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der noch überschüssigen Octaäthylenglykol- monomethyläther enthält. Zur Reinigung ver- fährt man wie in Beispiel l angegeben. Man gewinnt so den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben öls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit t Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist.
Aus einer 10 /oigen wässerigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 32 ausgefällt ; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Losung.
Der als Ausgangsmaterial verwendete p-Heptylaminobenzoesäureäthylester kann auf folgende Weise erhalten werden :
18 Gewichtsteile n-Heptylbromid und 50 C ewichtsteile p-Aminobenzoesäureäthylester werden in Gegenwart von wenig Kupfer- pulver in einem mit Steigrohr versehenen Kolben wÏhrend 12 Stunden bei 120-125¯ verrührt, in 250 Volumteilen Äther aufge- nommen, die Losung vom Unlöslichen abfiltriert und in einen Scheidetrichter gegossen.
Durch mehrmaliges Aussehütteln mit n-Salz sÏure wird nicht umgesetzter p-AminobenzoesÏureÏthylester entfernt, worauf durch Eindampfen der Ätherlosung 26 CTewiehtsteile rohen p-Hexylaminobenzoesäureäthylesters gewonnen werden. Zur Reinigung kann aus Äther-Petroläther oder aus Benzin umkristal- lisiert werden. Der reine Ester siedet bei 12 mm Hg-bei 122-124 und schmilzt bei 77 .
Wenn man an Stelle von Octaäthylengly- kolmonomethyläther den Decaäthylenglykol monomethyläther zur Umesterung mit p-Hep- tylaminobenzoesäureäthylester verwendet, so entsteht ein Ester, welcher bei 40 noch wasserlöslich ist und ähnliehe Eigenschaften aufweist.
Beispiel 3
2, 65 Gewichtsteile p- (2-Butoxyäthyl- amino)-benzoesäureäthylester werden mit 9 Gewichtsteilen Polyäthylenglykolmonomethyl äther vom Kp. 200-220¯ (0, 01 mm) nach den Angaben in Beispiel 1 umgesetzt. Dabei erhält man in fast quantitativer Ausbeute den Ester eines Polyäthylenglykolmonome- thylÏthers mit p - (2 - ButoxyÏthylamino)benzoesäure der Formel
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wobei n einen Durchschnittswert von 9-11 hat, der noeh übersehüssigen Polyäthylen- glykolmonomethylätber enthält. Zur Reinigung wird wie in Beispiel 1 vorgegangen.
Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzoll¯sung erhÏlt man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Íls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphati- schen Kohlenwasserstoffen, leicht lös] ieh ist.
Aus einer 10 /oigen wässerigen Losung wird der neue Ester beim ErwÏrmen auf etwa 44¯ ausgefällt ; er geht jedoeh beim Abkühlen wieder leicht in L¯sung.
Der als Ausgangsstoff genannte p- (2-But- oxyÏthyl-amino)-benzoesÏureÏthylester kann auf folgende Art erhalten werden :
118 Gewichtsteile Athyleng'lykolmonobutyl- atelier in 450 Volumteilen Benzol werden langsnm lei 20-30 gleichzeitig mit 20 Gewichts- teilen pulverisiertem Natriumhydroxyd und 45 Volnmteilen Benzolsulfochlorid versetzt. Dann werden nochmals 135 Volumteile Benzolsnlfo- chiorid gleichzeitig mit 52 Gewichtsteilen pulverisiertem Natriumhydroxyd langsam zug Man rührt 2 Stunden und lässt dann ber Nacht stehen.
Dann vermischt man mit 450 Volumteilen Wasser und trennt die wÏsse rige Schicht ab ; diese wird mit weiteren 100 Volumteilen frischem Benzol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Benzollösungen werden mit 50 Volumteilen konzentriertem Ammoniak 4 Stunden geschüttelt, mit 100 Volumteilen 2-n.
Natronlauge versetzt und nochmals 10 Minuten geschüttelt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt, die Benzollosung mit 100 Volumteilen 2-n. Natronlauge und dann mit 100 Volumteilen Wasser gewaschen. Durch Eindampfen der Benzollösung und Trocknen des R ckstandes bei 100 im Vakuum erhält man 249 Gewichtsteile von Äthylenglykol- monobutylätherbenzolsulfonat in Form eines hellgelben Íls. 8, 5 Gewichtsteile davon wer- den mit 22 GEewiehtsteilen p-Aminobenzoe- säureäthylester bei 100-105 während 2 Stunden und dann während 11/2 Stunden bei 115-120 verr hrt.
Kurze Zeit nach Erreichen der Reaktionstemperatur beginnt die Ausseheidung von farblosen Kristallen. Nach dem Abkühlen wird mit 100 Volumteilen ¯ther verrührt, vom unlöslichen Benzolsulfo- nat des p-Aminobenzoesäureäthylesters abfiltriert und mit Äther naehgewasehen. Die Ätherlosung wird fünfmal mit je 50 Volumteilen n-. Salzsäure und einmal mit 50 Volumteilen 3-n. Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Durch Eindampfen der getrockneten Ätherlösung erhält man 8, 24 Gewichts- teile eines rotbraunen Íls, das bei 0, 01 mm Hg bei 140-142 als farbloses 61 destilliert.
Dieses besteht aus reinem p-(2-Butoxy-äthyl- amino)-benzoesÏureÏthylester.
Beispiel 4
2, 35 Gewiehtsteile p-Isoamylaminobenzoesäureäthylester werden mit 9 Gewichtstei- len Polyäthylenglykolmonomethylather vom Kp. 0,01 200-220¯ nach den Angaben in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält so in fast quantitativer Ausbeute den Ester eines Polyäthy- lenglykolmonomethyläthers mit p-Isoamyl aminobenzoesäureäthylester folgender Formel
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wobei n einen Durchschnittswert von 9-11 hat, der noch übersehüssigen Polyäthylen- glykolmonomethyläther enthält. Zur Reini- gung wird wie in Beispiel 1 vorgegangen.
Durch Eindampfen der getrockneten und filtrierten Benzollosung erhält man den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz schwach gelben Íls, das in den meisten orga- nischen Losungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht l¯slich ist. Aus einer 10 loigen wässerigen Lö- sung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 43 ausgefällt ; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in L¯sung.
Der gleiche Ester kann auch wie folgt erhalten werden :
2, 07 Gewiehtsteile p-Isoamylaminobenzoesäure, 1, 85 Gewiehtsteile Benzolsulfonsäure (1 Mol Kristallwasser enthaltend) und 7 Gewichtsteile Polyäthylenglykolmonomethyl- äther vom Kp. 0, 01 200-220¯ werden wÏhrend 3 Stunden unter Durehleiten eines troekenen Stickstoffstromes auf 140-150 erhitzt.
Nach dieser Zeit ist die Veresterung unter Wasserabspaltung praktisch beendet. Zur Reinigung verteilt man die Reaktionsmasse mehrmals zwischen Benzol und 2-n. Sodalosung, verdampft die getrocknete Benzol 16sung und erhÏlt als Rüekstand den neuen Ester in einer Ausbeute von 5, 9 Gewichts- teilen.
Beispiel 5
2 Gewiehtsteile p-Cyclohexylaminobenzoe säureäthylester werden mit 7 Gewiehtsteilen Polyäthylenglykolmonomethyläther vom Kp. 200-220 (0, 01 mm) nach den Angaben in Beispiel 1 umgesetzt. Man erhÏlt auf diese Weise in fast quantitativer Ausbeute den Ester eines Polyäthylenglykolmonomethyl- äthers mit p-Cyelohexylaminobenzoesäure der folgenden Formel
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wobei n einen Durchschnittswert von 9-11 hat, der noch übersehüssigen Polyäthylenglykolmonomethyläther enthält. Zur Reinigung wird wie in Beispiel 1 vorgegangen. Man erhalt den neuen Ester in Form eines farblosen bis ganz sehwach gelben Íls, das in den meisten organischen Lösungsmitteln, mit Ausnahme von aliphatischen Kohlenwasserstoffen, leicht löslich ist.
Aus einer 10 %igen wässerigen Lösung wird der neue Ester beim Erwärmen auf etwa 43 ausgefällt ; er geht jedoch beim Abkühlen wieder leicht in Lösung.
Der als Ausgangsstoff genannte p-Cyclo- hexylaminobenzoesÏureÏthylester kann auf folgende Art erhalten werden : 11, 4 Gewiehtsteile Bromeyelohexan und 46 Gewichtsteile p-Aminobenzoesäureäthylester werden während 14 Stunden bei 120 bis 130 und dann noch während 3 Stunden bei 140-150 verrührt. Die Reaktionsmasse, in welcher sich Kristalle ausgeschieden haben, wird mit 400 Volumteilen Ather digeriert.
Nach dem Filtrieren wird viermal mit 250 Volumteilen n-Salzsäure und einmal mit 250 Volumteilen gesättigter Natriumhydrogen- earbonatlösung extrahiert und die wässerigen Lösungen mit weiteren 300 Volumteilen n Äther gewaschen. Aus den vereinigten und getrockneten Ätherlosungen erhält man durch Eindampfen 5, 1 Gewichtsteile Trockenrück- stand. Den reinen p-Cyclohexylaminobenzoesäureäthylester erhält man daraus durch De stillieren und Umkristallisieren aus wenig Äthanol-Wasser 5 : 1, 10 215218 , F. = 57-58 .
In ähnlieher Art kann man den p-Cyclo- pentylaminobenzoesÏureester eines Polyäthy- lenglykolmonomethyläthers herstellen, welcher bei gleieher Kettenlänge des Polyglykol- restes einen et vas tieferen Trübungspunkt aufweist.
Process for making new esters
The present invention relates to a process for the preparation of esters of the formula
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and. their salts, in which R is an alkyl radical with 5-7 carbon atoms or a cycloalkyl or oxaalkyl radical with 4-7 carbon atoms, R 'is hydrogen or a lower alkyl radical, preferably a methyl radical, and n is an integer of 8 -12 stands.
The new esters show valuable pharmacological properties. They have a pronounced local anesthetic effect, in particular they act selectively on the stretch receptors in the lungs. They are intended to be used as remedies, preferably as alcoholic drugs. With regard to this use, the new compounds have significant advantages over those in which n represents lower or higher numbers.
The process according to the invention for preparing the new esters is characterized in that benzoic acids of the formula
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in which X stands for the group RNII or H2N- mentioned at the outset, with polyglycols of the formula
HO- (CH2-CH-0), - B 'esterified, where R' has the meaning mentioned and n is an integer from 8-12, and in the compounds obtained with a p-position NH2 group these are correspondingly alkylated.
For esterification, the benzoic acids of the above formula with free or functionally modified carboxyl groups can be mixed with polyglycols of the formula
HO- (CH2-CH2-0) n-R ', in which R' has the meaning mentioned and n is an integer from 8-12, can be reacted with a free or functionally modified hydroxyl group. One can proceed in such a way that one reacts corresponding benzoic acids directly with the polyglycols mentioned, advantageously using the customary esterification catalysts, or that the benzoic acids are, for.
B. in the form of their anhydrides, halides or esters of volatile alcohols, such as methanol, with the polyglycols mentioned, advantageously in the presence of basic condensing agents such as pyridine, metal alcoholates, if necessary those of the corresponding polyglycols themselves. But you can autel metal salts of the corresponding benzoic acids with reactive esters of polyglycols, especially those with strong inorganic or organic acids, such as halogenated hydrogen acids or sulfonic acids, such as organic sulfonic acids, z. B. ethane or toluenesulfonic acid to implement.
In the esters obtained with a p-position amino group, this is then alkylated, eg. B. by reaction with reactive esters of corresponding alcohols.
Since the polyglycols used as starting materials are occasionally not completely uniform in their composition, it is clear that the end materials also sometimes contain minor amounts of by-products in which the value n is outside the limit 8-12.
The reactions are carried out in the presence or absence of diluents and / or condensation agents or catalysts at normal or elevated temperature in open or closed vessels under pressure.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of their bases or salts. The free bases can be prepared from the salts in a manner known per se, from which the salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the preparation of therapeutically usable salts.
It is noteworthy that the new esters generally have considerable solubility in water. These solutions have the characteristic of becoming cloudy when heated at a certain temperature, which is dependent on the concentration. This temperature value, determined on a 10% solution, is referred to as the cloud point and represents a physical constant for the compound in question. The cloudiness is reversible; When it cools down, the solution plans up again.
The compounds mentioned as starting materials are known or can be produced by methods known per se.
In the examples below, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.5 parts by weight of ethyl p-hexylaminobenzoate are mixed with 8 parts by weight of octaet. brought ethylene glycol monomethyl ether into a sealed reaction vessel, which is connected to an adjustable inlet for solvent and to a connection for distilling off in vacuo. For complete drying, it is heated to 100-1 (15 for one hour and absolute xylene is introduced under the surface of the mixture at a vacuum of 12 mm Hg. This creates a constant flow of xylene vapor through the entire apparatus, which lasts traces of moisture and other carries away volatile impurities.
The xylene is condensed in a cooler.
The mixture is cooled to 2030O and 0.06 parts by weight of sodium methylate, dissolved in 0.6 parts by weight of methanol, are added. Then, again in a vacuum at 100-105, xylene is passed through, with all the methanol and the ethanol formed during the transesterification evaporating. The transesterification is allowed to proceed under these conditions until a sample of the reaction mass is clearly soluble in cold water, which is the case for about 2-3 hours.
It is now in almost quantitative yield of the ester of p-hexylaminobenzoic acid with Oetaäthylenglykolmonome thyläther of the following formula
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arose, which still contains excess octa ethylene glycol monomethyl ether. For cleaning, it is dissolved in benzene and washed several times with 5% soda solution. It is advisable to shake out all washing solutions with fresh benzene. With this distribution between benzene and soda solution, the new ester remains in the benzene, the excess polyethylene glycol monomethyl ether and little brown impurities are absorbed by the dilute soda solution.
By evaporating the dried and filtered benzene solution, the new ester is obtained in the form of a colorless to very pale yellow oil, which is easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated from a 10% aqueous solution on heating to about 33; however, it easily goes back into solution when it cools.
The ethyl p-hexylaminobenzoate used as starting material can be prepared in the following way:
8.3 parts by weight. n-Hexyl bromide is stirred with 33 parts by weight of ethyl p-aminobenzoate and a little copper powder for 12 hours at 130-140 and, after cooling, digested with 300 parts by volume of ether. After filtering off the insolubles, the ether solution is shaken out several times with hydrochloric acid and evaporated. The residue crystallizes on cooling. Recrystallization from a little ethanol and petrol-benzene 1: 1 gives the colorless ester in pure form with a F. = 89.
The octaethylene glycol monomethyl ether used as the starting material can be prepared as follows:
35 parts by weight of sodium are dissolved at 90 to 100 in portions in 500 parts by volume of triethylene glycol. One lets in the Ver lauze of 7 hours at 100 to 110 bath temperature with vigorous stirring 522 parts by weight of PentaÏthylenglykohmonomethyl ätherbenzenesulfonat and lä. Then stand in the Ílba d from 100 to 110 hours without stirring for 20 hours (N2 atmosphere).
After cooling, 300 parts by volume of water are added and the mixture is shaken well together with 1 liter of chloroform. The aqueous layer is extracted four times with 250 parts by volume of chloroform each time. The chloroform extracts are extracted twice in succession with 150 parts by volume of water each time. The chloroform extracts are dried and evaporated to give 499 parts by weight of crude product, which is mixed well with 100 parts by volume of 25% ammonia, left to stand overnight and then warmed to 100 for 4 hours. It is evaporated in a water jet vacuum and so 495.5 parts by weight of a residue are obtained.
This is diluted with 250 parts by volume of water and flows through a mixed bed column of 100 parts by volume of Amberlite JR 120 and JRA 410 (registered trademarks). It is washed with 500 parts by volume of water and the eluate is evaporated at 10 mm and 100 mm. A residue of 487 parts by weight is obtained.
484 parts by weight of the crude product prepared in this way give 10 parts by weight of first run, 70 parts by weight of solidifying distillation residue and 400 parts by weight of octaethylene glycol monomethyl ether of bp 0.165 (210) in high vacuum distillation.
The pentaethylene glycol monomethylÏtherbenzolsulfonat used above can be prepared as follows:
530 parts by weight of benzenesulfonic acid ester of diethylene glycol monomethyl ether are allowed to flow over the course of 4 hours at 100 and with stirring to a solution of 50 parts by weight of sodium in 800 parts by volume of triethylene glycol, and the reaction mixture is kept at 100 overnight. After cooling, add 500 parts by volume of water and 100 parts by volume of chloroform and shake well. The chloroform layer is extracted twice with 9-50 parts by volume of water each time and then evaporated.
It leaves behind 220 parts by weight of crude penta ethylene glycol monomethyl ether. By extracting the three water layers five times with 500 parts by volume of chloroform each, another 250 parts by weight of crude pentaethylene glycol methyl ether are obtained. Distillation in a high vacuum at 0.01 mm and 110,400 parts by weight of the pure ether is obtained from the crude product as colorless oil.
50 parts by weight of pentaethylene glycol monomethyl ether are dissolved in 100 parts by volume of benzene and 35 parts by volume of benzenesulphonyl chloride are added dropwise over half an hour with stirring and cooling at 20 to 30 times. At the same time, 15 parts by weight of powdered sodium hydroxide are introduced in equal portions. The mixture is stirred for a further 21/2 hours and then left to stand overnight without stirring. The precipitated salts are then sucked off b and the filtrate is shaken with 20 parts by volume of 25% aqueous ammonia for 4 hours.
Any benzenesulfonyl chloride that may still be present is converted into the alkali-soluble sulfamide. 50 parts by volume of 10% sodium hydroxide solution are added and the mixture is shaken thoroughly. The aqueous layer is extracted once more with 150 parts by volume of benzene and the two benzene extracts are washed one after the other with 50 parts by volume of 10% sodium hydroxide solution and 50 parts by volume of water. Evaporation of the dried benzene solution gives 70 parts by weight of solvent-free benzene sulfonic acid ester of pentaethylene glycol monomethyl ether as an almost colorless oil.
Instead of ethyl p-hexylaminobenzoate, it is also possible to use methyl p- (3-methoxybu tyl) aminobenzoate of the formula
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or p- (4-methoxybutyl) -aminobenzoesÏurepropylester of the formula
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Use as starting materials so that the corresponding esters of octaethylene glycol monomethyl ether are formed, which have almost the same cloud point.
Example 2
2.63 parts by weight of p-heptylaminobenzoesÏureÏthylester are reacted with 8 parts by weight of octaethylene glycol monomethyl ether as described in Example 1. The ester of p-heptylaminobenzoic acid with octaethylene glycol monomethyl ether of the following formula is thus obtained in almost quantitative yield
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which still contains excess octaethylene glycol monomethyl ether. The cleaning procedure is as given in Example 1. The new ester is thus obtained in the form of a colorless to very pale yellow oil which is easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons.
The new ester is precipitated from a 10% aqueous solution on heating to about 32; however, it easily dissolves again on cooling.
The ethyl p-heptylaminobenzoate used as the starting material can be obtained in the following manner:
18 parts by weight of n-heptyl bromide and 50 parts by weight of p-aminobenzoic acid ethyl ester are stirred in the presence of a little copper powder in a flask fitted with a riser tube for 12 hours at 120-125 ¯, taken up in 250 parts by volume of ether, the insoluble matter is filtered off and the solution poured into a separatory funnel.
Unreacted ethyl p-aminobenzoate is removed by repeated shaking with n-hydrochloric acid, whereupon 26 parts by weight of crude ethyl p-hexylaminobenzoate are obtained by evaporating the ether solution. For cleaning, it can be recrystallized from ether-petroleum ether or from gasoline. The pure ester boils at 12 mm Hg-122-124 and melts at 77.
If, instead of octaethylene glycol monomethyl ether, decaethylene glycol monomethyl ether is used for transesterification with ethyl p-heptylaminobenzoate, an ester is formed which at 40 is still water-soluble and has similar properties.
Example 3
2.65 parts by weight of ethyl p- (2-butoxyethylamino) benzoate are reacted with 9 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether of boiling point 200-220¯ (0.01 mm) according to the information in Example 1. The ester of a polyethylene glycol monomethyl ether with p - (2 - butoxyethylamino) benzoic acid of the formula is obtained in almost quantitative yield
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where n has an average value of 9-11, which also contains excess polyethylene glycol monomethyl ether. The procedure for cleaning is as in Example 1.
By evaporating the dried and filtered benzene solution, the new ester is obtained in the form of a colorless to very pale yellow oil, which is easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons.
The new ester is precipitated from a 10% aqueous solution on heating to about 44¯; however, it goes back into solution easily when it cools down.
The p- (2-butoxyethylamino) benzoic acid ethyl ester mentioned as the starting material can be obtained in the following way:
118 parts by weight of ethylene glycol monobutyl atelier in 450 parts by volume of benzene are slowly mixed with 20 parts by weight of powdered sodium hydroxide and 45 parts by volume of benzenesulfochloride at the same time. Then another 135 parts by volume of benzene chloride are slowly added at the same time as 52 parts by weight of powdered sodium hydroxide. The mixture is stirred for 2 hours and then left to stand overnight.
Then it is mixed with 450 parts by volume of water and the aqueous layer is separated off; this is shaken out with a further 100 parts by volume of fresh benzene.
The combined benzene solutions are shaken with 50 parts by volume of concentrated ammonia for 4 hours, with 100 parts by volume 2-n.
Sodium hydroxide solution is added and shaken for another 10 minutes. The aqueous layer is separated off, the benzene solution with 100 parts by volume of 2-n. Sodium hydroxide solution and then washed with 100 parts by volume of water. By evaporating the benzene solution and drying the residue at 100 in vacuo, 249 parts by weight of ethylene glycol monobutyl ether benzene sulfonate are obtained in the form of a pale yellow oil. 8.5 parts by weight of this are mixed with 22 parts by weight of p-aminobenzoic acid ethyl ester at 100-105 for 2 hours and then for 11/2 hours at 115-120.
Shortly after the reaction temperature has been reached, colorless crystals begin to separate out. After cooling, the mixture is stirred with 100 parts by volume of ether, the insoluble benzenesulphonate of the ethyl p-aminobenzoate is filtered off and washed with ether. The ether solution becomes n- five times with 50 parts by volume each. Hydrochloric acid and once with 50 parts by volume 3-n. Washed potassium hydrogen carbonate solution. Evaporation of the dried ether solution gives 8.24 parts by weight of a red-brown oil which distills at 0.01 mm Hg at 140-142 as colorless 61.
This consists of pure p- (2-butoxy-ethyl-amino) -benzoic acid ethyl ester.
Example 4
2.35 parts by weight of ethyl p-isoamylaminobenzoate are reacted with 9 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether with a boiling point of 0.01 200-220 ′ as described in Example 1. The ester of a polyethylene glycol monomethyl ether with p-isoamyl aminobenzoic acid ethyl ester of the following formula is thus obtained in almost quantitative yield
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where n has an average value of 9-11, which still contains excess polyethylene glycol monomethyl ether. The procedure for cleaning is as in Example 1.
Evaporation of the dried and filtered benzene solution gives the new ester in the form of a colorless to very pale yellow oil, which is easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons. The new ester is precipitated from a 10 lo aqueous solution on heating to about 43; however, it easily goes back into solution when it cools down.
The same ester can also be obtained as follows:
2.07 parts by weight of p-isoamylaminobenzoic acid, 1.85 parts by weight of benzenesulphonic acid (containing 1 mol of water of crystallization) and 7 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether with a boiling point of 0.01 200-220¯ are heated to 140-150 for 3 hours while a stream of dry nitrogen is passed through them.
After this time the esterification is practically complete with elimination of water. For purification, the reaction mass is distributed several times between benzene and 2-n. Soda solution, the dried benzene solution evaporates and the residue obtained is the new ester in a yield of 5.9 parts by weight.
Example 5
2 parts by weight of ethyl p-cyclohexylaminobenzoate are reacted with 7 parts by weight of polyethylene glycol monomethyl ether of boiling point 200-220 (0.01 mm) according to the information in Example 1. In this way, the ester of a polyethylene glycol monomethyl ether with p-cyelohexylaminobenzoic acid of the following formula is obtained in almost quantitative yield
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where n has an average value of 9-11, which still contains excess polyethylene glycol monomethyl ether. The procedure for cleaning is as in Example 1. The new ester is obtained in the form of a colorless to very pale yellow oil, which is easily soluble in most organic solvents, with the exception of aliphatic hydrocarbons.
The new ester is precipitated from a 10% aqueous solution when heated to about 43; however, it goes back into solution easily on cooling.
The p-CyclohexylaminobenzoesÏureÏthylester mentioned as starting material can be obtained in the following way: 11.4 parts by weight of bromyelohexane and 46 parts by weight of p-aminobenzoic acid ethyl ester are stirred for 14 hours at 120 to 130 and then for 3 hours at 140-150. The reaction mass, in which crystals have separated out, is digested with 400 parts by volume of ether.
After filtration, extraction is carried out four times with 250 parts by volume of normal hydrochloric acid and once with 250 parts by volume of saturated sodium hydrogen carbonate solution and the aqueous solutions are washed with a further 300 parts by volume of normal ether. 5.1 part by weight of dry residue is obtained from the combined and dried ether solutions by evaporation. The pure ethyl p-cyclohexylaminobenzoate is obtained therefrom by distilling and recrystallizing from a little ethanol-water 5: 1, 10 215218, m.p. 57-58.
In a similar way, the p-cyclopentylaminobenzoic acid ester of a polyethylene glycol monomethyl ether can be prepared, which has a somewhat lower cloud point for the same chain length of the polyglycol residue.