Verfahren zur Herstellung von Pyriinidin-Derivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin R gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxyalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie von Säure-Additionssalzen davon.
Die genannten Verbindungen zeigen im Tierversuch, z. B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung. Die nachfolgende Tabelle enthält einen Wirkungsvergleich zwischen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und dem als bestwirksam bekannten Narkotikum Pentobarbital Natrium. Als Mass für die hypnotische bzw. narkotische Wirkung wird diejenige iv. Dosis (ED 50) angegeben, bei welcher 500/0 der Versuchsmäuse in Seitenlage geraten. In der Tabelle sind ferner die intravenösen Toxizitäten bei der Maus als DL 50 statuiert.
Tabelle
Seitenlage Toxizität
ED 50 mg/kg DL 50 mg/kg Verbindung iv. (Maus) iv. (Maus) 2,4-bis-Morpholino5-carbomethoxypyrimidin 22 > 100 2,4-bis-Morpholino5-carbäthoxypyrimidin 17,5 155
Tabelle (Fortsetzung)
Seitenlage Toxizität
ED 50 mg/kg DL 50 mg/kg Verbindung iv. (Maus) iv. (Maus) 2,4-bis-Morpholino5-carbisopropoxypyrimidin 10,0 59 2,4-bis-Morpholino5-carbobutoxypyrimidin 8,0 76 2,4-bis-Morpholino5-carbo-sek.-butoxypyrimidin 9,6 35 2,4-bis-Morpholino5-carbisobutoxypyrimidin 4,0 59 2,4-bis-Morpholino5-carbisopentoxypyrimidin 5,1 59 2,4-bis-Morpholino5-carbo-tert.-pentoxypyrimidin 7,6 50 2,4-bis-Morpholino5-carbopentoxypyrimidin 8,3 43 Pentobarbital Natrium 33 80
Aus der Tabelle geht hervor,
dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in wesentlich niedrigeren Dosen wirksam sind als das Pentobarbital-Natrium und zudem eine wesentlich grössere therapeutische Breite (Quotient zwischen LD 50 und ED 50) aufweisen.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen als Schlaf- und Narkose- mittel in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden.
Die gewünschten Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidin der Formel:
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oder ein reaktionsfähiges Säurederivat davon mit einem Alkohol der Formel R-CH, worin R die genannte Bedeutung hat, bzw. mit einem entsprechenden Alkoholat umsetzt.
Die Umsetzung kann z. B. erfolgen, indem man 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrimidgin der Formel II oder ein reaktionsfähiges Säurederivat, z. B. einHaio- genid, insbesondere Chlorid, mit einem Alkohol der Formel R-CH, worin R die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Eine bevorzugte Ausführungsweise besteht darin, dass man das Säurechlorid in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie Benzol, Chloroform, Toluol, während einer bis zu mehreren Stunden unter Erwärmen bis auf Rückfluss6, temperatur mit dem Alkohol reagieren lässt. Als bb sonders vorteilhaft hat sich erwiesen, wenn das Reaktionsgemisch während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt wird. Unter den angegebenen Bedingungen kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel erfolgen.
Die Umsetzung kann auch dadurch bewerkstelligt werden, dass man ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid, der Verbindung der Formel II mit einem Metaliderivat, insbesondere einem Alkalimetallderivat, wie Natriumalkoholat, des Alkohols der Formel R-OH umsetzt.
Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z. B. Halogenwas serstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z. B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,4-bis-Morpholino-5-carboxy-pyrtmidin der Formel II erhält man z. B. durch Umsetzen von 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin mit Morpholin, 2,4-Dichlor-5-carboxy-pyrimidin erhält man seinerseits z. B. durch Behandeln von 2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäurechlorid mit nassem Äther.
Im nachfolgenden Beispiel erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel
10 g 2,4-bis-Morpholino-5- carboxy-pyrimidin-Hydrochlorid werden mit 80 ml Thionylchlorid während 2t/s Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Thionylchlorides versetzt man zweimal mit je 40 mi trockenem Benzol und dampft jedesmal zur Trockne ein. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 20 ml Isobutanol und 50 ml absolutem Chloroform aufgenommen und während 3 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in wenig Wasser gelöst, mit 5N Natronlauge unter Kühlen neutral gestellt und mit Chloroform erschöpfend extra hier. Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird aus Petroläther kristallisiert, wobei man 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutoxy-pyrimidin vom Schmelzpunkt 64680 C erhält.
Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhielt man wie folgt:
20 g 2,4-Dichlor-uracil- 5-carbonsäurechlorid werden in 120 ml Ather gelöst und mit 20 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 30-350C während 1 Stunde gerührt, worauf man die Ätherphase abtrennt, mit Natriumsulfat trocknet, filtriert und bis 400 C im Vakuum eindampft.
Der erhaltene ölige Rückstand wird beim Kühlen kristallin und schmilet bei 97-101 C. 17,3 g des so gewonnenen 2,4-Dichlor-5-carboxypyrimidin-Hydrochlorids werden in einem Gemisch aus 100 mi Benzol und 20 mi Äther suspendiert und unter Rühren und Eiskühlung trofpweise mit einem Gemisch aus 18,2g Morpholin und 18,8 g Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, 1 Stunde auf 800 C erhitzt und heiss filtriert. Der feste Rückstand wird mit je 70 mi Butanol kurz ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden bei 500 C im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Methanol gelöst und unter Eiskühlung mit ätherischer Salzsäure versetzt.
Das beim Kühlen auskristallisierte 2,4-bis-Morpholino5-carboxy- pyrimidin-Hydrochlorid wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und wenig Äther kristallisiert. Das erhaltene Produkt zeigt einen Doppeschmeixpunkt von 165-1701 225-2320 C.
Bei analogem Vorgehen wie im vorherigen Beispiel erhält man unter Verwendung entsprechender Aursr gangsstoffe die folgenden Produkte gemäss Formel I:
2,4-bis,Morpholino-5- carbisopropoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 17ob1720 C; 2,4-bis-Morpholino-5- carbobutoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-1660 C;
2,4-bis-Morpholino-5carbo-sek.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 158-160 C;
2,4-bis-Morpholino-5-carbotert.-pentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 163-166 C;
2,4-bis-Morpholino-5 carhohexoxyyiiimidin-Pikrat vom Smp. 121-125 C;
; 2,4-bis-Morpholino-5- carbisopentoxy-pyrimidin Pikrat vom Smp. 160-164 C;
2,4-bis-Morpholino-5- carbaethoxy-pyrimidin vom Smp. 92-94 C;
2,4-bis-Morpholino-5carbomethoxy-pyrimidin Vom Smp.117-1200 C;
2,4-bis-Morpholino-5 carbopropoxy-pyrimidin vom Smp. 68-75 C;
2,4-bis-Morpholino-5carbopentoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 156-159 C und 2,4-bis-Morpholino-5-carbo- tert.-butoxy-pyrimidin-Pikrat vom Smp. 188-191 C.
Process for the preparation of pyriinidine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of pyrimidine derivatives of the general formula:
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in which R denotes straight or branched alkyl or alkoxyalkyl each having a maximum of 9 carbon atoms, and acid addition salts thereof.
The compounds mentioned show in animal experiments, for. B. in mice, rats and dogs, a narcotic and hypnotic effect. The table below contains a comparison of the effects between compounds obtainable according to the invention and the narcotic pentobarbital sodium, which is known to be the most effective. As a measure of the hypnotic or narcotic effect that iv. Dose (ED 50) indicated at which 500/0 of the test mice lay on their side. The intravenous toxicities in the mouse are also stated as DL 50 in the table.
table
Side position toxicity
ED 50 mg / kg DL 50 mg / kg compound iv. (Mouse) iv. (Mouse) 2,4-bis-morpholino5-carbomethoxypyrimidine 22> 100 2,4-bis-morpholino5-carbethoxypyrimidine 17.5 155
Table (continued)
Side position toxicity
ED 50 mg / kg DL 50 mg / kg compound iv. (Mouse) iv. (Mouse) 2,4-bis-morpholino5-carbisopropoxypyrimidine 10.0 59 2,4-bis-morpholino5-carbobutoxypyrimidine 8.0 76 2,4-bis-morpholino5-carbo-sec-butoxypyrimidine 9.6 35 2.4 -bis-morpholino5-carbisobutoxypyrimidine 4.0 59 2,4-bis-morpholino5-carbisopentoxypyrimidine 5.1 59 2,4-bis-morpholino5-carbo-tert-pentoxypyrimidine 7.6 50 2,4-bis-morpholino5-carbopentoxypyrimidine 8.3 43 Pentobarbital Sodium 33 80
The table shows
that the compounds obtainable according to the invention are effective in significantly lower doses than pentobarbital sodium and also have a significantly greater therapeutic range (quotient between LD 50 and ED 50).
The compounds according to formula I and their acid addition salts are intended to be used as sleeping and anesthetic agents in human and veterinary medicine.
The desired compounds of the formula I are obtained if 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrimidine of the formula:
EMI2.1
or a reactive acid derivative thereof with an alcohol of the formula R-CH, in which R has the meaning mentioned, or reacts with a corresponding alcoholate.
The implementation can e.g. B. be done by 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrimidgin of the formula II or a reactive acid derivative, e.g. B. a halide, especially chloride, is reacted with an alcohol of the formula R-CH, where R has the meaning mentioned. A preferred embodiment consists in allowing the acid chloride to react with the alcohol in the presence of a suitable inert organic solvent such as benzene, chloroform, toluene, for one to several hours while heating to reflux temperature. It has proven particularly advantageous if the reaction mixture is heated to reflux for 3 hours. Under the specified conditions, the reaction can also take place without a solvent.
The reaction can also be accomplished by reacting an acid halide, in particular the acid chloride, of the compound of the formula II with a metal derivative, in particular an alkali metal derivative, such as sodium alcoholate, of the alcohol of the formula R-OH.
The compounds obtained by the process described, which are isolated and purified in a manner known per se, are partly solid, optionally crystalline, partly liquid basic compounds at room temperature which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. For this purpose, inorganic acids such. B. Halogenwas hydrogen acids, nitric acid, phosphoric acid and organic acids such. B. methanesulfonic acid and picric acid have been found suitable.
The 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrtmidine of the formula II used as the starting compound is obtained, for. B. by reacting 2,4-dichloro-5-carboxy-pyrimidine with morpholine, 2,4-dichloro-5-carboxy-pyrimidine is obtained in turn z. B. by treating 2,4-dichloro-uracil-5-carboxylic acid chloride with wet ether.
In the example below, the temperatures are given in degrees Celsius and have not been corrected.
example
10 g of 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrimidine hydrochloride are boiled with 80 ml of thionyl chloride for 2 t / s hours. After the thionyl chloride has been distilled off, 40 ml of dry benzene are added twice and the mixture is evaporated to dryness each time. The residue is taken up in a mixture of 20 ml of isobutanol and 50 ml of absolute chloroform and heated to reflux for 3 hours. The residue obtained after evaporation of the solvent is dissolved in a little water, made neutral with 5N sodium hydroxide solution while cooling and exhaustively with chloroform here. The chloroform phase is dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from petroleum ether, 2,4-bis-morpholino-5-carbisobutoxypyrimidine having a melting point of 64680 ° C. being obtained.
The starting material used in this example was obtained as follows:
20 g of 2,4-dichloro-uracil-5-carboxylic acid chloride are dissolved in 120 ml of ether and treated with 20 ml of water. The reaction mixture is stirred at 30-350C for 1 hour, after which the ether phase is separated off, dried with sodium sulfate, filtered and evaporated to 400C in vacuo.
The oily residue obtained becomes crystalline on cooling and melts at 97-101 ° C. 17.3 g of the 2,4-dichloro-5-carboxypyrimidine hydrochloride obtained in this way are suspended in a mixture of 100 ml of benzene and 20 ml of ether and while stirring and ice cooling, a mixture of 18.2 g of morpholine and 18.8 g of triethylamine was added dropwise. The reaction mixture is left to stand for 15 hours at room temperature, heated to 800 ° C. for 1 hour and filtered hot. The solid residue is briefly boiled with 70 ml of butanol each time. The combined filtrates are evaporated at 500 ° C. in vacuo. The oily residue is dissolved in 30 ml of methanol and ethereal hydrochloric acid is added while cooling with ice.
The 2,4-bis-morpholino-5-carboxy-pyrimidine hydrochloride which crystallizes out on cooling is filtered off and crystallized from a mixture of methanol and a little ether. The product obtained has a double melting point of 165-1701 225-2320 C.
With a procedure analogous to that in the previous example, the following products according to formula I are obtained using appropriate raw materials:
2,4-bis, morpholino-5-carbisopropoxypyrimidine picrate of m.p. 17ob1720 C; 2,4-bis-morpholino-5-carbobutoxy-pyrimidine picrate of m.p. 163-1660 C;
2,4-bis-morpholino-5carbo-sec-butoxy-pyrimidine picrate of mp 158-160 C;
2,4-bis-morpholino-5-carbotert.-pentoxypyrimidine picrate of m.p. 163-166 C;
2,4-bis-morpholino-5 carhohexoxyyiiimidine picrate of m.p. 121-125 C;
; 2,4-bis-morpholino-5-carbisopentoxypyrimidine picrate of m.p. 160-164 C;
2,4-bis-morpholino-5-carbaethoxypyrimidine of m.p. 92-94 C;
2,4-bis-morpholino-5carbomethoxy-pyrimidine of m.p. 117-1200 C;
2,4-bis-morpholino-5 carbopropoxypyrimidine of m.p. 68-75 C;
2,4-bis-morpholino-5-carbopentoxypyrimidine picrate of m.p.