Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel
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worin R einen Alkylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und n für eine ganze Zahl von 7-15 steht.
Die neuen Ester zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen sie einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt; insbesondere wirken sie selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge.
Sie sollen als Heilmittel, vorzugsweise als Hustenmittel, verwendet werden. Bezüglich dieser Verwendung weisen die neuen Verbindungen wesentliche Vorteile auf gegenüber solchen, in denen n eine niedrigere oder höhere Zahl darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der Formel
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worin X die Gruppe -NH-R oder eine freie Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, mit Polyglykolen der Formel HO(CH2CH2O)nR' worin R' und n die genannte Bedeutung besitzen, verestert und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls X in die Gruppe -NH-R überführt.
Man kann dabei so vorgehen, dass man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten Polyglykolen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt, oder dass man die Benzoesäuren in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, z. B. ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols, mit den genannten Polyglykolen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Metallalkoholaten, gegebenenfalls solchen der entsprechenden Polyglykole selbst, umsetzt. Man kann aber auch die Benzoesäuren in Form ihrer Metallsalze mit den Polyglykolen in Form ihrer reaktionsfähigen Ester, insbesondere solcher mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren, wie organischen Sulfonsäuren, z. B. der Äthan- oder Toluolsulfonsäure, umsetzen.
X kann z. B. eine freie Aminogruppe sein, die in an sich bekannter Weise in eine Mono-alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen übergeführt wird, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole. Man kann aber auch eine Verbindung, worin X eine freie Aminogruppe oder eine Nitrogruppe ist, in Gegenwart der entsprechenden Oxoverbindungen reduktiv alkylieren.
Die Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefässen unter Druck durchgeführt werden.
Bemerkenswert ist, dass die neuen Ester in der Regel eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen besitzen das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben. Dieser, an einer 10 0/obigen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als der Trübungspunkt bezeichnet und stellt eine physikalische Konstante für die betreffende Verbindung dar. Die Trübung ist reversibel; beim Abkühlen klärt sich die Lösung wieder.
Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.
Beispiel 1
2,23 g p-(n)-Butylamino-salicylsäure-methylester werden nach dem Versetzen mit 8,6 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther und 0,15 cm3 300/obiger Natriummethanolatlösung in wasserfreiem Methanol unter Feuchtigkeitsausschluss während 4 Stunden in einem Bad von 190-200" erhitzt. Gleichzeitig lässt man 150 cm3 wasserfreies Toluol gleichmässig so rasch unter die Flüssigkeitsoberfläche einlaufen, dass es bei 130-135" abdestilliert, und kondensiert die Dämpfe nach dem Passieren einer leeren, mittleren Kolonnenstrecke in einem absteigenden Kühler.
Nach dem Abkühlenlassen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Benzol aufgenommen und hintereinander 2mal mit je 20 cm3 100/obiger wässeriger Sodalösung und 20 cm3 Wasser geschüttelt. Die wässerigen Schichten wäscht man hintereinander noch 2mal mit je 300 cm3 Benzol und extrahiert sie dann nach dem Vereinigen 3mal mit je 100 cm3 Chloroform. Durch Eindampfen der Chloroform-Extrakte können 4,5 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther regeneriert werden, während die getrockneten Benzolextrakte beim Eindampfen am partiellen Vakuum 6,3 g eines bräunlichen, zähen Öls liefern, das den p-(n)-Butylamino-salicyl-säureester des Nonaäthylen glykol-monomethyläthers der Formel
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enthält.
Seine Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd mit den Lösungsmitteln Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform durchgeführt werden. Man erhält dabei den reinen Ester in Form eines farblosen Öls, das in Wasser leicht löslich ist und aus einer 100/obigen, wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 420 als milchige Trübung ausgeschieden wird.
Process for making new esters
The present invention relates to a process for the preparation of esters of the formula
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where R is an alkyl radical having 4 or 5 carbon atoms, R 'is hydrogen or the methyl radical, and n is an integer from 7-15.
The new esters show valuable pharmacological properties. They have a pronounced local anesthetic effect; in particular, they act selectively on the lungs' stretch receptors.
They are intended to be used as a remedy, preferably a cough suppressant. With regard to this use, the new compounds have significant advantages over those in which n is a lower or higher number.
The process according to the invention is characterized in that benzoic acids of the formula
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in which X denotes the group -NH-R or a free amino group or a nitro group, esterified with polyglycols of the formula HO (CH2CH2O) nR 'in which R' and n have the meaning mentioned and, in the compounds obtained, optionally X in the group -NH -R transferred.
One can proceed in such a way that the corresponding benzoic acids are reacted directly with the polyglycols mentioned, advantageously using the customary esterification catalysts, or that the benzoic acids are reacted in the form of their reactive derivatives, e.g. B. their anhydrides, halides or esters of volatile alcohols, such as methanol, with the polyglycols mentioned, advantageously in the presence of basic condensing agents such as pyridine, metal alcoholates, optionally those of the corresponding polyglycols themselves. But you can also the benzoic acids in the form of their metal salts with the polyglycols in the form of their reactive esters, especially those with strong inorganic or organic acids, such as the hydrohalic acids or sulfonic acids, such as organic sulfonic acids, eg. B. ethane or toluenesulfonic acid to implement.
X can e.g. B. be a free amino group which is converted in a known manner into a mono-alkyl group having 4 or 5 carbon atoms, for. B. by reaction with reactive esters of corresponding alcohols. However, a compound in which X is a free amino group or a nitro group can also be reductively alkylated in the presence of the corresponding oxo compounds.
The reactions can be carried out in the presence or absence of diluents and / or condensing agents or catalysts at normal or elevated temperature in open or closed vessels under pressure.
It is noteworthy that the new esters usually have considerable solubility in water. These solutions have the characteristic of becoming cloudy when heated at a certain temperature that is dependent on the concentration. This temperature value determined on a 10 0 / above solution is referred to as the cloud point and represents a physical constant for the compound in question. The cloudiness is reversible; the solution clears again on cooling.
The compounds suitable as starting materials are known or can be prepared by methods known per se.
example 1
2.23 g of p- (n) -butylamino-salicylic acid methyl ester are mixed with 8.6 g of non-ethylene glycol monomethyl ether and 0.15 cm3 of 300 / above sodium methoxide solution in anhydrous methanol for 4 hours in a bath of 190- 200 ". At the same time, 150 cm3 of anhydrous toluene is allowed to run evenly below the surface of the liquid so quickly that it distills off at 130-135", and the vapors are condensed in a descending cooler after passing through an empty central column section.
After allowing to cool, the reaction mixture is taken up in 100 cm3 of benzene and shaken twice one after the other with 20 cm3 of 100 / above aqueous soda solution and 20 cm3 of water. The aqueous layers are washed two more times one after the other with 300 cm3 of benzene each time and, after combining, they are then extracted 3 times with 100 cm3 of chloroform each time. By evaporation of the chloroform extracts 4.5 g of nonethylene glycol monomethyl ether can be regenerated, while the dried benzene extracts on evaporation in a partial vacuum yield 6.3 g of a brownish, viscous oil, the p- (n) -butylamino-salicylic acid ester of the non-ethylene glycol monomethyl ether of the formula
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contains.
Its purification can be carried out, for example, by chromatography on neutral aluminum oxide with the solvents carbon tetrachloride, benzene, methylene chloride and chloroform. The pure ester is obtained in the form of a colorless oil which is readily soluble in water and which is excreted from a 100% above aqueous solution as a milky cloudiness when heated above 420.