Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidylmethyl)-phenolen und ihren Salzen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidylmethyl)-phenolen der allgemeinen Formel
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worin R eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe darstellt, oder ihren Salzen.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindun gen ist dadurch gekennzeichnet, dass ein in p-Stellung durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Phenol mit einer zweimolaren Menge Formaldehyd und einer zweimolaren Menge Piperidin umgesetzt wird. Das erhaltene Kondensationsprodukt kann ge gebenenfalls in ein Salz übergeführt werden.
Als p-Alkylphenole können sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Verbindungen verwendet werden, wie z. B. Phenole, die in p-Stellung durch eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tertiär-Butyl- und Tetra- methylbutylgruppe substituiert sind.
Als Ausgangs material bevorzugte p-Alkylphenolverbindungen sind solche, die in p-Stellung eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-8 Kohlenstoffatomen aufweisen. Als p-Aralkylphenole können ebenfalls sowohl ge- rad- als auch verzweigtkettige Verbindungen ver wendet werden, wie z.
B. Phenole, die in p-Stellung durch eine Benzyl-, Cumyl- oder eine ähnliche Alkyl- phenylgruppe substituiert sind. Als Ausgangsmaterial bevorzugte p-Aralkylphenolverbindungen sind solche, die in p-Stellung eine monocyclische Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Die basischen Diamine gemäss der Erfindung sind im allgemeinen farblose Flüssigkeiten und bilden mit Säuren kristalline Salze. Diese Salze können ge bildet werden durch Umsetzung der Base mit einer für pharmazeutische Zwecke üblichen Säure, vor zugsweise in einem Lösungsmittel. Als Säure kann z. B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefel säuren und Phosphorsäuren, oder eine organische Säure, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure und Weinsäure, verwendet werden. Dabei können die Mono- oder die Disalze gebildet werden.
Die Salze sind im allgemeinen unlöslich in Äther und leicht löslich in Wasser.
Die Bis-(piperidylmethyl)-phenole und ihre Salze haben eine chinidinähnliche Wirkung und können als Arzneimittel gegen Herzvorhof-Flimmern verwen det werden.
<I>Beispiel 1</I> 55 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung werden unter Rühren allmählich zu 32,5 g p-Kresol und 55 g Piperidin in 200 cm3 Äthanol gegeben. Die Tem peratur erhöht sich dabei von 33 auf 43 . Die Lösung wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Drucke ab gedampft. Das 2,6-Bis-(1-piperidyhnethyl)-p-kresol wird in Form eines öligen Rückstandes erhalten.
Der obenerwähnte ölige Rückstand wird in 200 cm3 Äther gelöst und mit 19 öiger äthanolischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Beim Animpfen und Versetzen mit Äther werden allmählich farb lose Kristalle ausgeschieden, die abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Die Kristalle werden dar aufhin aus Äthanol und dann aus Isopropanol um kristallisiert. Das so erhaltene 2,6-Bis-(1-piperidyl- methyl)-p-kresol-dihydrobromid schmilzt bei 236 bis 239 .
<I>Beispiel 2</I> 55 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung werden tropfenweise und unter gleichzeitigem Vermischen zu einer Lösung von 41g p-Isopropylphenol und 55 g Piperidin in 150 cm3 Äthanol gegeben. Die Tem peratur erhöht sich dabei von 32 auf 52 . Die Lö sung wird über Nacht stehengelassen und daraufhin während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-p-isopropyl- phenol als Öl erhalten.
Das erhaltene Öl wird in Äther aufgelöst und mit 4 n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die entstehende Ausscheidung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die so erhaltenen farblosen Kristalle des 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-p-isopropyl- phenol-dihydrochlorids werden zweimal aus Isopro- panol umkristallisiert und schmelzen bei 217-221o. <I>Beispiel 3</I> 10 g einer 37,
8%igen Formaldehydlösung werden einer Lösung von 10 g Piperidin und 7,5 g p-tertiär- Butylphenol in 175 cm3 Äthanol zugefügt. Die Lö sung wird 9 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann während 6 Stunden auf dem Dampfbad .erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ver mindertem Druck abgedampft, wobei 2,6-Bis-(1- piperidylmethyl)-4-tertiär-butylphenol als öliger Rück stand zurückbleibt.
Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit 4 n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltenen farblosen Kristalle des 2,6-Bis-(1- piperidyhnethyl) -4-tertiärbutylphenol-dihydrochlorids werden zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und schmelzen bei 222-225 .
<I>Beispiel 4</I> 9 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung werden in eine Lösung von 8, 5g Piperidin und 9,2 g 4-Benzyl- phenol in 125 cm3 Äthanol eingetragen. Die Lösung wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt,. und es verbleibt 2,6-Bis-(1-piperidyl- methyl)-4-benzylphenol als öliger Rückstand.
Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit 4 n äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl verfestigt sich langsam. Das so erhaltene feste 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-4-benzyl- phenol-dihydrochlorid wird zuerst aus Isopropanol und darauf aus Aceton-Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 211-213 .
<I>Beispiel 5</I> 480 g einer 37,8%igen Formaldehydlösung wer den allmählich einer Lösung von 500 g Piperidin und 615g p-a-Cumylphenol in 1300 cm?, Äthanol bei gefügt. Die Temperatur erhöht sich dabei von 33 auf 62 . Die Lösung wird dann während 5 Stunden am Rückfluss erhitzt, und das Lösungsmittel bei ver mindertem Drucke abgedampft. Das Wasser wird von Ölrückstand durch Beifügung von zwei Litern Benzol (in zwei Portionen) und Abdampfen des Lösungsmit tels entfernt, wobei 2,6-Bis-(1-piperidylmethyl)-4- (a,a-dimethylbenzyl)-phenol als öliger Rückstand zu rückbleibt.
Der ölige Rückstand wird in 2,5 Liter Äthanol gelöst und mit trockenem Bromwasserstoff auf ein pH von 3-4 angesäuert. Die Mischung wird dann fil triert und mit Alkohol gewaschen. Das so erhaltene feste 2,6-Bis-(1-piperidyhnethyl)-4-(a,a-dimethyl- benzyl)-phenol-dihydrobromid wird aus Alkohol um kristallisiert und ein farbloses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 245-247,5 erhalten.
<I>Beispiel 6</I> 51 g 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol werden in 200 cm3 Äthanol gelöst. Die Mischung wird ge rührt und mit Eiswasser gekühlt. Dann werden 43 g Piperidin langsam beigefügt und darauf 43 g einer 38%igen Formaldehydlösung zugegeben. Die Lösung wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20 gehalten und dann während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird ab filtriert und der Rückstand in verdünter Salzsäure gelöst. Die Säurelösung wird mit Äther extrahiert und darauf mit einem Überschuss an Ammoniak alkalisch gestellt.
Die Base, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-2,6- bis-(1-piperidylmethyl)-phenol, wird mit Äther extra hiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
Darauf wird der oben beschriebenen Base ätha- nolische Bromwasserstoffsäure beigefügt, bis die Lö sung deutlich kongosauer ist. Dann wird Äther der Lösung beigegeben, bis die Mischung eine leichte Trübung aufweist. Nach dem Stehen kristallisiert das 4- (1,1,3,3 -Tetramethylbutyl) -2,6 -bis- (1- piperidyl- methyl)-phenol-dihydrobromid aus. Nach Umkri stallisation aus Isopropanol schmilzt das 4-(1,1,3,3 Tetramethylbutyl)-2,6-bis-(1-piperidylmethyl)-phenol- dihydrobromid-monohydrat bei 220 .