DE1090211B - Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidinomethyl)-phenolen und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidinomethyl)-phenolen und ihren SalzenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidinomethyl)-phenolen und ihren Salzen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidinomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel worin R eine Alkyl- oder eine Aralkylgruppe darstellt, und ihren Salzen.
- Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß ein in p-Stellung durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Phenol mit der zweifachmolaren Menge Formaldehyd und der zweifachmolaren Menge Piperidin umgesetzt und das Kondensationsprodukt gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.
- Als p-Alkyl-phenole können sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Verbindungen verwendet werden, wie z. B. Phenole, die in p-Stellung durch eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder Tetramethyl-butylgruppe substituiert sind. Als Ausgangsmaterial bevorzugte p-Alkyl-phenolverbindungen sind solche, die in p-Stellung eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweisen. Als p-Aralkyl-phenole können ebenfalls sowohl geradals auch verzweigtkettige Verbindungen verwendet werden, wie z. B. Phenole, die in p-Stellung durch eine Benzyl-, Cumyl- oder eine ähnliche Phenylalkylgruppe substituiert sind. Als Ausgangsmaterial bevorzugte p-Aralkyl-phenolverbindungen sind solche, die in p-Stellung eine monocyclische Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen aufweisen.
- Die basischen Diamine gemäß der Erfindung sind im allgemeinen farblose Flüssigkeiten und bilden mit Säuren kristalline Salze. Diese Salze können gebildet werden durch Umsetzung der Base mit einer für pharmazeutische Zwecke üblichen Säure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Als Säure kann z. B. eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure und Weinsäure, verwendet werden. Dabei können die Mono- oder die Disalze gebildet werden. Die Salze sind im allgemeinen unlöslich in Äther und leicht löslich in Wasser.
- ' Die Bis-(piperidinomethyl)-phenole und ihre Salze haben eine chinidinähnliche Wirkung und können als Arzneimittel gegen Herzvorhofflimmern verwendet werden. Insbesondere zeigt das erfindungsgemäß erhältliche 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-4-(a,a-dimethyl-benzyl)-phenol-dihydrobromid etwa die doppelte therapeutische Breite des Chinidins, wenn die Wirkung dieser Verbindungen auf .das elektrisch stimulierte Kaninchenherz und die Toxizität an der Maus ermittelt wird. Beispiel 1 55g einer 37,8°/oigen Formaldehydlösung werden unter Rühren allmählich zu 32,5g p-Kresol und 55g Piperidin in 200 ccm Äthanol gegeben. Die Temperatur erhöht sich dabei von 33 auf 43°C. Die Lösung wird während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-p-kresol wird in Form eines öligen Rückstands erhalten.
- Der obenerwähnte ölige Rückstand wird in 200 ccm Äther gelöst und mit 19%iger äthanolischer Bromwasserstoffsäure angesäuert. Beim Animpfen und Versetzen mit Äther werden allmählich farblose Kristalle ausgeschieden, die abfiltriert und mit Äther gewaschen werden. Die Kristalle werden daraufhin aus Äthanol und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Das so erhaltene 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-p-kresol-dihydrobromid schmilzt bei 236 bis 239°C. Ausbeute: 44 g. Beispiel 2 55g einer 37,8°/oigen Formaldehydlösung werden tropfenweise und unter gleichzeitigem Vermischen zu einer Lösung von 41 g p-Isopropyl-phenol und 55 g Piperidin in 150 ccm Äthanol gegeben. Die Temperatur erhöht sich dabei von 32 auf 52°C: Die Lösung wird über Nacht stehengelassen und daraufhin während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-p-isopropyl-phenol als Öl erhalten.
- Das erhaltene Öl wird in Äther aufgelöst und mit äthanolischer 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die entstandene Ausscheidung wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die so erhaltenen farblosen Kristalle des 2,6-Bis- (piperidinomethyl) -p-isopropyl-phenol-dihydrochlorids werden zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und schmelzen bei 217 bis 221'C. Ausbeute: 64 g. Beispiel 3 10g einer 37,8°/oigen Formaldehydlösung werden einer Lösung von 10 g Piperidin und 7,5 g p-(tert.-Butyl)-phenol in 175 ccm Äthanol zugefügt. Die Lösung wird 9 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann während 6 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungmittel wird bei vermindertem Druck abgedampft, ,vobei 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-4-(tert.-butyl)-phenol als öliger Rückstand zurückbleibt.
- Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit äthanolischer 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltenen farblosen Kristalle des 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-4-(tert.-butyl)-phenol-dihydrochlorids werden zweimal aus Isopropanol umkristallisiert und schmelzen bei 222 bis 225°C. Ausbeute: 3,5 g. Beispiel 4 9 g einer 37,8°/oigen Formaldehydlösung werden in eine Lösung von 8,5 g Piperidin und 9,2 g 4-Benzylphenol in 125 ccm Äthanol eingetragen. Die Lösung wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, und es verbleibt 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-4-benzylphenol als öliger Rückstand.
- Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst und mit äthanolischer 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefällte Öl verfestigt sich langsam. Das so erhaltene feste 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-4-benzyl-phenol-dihydrochlorid wird zuerst aus Isopropanol und darauf aus Aceton-Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 211 bis 213°C. Beispiel 5 480g einer 37,8°/@gen Formaldehydlösung werden allmählich einer Lösung von 500g Piperidin und 615g p-(a-Cumyl)-phenol in 1300 ccm Äthanol beigefügt. Die Temperatur erhöht sich dabei von 33 auf 62°C. Die Lösung wird dann während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Das Wasser wird vom Ölrückstand durch Beifügung von 21 Benzol (in zwei Portionen) und Abdampfen des Lösungsmittels entfernt, wobei 2,6-Bis-(piperidinomethyl) -4- (a,a-dimethyl-benzyl) -phenol als öliger Rückstand zurückbleibt. Der ölige Rückstand wird in 2,51 Äthanol gelöst und mit trockenem Bromwasserstoff auf ein pH von 3 bis 4 angesäuert. Die Mischung wird dann filtriert und der Rückstand mit Alkohol gewaschen. Das so erhaltene feste 2,6-Bis-(piperidinomethyl)-4-(a,a-dimethyl-benzyl)-phenol-dihydrobromid wird aus Alkohol umkristallisiert und ein farbloses kristallines Produkt vom Schmelzpunkt 245 bis 247,5°C erhalten. Beispiel 6 51 g 4-(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-phenol werden in 200 ccm Äthanol gelöst. Die Mischung wird gerührt und mit Eiswasser gekühlt. Dann werden 43 g Piperidin langsam beigefügt und darauf 43 g einer 38°/@gen Formaldehydlösung zugegeben. Die Lösung wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20'C gehalten und dann während 2 Stunden unter Rüchfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abfiltriert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Die Säurelösung wird mit Äther extrahiert und darauf mit einem Überschuß an Ammoniak alkalisch gestellt. Die Base, 4-(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-2,6-bis-(piperidinomethyl)-phenol, wird mit Äther extrahiert, über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.
- Darauf wird der oben beschriebenen Base äthanolische Bromwasserstoffsäure beigefügt, bis die Lösung deutlich kongosauer ist. Dann wird Äther der Lösung beigegeben, bis die Mischung eine leichte Trübung aufweist. Nach dem Stehen kristallisiert das 4-(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-2,6-bis-(piperidinomethyl)-phenol-dihydrobromid aus. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt das 4-(1,1,3,3-Tetramethyl-butyl)-2,6-bis-(piperidinomethyl)-phenol-dihydrobromid-monohydrat bei 220°C.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidinomethyl)-phenolen der allgemeinen Formel worin R eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß ein in p-Stellung durch eine AIkyl- oder Aralkylgruppe substituiertes Phenol mit der zweifachmolaren Menge Formaldehyd und der zweifach molaren Menge Piperidin umgesetzt und das Kondensationsprodukt gegebenenfalls in ein Salz übergeführt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phenolverbindung p-(a-Cumyl)-phenol verwendet wird. In Betracht gezogene Druckschriften: Organic Reactions, Bd.1, S. 311 (1942) ; Compt. rend. Acad. Sci., Bd. 196, S. 867/868 (1933); Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 76, S. 3479 bis 3481 (1954).
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1090211XA | 1955-07-13 | 1955-07-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1090211B true DE1090211B (de) | 1960-10-06 |
Family
ID=22325391
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEH27440A Pending DE1090211B (de) | 1955-07-13 | 1956-06-28 | Verfahren zur Herstellung von Bis-(piperidinomethyl)-phenolen und ihren Salzen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1090211B (de) |
-
1956
- 1956-06-28 DE DEH27440A patent/DE1090211B/de active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
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