Verfahren zur Herstellung von 4-alkanoylphenoxysubstituierten Alkylcarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4- alkanoylphenoxysubsti- twerten Alkylcarbonsäuren der Formel
EMI1.1
und deren nichtboxischen Salze, worin R Alkyl mit mindestens drei Kohlenstoffatomen, Cycloaikyl, Cycio- alkylalkyl oder Aralkyl: X1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Nitro; Xê Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Acetamido oder Carboxyalkyloxy; sowohl X3 lals auch X4 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
Pharmakologische Untersuchungen mit diesen Verbindungen haben gezeigt, dass sie diurebische Eigenschaften besitzen und Idlaher für die therapeutische Behandlung bei ausserordentlich starker Elektrolyt- und Fiüssigkeitsverhaltung beim Menschen, z. B. bei ödie- matösen Zuständen, die z.B. durch Herzinsuffizienz hervorgerufen werden können, nützlich sind.
Das erfindunlgs,gemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der angegebenen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
mit einer entsprechenden halogensubstituierten Alkylcarbonsäure oder einem Es'ter derselben umgesetzt wird und im Falle der Verwendung leinen veresterten Halogenalkyloarbonsäure der erhaltene Ester der Hydrolyse unterworfen wird.
Ausgehend von einem geeigneten kerusubstituierten Anisol, Phenetol oder einem anderen funktionell äquivalenten Äther und einer geeigneten Alkanoylhalogen- verbindung kann man beispielsweise wie folgt verfahren:
Die Umsetzung dieser Verbindungen wird in Gegenwart einer MetalllqhalogenverbinEdung, z. B. wasserfreiem Aluminium chlorid, und in Gegenwart eines Lö sungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel dafür sind z. B. Ligroin oder Schwefelkohlenstoff.
Hierauf wird der acylierte Äther durch Behandeln mit einer wei teren Menge Aluminiumchlorid in Ligroin oder Heptan als Lösungsmittel unter Erhitzen in das entsprechende Phenol übergeführt. Das als Ausgangsstoff erhaltene 4-Alkanoylphenol wird hierauf mit dem geeigneten Halogenaikylcarbonsäureester in Gegenwart einer Base umgesetzt. Diesen Ester hydrolysiert man hierauf, z.B. in Gegenwart von Natriumhydroxyd in die ge wünschte (4-Alkanoyl-phenoxy)alkylcarbonsäure. Als Base für obige Umsetzung verwendet man vorzugsweise Natriumhydrid gelöst in 1,2-Dimethoxymlethan, Natriumamid gelöst in Benzol oder Natriumäthoxyd oder Kaliumäthoxyd gelöst in Äthanol.
Der Kohlenwasser stoff-Atherrest kann dabei z. B. ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylen- oder Aralkylradikal sein.
Es ist jedoch auch gefunden worden, dass man anstelle Ider Ester mit Erfolg die entsprechenden freien Säuren für die Umsetzung mit dem Alkanoylphenol verwenden kann. Dabei verwendet man vorzugsweise eine Base, z.B. Natriumhydroxyd, und säuert hierauf das Reaktionsgemisch an.
Die erhaltenen Carbonsäuren kann man gewünschtenfalls in ihre entsprechenden Ester oder Amide überführen, indem man sie z.B. in ein Säurechlorid über führt und dieses mit einem Alkohol, z.B.einem Niederalkylalkohol, umsetzt, oder man behandelt das Säurechlorid mit Ammoniak oder einem geeigneten Alkylamin oder Dialkylamin zur Bildung des entsprechenden Amids.
Man kann die Amide auch so herstellen, indeim man die Carbonsäuren zuerst verestert und dann den erhaltenen Ester mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin umsetzt.
Da im 4-AlFkanoyllrest der erhaltenen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt, z. B. wenn der Rest R eine verzweigtkettige Niederalkylgruppe darstellt, werden diese Verbindùngen als racemische Mischungen der dextro- und lävoisomefen Formen erhalten. Diese können unter Verwendung bekannter Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
Im allgemeinen erhält man die erfindungslgemäss hergestellten Verbindungen in kristalliner Form. Sie können deshalb durch Umkristallisieren in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. Benzol, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Ligroin, Äther, Butylchlorid, Tetrachlorkohlen- stoff, Hexan, Äthanol, Wasser, Methanol oder Essigsäure, gereinigt werden.
Beispiel I A. 2,3 -Dichlor-4-hydroxybutyrophenon
128,0 g (1,2 Mol) Butyrylchlorid und 197,7 g (1,11 Mol) 2,3-Dichloranisol werden zu 400 mi Schwefelkohlenstoff in einem 2-Liter-Rundkolben mit Rührwerk und Rückflusskühler gegeben. (Der Rückflussküh 1er ist durch ein Chlorcalciumröhfohen geschützt und mit einem Goochschlauch versehen, der am andern Ende einen 250-ml-Erlenmeyerkolben mit 160 g wasserfreiem Aluminiumchlorid trägt).
Während das Reaktionsgemisch in einem Eisbad gekühlt wird, werden 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen und unter einer Rührgeschwindigkeit, die die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 20 bis 25 C steigen lässt, zugesetzt. Das Eisbad wird nun entfernt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, dann auf dem Wasserbad bei 550 C 45 Minuten lang gerührt und Idann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. 400 ml n-Heptan und 160 g Aluminiumchlorid werden zugegeben und der Kühler auf Destillation gestellt. Das Gemisch wird gerührt und auf dem Dampfbad erhitzt und der Schwefelkohlen- stoff abdestilliert.
Ein zweiter Anteil von 400 ml Heptan wird zugesetzt, der Kühler auf Rückfluss gestellt, das Gemisch gerührt und in einem Bad 3 Stunden lang auf 80 C erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Heptan wird abdekantiert und der Rückstand durch langsamen Zusatz einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 1500 mi Wasser hydrolysielrt. Der abgeschiedene braune Festkörper wird durch Saugffitra- tion gewonnen, gründlich mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Die Atherlösung wird mehrmals mit einer Lösung von 5 % Natriumhydroxyd in 2 Liter Wasser extrahiert. Die Natriumhydroxydlösung wird mit entfärbender Holzkohle gerührt und durch Absaugen durch SUPER-CEL filtriert.
Auf Ansäuern scheidet sich ein hellbrauner Körper ab. Er wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und während 3 Stunden bei 1000 C getrocknet. Das trockene Produkt wird in heissem Benzol (1 Liter) gelöst und der unlösliche Anteil durch Filtration entfernt. Die nach Abkühlung sich albscheidende, kaum mehr gefärbte Masse wird in 750 ml heissem Benzol gelöst. Die auf Raumtemperatur und danach auf 100 abgekühlte Lösung ergibt 203 g (85 %) 2,3-Dichlor-4-hydroxybutyro phenon, welches abfiltriert wird. Schmelzpunkt 109 bis 110,50 C.
B. Äthyl-(2,3-dichlor-4-butyrylphenoxy)-acetat
100 mi Glycoldimethyläther (Glyme) wird in einen l-Liter-4-Halsrundkolben, der mit einem Rührwerk, einem mit Chlorcalciumrohr geschützten Rückflusskühler und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, gegeben. 10,3 g (0,215 Mol) Natriumhydrid (53 S) in Paraffinöl werden vorsichtig zugegeben und das Reaktionsgemisch gerührt, währenddem eine Lösung von 50,0 g (0,215 Mol) 2',3 -Dichlor-4'-hydroxy-butyrophenon in Glycoldimethyläther im Verlaufe einer halben Stunde zugetropft wird. Nachdem sich der Schaum gesetzt hat, werden 35,9 g (0,215 Mol) Äthyibromacetat unter Rühren all mählich zugegeben.
Das Gemisch wird gerührt und 3 1/2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt und der Hauptteil des Glycoidimethyiäthers abdestilliert.
400 ml Äther und genügend Wasser, um das ausgeschiedene Natriumbro.mid aufzulösen, werden zugesetzt.
Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird abdestilliert, der Rückstand destilliert und die bei 0,5 mm Druck zwischen 180 und 1953C siedende Fraktion aufgefangen. Beim Stehenlassen erstarrt dieses Destillat bald zu einer weissen festen Masse. Die Ausbeute an Äthyl(2, 3 - dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigs äure beträgt 64 g (95 tO) vom Schmelzpunkt 53 bis 540C.
C. (2,3-Dichlor-4-butyfylphenoxy)-essigsälure
1,32 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd werden in absolutem Methanol (15 ml) gelöst und zu 3,0 g (0,095 Mol) Äthyl- (2,3 -dichlor-4-butyrylphenoxy)-acetat gegeben. Sobald der Ester gelöst ist, scheidet sich ein fester weisser Körper ab. Dieser Stoff (2,07 g) wird durch Filtration gewonnen und in Wasser gelöst. Auf Ansäuern mit Salzsäure scheidet sich ein weisser Körper vom Schmelzpunkt 102 bis 1030 C ab. Umkristallisation aus Benzol ergibt 1,5 g (54 S) 2,3 -Dichlor-4-butyrylphenoxy) -essigsäure.
Smp. 100 bis 1010 C. Nach Wiedererstarren schmilzt das Produkt bei 110 bis 1110 C.
Beispiel 2 A. 2-Äthy1-2'-chlor-4'-hydroxybutyrophenon
Zu einem Gemisch von 31,52 g (0,2 Mol) 3 Chlor-phenetol und 2-Athyl-butyfylchlorid (20,92 g, 0,2 Mol) in Petroläther werden allmählich, im Verlaufe einer halben Stunde, unter Rühren und bei einer Temperatur von 0 bis 50C 73,34 g (0,6 Mol3 Alu- miniumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten lang bei 0 bis 53C gerührt und dann die Temperatur auf 250 C steigen gelassen und während 3 weiteren Stunden gerührt. Das Gemisch wird bei einer Temperatur von 25 bis 300C während 48 Stunden stehengelassen. Der Petroläther wird nun abdekantiert.
und der Rückstand zu einem Gemisch von 500 g Eis und 40 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das sich abscheidende dunkle Ö1 wird mit Äther cxtrahiert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und mit 2,5 % iger Natriumhydroxydlösung extrahiert. Der Natriumhydroxydextrakt wird mit NC)RIT -Kohle behandelt, die Kohle durch Filtration entfernt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Es resultiert ein grünes Öl, welches wiederum mit Äther ausgezogen wird. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand bei 148 bis 1810C und 0,3 mm Druck destilliert.
Ausbeute 11,44 g (25 S) 2-Äthyl-2'-chlor'-hydroxy-butyrophenon.
B. [3 -Chlor-4-(2-a..thylbutyryl)-phenoxy]ssigsäure
Zu einer Suspension von 2,42 g (0,05 Mol) Na triumhydrid (51 % in Paraffinöl) in trockenem Glycoldimethyläther werden langsam 11,44 g (0,050 Mol) nach, A hergestelltes
2-Äthyl-2'-chlor-4'-hydroxy-butyrophenon, welches in einer Menge Glycoldimethyläther gelöst wird, die eben zur Lösung genügt, gegeben.
Das Gemisch wird während 15 Minuten gerührt, und dann werden 8,45 g (0,050 Mol) Äthylbromacetat tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktions, gemisch wird nun 21/2 Stunden lang am RückRuss- kühler erwärmt und dann der Glycoldimethyiäther unter vermindertem Druck bei 80 bis 900 abgedampft.
4,14 g (1,01 Mol) Natriumhydroxyd in 30 mi Wasser werden zum Rückstand gegeben, das Gemisch gerührt und 11/2 Stunden auf 900 erwärmt. Das verbleibende Paraffinöl wird nach dem Erkalten der Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert, der sich abscheidende feste Körper in Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit NORIT > - Kohle behandelt, die Lösung filtriertlund angesäuert.
Es resultieren 12,3 g (85 %) [3 Chior4-(2-äthylbutyryl)-phenoxy] -essigsäure, welche, an der Luft getrocknet, Ibei 146 bis 1470C schmilzt. Kristallisation aus Benzol ergibt ein Produkt vom Smp. 147 bis 1490(1.
Beispiel 3 A. 4-Methyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxy-valerophenon
Ein Gemisch von 2,3-Dichloranisol (53,11 g, 0,3 Mol), 350 ml Schwefelkohlenstoff und 80,77 g (0,6 Mol) 4-Methylvalerylchltorid wird unter wasserfreien Bedingungen während 5 Minuten unter Rühren mit 40,00 g (0,3 Mol) Aluminiumchloridpulver behandelt.
Das Gemisch wird 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Raumtemperatur ste, hengelassen. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Rühren in einem Wasserbad von 550 C erhitzt, bis die Entwicklung von (1hiorwasserstoff aufgehört hat (11/2 Stunden). Auf Raumtemperatur gekühlt, wird das Gemisch nochmals mit 40,00 g (0,3 Mol) pul verisiertem Aluminiumchlorid unter Rühren und wasserfreien Bedingungen behandelt. Das Lösungsmittel (Schwefeikohlenstoff) wird abdestilliert; ein gleiches Volumen trockenes Heptan wird zuge setzt und das Gemisch unter Rühren 3 Stunden lang auf dem Wasserbad erhitzt.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Heptan abdekantiert und der harzige Rückstand zu einem Gemisch von 450 g Eis und 45 ml kon zeutrierter Salzsäure gegeben. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther ausgezogen, die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter vermin- dertem Druck abgedampft. Es resultiert ein halbfester Körper. Dieses Material wird mit einem Überschuss von 5 % igem wässrigem Natriumhydroxyd behandelt und am Rückfluss eine Stunde lang erhitzt, dann labgelkühlt und mit Äther extrahiert, um unlösliches Öl zu entfernen.
Die klare wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Äther ex- trahiert. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und der Äther bis zur Trockene abgedampft.
Nach Umkristallisation aus Hexan werden 65,7 g (845S)
4-Methyl-2',3-dichlor-4'-hydroxy-valerophenon in Form weisser Prismen erhalten, die bei 84 bis 86,50 C schmelzen. Zweimaliges zusätzliches Umkristallisieren aus Hexan erhöhte den Schmelzpunkt auf 86 bis 870 C.
B. [2,3-Dichlor-4-(4-methylvaleryl)-phenoxy]- essigsäure
60,1 g (0,23 Mol)
4-Methyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxy-valefophenon in 246 mi Wasser werden mit leiner Lösung von 24,5 g (0,611 Mol) Natriumhydroxyd in 41 ml Wasser vermischt. Zu der resultierenden Lösung von 450(1 wird unter Rühren und über eine Zeitspanne von einer Stunde bei 40 bis 45 C eine Lösung von 29,0 g (0,307 Mol) Chitoressigsäure in 82 ml Wasser gegeben.
Die Temperatur wird innerhalb einer halben Stunde auf 1000 C erhöht, und das Rühren wird bei 1000 C 40 Minuten lang fortgesetzt. Die 1000 C warme Reaktionsmischung wird mit einer Lösung von 58,0 g (0,61 Mol) Chloressigsäure im Verlaufe von 2 Stunden behandelt. Gleichzeitig und während der folgenden 3 Stunden wird unter Rühren bei 1000C eine Lösung von 49,1 g (1,23 Mol) Natriumhydroxyd in 82 mi Wasser portionenweise zugegeben, um das Reaktionsgemisch im alkalischen Bereich zu halten. Die siedende Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Nach Abkühlung der Lösung in einem Eisbad bis zur Raumtemperatur scheidet sich ein Ö1 aus, das mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird über Na triumsulfat getrocknet und der Äther bei vermindertem Druck labgedampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird in Benzol gelöst, das Benzol dann unter ver mindertem Druck entfernt. Der Rückstand ist ein fester Körper. Einmaliges Umlkristallisieren aus Cyclohexan und einmaliges Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff ergeben 49,5 g (67 so) [2,3 -Dichlor-4-(4-methyl-valeryl)-phenoxy]- essigsäure in Form weisser Nadeln vom Smp. 106 bis 1080(1.
Zwei zusätzliche Umkristallisationen laus Tetrachlorkohlenstoff erhöhen den Schmelzpunkt auf 108,5 bis 109,50 C.
Beispiel 4 A. 2-Äthyl-2',3'-dichlor4'ydroxybutyrophenon
Ein Gemisch von 53,11 g (0,3 Mol) 2,3-Dichior- anisol, 350 mll Schwefelkohlenstoff und 80,77 g (0,6 Mol) 2-Athyl-butyrylchlorid werden unter wasserfreien Bedingungen während 5 Minuten unter Rühren mit 80 g (0,6 Mol) Aluminiumchlorid behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 6 Stunden llang gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird nun unter Rühren so lange bei 55 C auf dem Wasserbad gehalten, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufgehört hat.
Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Einhalten wasserfreier Bedingungen unter konstantem Rühren mit einer weiteren Menge Aluminiumchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 t/2 Stunden lang auf dem Wasserbad bei 5501C Ibeltassen und dann Ider Schwefelkohlenstoff abdestiliiert. Eine gleiche Menge trockenes Heptan wird zugegeben und das Gemisch 3 Stunden lang unter Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Heptan abdekantiert und der Rückstand zu einer Mischung von 450 g Eis und 45 ml konzentrierter Salzsäure gegeben.
Das ausgeschiedene Öl wird mit Äther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Na triumsuifat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein halbfestes Körper zu rückbieibt. Dieser wird mit einem Überschuss von 5 % iger Natriumhydroxydlösung behandelt und unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt, abgskiihlt und mit Äther ausgezogen, um unlösliches Öl zu entfernen. Die klare wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das resultierende Öl destilliert.
Die Ausbeute an flüssigem Produkt, welches bei 0,5 mm Druck einen Siedepunkt von 140 bis 1420 C hat, beträgt 34,45 g (44 S
Nach dreimaligem Umkristaliisieren aus Hexan wird das
2-Äthyl-2,3-dichlor-4'-hydroxy-butyrophenon in Form weisser Nadeln vom Smp. 85 bis 860C erhalten.
B. [2,3-Dichlor-4 (2-äthylbutyryl)-phenoxy] - essigsäure
Eine Lösung von 2,53 g (0,11 Mop Natrium in absolutem Äthanol (300 mi) wird zuerst mit 26,12 g (0,1 Mol) 2-Athyl-2',3 '-dichlo,r-4'-hydroxy-butyrophenon behandelt und dann mit 20,04 g (0,12 Mol) Athyl- bromacetat. Die sich ergebende klare Lösung wird unter Rückfluss und Rühren 2 Stunden lang erhitzt. Dann werden 11,22 g (0,2 Mol) einer wässrigen 5 % igen Kaliumhydroxydlösung zugesetzt und das Erwärmen unter Rückfluss und Rühren noch eine Stunde lang fortgesetzt.
Der Alkohol wird durch Destillation unter atmosphärischem Druck entfernt und die siedende wässrige Lösung durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure gegen Kongorot-Papier sauer gestellt. Es scheidet sich ein Öl ab, welches bei Raumtemperatur erstarrt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, die Sither- lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck abgedampft.
Es ergeben sich 31,9 g (100 [2,3 -Dichlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxy]- essigsäure in Form eines weissen Körpers vom Smp. 128 bis 1390 C. Einmaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan gibt 28,7 g (90%) Endprodukt in Form von Nadeln, die bei 144,5 bis 145,50 C schmelzen.
Beispiel 5 A. 2-Cyclopentyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxy-acetophenon
Zu einem Gemisch aus 38,8 g (0,213 Mol) 2,3 Dichloranisol und 25 g (0,17 Mol) Cyciopentanacetyl'- chlorid in 250 mi Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren 46,6 g (0,35 Mol) Aluminiumchlorid gegeben.
Das Gemisch wird nun während 5 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 600 C gehalten. Der Schwefelkohlenstoff wird abdestilliert, 200 ml Heptan und 26,67 g (0,2 Mol) Aluminiumchlorid zugesetzt und das Gemisch unter Rühren 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird dekantiert und langsam 400 g Eis, unter gleichzeitiger äusserer Kiihr lung in einem Eisbad, zugegeben. Darauf folgt Zugabe von konzentrierter Salzsäure (40 ml) und Extraktion mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und der Äther verdampft.
Der Rückstand wird in 160 ml 10 % iger Natriumhydroxydlösung gegossen und das Gemisch auf dem Wasserbad während 3 Stunden erhitzt, um die Ester, die sich gebildet haben könnten, zu verseilen.
Nach Ansäuern mit Salzsäure werden 28 g
2-Cyclopentyl-2',3-dichlor-4'-hydroxyacetophenon vom Smp. 86 bis 880 C erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser und einer weiteren Kristallisation aus Cyclohexan schmilzt das Produkt bei 87 bis 880 C.
B. [2, 3-Dichlor-4-(cyclopentanacetyl)-phenoxy] - essigsäure
Bei Btefolgung der gleichen Verfahrensweise wie im Beispiel 2 B beschrieben, wobei das dort verwendete Phenol eine äquimolekulare Menge
Cyclopentyl-2',3 -dichlor-4'-hydroxy-acetophenon ersetzt, wird in 76 % iger Ausbeute [2,3 -Dichlor-4-(cyclopentan acetyl) -phenoxy] - essigsäure erhalten, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan und dann aus einer Mischwung von Benzol lund Hexan bei 127 bis 1280 C schmilzt.
Beispiel 6 A. 2-Cyclohexyl-2',3'-dichlor-4'-hydroxyacetophenon
Dieses Produkt wird dargesteflt, indem im wesentlichen die unter Beispiel 5 A beschriebene Methode befolge wird, wobei folgende Relagenzien verwendet werden:
2,3-Dichloranisol 70,0 g 0,395 Mol
Cyclohexanacetylchlorid 72,2 g 0,45 Mol
Schwefelkohlenstoff 250 ml
Aluminiumchlorid 26,67 g 0,2 Mol
Es resultieren 60 g
2-Cyclohexyl-2',3 -dichlor-4'-hydroxy-acetophenon vom Smp. 130 bis 132 C.
B. [2,3-Dichlor-4-(cyclohexanacetyl)-phenoxy]- essigsäure
Wird im wesentlichen gemäss Beispiel 2 B vorge gangen, jedoch das 4-(2-Äthylbutyryl) -3-chLlorphenol durch eine äquimolekulare Menge
2-Cyclohexyl-2',3 '-dichlor-4'-hydroxyacetophonon ersetzt, so erhält man [2,3-Dichlor-4-(cyclohexaniacetyl)-phenoxy]- essigsäure vom Smp. 147 bis 1480 C.
Beispiel 7 A. 2'-Chlor-3 -brom-4'-hydroxybutyrophenon
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der im Beispiel 4A beschriebenen Methode dargestellt, wobei die folgenden Ausgangsstoffe verwendet werden:
2-Brom-3-chloranisol 63,5 g 0,287 Mol
Butyrylchlorid 61,16 g 0,574 Mol
Schwefelkohlenstoff 350 ml
Aluminiumchlorid 76,54 g 0,574 Mol
Nach Entfernung des Ethers wird das Produkt als fester Körper erhalten. Eine Umkristallisation aus Cy Cyclohexan, eine aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan und eine aus Tetrachlorkohlenstoff geben 61,3 g (77% 2'-Chlofw3 '-brom-4'-hydroxy-butyrophenon in Form weisser Prismen vom Smp. 107 bis 108,50 C.
B. (2-Brom-3 -chlor-butyrylphenoxy) -essigsäure
Dieses Produkt wird unter Verwendung folgender Reagenzien, dargestellt:
2'-Chlor-3'-brom-4'- 60,8 g 0,219 Mol hydroxy-butyrophenon
Natriumhydroxyd 52,56 g 1,314 Mol
Chloressigsäure 62,09 g 0,657 Mol
Wasser 471 ml
Während der Zugabe der letzten Portion Chloressigsäure erstarrt das Reaktionsgemisch teilweise. Um das Produkt in Lösung zu bringen, werden 500 ml Wasser zugesetzt. Nach 4 Umkristallisationen aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan und einer aus Benzol werden 30,6 g (42 %) (2-Brom-3 -chlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure in Form weisser Nadeln erhalten. Smp. 105,5 bis
107 C.
Herstellung von (3 -Chlor-4-butyrylphenoxy)-acetamid
In einen 50-mll-Rundkolben wird (3-Chlor-4-butyrylphenoxy)-essigs äure (0,02 Mol), 4,76 g (0,04 Mol) Thionylchlorid und
15 mi trockenes Benzol gegeben. Der Kolben wird mit einem Rückfiusskühler mit Trocknungsröhrchen versehen. Das Gemisch wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Zu Beginn der Heizperiode entwickelt sich Chlorwassersto'ff kräftig. Die flüchtigen Substanzen werden bei 600 cm abdestilliert, und das zurückbleibende Produkt wird unter Rühren zu 100 ml kalter, 28 % igef wässriger Amrnoniaklösung geschüttet.
Das sich nieder schlagend (3 Chlor-4-;butyrylphenoxy)-acetamid wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 8 A. 2(chlor-4'-methoxy-butyrophenon
In einen mit mechanischem Rührwerk, Thermome- ter, Rückfiusskühler mit Chlorcalciumröhrchen und einem durch einen Goochschlauch verbundenen Kolben versehenen 2-Liter-Kolben werden 750 mi Petroläther gegeben. Nach Beschickung des Kolbens mit 191,8 g (1,8 Mol) Butyrylchlorid, und 213,9 g (1,5 Mol) 3 Chioranisol wird das Rührwerk in Betrieb gesetzt.
Durch den Goochschlauch werden nun in Anteilen 200 g (1,5 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid im Zeitraum von 30 Minuten zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden lang bei einer 300 C nicht übersteigenden Temperatur weitergerührt. Die Petrolätherschicht wird dekantiert und die zurücklblei- bende viskose Masse in ein Gemisch von 1 kg gemahlenem Eis und 450 g konzentrierter Salzsäure gossen. Das sich labscheidende Ö1 wird dreimal mit 500-ml-Portionen Äthe'r ausgezogen, der Ätherauszug mit 150 mi 5 % iger Salzsäure, dann zweimal mit 150ml-Portionen Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die bei 1,5 bis
2,9 mm Druck zwischen 122 und 1380C siedende Fraktion wird aufgefangen und zugibt 298.g (94 %) 2'-Chlor-4'-methoxy-butyrophenon, gemischt mit einer isomeren Verbindung, dem 2'-Me- thoxy-4'-chlor-butyrophenon. Diese Mischung wird in der folgenden Stufe verwendet, wobei die entsprechen- den Phenole entstehen, die mit Leichtigkeit getrennt werden können.
B.2'-Chlor-4'-hydroxy-butyrophenon
Die gemäss A gewonnenen gemischten Anisole (298 g, 1,4 Mol) und 1500 ml Heptan werden in einen wie oben beschrieben ausgerüsteten Reaktions- kolben gegeben. Das Rührwerk wird in Bewegung gesetzt und 373,4 g (2,8 Mol) Aluminiumchlorid in einem Zeitintervall von 15 Minuten und bei einer Temperatur, die zwischen 20 und 550 C gehalten wird, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss auf dem Wasserbad erhitzt, dann auf Raum- temperatur abgekühlt, worauf die Heptanschicht abgegossen wird.
Der Rückstand wird mit einer Mischung von 1 kg feingehacktem Eis und 600 ml Salzsäure behandelt, wobei ein gelber Körper entsteht, der dreimal mit je 500 ml Äther ausgezogen wird. Die kombinierten Ätherextrakte werden zweimal mit je 250 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft und der Rückstand fraktioniert, wobei die erste Fraktion aus 2' Hydroxy-4'-chlorOutyrophenon wobei 145 C und 0,03 mm Druck siedet, eine zweite aus 2'-Chior-4'-hydroxy-butyrophen on unter 0,03 mm Druck bei 160 bis 178 C übergeht.
Umkristallisieren aus Cyclohexan gibt 2'-Chllor-4'-hydroxy-butyfophenon vom Smp. 82,5 bis 84 C, dessen Reinheit mit Gas Fiüssigkeits-Chromatographie bestätigt werden konnte.
C. 2-(3-Chlor-butyryiphenoxy)-buttersäure
4,8 g (0,21 Mol) Natrium werden in 150 mi absolutem Alkohol gelöst und geben eine Lösung von Natriumäthoxyd. 39,73 g (0,20 Mol) gemäss B erhaltenes 2'-Chlor-4'-hydroxy-butyrophenon werden zugesetzt, die Lösung zum Sieden erhitzt und unter stetigem Rühren innerhalb 30 Minuten 39,01 g (0,20 Mol) 2-Blrombutyrat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während weiteren 4 1/ Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt, worauf das Lösungsmit Verlauf dem Wasserbad abdestillfiert wird. Zum Rückstand werden 16 g (0,4 Mol) Natriumhydroxyd in
150 ml Wasser gegeben, und das Gemisch wird 2,25 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt.
Das Realk- tionsgemisch wird abgekühlt, mit Äther extrahiert und mit Salzsäure angesäuert. Das abgeschiedene Öl wird mit Äther aufgenommen, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther ab destilliert.
Der Rückstand, weicher bei 0,2 mm Druck zwischen
173 und 1970 C destilliert, gibt 46,6 g (81 %)
2- (3-Chlor-4-butyrylphenoxy)-buttersäure.
Beispiel 9 (2,3-Tetranethylen-4-butyfyliphenoxy)-essigsäure
12,9 g (0,06 Mol) 2',3'-Tetramethylen-4'-hydroxy- butyrophenon werden in 400 ml warmem Isopropylalko hoi gelöst, worauf 0,075 Mol Natriumhyd'rid zugefügt wird. Der dabei entstandenen klaren Lösung werden
12,5 g (0,075 Mol) Äthylbromacetat beigemengt. Dann wird die Lösung im wesentlichen nach den in Beispiel 8 Cl beschriebenen Verfahrensweise behandelt, wobei13,9g (2,3 -Tetramethyien-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, Smp. 100 bis 1040 C, entstehen. Nach Umkristallisieren laus einem Gemisch von Benzol und Hexan erhält man reine (2,3 -Tetramethyien-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, Smp. 106 bis 1080 C.
Beispiel 10 A. 2',6'-Dichlor-4'-hydroxy-butyrophenon
Ein Gemisch von 52,7 g (0,298 Mol) 3,5-Dichloranisol, 350 ml Schwefeikohlenstoff und 62,33 g (0,585 Mol) Butyrylchlorid wird unter wasserfreien Bedingun- gen im Zeitraum von 5 Minuten unter Rühren mit 39,74 g (0,298 Mol) pulverieftem Aluminiumchlorid behandelt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Rlaum- temperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird nun auf dem Wasserbad unter Rühren auf 550 C erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoff aufgehört hat (11/2 Stunden), auf Raumtemperatur abgekühlt undl unter wasserfreien Bedingungen und unter Rühren innerhalb 5 Minuten mit 39,74 g (0,298 Mol) behandelt.
Das Gemisch wird nun in einem Wasserbad von 55 C unter Rühren 11/; Stunden erhitzt. Der Schwe felkohlenstoff wird nun unter vermindertem Druck entfernt und das harzartige Reaktionsprodukt zu einem
Gemisch von 450 g Eis und 45 mi konzentrierter Salzsäure gegeben. Das resultierende Öl wird mit Äther ausgezogen, der > 2itherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und dann der Ather unter vermindertem Druck verjagt. Das zurückbleibende Ö1 wird durch fraktioniertes Destillieren in zwei Produkte über'geführt.
Das bei 0,15 mm Druck und 101 bis 1020 C siedende Produkt ist 2',4'-Dichlor-6'-hydroxy-butyrophenon .
Ausbeute 36 g (51%). Nach Umkristallisieren aus Petroläther schmilzt es bei 47 bis 48,50 C.
Eine zweite, bei 115 bis 1470 C siedende Fraktion von 26 g scheint zur Hauptsache aus 2',6'-Dichlor-4'Wbutyryloxy-butyrophenon zu bestehen. Dieses Material wird mit einem Über- schuss von 5 % iger wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und 4 i/ Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, um unlösliches Öl zu entfernen, und die klare wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das sich abscheidende öl wird mit Äther extrahiert, der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Ö1 wird fraktioniert destilliert; der bei 162 bis 1630 C/0,15 mm Druck übergehende Anteil gibt eine Ausbeute von 7 g (10S).
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Hexan und zwei Umkristallisierungen aus Cyclohexan wird das 2',6'-Dichlor-4'-hydroxyabutyrophenon in Form von farblosen Prismen vom Smp. 75,5 bis 76,50 Verhalten.
B. (3,5-Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
6,41 g (0,0275 Mol) 2', 6'-Dichlor-4'-hydroxy-butyrophenon in 30 ml Wasser werden mit einer Lösung von 2,2 g (0,055 Mol) Natriumhydroxyd in 5 mi Wasser vereinigt. Zu der resultierenden Lösung von 450 C wird unter Rühren eine Lösung von 2,6 g (00275 Mol) Chloressigsäure in 10 ml Wasser innerhalb 1 Stunde und bei einer Temperatur von 40 bis 450 C gegeben.
Die Temperatur wird im Verlauf von 30 Minuten auf 100 C gebracht und während weiteren 30 Minuten bei 1000 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Verlauf von 2 Stunden und bei 1000 C mit einer Lösung von 5,2 g (0,055 Mol) Chloressigsäure in 10 mi Wasser behandelt. Gleichzeitig und im Verlauf von weiteren 3 Stunden wird bei 1000 C und unter Rüh- ren eine Lösung von 4,4 g (0,11 Mol) Natriumhydroxyd in 10 ml Wasser zugefügt, und zwar jedesmal wenn nötig, um das Gemisch alkalisch zu halten.
Das Ö1, welches sich beim Abkühlen auf Raumtemperatur ausscheidet, wird mit Äther extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther unter vermindertem Druck entfernt.
Das resultierende Öl wird in Benzol gelöst und das Benzol unter vermindertem Druck ab,gedampft, worauf ein wachsartiger Körper zurückbleibt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan und anschlie ssender Umlkristallislierung aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan werden 5,29 g (65 %) (3,5 -Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigs äure in Form von Kristallen vom Smp. 111,5 bis 1130C erhalten. Nach einer weiteren Umkristallisierung aus M > ethylcyolohexan schmilzt das Produkt bei 112 bis 1130 C.
Beispiel 11 A. Cyclopentyl-2-chlor-4-methoxy-phenylketon
Zu einem vorgekühlten Gemisch von 47,8 g (0,334 Mol) 3-Chioranisol, 44,4 g (0,334 Mol) Cy clopentancarbonyichiorid und 300 ml Äther werden innerhalb 1 Stunde unter Rühren 48,0 g (0,36 Mol) pulverisiertes Aluminiumchlorid gegeben.
Dieses Reaktionsgemisch wird während 6 1/, Stunden bei 400 C mit Unterbrechungen gerührt, abgekühlt und in ein Gemisch von 400 ml Eiswasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Atherextrakt wird destilliert und gibt Cyciopentyl-2-Chlor-4-methoxy-phenylketon, welches unter 0,5 mm Druck bei 120 bis 1500C siedet.
B. Cyclopentyl-2-chlor-4-hydroxy-phenylketon
Zu einer Lösung von 105 g (0,438 Mol) Cyclo pentyl-2-ch,lor-4-methoxy-phenylketon in 300 ml reinem n-Heptan werden innerhalb 15 Minuten und unter Rühren 146 g (1,10 Mol) pulverisiertes Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden auf 1000 C erhitzt, abgekühlt und zu einem Gemisch von 300 ml Eiswasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, mit Äther extrahiert und fraktioniert. Das zwischen 162 und 1900 C unter 0,4 mm Druck übergehende viskose Produkt wird durch Kristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther und Umkristallisieren aus Benzol gereinigt und ergibt 8,78 g (8,92%)
Cyclopentyl-2-chlor-4-hydroxy-phenyiketon.
Smp. 131 bis 133,50 C.
C. [3 Chlor-4t (cyciopentylcarbonyl)-phenoxy] - essigsäure
8,28 g (0,037 Mol)
Cyclopentyl 2-chlor-4-hydroxy-phenylketon werden in 150 mi trockenem 1,2-Dimethoxymethan gelöst und 1,92 g (0,040 Mol) 50% iges Natriumhydrid in Paraffinöl zugefügt. Zu dieser Suspension werden 7,52 g (0,045 Mol) Äthyibromacetat gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 2 1/2 Stunden am Rück flusskühier erhitzt, dann wird das Lösungsmittel entfernt und 3,6 g (0,010 Mol) Natriumhydroxyd 50 ml Wasser zugefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt, abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Rohprodukt wird durch wiederholtes Umkristallisieren aus einer Azeton-Äther-Lösung gereinigt.
Ausbeute: 5,23 g [3 -Chlor-(cydopentylcarbonyl)-phenoxy]- essigsäure, Smp. 138 bis 1390 C.
Beispiel 12 A. Cyolohexyl-2-chlor-4-hydroxy-phenylketon
Zu einem Gemisch von 29,64 g (0,188 Mol) 3 Chior-phenetol und 27,6 g (0,188 Mol) Cyclohexan oarbonylchlorid in Ligroin werden allmählich bei 5 bis 150 C unter Rühren 77,5 g (0,565 Mol) Aluminiumchlorid gegeben. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch sich auf 250 C erwärmen. Es wird wäh rend 3 Stunden gerührt und 16 Stunden lang bei 25 bis 300 C gehalten. Das Ligroin wird abgegossen und der Rückstand in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 20 mi konzentrierter Salzsäure hydrolysiert. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert, der Atherextrakt mit Wasser und dann mit einer 5%igen N;atriumbioarbonatlöslung gewaschen.
Das Produkt wird aus der gewaschenen Ätherlö sung mit 5 % iger Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Das nach Ansäuerung der Natriumhydroxydlösung sich abscheidende Ö1 wird mit Äther aufgenommen.
Durch Destillation werden 12,85 g
Cyclohexyl-2-chlor-4-hydroxy-phenylketon isoliert. Siedepunkt unter 1,5 mm Druck: 170-2000 C.
Schmelzpunkt 78 bis 810 C.
B. [3 -Chlor- (cyclohexylcarbonyl)-phenoxy]- essigsäure
9,0 g (0,054 Mol) Äthyilbromacetat werden lang sam zu einer Mischung von 2,6 g 80,054 Mol) 50 % igem Natriumhydrid in Paraffinöl und 12,85 g (0,054 Mol) des nach A hergestellten Ketons in 70 mi
Glycoldimethylläther bei 30 bis 45 C gegeben.
Das Gemisch wird 21 Stunden auf dem Wasserbad unter Rühren erhitzt, das Lösungsmittel unter verminder tem Druck verdampft und eine Lösung von 4,75 g Natriumhydroxyd in 25 ml Wasser zum Rückstand ge fggt. Das Gemisch wird nun 2 Stunden erhitzt, abgekühlt, mit Äther extrahiert und mit Salzsäure ange- säuert. Der sich abscheidende Körper wird in Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung mit NORITE > behandelt. Das Produkt wird durch Zusatz von Salzsäure ausgefällt, getrocknet und aus Benzol kristallisiert. Ausbeute: 10 g [3 -Chlor-4-(cyolohexylcarbonyl)-phenoxy] - essigsäure vom Smp. 139 bis 140 C.
Beispiel 13 A. 2'-Methyl-3'-nitro-4'-hydroxy-butyrophenon
Dieses Produkt wird im Prinzip gemäss Beispiel
10A dargestellt, wobei Idie folgenden Substanzen verwendet werden:
2-Nitro-3-methylanisol 84 g 0,50 Mol
Butyrylchlorid 107 g 1,0' Mol
Schwefelkohlenstoff 400 ml
Aluminiumchlorid 134 g 1,0 Mol
Nach Zusatz des zweiten Anteils Aluminiumchlorid werden 350 ml über Aluminiumchlorlid getrocknetes Heptan zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 93 C erhitzt. Das Heptan wird dekantiert und der feste Rückstand auf 200 g Eis abgeschabt.
Das Produkt wird mit 300 ml Äther extrahiert und die Sither- lösung mit 300 mi einer 5%igen Natriumbioarbonlat- lösung ausgezogen. Ansäuerung mit verdünnter Salz säure Ibis zum pH 4 gibt 18,1 rohes
2'-Methyl-3 '-nitro-4'Whydroxy-butyrophenon, welches nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Me thylcyolohexan bei 133 bis 1340 C schmilzt.
B. (2-Nitro-3-methyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
Ein mit einem mechanischen Rührwerk und mit einem Chiorcalciumrohr versehenen Rückflusskühler ausgerüsteter 250-ml-Rundkolben wird mit 4,90 g (0,022Mol) 2'-Methyi-3 1-nitro-4'-hydroxy-butyrophenon und 60 ml Äthylalllkohol beschickt. Es werden 1,25 g (0,025 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Paraffinöl zugesetzt und die Lösung auf dem Wasserbad 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. 7,35 g (0,044 Mol) Sithylbrom- acetat werden zugefügt und die Lösung auf dem Wasserbad unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. 23 m] 2n Kaliumhydroxyd werden zugesetzt, die Lösung 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird im Scheidetrichter zwischen 200 ml Wasser und 100 ml Äther suspendiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure bis zum pH 4 angesäuert. Sie wird mit 70 mol äther (vorgängig über Natriumsulfat getrocknet) extrahiert, und durch Verdampfen des Äthers im Vakuum wird das Rohprodukt gewonnen.
Umlkristallisieren aus 30 ml Essigsäure und 180 ml Wasser gibt 3,3 g (53 %) (2-Nitro-3-methyl-4-butyrylphrenoxy)-essigsäure in Form eines weissen Körpers, der bei 134 bis 1360 C schmilzt.
Beispiel 14 A. 2'-Acetamido-4'-hydroxy-butyrophenon
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der in Beispiel 10A beschriebenen Methode dargestellt, wobei folgende Substanzen verwendet werden: 3-Acetanisidin 96,5 g 0,58 Mol Butyrylchlorid 112 g 1,06 Mol Schwefelkohlenstoff 400 ml Pulverisiertes Aluminiumchlorid 320 g 2,40 Mol
Nach Zugabe der zweiten Portion Aiuminiumchlo- rid werden 450 ml über Aiuminiumchlorid getrocknetes Heptan zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei 800 C erhitzt, abgekühlt, das Heptan angegossen und das Produkt in ein Gemisch von 2 kg Eis und 120 ml konzentrierter Salzsäure gegossen.
Extraktion mit 1 Liter Äther gibt 80,0 g (61 SO) 2'-Amido-4'-hydroxyHbutyrophenon, welches nach Umkristallisieren aus 200 mi Äthanol und 500 ml Wasser bei 94 bis 960 C schmilzt.
B. (3 -Acetamido-4-butyrylphenoxy)-essigsäure
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der in Beispiel 10 B beschriebenen Methode dargestellt, wobei folgende Substanzen verwendet werden: 2'-Acetamido-4'-hydroxy- butyrophenon 15,5 g 0,07 Mol
Chloressigsäure 13,2 g 0,14 Mol
Natriumhydroxyd 11,2 g 0,28 Mol
Nach Erhitzen wird die Mischung gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Äther wird unter vermindertem Druck verjagt, der Rückstand in wässriger Natriumbioarbonatlö- sung gelöst, unlöslicher Rückstand abfiltriert und die Lösung rnit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Es werden 4,2 g (21 S) rohe (3 -Acetamido-4-butyrylphenoxy);essigs äure erhalten, welche nach Umkristaliisieren aus 40 ml Äthylalkohol und 30 ml Wasser bei 177 bis 1790 C schmilzt.
Beispiel 15
2- (3 - Chlor-4butyrylphenoxy) - 3 -m ethylbutters äure
4,8 g (0,21 Mol) Natrium werden in Sabsoliatem Äthanol (150 ml) gelöst und 39,73 g (0,20 Mol) nach Beispiel 8 B hergestelltes 2'-Chllor-4'-hydroxy-butyrophenon werden auf einmal zugegeben. Zu der reisultiereniiden Lösung werden innerhalb einer halben Stunde und unter Rühren 41,8 g (0,20 Mol) Äthyl-2-bromisovalerat zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 22 Stunden beim Siedepunkt gehalten. Der Alkohol wird nun abdestilliert und der Rückstand mit einer Lösung von 10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser aufgenommen.
Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden auf 900 C erhitzt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das abgekühlte Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätheriösung mit Wasser gewaschen und dann mit 10Siger Natrium bicarbonatliösung extrahiert. Die Bicarbonatlösung wird mit Äther gewaschen, mit entfärbender Holzkohle geschüttelt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.
Das abgeschiedene Öl wird mit AtherFausgezogen, der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und der Äther verdampft. Das zurückbleibende gelbe Öl wird bei 183 bis 2000 C unter vermindertem Druck (0,1 mm) destilliert, wobei 18,3 g
2-(3 -Chlor-4-butyrylphenoxy) -3 -methyl- biutters äure erhalten werden. Ein für die Analyse gereinigtes Muster schmilzt bei 68 bis 690 C.
Beispiel 16 A. 2'-Chlor-3,3-Dimethyl-4'-hydroxy-butyrophenon
Die Reaktion zwischen 19,9 g (0,148 Mol) 3,3 Dimethylbutyrylchlorid, 23 g (0,148 Mol) 3-Chlorphenetol, 61 g (0,444 Mol) Aiuminiumchiorid in Petroläther wird im Prinzip nach der in Beispiel 2 A beschriebenen Methode ausgeführt und gibt 9,1 g 2'-Chlor-3,3 -dimethyl-4-hydroxywbutyrophenon, welches unter einem Druck von 0,8 mm bei 128 bis 1650 C siedet. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan ist der Smp. 97 bis 980 C.
B. [3-Chlor-4-(3,3-dimethylbutyryl)-phenoxy]- essigsäure
Wird im Prinzip nach der im Beispiel 2 B beschriebenen Methode verfahren, wobei man das dort verwendete Phenon durch eine äquimolekulare Menge
2'-Chlor-3,3-dimethyl-4'-hydroxy-butyrophenon ersetzt, so wird [3-Chlor-4-(3 ,3-dimethylbutyryl)-phenoxy] essigsäure erhalten, die nach Umkristallisieren aus Benzol bei 103 bis 1040 C schmilzt.
Beispiel 17 A. 2',3'-Dichlor-4'-hydroxy-isovalerophaenon
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der in Beispiel 4 A beschriebenen Verfahrensweise dargestellt, wo- bei folgende Substanzen verwendet werden:
2,3-Dichloranisol 53,11 g 0,3 Mol
Isovalerylchlorid 72,35 g 0,6 Mol
Schwefelkohlenstoff 350 ml
Aluminiumchlorid 80,00 g 0,6 Mol
Nach einer Umkristallisierung aus Cyclohexan und einmaligem Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff werden57,2g (77
2',3'-Dichlor-4'-hydroxy-isovalerophenon in Form von Prismen erhalten, die bei 109,5 bis 111,50 C schmelzen. Eine weitere Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt einen Schmelzpunkt von 110 bis 1120 C.
B. (2,3 -Dichlor-4-isovalerylphenoxy)-essigsäure
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der in Beispiel 10 B beschriebenen Methode dargestellt, wobei folgende Substanzen verwendet werden:
2',3'-Dichlor-4'-hydroxy isovalerophenon 55,60 g 0,225 Mol
Natriumhydroxyd 54,00 g 1,350 Mol
Chloressigsäure 63,79 g 0,675 Mol
Wasser 450 ml
Zweimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyciohexan geben 43,8 g (64,%) (2,3-Dichlor-4-isovalerylphenoxy)-essigsüure in Form eines weissen Körpers vom Smp. 110,5 bis 112 C.
Beispiel 18 A. 2-Äthyl-2'-methyl-3-chlor-4'-hydroxy-butyrophenon
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der in Beispiel 2 A beschriebenen Methode, wobei folgende Substanzen verwendet werden, dargestellt:
2-Methyl-3-chloranisol 59 g 0,38 Mol
Aluminiumchlorid 101 g 0,76 Mol
Schwefelkohlenstoff 440 ml 2-Äthylbutyrylchlorid 102 g 0,76 Mol
Heptan 350 ml
Das aus obiger Reaktion erhaltene Rohprodukt gibt nach Umkristallisieren 40,0 g (44 % 2-Äthyl-2'-methyl-3 '-chllor-4'-hydr(}xyOutyro- phenon vom Smp. 87 bis 890 C.
B. [2-Methyl-3-chlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxy]- essigsäure
Dieses Produkt wird im Prinzip nach der in Beispiel 10 B beschriebenen Methode dargestellt, wobei die folgenden Substanzen verwendet werden: 2-Äthyl-2'-methyl-3'-chlor-
4'-hydroxy-butyrophenon 36,0 g 0,15 Mol
Chloressigsäure 28,3 g 0,30 Mol
Natriumhydroxyd 24 g 0,60 Mol
Wasser 120 ml
Das bei dieser Reaktion erhaltene Rohprodukt wird aus 300 ml Benzol und 500 ml Cyclohexan umkri stailisiert. Ausbeute: 20,0 g (45 sO) [2Methyl-3 -chlor-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxy- essigsäure, Smp. 143 bis 144 C.
Beispiel 19 A. 2-Propyl-3'-chlor-4'-hydroxy-valerophenon
Werden die in der Vorschrift in Beispiel 2 A verwendeten 3 -Chlorphenetol und 2-Athylbutyrylchlorid durch äquimolekulare Mengen von 3-Chloranisol und 2-Propylvalerylchlforid ersetzt und im Prinzip die obenerwähnte Methode angewandt, so werden 12,96 g 2-Propy1-3 '-chlor-4'-hydroxy-valerophenon erhalten. Es ist ein viskoses Öl welches unter 0,5 mm Druck bei 1400 C siedet.
B1. [3 Chlor-4-(2-propylvaleryl) -phenoxy] - essigsäure
13,21 ;g (0,0518 Mol) des gemäss A erhaltenen Produktes werden zu einer Lösung von 1,19 g Natrium in 100 ml absolutem Alkohol gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt und 8,66 g (0,0518 Mol) Äthylbromacetat im Verlauf von 10 Minuten zugefügt. Nach 6 Stunden Erhitzen auf dem Dampfbad wird der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Natriumhydroxyd behandelt und im wesentlichen nach der in Beispiel 2 B be schriebenen Methode au±gearbeitet, wodurch 7,7 g [3 -Chlor-4-(2-propylvaleryl)-phenoxy] - essigsäure gewonnen werden. Nach Umkristallisieren aus Benzol schmilzt sie bei 134 bis 1350 C.
B2. [3-Chlor-4-(2-isopropylbutyryl)-phenoxy]- essigsäure
Wird das in Beispiel 2 B verwendete Phenon durch eine üquimolekulare Menge
2-Isopropyl-3'-chlor-4'-hydroxy-butyrophenon lersetzt und im übrigen prinzipiell nach der in Beispiel 2 B beschriebenen Methode verfahren, so wird [3 -Chlor-4-(2-isopropylbutyryl)-phenoxy] essigsäure erhalten, die nach Umknstallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 136 bis 1370 C schmilzt.
Beispiel 20
A. Zu feinem gerührten Gemisch von 24,43 g (0,2 Mol) 3-Methoxytoiuol, 32,53 g (0,2 Mol) 2-Isopropyl-3 -methyl-butyrylchlorid und 200 ml Schwefelkohllenstoff in einem l-Liter-Kol- ben, der mit einem Rückflusskühler und Rührwerk aus gerüstet ist, werden aus einem Kolben, der mit dem
Reaktionsgefäss durch einen Goochschlauch verbunden ist, langsam und unter stetigem Rühren bei einer Tem peratur von 10 bis 200 C langsam 26,6 g (0,2 Mol)
Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird 61/2
Stunden lang knapp im Sieden gehalten, dann wird der
Schwefellkohllenstoff abdestilliert.
100 ml Heptan und
26,67 g Aluminiumchlorid werden zugegeben, und das
Gemisch wird 7 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, worauf 400 ml Eiswasser unter Küh len in einem Eisbad und Rühren vorsichtig zugegossen werden. Das Gemisch wird mit 40 ml konzentrierter
Salzsäure angesäuert, dann werden die organischen An teile mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit einem Überschuss
10% iger Natriumhydroxydllösung in mehreren Anteilen extrahiert. Die basischen Extrakte werden vereinigt, mit Äther gewaschen und mit Salzsäure angesäuert. Der hellbraune Niederschlag (Smp. 114 bis 1190 C) wird aus Benzol kristallisiert.
Ausbeute: 9,67 g
2-Isopropyl-3,3'-dimethyl-4'-hydroxy-butyro- phenon, vom Schmelzpunkt 123 bis 124,50 C.
B. 0,816 g (0,0355 Mol) Natrium wird in einer ge- eigneten Apparatur in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Dazu werden 8,30 g (0,0355 Mol) des gemäss
A hergestellten Phenons gegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt, dann werden 5,93 g 1(0,0355 Mol) Äthylbromacetat zugefügt, worauf die Lösung 4 Stun laden erhitzt wird. Der Alkohol wird verdampft und der Rückstand mit 50 ml 10% der Natriumhydroxydlösung erhitzt und 4 Stunden lang bei 80 bis 900 C gehalten.
Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit Äther extrahiert und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Körper wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nun wird der Äther verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute: 1,9 g [3 vMethyl-4 (2-isopropyl-3 -methylbutyryl)- -methylbutyryl) phenoxy]-essigs äure vom Smp. 95 bis 95,50 C.