Verfahren zur Herstellung von im Benzolkern substituierten 4-Alkanoyl-phenoxy- bzw. -phenylthio-alkancarbonsäuren Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI0001.0001
4 und ihren nichttoxischen Salzen, worin A Sauerstoff oder Schwefel, R Niederalkyl mit mindestens 3 Kohlen stoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Aralkyl, X1 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Nitro, X2 Halogen, Niederalkyl, Trifluormethyl, Acetamido oder Carboxyalkoxy, X3 und X4 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.
Pharmakologische Untersuchungen mit diesen Ver igen- bindungen haben gezeigt, dass sie diuretische schaften besitzen und daher für die therapeutische Behandlung bei ausserordentlich starker Elektrolyt- und Flüssigkeitsverhaltung beim Menschen, z. B. bei ödema- tösen Zuständen, die z. B. durch Herzinsuffizienz her äure- vorgerufen werden können, von Nutzen sind. Die additionssalze dieser Carbonsäuren sind ebenso thera peutisch verwendbar wie letztere.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der oben angegebenen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0008
worin A, n, X1, X2, X3 und X4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Alkanoyl- halogenid in Gegenwart eines Metallhalogenids umsetzt.
Unter Verwendung einer im Benzolkern geeignet substituierten Phenoxyalkancarbonsäure oder Phenyl- thioalkancarbonsäure als Ausgangsstoff kann man z. B. wie folgt verfahren: Man verwendet für die Umsetzung ein indifferentes Lösungsmittel, insbesondere Schwefelkohlenstoff oder Petroläther und erhitzt das vorzugsweise wasserfreie Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid als Katalysator und die genannten Ausgangsstoffe enthaltende Reak tionsgemisch auf mässig erhöhte Temperatur, vorteilhaft auf die Rückflusstemperatur desselben, z. B. auf einem Wasserbad, wobei die Umsetzung besonders günstig verläuft.
Die erhaltenen Carbonsäuren kann man gewünsch tenfalls in ihre entsprechenden Ester oder Amide über führen, indem man sie z. B. in ein Säurechlorid über führt und dieses mit einem Alkohol, z. B. einem Nieder alkylalkohol, umsetzt, oder man behandelt das Säure chlorid mit Ammoniak oder einem geeigneten Alkylamin oder Dialkylamin zur Bildung des entsprechenden Amids.
Man kann die Amide auch so herstellen, indem man die Carbonsäuren zuerst verestert und dann den erhal tenen Ester mit Ammoniak oder dem geeigneten Amin umsetzt.
Da im 4-Alkanoylrest der erhaltenen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorliegt, z. B. wenn der Rest R eine verzweigtkettige Niederalkylgruppe dar stellt, werden diese Verbindungen als racemische Mi schungen der dextro- und lävoisomeren Formen erhal ten. Diese können unter Verwendung bekannter Metho den in die entsprechenden optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
Im allgemeinen erhält man die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in kristalliner Form. Sie können deshalb durch Umkristallisieren in geeignetem Lösungsmitteln, z. B. Benzol, Cyclohexan, Methylcyclo- hexan, Ligroin, Äther, Butylchlorid, Tetrachlorkohlen stoff, Hexan, Äthanol, Wasser, Methanol oder Essig säure, gereinigt werden.
<I>Beispiel 1</I> A) (3-Chlorphenoxy)-essigsäure 64,27 g (0,5 Mol) m-Chlorphenol wird in eine Lösung von 75 g Natriumhydroxyd (1,875 Mol) in 150 ml Wasser gegeben. Dazu wird bei 40 C langsam eine Lösung von 80,5 g (0,852 Mol) Chloressigsäure in 80,5 ml Wasser gegossen. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 1 Stunde erhitzt, wor auf das Reaktionsgemisch abgekühlt und 1 Liter Wasser zugegossen wird. Die Lösung wird filtriert und mit kon zentrierter Salzsäure gegen Kongorot sauer gestellt. Das abgeschiedene rosafarbige Öl wird mit Äther ausge zogen. Die Ätherlösung wird nun mit insgesamt 400 ml einer 10 %igen Natriumbicarbonatlösung in mehreren Portionen ausgezogen, um das Produkt von nichtrea- giertem Phenol zu trennen.
Ansäuern des Bicarbonat- auszuges ergibt ein Öl, welches rasch erstarrt. Das feste Produkt wird abfiltriert und bei 65 C getrocknet, man erhält 67,8 g (73 %) (3-Chlorphenoxy)-essigsäure vom Schmelzpunkt 110-111 C (korr.). B) (3-Chlor-4-valerylphenoxy)-essigsäure Ein trockener 1-Liter-Rundkolben wird mit einem Rührwerk und Rückflusskühler ausgerüstet. In diesen Kolben werden 36,2 g (0,30 Mol) Valerylchlorid, 44,7 g (0.24 Mol) (3-Chlorphenoxy)-essigsäure und 24:0 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Unter mechanischem Rüh ren werden bei 10 C in kleinen Anteilen insgesamt 101 g (0,755 Mol) pulverisiertes Aluminiumchlorid zugegeben. Nach Zugabe der Hälfte des Aluminium chlorids wird das Gemisch stark viskos, und die rest liche Menge Aluminiumchlorid wird unter Rühren von Hand zugesetzt.
Nachdem sich das Gemisch genügend verflüssigt hat, wird das mechanische Rührwerk wieder eingeschaltet, und es wird eine Stunde lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nun auf 50 C erhitzt und während weiteren 3 Stunden gerührt. Der Schwefelkohlenstoff wird abdekantiert und der Rück stand in eine Mischung von 1 kg Eis und 30 ml kon zentrierter Salzsäure gegossen. Das abgeschiedene Öl wird mit Äther ausgezogen und der Ätherauszug mit 10 %iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Bi carbonatextrakt wird mit konzentrierter Salzsäure ange säuert, wobei man (3-Chlor-valerylphenoxy)-essigsäure erhält. Nach Umkristallisieren aus einer 2: 1-Mischung von Ligroin und Benzol beträgt die Ausbeute 30 g. Schmelzpunkt (korr.) 82,5-83,5 C.
<I>Beispiel 2</I> (3-Chlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure 217 g (1,625 Mol) pulverisiertes Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 1-Liter- 4-Halskolben, welcher mit einem Rührwerk, einem Tropftrichter, einem Rückflusskühler und einem Ther mometer ausgerüstet ist, gegeben. Nun werden 93,3 g (3-Chlorphenoxy)-essigsäure, (0,5 Mol) portionsweise unter Rühren eingetragen und dann 66,6 g (0,625 Mol) Butyrylchlorid unter Rühren und bei einer Temperatur von 22-26 C im Verlaufe einer halben Stunde zuge tropft. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertempe ratur wird der Reaktionskolben auf ein Wasserbad ge stellt und die Temperatur 3 Stunden lang bei 50 C gehalten.
Der Schwefelkohlenstoff wird nun abdekan tiert und das zähflüssige Reaktionsprodukt wird auf ein Gemisch von 1 kg Eis und 100 ml konzentrierte Salz säure geschüttet.
<I>Beispiel 3</I> (3-Jod-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird hergestellt, indem man im wesentlichen nach der im Beispiel 1B beschriebenen Methode arbeitet.
Man verwendet die folgenden Substanzen:
EMI0002.0009
(3-Jodphenoxy)-essigsäure <SEP> 55,61 <SEP> g <SEP> (0,2 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 450 <SEP> ml
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 26,64 <SEP> g <SEP> (0,25 <SEP> Mol)
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 86,67g <SEP> (0,65 <SEP> Mol) Man erhält eine wachsartige feste Masse in theore tischer Ausbeute. Nach viermaliger Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan und einer Umkristallisation aus Methylcyclohexan wird (3-Jod-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, Smp. 86-87 C, erhalten.
<I>Beispiel 4</I> (3-Brom-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird hergestellt, indem man im wesentlichen nach der im Beispiel 1B beschriebenen Methode arbeitet: Man verwendet die folgenden Substanzen:
EMI0002.0010
(3-Bromphenoxy)-essigsäure <SEP> 130,7 <SEP> g <SEP> (0,566 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 450 <SEP> ml
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 75,38g <SEP> (0,7075 <SEP> Mol)
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 245,3 <SEP> g <SEP> (1,8395 <SEP> Mol) Die erhaltene (3-Brom-4-butyrylphenoxy)-essigsäure schmilzt bei 77-78 C.
<I>Beispiel 5</I> (3-Methyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure 217 g pulverisiertes Aluminiumchlorid und 400 ml Schwefelkohlenstoff werden in einen 1-Liter-4-Hals- kolben mit Rückflusskühler, Rührwerk, Tropftrichter und Thermometer gegeben. 83 g (3-Methylphenoxy)- essigsäure werden portionsweise unter Rühren zugege ben und dann 66,6 g Butyrylchlorid unter Rühren und bei einer Temperatur von 22-26 C im Verlaufe einer halben Stunde zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Reaktionskolben auf ein Wasserbad gestellt und die Temperatur 3 Stunden lang bei 50 C gehalten. Der Schwefelkohlenstoff wird ab dekantiert und der Rückstand zu einem Gemisch aus 500 g Eis und 125 ml konzentrierter Salzsäure gegeben.
Es werden 77 g (65 o) (3-Methyl-4-butyrylphenoxy)- essigsäure gewonnen, die nach Destillation bei 65 bis 66,6 C schmilzt.
<I>Beispiel 6</I> (3-Äthyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird hergestellt, indem man im wesentlichen nach der im Beispiel 1B beschriebenen Methode arbeitet, wobei die folgenden Substanzen ver wendet werden:
EMI0002.0020
(3-Äthylphenoxy)-essigsäure <SEP> 72,3 <SEP> g <SEP> (0,401 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 400 <SEP> ml
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 53,39g <SEP> (0,501 <SEP> Mol)
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 173,74 <SEP> g <SEP> (1,303 <SEP> Mol) Man erhält 64 g (64 %) einer gelben, bei 203 bis 205 C und 0,7 mm Druck siedenden Flüssigkeit (nD = 1,5433).
Eine nochmalige Destillation ergibt eine (3-Äthyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure, die bei 0,2 mm Druck bei 197 bis<B>1991</B> C siedet; n D = 1,5428.
<I>Beispiel 7</I> (2,3-Dimethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei die folgenden Substanzen verwendet werden:
EMI0003.0000
(2,3-Dimethylphenoxy)-essigsäure <SEP> 90 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 66,6 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 400 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 217 <SEP> g Man erhält 83,7 g (67 %) Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Cyclohexan bei 87-88 C schmilzt.
<I>Beispiel 8</I> (2-Isopropyl-4-butyryl-5-methylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei folgende Substanzen Verwendung finden:
EMI0003.0001
(2-Isopropyl-5-methylphenoxy) essigsäure <SEP> 77,5 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 350 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 162 <SEP> g Man erhält 99,6 g<B>(96%)</B> Rohprodukt. Nach Um kristallisieren aus Methylcyclohexan schmilzt die erhal tene (2-Isopropyl-4-butyryl-5-methylphenoxy)-essigsäure bei 100-101,5 C.
<I>Beispiel 9</I> (2,3,5-Trimethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei folgende Substanzen verwendet werden:
EMI0003.0003
(2,3,5-Trimethylphenoxy)-essigsäure <SEP> 97 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 66,6 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 400 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 217 <SEP> g Man erhält 108 g<B>(82%)</B> Rohprodukt. Nach Um kristallisieren aus Methylcyclohexan schmilzt die gewon nene (2,3,5-Trimethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure bei 128-129,5<B>0</B> C.
<I>Beispiel 10</I> (2,3,6-Trimethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei die folgenden Substanzen verwendet werden:
EMI0003.0005
(2,3,6-Trimethylphenoxy)-essigsäure <SEP> 58 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 40 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 350 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 130 <SEP> g Man erhält 68 g (95 %) Rohprodukt. Die aus Methylcyclohexan umkristallisierte (2,3,6-Trimethyl-4- butyrylphenoxy)-essigsäure schmilzt bei 109,5-112 C.
<I>Beispiel 11</I> (2-Methyl-3-chlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei die folgenden Substanzen verwendet werden:
EMI0003.0009
(2-Methyl-3-chlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 33,3 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 300 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 108,5 <SEP> g Man erhält 64 g (94 %) (2-Methyl-3-chlor-4-butyryl- phenoxy)-essigsäure, die nach Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 91-92,5 C schmilzt.
<I>Beispiel 12</I> A) (2-Chlor-3-methylphenoxy)-essigsäure 28,7 g (0,20 Mol) 2-Chlor-3-methylphenol in 30 ml Wasser werden mit einer Lösung von 32 g (0,80 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser vermischt. Zu der erhaltenen 45 C warmen Lösung gibt man unter Rüh ren im Verlaufe einer Stunde eine Lösung von 38 g (0,40 Mol) Chloressigsäure in 10 ml Wasser bei einer Temperatur von 40-45 C. Die Temperatur wird im Verlauf einer halben Stunde auf 100 C erhöht und man setzt das Rühren während weiteren 40 Minuten bei 100 C fort. Das Reaktionsgemisch wird bei 100 C im Verlaufe von 2 Stunden mit einer Lösung von 38 g (0,40 Mol) Chloressigsäure in Wasser behandelt.
Gleich zeitig und während bei 100 C 3 Stunden weitergerührt wird, wird eine Lösung von Natriumhydroxyd in Was ser portionenweise zugesetzt, damit das Reaktions gemisch alkalisch bleibt. Die siedende Lösung wird nun mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es resultieren 28,5 g (71 %) (2-Chlor-3-methylphenoxy)-essigsäure, die bei 184-185 C schmilzt.
B) (2-Chlor-3-methyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei die folgenden Substanzen Verwendung finden:
EMI0003.0016
(2-Chlor-3-methylphenoxy) essigsäure <SEP> 25 <SEP> g <SEP> (0,125 <SEP> Mol)
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 16,6 <SEP> g <SEP> (0,156 <SEP> Mol)
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 54 <SEP> g <SEP> (0,405 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 200 <SEP> ml Nach Behandlung des Reaktionsgemisches mit 500 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure wird das Reak tionsprodukt mit 400 ml Äther ausgezogen, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und der Äther im Va kuum verdampft.
Der Rückstand wird aus 80 ml Benzol und 700 ml Cyclohexan umkristallisiert und ergibt 30,8 g (917o) (2-Chlor-3-methyl-4-butyrylphenoxy)- essigsäure, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol und Cyclohexan bei 95-97 C schmilzt.
<I>Beispiel 13</I> (3-Chlor-4-isovalerylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 angegebenen Methode hergestellt, wobei die folgenden Substanzen verwendet werden
EMI0003.0021
Isovalerylchlorid <SEP> 32,6 <SEP> g <SEP> (0,272 <SEP> Mol)
<tb> (3-Chlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 44,7 <SEP> g <SEP> (0,24 <SEP> Mol)
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 101,0 <SEP> g <SEP> (0,755 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 250 <SEP> ml Das erhaltene Rohprodukt ist ein harzförmiger, fester Körper, welcher mit 1 Liter heisser 5 %iger Natriumbicarbonatlösung verrieben wird.
Das erhaltene Gemisch wird vom unlöslichen Aluminiumsalz abfil- triert. Das Filtrat wird mit 5 g DARCO (entfärbende Holzkohle) behandelt und mit Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende feste Stoff wird getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 33,8 g (3-Chlor-4- isovalerylphenoxy)-essigsäure von Smp. 107-108 C.
<I>Beispiel 14</I> (3-Chlor-4-isobutyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wozu man die folgenden Substanzen verwendet:
EMI0004.0004
Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 83,9 <SEP> g <SEP> (0,63 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 200 <SEP> ml
<tb> (3-Chlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 37,3 <SEP> g <SEP> (0,20 <SEP> Mol)
<tb> Isobutyrylchlorid <SEP> 26,6 <SEP> g <SEP> (0,25 <SEP> Mol) 23,9 g rohe (3-Chlor-4-isobutyrylphenoxy)-essig- säure wird in fester Form erhalten und in konzentrierter Natriumbicarbonatlösung aufgelöst.
Der unlösliche gelbe Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat mit konzen trierter Salzsäure angesäuert, worauf ein weisser Nieder schlag entsteht, welcher abfiltriert wird. Nach dem Trocknen bei 65 C beträgt die Ausbeute 8,93 g (17,3510) an (3-Chlor-4-isobutyrylphenoxy)-essigsäure vom Smp. 137-139 C (korr.).
<I>Beispiel<B>15</B></I> (3-Chlor-4-n-valerylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 1B beschriebenen Methode hergestellt. Folgende Substanzen werden verwendet:
EMI0004.0007
n-Valerylchlorid <SEP> 36,2 <SEP> g <SEP> (0,30 <SEP> Mol)
<tb> (3-Chlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 44,7 <SEP> g <SEP> (0,24 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 240 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 101 <SEP> g <SEP> (0,755 <SEP> Mol) Man erhält ein Rohprodukt, das aus einer 2:1- Mischung von Ligroin und Benzol umkristallisiert wird.
Ausbeute: 30 g (3-Chlor-4-n-valerylphenoxy)-essig- säure vom Smp. 82,5-83,5 C (korr.).
<I>Beispiel 16</I> [3-Chlor-4-(4-methylvaleryl)-phenoxy]-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 1B beschriebenen Methode hergestellt, unter Verwendung der folgenden Substanzen:
EMI0004.0012
4-Methylvalerylchlorid <SEP> 134,6 <SEP> g <SEP> (0,272 <SEP> Mol)
<tb> (3-Chlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 44,8 <SEP> g <SEP> (0,24 <SEP> Mol)
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 100,8 <SEP> g <SEP> (0,755 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 250 <SEP> ml Dieses Produkt fällt in Form eines farblosen Fest stoffes an und gibt nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Ligroin 20 g [3-Chlor-4-(4- methylvaleryl)-phenoxy]-essigsäure von Smp. 89,5 bis 90 C.
<I>Beispiel 17</I> A) Eine Lösung von 7,75 g 4-Chlorbutyrylchlorid in 25 ml Schwefelkohlenstoff wird im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise zu einer Suspension von 33,3 g Aluminiumchlorid und 9,4 g (3-Chlorphenoxy)-essig- säure in 75 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert und der Rückstand mit Eis in konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wird die ätherische Lösung zur Trockene ein gedampft und der Rückstand aus Benzol/Methylcyclo- hexan umkristallisiert.
Man erhält [3-Chlor-4-(4-chlor- butyryl)-phenoxy]-essigsäure; Smp. 89,5-90 C.
B) Das aus nach A erhaltene Produkt wird in 20 ml Wasser suspendiert und 10 ml einer 20 %igen Natrium hydroxydlösung zugesetzt. Die exotherm verlaufende Reaktion ergibt eine bernsteinfarbene Lösung, welche während 25 Minuten bei Raumtemperatur sich selber überlassen wird; dann wird sie mit Salzsäure ange säuert, der Niederschlag abfiltriert und in verdünnter Natriumbicarbonatlösung aufgelöst. Das Produkt wird nochmals durch Ansäuern mit Salzsäure ausgefällt und wiederum in verdünnter Natriumbicarbonatlösung gelöst und dann mit DARCO (entfärbende Holzkohle) be handelt. Die Holzkohle wird abfiltriert und das Produkt durch Ansäuern des Filtrates mit Salzsäure ausgefällt.
Die gewonnene (3-Chlor-4-cyclopropancarbonylphen- oxy)-essigsäure schmilzt bei 137-139 C. Nach Um kristallisieren aus Benzol, welches eine geringe Menge Aceton enthält, schmilzt das Produkt bei 138-140'C. <I>Beispiel 18</I> [2,3-Dimethyl-4-(2-äthylbutyryl)-phenoxy]-essigsäure Diese Verbindung wird nach der Methode im Bei spiel 5 dargestellt, wobei folgende Reagenzien verwen det werden:
EMI0004.0028
(2,3-Dimethylphenoxy)-essigsäure <SEP> 90,0 <SEP> g <SEP> (0,50 <SEP> Mol)
<tb> 2-Äthylbutyrylchlorid <SEP> 84,0 <SEP> g <SEP> (0,62 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 400 <SEP> ml
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 217,0g <SEP> (1,63 <SEP> Mol) Es resultieren 65 g (47 0) [2,3-Dimethyl-4-(2-äthyl- butyryl)-phenoxy]-essigsäure, welche nach Umkristalli sieren aus Methylcyclohexan bei 97-98 C schmilzt.
<I>Beispiel 19</I> [2,3-Dimethyl-4-(cyclobutancarbonyl)-phenoxy]- essigsäure In einen trockenen 1-Literrundkolben, der mit Rührwerk, Thermometer und Rückflusskühler mit Chlor calciumröhrchen ausgerüstet ist, werden 37,0 g (0,31 Mol) Cyclobutancarbonylchlorid, 45,6 g (0,25 Mol) (2,3-Dimethylphenoxy)-essigsäure und 250 ml Schwefel kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wird auf 5 C im Eisbad abgekühlt und 109g (0,82 Mol) Aluminium chlorid werden portionenweise zugegeben. Nach be endeter Zugabe des Aluminiumchlorids wird das Reak tionsgemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt.
Anschliessend wird das Gemisch im Wasserbad eine halbe Stunde lang auf 50 C erhitzt und dann bei Raumtemperatur 2 Tage sich selbst überlassen und dann eine halbe Stunde erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, der Schwefelkohlenstoff dekantiert und der Rückstand mit 300 ml Eiswasser und 25 ml konzen trierter Salzsäure hydrolysiert. Das Produkt wird mit zweimal 700 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird nun mit 6 Portionen von je 100 ml 5 %iger Natrium- bicarbonatlösung behandelt und dann mit Salzsäure angesäuert.
Ein Öl scheidet sich ab, welches beim Erstarren 53,0 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85-88 C ergibt. Es wird in einem Soxhletapparat mit Cyclohexan extrahiert. Es resultieren 12,63 g [2,3-Di- methyl-4-(cyclobutancarbonyl)-phenoxy]-essigsäure mit einem Smp. von 99-106 C. Das Produkt wird aus 50 ml Benzol und 35 ml Hexan und dann aus 25 ml Benzol und 100 ml Cyclohexan umkristallisiert, woraus 7,55 g des Produktes vom Smp. 106,5-108 C resultie ren.
<I>Beispiel 20</I> [3-Chlor-4-(propionyl)-phenylmercapto]-essigsäure Zu einem Gemisch von 55 g (0,27 Mol) (3-Chlor- phenylmercapto)-essigsäure und 112 g (0,85 Mol) Alu miniumchlorid in 300 ml Schwefelkohlenstoff werden langsam unter Rühren innerhalb 30 Minuten 25,7 g (0,27 Mol) Propionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, der Schwefel kohlenstoff abgegossen und der viskose Rückstand in eine Mischung von Eis und Salzsäure gegossen. Das so erhaltene ölige Produkt wird zu einer gesättigten Na- triumbicarbonatlösung gegeben und eine unlösliche Verunreinigung abfiltriert.
Nach Ansäuern des Filtrates fällt [3-Chlor-4-(propionyl)-phenylmercapto]-essigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Benzol beträgt die Ausbeute 31 g; Smp. 89-91,5 C.
<I>Beispiel 21</I> [3-Methyl-4-(propionyl)-phenylmercapto]-essigsäure Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 20 beschriebenen Methode hergestellt, wobei anstelle der (3-Chlorphenylmercapto)-essigsäure 0,27 Mol m-Tolyl- mercaptoessigsäure verwendet werden.
Es resultiert [3-Methyl-4-(propionyl)-phenylmer- capto]-essigsäure, welche nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol bei 93,5-94,5 C schmilzt.
<I>Beispiel 22</I> A) 3-(3-Chlorphenylmercapto)-propionsäure Eine Lösung von 14,5 g (0,10 Mol) 3-Chlorthio- phenol in 125 ml einer 5 %igen Natriumhydroxydlösung wird mit einer Lösung von 15,9 g (0',10 Mol) 2-Brom- propionsäure in 150 ml gesättigter Natriumbicarbonat- lösung gemischt. Nach 4 Stunden wird die Lösung an gesäuert und das ausgefallene Produkt aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute ist 19,6 g 3-(3- Chlorphenylmercapto)-propionsäure von Smp. 79,5 bis 81,5 C.
B) 3-(3-Chlor-4-propionylphenylmercapto)-propionsäure Zu einem Gemisch von 8,7 g (0,04 Mol) 3-(3-Chlor- phenylmercapto)-propionsäure und 16 g (0,12 Mol) Aluminiumchlorid in 50 ml Schwefelkohlenstoff werden in einem Zeitraum von 30 Minuten 4,2 g (0,045 Mol) Propionylchlorid unter Rühren und Rückfluss beige mischt. Das Gemisch wird weitere 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Der Schwefelkohlenstoff wird abdekan tiert und der viskose Niederschlag in Eis und Salzsäure gegeben. Das sich abscheidende öl erstarrt und gibt nach Umkristallisieren aus wässriger Essigsäure 3,1 g 3 - (3 - Chlor - 4 - propionylphenylmercapto)-propionsäure, Smp. 73-75,5 C.
<I>Beispiel 23</I> (3-Fluor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird im wesentlichen nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei folgende Substanzen verwendet werden:
EMI0005.0027
(3-Fluorophenoxy)-essigsäure <SEP> 42,5 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 33,3 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 230 <SEP> ml
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 108,5 <SEP> g Die so gewonnene (3-Fluoro-4-butyrylphenoxy)- essigsäure schmilzt nach Umkristallisieren aus 1000 ml Benzol bei 131,5-133,5 C (Ausbeute: 40 g, 67 %).
<I>Beispiel 24</I> A) (2,3,5,6-Tetramethylphenoxy)-essigsäure Ein mit Rührwerk, Kühler und zwei Tropftrichtern ausgerüsteter 500 ml 4-Halsrundkolben wird mit 40,0 g 2,3,5,6-Tetramethylphenol und 21,5g Natriumhydroxyd in 90 ml Wasser beschickt. Die Lösung wird auf dem Wasserbad auf 85-95 C erhitzt und gleichzeitig werden 34,5 g Chloressigsäure in 35 ml Wasser langsam zuge setzt. Es wird ein halbe Stunde weitererhitzt und noch mals 21,5g Natriumhydroxyd und 34,5g Chloressig säure zum Reaktionsgemisch gegeben. Die Erwärmung wird noch 40 Minuten fortgesetzt, die Lösung filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf sich ein Festkörper in einer Ausbeute von 45 g (82 %) bildet.
Durch Umkristallisieren aus 600, ml Heptan wird die reine (2,3,5,6-Tetramethylphenoxy)-essigsäure von Smp. <B>117-1181</B> C gewonnen.
B) (2,3,5,6-Tetramethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren unter Verwendung folgender Substanzen hergestellt:
EMI0005.0032
(2,3,5,6-Tetramethylphenoxy) essigsäure <SEP> 25 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 16 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> <B><I>150M1</I></B>
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> <B>52g</B> Man erhält 9,6 g (29 %) Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 143-145 C schmilzt.
<I>Beispiel 25</I> (3,5-Dimethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt. Es werden fol gende Chemikalien verwendet:
EMI0005.0034
(3,5-Dimethylphenoxy)-essigsäure <SEP> 108 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 809
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 480 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 260 <SEP> g Man erhält 7,3 g Rohprodukt, welches nach Destil- lation und Umkristallisieren aus Methylcyclohexan bei 83-86 C schmilzt.
<I>Beispiel 26</I> (3-Chlor-4-caproylphenoxy)-essigsäure In einem 1-Liter-Rundkolben ausgerüstet mit einem Rührer und einem Rückflusskühler werden 33,6 g (0,25 Mol) Caproylchlorid, 37,3 g (0,2 Mol) 3-Chlor- phenoxy-essigsäure und 200 ml Schwefelkohlenstoff gegeben. 83,9 g (0,63 Mol) pulverisiertes Aluminium chlorid werden in kleinen Anteilen bei 10 C und unter mechanischem Rühren zugesetzt. Nach Zugabe der Hälfte des Aluminiumchlorids wird das Gemisch sehr zähflüssig, und der Rest des Aluminiumchlorids wird unter Rühren von Hand zugegeben. Sobald das Gemisch genügend beweglich geworden ist, wird eine Stunde mechanisch weitergerührt.
Das Gemisch wird unter Erhitzen auf 50 C weitere 3 Stunden gerührt. Der Schwefelkohlenstoff wird abdekantiert und der Alumi- niumchloridkomplex in 1 kg Eis und 100 ml konzen trierter Salzsäure gegossen, worauf sich ein weicher, -gelber Körper bildet, welcher in Benzol gelöst wird. Die Benzollösung wird mit 1 Liter 10%iger Natrium- bicarbonatlösung in 10 Portionen ausgezogen. Der Extrakt wird angesäuert, wobei ein grünes Öl erhalten wird, welches mit Äther ausgezogen wird. Der Äther extrakt. wird über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Ver- dampfen des Äthers wird der Rückstand aus einem 2: 1-Gemisch von Hexan und Benzol (unter Verwen dung von Entfärbungskohle NORITE ) umkristallisiert, wodurch 13,0 g (3-Chlor-4-caproylphenoxy)-essigsäure erhalten werden. Smp. 88-89 C.
<I>Beispiel 27</I> (3-Chlor-4-heptanoylphenoxy)-essigsäure Ein trockner, mit Rührer und Rückflusskühler ausge rüsteter 1-Liter-Rundkolben wird mit 37,3 g (0,20 Mol) 3-Chlor-phenoxyessigsäure, 37,2 g (0,25 Mol) Hep- tanoylchlorid und 200 ml Schwefelkohlenstoff beschickt. Bei 10'= C werden unter Rühren 83,9 g (0,63 Mol) Aluminiumchlorid in kleinen Anteilen zugegeben. Nach Zugabe der Hälfte des Aluminiumchlorids wird das Gemisch sehr zähflüssig, und der Rest des Aluminium chlorids wird unter Rühren von Hand zugesetzt. Sobald das Gemisch genügend beweglich geworden ist, wird eine Stunde mechanisch weitergerührt. Das Gemisch wird unter Erhitzen auf 50 C weitere 3 Stunden ge rührt.
Der Schwefelkohlenstoff wird abdekantiert und der gebildete Aluminiumchloridkomplex mit 1 kg Eis und 100 ml konzentrierter Salzsäure zersetzt. Die saure Lösung wird mit Benzol und Äther extrahiert, die Lösungsmittel verdampft und der feste Rückstand in 2 Liter 10 %iger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die alkalische Lösung wird filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei das Natriumsalz des ge wünschten Produktes ausfällt, welches abfiltriert wird (53,9 g). Das Natriumsalz wird in einem Scheidetrichter in Wasser suspendiert, 500 ml Äther werden zugesetzt und konzentrierte Salzsäure wird vorsichtig ohne Um zuschütteln zugesetzt.
Das allmählich in die Säure über gehende Natriumsalz wird von der Ätherschicht auf genommen, die Ätherschicht wird abgetrennt und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der durch azeotrope Destillation mit 100 ml Benzol getrocknet wird. Der feste Rückstand wird aus einem 1 : 1-Gemisch von Hexan und Benzol umkristallisiert und schmilzt bei 102,5-103,5 C (korr.).
<I>Beispiel 28</I> 2-(3-Chlor-4-butyrylphenoxy)-propionsäure Diese Verbindung wird erhalten, wenn man nach der Methode von Beispiel 5 verfährt und dabei fol gende Substanzen verwendet:
EMI0006.0002
2-(3-Chlorphenoxy) propionsäure <SEP> 20 <SEP> g <SEP> (0,099 <SEP> Mol)
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 13,2 <SEP> g <SEP> (0,123 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 150 <SEP> ml
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 42,89 <SEP> g <SEP> (0,322 <SEP> Mol) Nach Entfernen des Schwefelkohlenstoffes wird der Rückstand zu einem Gemisch von 500 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure gegeben, wobei sich ein bräun liches Öl abscheidet. Dieses Öl wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Der Bicarbonatextrakt wird mit NORITE geklärt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfil triert und öliges Material durch Absaugen entfernt. Der Rückstand wird in Bicarbonatlösung gelöst, mit Äther gewaschen, filtriert und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende Körper (Smp. 79-82 C) wird aus einem Gemisch von Benzol und Ligroin umkristal lisiert und ergibt 8,35 g 2-(3-Chlor-4-butyrylphenoxy)- propionsäure vom Smp. 80-83,5 C. Weitere Um- kristallisierungen aus einem Ligroin-Benzolgemisch er höhen den Smp. auf 82,5-84 C.
<I>Beispiel 29</I> [3-Chlor-4-(cyclopentanacetyl)-phenoxy]-essigsäure Ein trockener 1-Liter-Rundkolben wird mit einem Rührwerk und Rückflusskühler ausgerüstet. Der Kolben wird mit 58 g (0,40 Mol) Cyclopentanacetylchlorid, 72,5 g (0,4 Mol) (3-Chlorphenoxy)-essigsäure und 240 ml Schwefelkohlenstoff beschickt. 43,5 g (0,325 Mol) Aluminiumchlorid werden in kleinen Anteilen unter mechanischem Rühren bei 10 C zugegeben. Nach Zusatz der Hälfte des Aluminiumchlorids wird die Masse sehr viskos, so dass die zweite Hälfte des Alu miniumchlorids von Hand zugemischt werden muss. Sobald das Reaktionsgemisch sich genügend verflüssigt hat, wird das mechanische Rühren wieder aufgenommen und eine Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird nun auf 50 C erwärmt und unter Rühren 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten.
Der Schwefelkohlenstoff wird ab dekantiert und der Rückstand zu einem Gemisch von 1 kg Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Das sich abscheidende Öl wird mit Äther aufgenommen und der Ätherextrakt mit 10 %iger Natriumbicarbonat- lösung gewaschen. Der Bicarbonatextrakt wird mit kon zentrierter Salzsäure angesäuert, worauf die [3-Chlor- 4-(cyclopentanacetyl)-phenoxy]-essigsäure ausfällt. Das gewonnene Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, und schmilzt dann bei 107,5-108,5 C.
<I>Beispiel 30</I> (2,5-Dichlor-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1B beschriebenen Methode hergestellt, wobei folgende Sub stanzen verwendet werden:
EMI0006.0011
(2,5-Dichlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 70,2 <SEP> g <SEP> (0,318 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 450 <SEP> ml
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 42,41 <SEP> g <SEP> (0,398 <SEP> Mol)
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 137,87 <SEP> g <SEP> (1,034 <SEP> Mol) Die gewonnene (2,5-Dichlor-4-butyrylphenoxy)- essigsäure schmilzt bei 136-137 C.
<I>Beispiel 31</I> (2,5-Dimethyl-4-butyrylphenoxy)-essigsäure Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Methode hergestellt, wobei folgende Sub stanzen verwendet werden:
EMI0006.0014
(2,5-Dimethylphenoxy)-essigsäure <SEP> 51 <SEP> g
<tb> Butyrylchlorid <SEP> 37 <SEP> g
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 230 <SEP> ml
<tb> Pulverisiertes <SEP> Aluminiumchlorid <SEP> 123 <SEP> g Man erhält 59,6 g (84 %) Rohprodukt, welches nach Umkristallisation aus Benzol bei 125,8-127 C schmilzt. <I>Beispiel 32</I> [3-Chlor-4-(cyclohexanacetyl)-phenoxy]-essigsäure Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 29 beschriebenen Methode dargestellt, wobei folgende Sub stanzen verwendet werden:
EMI0006.0017
Cyclohexanacetylchlorid <SEP> 32,3 <SEP> g <SEP> (0,205 <SEP> Mol)
<tb> (3-Chlorphenoxy)-essigsäure <SEP> 36,3 <SEP> g <SEP> (0,205 <SEP> Mol)
<tb> Aluminiumchlorid <SEP> 43,5 <SEP> g <SEP> (0,325 <SEP> Mol)
<tb> Schwefelkohlenstoff <SEP> 240 <SEP> ml Es resultieren 22,3 g [3-Chlor-4-(cyclohexanacetyl)- phenoxy]-essigsäure, welche nach Umkristallisieren aus Benzol bei 1l8-118,5 C schmilzt.
Die verabreichten Dosen betragen im allgemeinen 25 bis 500 mg aktive Substanz. Diese Mengen liegen beträchtlich unter der toxischen Dosis, wie aus Versu chen mit intrapetonealer Applikation hervorging. Danach trat bei Mäusen innerhalb 24 Stunden keine Sterblich keit auf, wenn ihnen 450 mg/kg Körpergewicht der nach Beispiel 6 erhaltenen Verbindung verabreicht wurden.