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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, als Arzneimittelwirkstoffe verwendbaren, partiell hydrierten 2-Naphthyloxy-propionamidoximderivaten der allgemeinen Formel
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in der A für die Butylen- oder eine Butenylengruppen steht, und ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren ; das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein 2-Naphthyloxy-propionitril der allgemeinen Formel
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in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Hydroxylamin-Hydrochlorid umsetzt.
Die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so dass sie in Form der Racemate und der optisch aktiven Isomeren vorliegen können.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukte eingesetzten Nitrile der allgemeinen Formel (II) erhält man unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen ausgehend von den entsprechenden Naphtholen, beispielsweise durch Veresterung des Naphthols Amidbildung und Dehydratisierung des Amids oder durch direkte Nitrilierung.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart von Natriumäthylat bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Struktur der Verbindungen wurde durch die Analysenwerte und die IR- und NMR-Spektren bestätigt.
Beispiel 1 : 2- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-propionamidoxim und dessen Hydrochlorid :
1. 2- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-propionsäuremethylester :
Man erhitzt 39, 87 g (0, 270 Mol) 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-a-naphthol und 37, 3 g (0, 270 Mol)
Kaliumcarbonat in 100 cm3 Methyläthylketon während einer halben Stunde zum Sieden am Rückfluss. Dann kühlt man ab, gibt 50, 1 g (0, 3 Mol) 2-Brom-propionsäuremethylester zu, erhitzt während 20 h zum Sieden am Rückfluss, kühlt ab und filtriert.
Man dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt das erhaltene Produkt mit Äther auf, wäscht mit 5%iger Natriumhydroxydlösung und mit Wasser und trocknet über Magnesium- sulfat. Kp. = 125 C/0, 067 mbar.
2. 2-0, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-propionamid :
Man rührt 54, 93 g (0, 235 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Esters in
220 cm3 Äthanol und 220 cm3 konzentriertem Ammoniak bei Raumtemperatur. Nach Ablauf
1 h beginnt das Produkt auszufallen. Man gibt 200 cm3 Wasser zu, rührt während 2 h,. setzt 200 cm3 eisgekühltes Wasser zu, filtriert, wäscht mit Wasser und trocknet. Man
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In einem mit einem Rührer ausgerüsteten 2-Liter-Kolben erhitzt man 45, 2 g (0, 206 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amids und 150 g Phosphorpentoxyd in 1 l trockenen Toluol während 3 h zum Sieden am Rückfluss.
Man dekantiert die Toluolschicht ab, wäscht das harzartige Material mit Chloroform, vereinigt die Chloroformextrakte mit der Toluolschicht, wäscht die vereinigten Materialien bis zur Neutralität mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel des Filtrats und rektifiziert den Rückstand. Kp. = 133 bis 134 C/0, 20 mbar.
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4. 2- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-1-naphthyloxy) -propionamidoxim :
Man erhitzt 26, 99 g (0, 134 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Nitrils in
200 cm3 wasserfreiem Äthanol zum Sieden am Rückfluss. Dann gibt man 16, 75 g (0, 241 Mol)
Hydroxylamin-Hydrochlorid, das man in 300 cm3 trockenem Äthanol gelöst hat, zu. Man setzt tropfenweise eine Natriumäthylatlösung zu, die man zuvor durch Auflösen von 5, 54 g
Natrium (0, 241 Mol) in etwa 150 cm3 trockenem Äthanol bereitet hat. Man setzt das Er- hitzen zum Sieden am Rückfluss während 5 h fort, filtriert dann, verdampft das Lösungs- mittel des Filtrats, nimmt den Rückstand mit Chloroform auf, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und kristalli- siert den öligen Rückstand aus Petroläther.
Das aus Cyclohexan umkristallisierte Produkt schmilzt bei 102 bis 103 C.
5. Hydrochlorid :
Man löst 23 g (0, 0983 Mol) 2- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-l-naphthyloxy)-propionamidoxim in wenig Äthanol. Dann gibt man chlorwasserstoffhaltigen Äther zu und dampft zur Trockne ein.
Man verreibt den erhaltenen Rückstand in Äther, wäscht mit Äther und dann mit wenig
Aceton. Man kristallisiert das Material aus einer Äthanol/Äthermischung um und erhält das Hydrochlorid, das bei 187 bis 188, 5 C schmilzt.
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Man beschickt einen 4-Liter-Kolben mit 108 g (0, 75 Mol) a-Naphthol. Man kühlt den Kolben in einem Bad aus Kohlendioxydschnee und Alkohol und gibt unter heftigem Rühren etwa
1 l flüssigen Ammoniak zu. Nachdem sich das Naphthol praktisch vollständig gelöst hat, gibt man 20, 9 g Lithium in Form von kleinen Drahtstückchen zu und rührt während einer halben Stunde. Dann gibt man tropfenweise 170 ml Äthylalkohol zu und lässt den
Kolben sich wieder erwärmen, worauf man zum Vertreiben des Ammoniaks Stickstoff einlei- tet.
Man nimmt den grauen, pastenförmigen Rückstand mit 1 l Wasser auf und extrahiert dreimal mit 100 ml Äther. Die abgekühlte wässerige Phase wird mit konzentrierter Chlor- wasserstoffsäure bis auf einen sauren pH-Wert angesäuert. Das ausgeschiedene braune Öl wird dreimal mit Äther extrahiert, worauf man die Ätherfraktion dreimal mit Wasser wäscht, bevor man sie über Magnesiumsulfat trocknet. Nach dem Filtrieren und dem Ein- dampfen zur Trockne nimmt man den Feststoff mit Äther auf und trocknet in Gegenwart von Aktivkohle über Magnesiumsulfat. Man filtriert, dampft zur Trockne ein und erhält einen gelben Feststoff. Nach der Umkristallisation erhält man schliesslich einen weissen
Feststoff. Fp. = 73 bis 74, 5 C.
2.2- (5, 8-Dihydro-1-naphthyloxy) -propionitril :
Man beschickt einen 250 ml-Erlenmeyerkolben mit 3, 85 g (0, 08 Mol) Natriumhydrid, das man viermal mit Petroläther wäscht und dann mit 100 ml Dimethylformamid bedeckt. Man gibt dann tropfenweise eine Lösung von 11, 7 g (0, 08 Mol) 5, 8-Dihydro-l-naphthol in
25 ml Dimethylformamid zu, versetzt die erhaltene braune Lösung mit einer geringen
Menge Kaliumjodid und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 7, 3 g (0, 08 Mol) 2-Chlor- - propionitril in 25 ml Dimethylformamid zu. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur und dann während 6 h bei 900C reagieren.
Dann verdampft man das Dimethylformamid im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf, filtriert ein schwarzes Harz ab und dekantiert die Ätherphase ab, die man mehrfach mit Wasser wäscht und dann über Magnesiumsulfat trocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen zur Trockne bleibt ein hellgelber Feststoff zurück denn man aus Hexan umkristallisiert. Man erhält einen
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Man vermischt 8, 95 g (0, 0449 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Nitrils und 3, 12 g (0, 0449 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid mit 75 cm3 Äthanol und gibt dann tropfenweise eine Lösung von Natriumäthylat zu, die man ausgehend von 1, 03 g Natrium und 40 ml Äthanol hergestellt hat. Man erhitzt dann während 5 h zum Sieden am Rückfluss, filtriert den Natriumchloridniederschlag ab und dampft das Filtrat zur Trockne
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ein.
Man nimmt den Rückstand mit Äther, wenig Benzol und Wasser auf, rührt und dekan- tiert die organische Phase ab. Man wäscht sie mit Wasser und trocknet sie in Gegenwart von Aktivkohle mit Magnesiumsulfat. Man saugt ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält einen spontankristallisierten weissen Feststoff. Man kristallisiert ihn zweimal aus Cyclohexan, das wenig Benzol enthält, um. Fp. = 117 bis 118DC.
4. Hydrochlorid :
Man löst 5 g (0, 0215 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Base in etwa 150 ml Äther und einigen Millilitern Äthanol und gibt tropfenweise mit Chlorwasserstoff versetz- ten Äther bis zu einem sauren PH-Wert zu. Es fällt sofort ein feiner weisser Feststoff aus. Man lässt die Kristallisation in der Kälte ablaufen, saugt dann den Feststoff ab, wäscht ihn mit Äther und trocknet ihn. Nach der Umkristallisation erhält man einen
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und stabilisiert dessen Temperatur auf 160 C. Dann gibt man 19 g (0, 1157 ml) 1, 5-Di- hydroxy-1, 2, 3, 4-tetralin zu und hält die Reaktionsmischung während 4 1/2 h bei dieser
Temperatur. Dann saugt man mit einer Vakuumpumpe soviel Dimethylsulfid wie möglich ab und nimmt den Rückstand mit 400 ml Äther und 90 ml Wasser auf.
Man filtriert ein schwarzes Harz ab und dekantiert das Filtrat. Anschliessend wäscht man die organische
Phase sechsmal mit Wasser und trocknet sie in Gegenwart von Aktivkohle über Magnesium- sulfat. Man saugt ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält ein braunes Öl. Nach dem Sublimieren des Öls erhält man einen Feststoff, den man aus einer Hep- tan/Hexan-Mischung (50/50) umkristallisiert. Nach der erneuten Sublimation der Reaktions- mischung in einer adiabatischen Kolonne kristallisiert man das Produkt aus Hexan um und erhält einen Feststoff in Form von feinen weissen Nadeln. Fp. = 67 bis 68 C.
2. 2- (7, 8-Dihydro-l-naphthyloxy)-propionitril :
Man beschickt einen Schliffkolben mit 4, 6 g (0, 0958 Mol) 50%igem Natriumhydrid in Öl und wäscht viermal durch Dekantieren mit Petroläther, worauf man das Material mit
125 ml reinstem Dimethylformamid bedeckt. Man spült die Atmosphäre mit Stickstoff und gibt zu der gerührten Suspension tropfenweise eine Lösung von 13, 7 g (0, 0937 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Naphthols in 30 ml Dimethylformamid. Das Material erwärmt sich schwach und es erfolgt eine regelmässige Gasentwicklung. Nach der Zugabe lässt man die Reaktion während 1 h bei Raumtemperatur ablaufen. Dann gibt man tropfen- weise eine Lösung von 8, 4 g (0, 0937 Mol) 2-Chlor-propionitril in 30 ml Dimethylformamid zu, rührt während 2 h und lässt über Nacht stehen.
Man dampft das Dimethylformamid zur Trockne ab, nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf und dekantiert die Ätherphase ab. Man extrahiert die wässerige Phase zweimal mit Äther, vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mehrfach bis zur Neutralität mit Wasser. Dann trocknet man in Gegenwart von Aktivkohle über Magnesiumsulfat, fil- triert und dampft das Filtrat ein. Man erhält ein hellgelbes Öl.
Nach der Elution des Produktes von einer mit trockenem Aluminiumoxyd (TSC Woelm) be- schickten Säule mit Toluol extrahiert man das Produkt mit Äther und dampft es zur Trock- ne ein. Man erhält ein schwachgelbes Öl, das zu einem weissen Feststoff auskristallisiert.
Fp. = 45 bis 46, 5DC.
3. 2- (7, 8-Dihydro-l-naphthyloxy)-propionamidoxim :
Man beschickt einen 100 ml-Erlenmeyerschliffkolben mit 6, 97 g (0, 035 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Nitrils und 2, 43 g (0, 035 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und versetzt mit 60 ml Äthanol. Man rührt diese Suspension während einiger Minuten mit Hilfe eines Magnetrührers und gibt dann langsam eine Lösung von Natriumäthylat zu, die man ausgehend von 0, 8 g (0, 035 Mol) Natrium und 35 ml Äthanol hergestellt hat. Man beobachtet das Verschwinden des Hydrochlorids und das gleichzeitige Auftreten eines feinen Natriumchlorid-Niederschlags.
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