DE1959401A1

DE1959401A1 - Verfahren zur Herstellung von Saeuren,die sich von Cyclopropan ableiten

Info

Publication number: DE1959401A1
Application number: DE19691959401
Authority: DE
Inventors: Jean Buendia; Jacques Martel
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1966-08-26
Filing date: 1969-11-26
Publication date: 1970-09-17
Also published as: NL6917760A; DE1959401C3; GB1285350A; CH519460A; JPS541698B1; DE1959401B2; NL168491C

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberoer - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

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Case 1303 D

Verfahren zur Herateilung von Säuren, die sich von Cyclo-

propan ableiten.

[Zusatz zu Patent (Patentamt!. P 16 68 603.6)]

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von SMuren, die sich von Cyclopropan ableiten.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der racemischen trans-3,3~Dimethyl-2-R'-cyclopropan-1-carbonsäuren der Konfiguration (1R,2R) oder der Konfiguration (1S,2S) der Formel I';

C— C H

Ni*

worin R' den Rest

-CH=C

R2 und R, ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rp und Ii., zuoammen eine Alkylenkette mit 4-6 Kohlen-

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stoffatoraen bedeuten.

In dem deutschen Patent (Patentanm. P 16 68 603.6) wurden

die racemische trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-metlaylcyclopropan-1-carbonsäure und ihre swei optisch aktiven Isomeren, die racemische trans-3 j3-Dimetliyl-2-( 2'-äthyl-1'-butenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure, die racemisehe trans-3,3-I¹in]ethyl-2-cyclopropyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure, die racemische trans-3,3-Mmethyl-2-cyclobutyliden~methyl-eyclopropan-1-carbonsäure, und desgleichen die Ester dieser \^rerbindungen · beschrieben, welche bemerkenswerte insektizide Eigenschaften haben.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht darin, dass man ein ß,ß-Bimethylalkylacrylat mit einem geeigneten Phenylsulfon reagieren lässt, die entstehenden Ester hydrolysiert und gewünschtenfalls die freie entstehende Säure in ihre optischen Isomere auftrennt. So wurde die racemische trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-me thyl-cyclopropan-1-carbonsäure in ihre zwei optisch aktiven Isomere über die Zwischenverbindung des Salses von 1-Ephedrin aufgetrennt.

In dem gleichen deutschen Patent (Patentanmeldung

P 16 68 603.6) wurde darauf hingewiesen, dass es vorteilhaft sei, wenn Rp undlU gemeinsam eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, man im basischen Medium Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-triaryl-phosphoniumhalogenid mit der racemischen träns-Caronaldehydsäure kondensiert, um die entsprechenden raceraischen S-Oyclopropyliden- oder 2-Cyclobutylidenderivate zu erhalten. . .

Es wurde nun gefunden, dass das in der Patentanmeldung P 16 68 603.6 beschriebene Verfahren aur Herstellung der racemischen trans-3,3-Diraethyl~2-cyolopropyliden-methyl"-cyclopropan-1-carbonsäure und der racemischen trans-3,3~Dimethyl~2-cyclobutyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure in allgemeinerer Form anwendbar ist zur Herstellung der racemischen trans-3,3-Dimethyl-

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2-R'~cyclopropan-1-carbonsäuren und ihrer optisch aktiven Isomere der Formel I¹.

vorliegende erfindungsgemässe Verfahren, das im angefügten Schema illustriert wird, ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart einer starken Base die trans-3,3-I>imethyl~2-formyl-cyc3opropan~1-carbonsäure, die racemisch sein oder die Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S) haben kann, oder einen Alkylester der Verbindungen der Formel II

H-C
3

^SG=O
ι

worin R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

mit einem Phosphoniumsalz der Formel III reagieren lässt,

, ^P- σ^² (HD,

worin Rp und R* die vorstehende Bedeutung haben, und dieses Phosphoniumsalz im basischen Medium in Form eines Ylids der Formel IHa vorliegen kann,

$P - <^ ^R2 (lila)"

um die trans-3,3~Dimethyl-2-R'-cyclopropan-1-carbonsäure, die racemisch sein oder die Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S) haben kann, oder einen Allylester dieser Verbindungen der Formel I mit der gleichen Konfiguration in 1 und in 2 wie die Ausgangsverbindung I

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BAD

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worin R₁ und R' die oben genannte Bedeutung haben, zu erhalten und man durch Einwirkung eines alkalischen Mittels das Kondensationsprodukt, wenn R. ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, hydrolysiert, um die 3,3-Dimethyl-2-R'-cyclopropan-1-carbonsäure, die racemisch sein oder die Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S) haben kann, die der Formel I^! entspricht

C^-—JC----H (I«), H₃C C^ H

^XR^!

worin R¹ die oben genannte Bedeutung hat, zu isolieren.

Da das Drehvermögen der optisch aktiven Säuren I schwach ist, ist es \^rorteilhaft, um mögliche Verwechslungen zu vermeiden, sie durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoff atome an den Stellungen 1 und 2 zu bezeichnen gemäss der Nomenklatur von R.S. CAHN, Sir C. INGOLD und V. PRELOG [vgl. Experientia 1_2, 01 (1956) und Angewandte Chemie 78, 413, (1966)].

So werden zum Beispiel die d-trans-3,3-Dimethyi-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan~1-carbonsäure (Säure A..), [«]·ρ = +2° (c = 1$, Chloroform) und die l-trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure (Säure BV), [o]-n =0 (c = 1^c/o, Chloroform), die bereits in der deutschen Patentanmeldung P 16 68 603.6 beschrieben wurden, gemäss dieser 'Nomenklatur

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BAD ORIGINAL,..:„

tran;>-3 j 3-Diniethyl-2-c;ycloperrtyliden-methyl-cyclopropan-'l·- carbonsäure (1R,2R) (Säure A,) und tranß-3>3~Dimethyl-2~cyclopenc.yTiäen-räetl;yl-cyciOi^'^%oBaii"-1~carbonßäure (1S,2S) (Säure E.) genannt.

Dan crfiiidunr;o-:;:^r.T;i^:isBe Verfahren :;ur Herstellung der Säuren der ΡοπΛν';3 I¹ hat ;--'igenüber den Verfahren der Sulfone (beschrie- . ben in der vorgenannten deutschem Patentaiimeldung) den Vorteil, den direkten Zugang zu den Verbindungen I' der Eon.fiduration (1R,2I\) oder (1S,2S) zu gestatten, indorn man als Ausgangsprodukte II die Aldehyde der Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S) einsetzt, ohne dass man das Endprodukt in seine optischen Isomeren aufspalten muss.

Da?,u koiarat, dass die Verbindungen I¹ der Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S), die man gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhält, nicht durch ihre optischen Antipoden verunreinigt sein können und daher in grösserer Reinheit erhalten v/erden können.

Ausnerdem wurde gefunden, dass der Weg über die Alkyl-1-carboxylate der Formel I es erlaubt, über physikalische Methoden, wie eine Rektifikation, besonders reine Produkte zu erhalten.

In seinen Ausführungsformen kann das erfindungsgemässe Verfahren durch die folgenden Erläuterungen beschrieben werden.

Die Phosphoniumsalze III, die man mit dem Aldehyd II kondensiert, umfassen die Triarylphosphoniumsalze, besonders die !Eriphenylphosphoniumsalze, die tris-(Dialkylamino)-phosphoniumsalze, die [(Bis-dialkylamino)-aryl]-phosphoniumsalze und die (Dialkylamino-diarylJ-phosphoniumsalze, die alle unter der Einwirkung starker Basen ein Ylid des Typs IHa bilden. Als Phosphoniumsalz verv/endet man insbesondere das Jodid und das Bromid.

Unter den otarkcn Basen, in deren Gegenwart man die Kondenoation des Phosphoniumsalzes JCII mit. dqiLAldehyd II ausführt, kann

BAD ORIGINAL

man besonder die Alkalihydride, die Alkaliamide, die alkalischen Alkoholate und die Lithiunälkyle anführen.

Die Kondensation des Aldehyds II mit den> Phosphoriiumsals III wird bequemerwetse in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels wie Diäthylenglykol-raonomethyileither, Diäthylenglykol-diäthyläther, Äthyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dirnethoxyäthan oder Benzol ausgeführt.

Es scheint, dass ,ietst die besten Ergebnisse durch, die Anwendung eines Alkalimetallalkoholate in Gegenwart von Diinethylstilfoxyd oder eines Lithiumalkyls in Gegenwart von Dimethoxyäthan oder' Benzol erhalten werden können.

Mach der Kondensation des Ylids IHa mit dem Aldehyd II wird das. rohe Reaktionsprodukt durch die üblichen Methoden gereinigt. Man kann es z.B. der Behandlung mit dem Reagens I von Girard unterwerfen, um die Aldehydfraktion, die nicht reo.giert hat, durch Löslichmachen in die wässrige Phase abzutrennen, oder es durch Anteigen oder Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel reinigen.

Wenn der Ausgangsaldehyd II ein Ester ist, kann man das rohe Reaktionsprodukt dadurch reinigen, dass man es einer Rektifikation unterwirft.

Die Säure I¹ kann durch Reaktion mit einer organischen Base und gegebenenfalls durch Kristallisation, des entstehenden Salaes gereinigt werden. '

Die Säure i' wird dann durch. Zugabe einer starken Säure wiedergewonnen. So kann man z.B. um die rohe trans-3,3-Diraethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) zu reinigen sie bequem in das Salz des 1-Ephedrins überführen, das

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_ 7 —

man durch Umkrißtallisation aus Ithylacetat reinigen kann.

Der Weg ü"ber die Salze von optisch aktiven Basen, von denen hier gesprochen wird, ist tatsächlich in diesem Tall nur ein "bequemes Yerfahren der Reinigung, um die Reaktionsverunreinigungen zu entfernen.

Der Alkylrest R.. ist aus der Gruppe, die die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl und tert.Butyl enthalten, ausgewählt.

Die trans-3,3~Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuren, die racemisch sein oder die Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S) haben können, und ihre Alkylester II, die am Anfang des erfindungsgemässen Yerfahrens verwendet v/erden, können bequemerweise durch Einwirkung von Ozon bei -80⁰C in Methanol-Medium auf die entsprechenden Chrysanthemumsäuren, racemisch oder der Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S), oder ihre entsprechenden Ester gefolgt von der Reduktion durch Dirnethylsulfid der entstehenden Oxydationsverbindung gemäsQ dem Verfahren, wie es in dem deutschen Patent (Patentanmeldung P 19 35 386.7) beschrieben ist, erhalten werden. Ein Beispiel einer solchen Herstellung für den Fall der 3,3-Dimethyl-2- iormyl-cyclopropan-i-carbonsäure (1R,2R) wird weiter unten in dem experimentellen Teil zur Erläuterung angeführt. .*..:■

Die Aldehyde II (mit R₁ = H), racemisch, (1R,2R) oder (1S,2S) können auch durch Verseifung ihrer entsprechenden Alkylester erhalten werden.

Die Aldehyde II (mit R₁ = H), die racemisch sind oder die Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S) haben,können auch durch Anwendung der Verfahren, wie sie,von M. MATSUI und Kollegen [Agr. Biol. Chem., Vol. 27, Nr. f3, 554 (1963)] oder RYO YAbIAMOTO [Sclent. Papers. Inst. Phys. Chem. Res. 3., 193 (1925)] beschrieben wurden, hergestellt werden.

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BAD OFHGINAUAHfÖi- ■ '.; UAS

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie je doch darauf zu "beschränken.

Herstellung der trans-3»3-Di2ethyl-2-formyl-cvclogrotjan-1~

In 375 ecm Methanol löst man 30 g d-trans-Chrysantherauinsäure (1R,2R), bringt die Temperatur auf -80⁰C und leitet in das Reaktionsmedium einen Strom von ozonisiertem Sauerstoff ein bis zum Erscheinen einer blauen Färbung, dann während 15 Minuten einen Sauerstoffstrom und während 45 Minuten einen Stickstoff strom ein. Man fügt langsam 15 ecm Dimethylsulfid zu, hält das Reaktionsmedium während 30 Minuten bei -35°C, dann 1 Stunde bei O⁰C und sehliesslich 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man sieht das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck ab, gibt den Rückstand zu einer Lösung von 25»5 g Trimcthylamiiio™ acetohydrazidchlorid (Reagens T) in 25o ecm Äthanol und 25 ecm Essigsäure. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluss, hält sie eine Stunde am Rückfluss, kühlt sie ab und giesst sie in eine verdünnte Natriumhydroxydlösung, extrahiert mit Äther um die Mchtaldehydfraktion zu entfernen, säuert mit einer verdünnten wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die saure wässrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, teigt den Rückstand mit Petroläther (Siedepunkt 35 - 75°C) an und erhält 8,7g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R).

Die d-trans-Chrysanthemsäure (1R,2R) kann erhalten werden, ausgehend von der dl-trans-cis-Chrysanthemumsäure, durch Ausfällen ihres Salzes von D(-)-threo-1-p-l!Titrophenyl-2-dimethylaminopropan-1,3-diol gemäss dem Verfahren, wie es in dem deutschen Patent ....... (Patentanmeldung P 17 68 847.0) beschrieben ist.

In analoger Weise erhält man aus l-trans-Chrysanthemumsäj

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BAD

(1S,2S) trans-3»3-Diraethyl-2-formyl-eyclopropan-1-carbonsäure (1S,2S).

Die l-trans-OhryoantheBiumsäure (1S,2S) kann aus dl-trans-cis-Chrysanthemunr.sure durch Ausfällen ihres Salzes von L(+)-threo-1-p-Iiitrophenyl-2-dimethylaiiiinopropanr.1 ,3-diol gern?!as den Verfahren, wie es in dem deutschen Patent .......

(Patentanmeldung P 17 68 847.0) beschrieben ist/ erhalten v/erden.

eyelor>roOan-1-carbonsäure (111,2R)

Zu 100 ecm Dimethoxyäthan fügt man unter Stickstoffatmosphäre 24,66 g Triphenylcyclopentyl-phosphoniumbromid und dann schrittweise 97 ecm einer 1,3n Lösung von Butyllithium in Hexan. Man rührt die Reaktionsmischung v/ährend 2 Stunden bei Raumtemperatur, fügt ohne 60⁰C zu überschreiten 5,7 g trans-3,3-Diraethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R) gelöst in 30 ecm Dimethoxyäthan zu, rührt während 2 Stunden bei 60⁰C, kühlt die Reaktionsmischung ab und engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur !Trockne ein. Zu dem Rückstand fügt man Wasser, rührt, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, ent fernt die ätherischen Extrakte, säuert die wässrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an, bis man einen pH-Wert von 4i7 erreicht, extrahiert die wässrige saure Phase mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte» wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält ein Öl.

Man gibt dieses Öl in eine lösung von 10 g Irimethylaminoacetohydrazidchlorid (Reagens T) in 100 ecm Äthanol und 20 ecm ifceeigsäure, erhitzt die Reaktionsmischung zum Rückfluss, kocht sie 1 .'Stunde-am Rückfluss, kühlt ab, macht mit einer wässrigen

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BAD ORIGINAL

Fatriumhydroxydlösung alkalisch, extrahiert die wässrigen Mutterlaugen mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, trocknet sie, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält 3,85 g der rohen Säure.

Diese rohe Säure wird in 11 ecm Äthylacetat aufgelöst und man fügt zu der Lösung 3,2 g l~Ephedrin gelöst in 11 ecm Äthylacetat,lässt absitzen, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen und erhält 5»55 g des 1-Ephedrinsalzes der trans-3,3-Dimethyl~2-cyclopentylideii-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R), F. = 158⁰C, das man in Äthylacetat umkristallisiert, F. = 160⁰C, [aJ₁J = -6° (c = 0,25$, Chloroform).

Man säuert das so gereinigte Produkt mit einer wässrigen verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung an, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck ein, lässt durch Zugabe einer geringen Menge von Petroläther auskristallisieren und erhält 2,7 g trans-3»3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R), S¹. = ungefähr 35⁰C, [a]_D = +5° (c = 0,35$,. Chloroform).

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform):

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden Charakteristika:

- Peaks bei 71 und 79 Hz, die den Methylwasserstoffen in 3-■ Stellung entsprechen, ·

- Peaks bei 82,5 und 87,5 Hs entsprechend dem Wasserstoff in 1-Stellung (Dublett),

- Peaks bei 100 und 135 Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen des Cyclopentanringes,

- Peak bei 695 Hz, entsprechend dem Carboxy!wasserstoff.

Diese Verbindung ist mit der in dem deutschen Patent

(Patentanmeldung P 16 60 603.6) unter der Bezeichnung d-trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyolopropan-1~carbonsäi oder Säure A. beschriebenen Verbindung identisch.

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BADORieiNAL

Das TriOheriylcyclopentyl-phosphoniumbromid kann nacli der Methode von F.. RAMIREZ und S. LETT, J. Am. Chem. Soc.,79, 67 (1957) erhalten werden.

In dex* gleichen Weise stellt man aus der trans-3,3-Dimethyl- · 2-foririyl-cyclopropan-i-carbonsäure (1S,2S) die trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl~eyclopropan~1-carbonsäure (1S, 2S) her, [a ¹^⁰ = O⁰ (c = 1#-, Chloroform), die ident3s ch mit der Säure iat, wie sie in dem deutschen Patent ....... (Patentanmeldung P 15 68 603.6) unter der Bezeichnung l-trans-3,3-· DimetLyl-2-cyclopentyliden-meth.yl-cyclopropan-1-carbonsäure oder Säure B. beschrieben wurde.

Zu 350 ecm Diciethoxyäthan gibt man unter Stickstoffatmosphäre 86,5 g Triphenylcyclopentyl-phosphoniumbromid, dann na.cn und nach 340 ecm einer 1,3η. Lösung von Butyllithium in Hexan. Man rührt die Reaktionsma Bchung während 2 Stunden bei Puaumteinperatur, fügt ohne 60⁰C zu überschreiten 20 g trans-3,3-Dimethyl-2-formylcyclopro"Dan~1-carbonsäure (1R,2R), gelöst in IO5 ecm Dimethoxyäthan, zu,-rührt während 2 Stunden bei 60⁰C, kühlt die Reaktionsmischung ab und engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Zum·Rückstand gibt man Wasser, rührt, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, entfernt die Ätherextrakte, säuert die wässrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoff säure bis zu einem pH-Wert von 4,7 an, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und erhält ein Öl, zu dem man 80 ecm Äthylacetat gibt. Man isoliert den gebildeten niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Äthylacetat und erhält 21 g der rohen Säure.

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Zu diesen 21 g der rohen Säure fügt man eine Lösung von 22,5 g 1-Ephedrin in 90 ecm Äthylacetat. Man lässt auskristallisieren, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn mit Ätbyiacetat, trocknet ihn und erhält 27 g des Salzes von 1-Ephedrin und trans-3,3-Dimethyl~2~cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-i-carbonsäure (1R,2R), F. = 160⁰G, [«]^° = -5,5° (c = 0,35?°, Chloroform).

Durch Ansäuern dieses Salzes von l~Ephedrin nach der gleichen Methode wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man die trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan~1-carbonsäure (1R,2R) mit einer nahezu quantitativen Ausbeute bezogen auf das Ephedrinsalz.

Αΐ trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopelltyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonsäuremethylester (1R,2R).

Zu 160 ecm DiKethylsulfoxyd fügt man unter inerter Atmosphäre 53 g Triphenylcyclopentyl-phosphoniumbroinid [Verbindung erhalten gemäss FAUSTO RAMIREZ und STEPHEN LEVY, J. Am. öhem. Soc. 79, 67 (1957)], 11,6 g Natriummethylat, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt in 30 Minuten 13,4 g trans-3»3-Diraethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure-methylester (1R,2R) [erhalten . gemäss der deutschen Patentschrift ....... (Patentanmeldung P 19 35 386.7)], rührt die Reaktionsmischung 21 Stunden bei Raumtemperatur, giesst sie in eine Mischung aus Eis und einer wässrigen Chlorwasserstoffsäurelösung, fügt Cyclohexan eu, rührt, filtriert das Unlösliche (Triphenylphosphinoxyd) ab, trennt die wässrige Phase durch Dekantation ab, extrahiert die wässrige Phase mit Cyclohexan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie nacheinander mit Wasser, einer wä£<srigen Lösung von Natriura-

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bad ommmo a ■

bicarbonat, dann mit Wasser, trocknet die organische Lösung, engt sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand und erhält 17,29 g trans-3,3~DiniGthyl-2-'CycloOent.yliden~ffiethyl--cyclopropan-1~car.l3onsäuremetliylester (1R,2R), Siedepunkt = 82⁰C bei 0,5 ram Hg, [a J₃₃ ■= +5° (c = 1$, Chloroform). ·

Die Verseifungszahl dieser Verbindung beträgt 271 mg ICaliuinhydroxyd pro g (Theorie 269). .

Eernresonanζspektrura (Deuterochloroform):

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden charakteristischen Daten:

- Peaks bei 43 bis 44 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 1-Stellung,

- Peaks bei 70 bis 77 Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

- Peaks bei 95 biß 105 und 130 bis HO Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen des Cyclopentanringes,

- Peaks bei 227 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Methylgruppe des Methoxycarbonylrestes,

- Peaks bei 255,5 bis 305,5 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Methylgruppe des Methylcyclopentylldenrestes.

Stufe_B_; trans-3,3-Dimethyl~2-cyclopentyliden-methyl-cyelo-' propan-1-carbonsäure (1R,2R).

Zu einer Mischung von 10 ecm Methanol und 10 ecm Wasser gibt man unter inerter Atmosphäre 1Qg trans-3,2-*Dimethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyclopropan-1-carbonoäuremethylester (1R,2R), dann 5 ecm einer wässrigen 1On ITatriumhydroxydlösung, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluss, kocht während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluss, entfernt das Methanol durch Destillation unter Normaldruck, fügt Wasser und Isopropyläther zu, säuert durch Zugabe einer wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure an, dekantiert die wässrige Phase ab, extrahiert die

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-H-

wässrige Phase mit·Isopropylätiier, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit Wasser, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 9,25 g trans~3,3~Dinethyl-2-cyclopentyliden-methyl-cyelopropaii-1-carbonsäure (1R,2R), [a]_D = +5° (c = O,355S, Chloroform).

Kernresonanzspektrum (Deuterochloroform):

Das Kernresonanzspektrura hat die folgenden charakteristischen Daten: ·

- Peaks bei 71 und 79 Hz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

- Peaks bei 02,5 und 87,5 Hz, entsprechend dem Wasserstoffatom in 1-Stellung (Dublett),

- Peak bei 695 Hz, entsprechend dem Carboxy!wasserstoff.

In analoger Weise erhält man aus den Methylestern der trans-3,3 Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-i-carbonsäure (1S,2S) oder der racemischen Säure die (1S,2S) oder racemische trans-3,3-Dimethyl-2-cyclopentyliden-raethyl-cyclopropan-1-carbonsäure .

^BS-A: trans-3,3-Bimethyl-2-(2»^äthyl-1 ^f-bti-tenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure-methylester (IR,2R)

Zu 200 ecm Benzol fügt man unter inerter Atmosphäre 23 g Triphenyl-3-pentyl-phosphoniumjodid zu, gibt 29,8 ecm einer 1,68n lösung von Butyllithium in Hexan zu, rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt langsam eine Lösung von 9,15 g trans-3,3-Dimethyl-2*-f orrayl-cyclopropan-1 -carbonsäure-methylester (1R,2R) in 20 ecm Benzol zu, rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, gibt Wasser zu, filtriert um das Unlösliche ab-

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BAD ORlGlWAt "' '

zutrennen, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie, konzentriert sie durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne, fügt Petroläther (Siedepunkt 65 "bis 75⁰C) zum Rückstand, entfernt den gebildeten unlöslichen Anteil durch Filtration (Tripiienylphosphinoxyd), konzentriert durch Destillation unter vermindertem Druck zur trockne und erhält 9,67 g traiis-3,3-Dimethyl-2-(2' ~äthyl-1 ' -butenyl )~cyclo~ propan-1-carbonsäure~methylester (1R,2R).

StufeJB^ trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-äthyl-1'-butenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure (1R,2R)

Zu einer Mischung von 70 ecm Methanol und 35 ecm einer wässrigen 2n Hatriurahydroxydlösung fügt man unter inerter Atmosphäre 9,67 g trans-3,3~Diinethyl-2~(2 ^!-äthyl-1'-butenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure-methylester (1R,2R) au, erhitzt die Reaktionsmicchung »um Rückfluss, kocht sie 2 Stunden am Rückfluss, entfernt das Methanol durch Destillation, gibt Wasser zu, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, trennt die Ätherphasen ab, säuert die wässrige Phase mit einer wässrigen Lösung von Chlor-

' saure wasserstoffsäure an, extrahiert die wäs3rige/Phase mit Äther, vereinigt die ÄtherOhasen, trocknet sie, engt sie durch Destillation zur Trockne ein, rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck, löst die Mittelfraktionen (Gewicht 5_S87 g, Siedepunkt 9G⁰C bei 0,15 mm Hg) in einer Mischung aus 50 ecm Äthanol und 5 ecm Essigsäure, gibt 5 g des Reagens T (Trimethylaminoacetohydra;5idchlorid) zu, bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluss, hält sie während 1 Stunde und 30 Minuten am Rückfluss, kühlt ab, giesst die Reaktionsmieehung in eine wässrige verdünnte Katriumhydroxydlösung, extrahiert die wässrige Phase mit Äther, vereinigt die Ätherphasen, trocknet sie, engt sie durch Dei3tillation zur Trockne ein und erhält 5,03 g trans-3,3-D.imethyl-2-(2 ' -äthyl-1 ' -butenyl )-cyclopropan-1 -carbonsäure

5°

(iH,2R), |VI;d = +20,5° (e = 1,4%, Äthanol).

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BAD

- 16 -

UV- Sp ek trum (Äthanol): Maximum bei 200 bis 201 mn.

KeraresonanβspeIctrum (Deuterochloroform):

Das Kernresonanzspektrum hat die folgenden charakteristischen Daten:;. -:::,..·-,:--,.... ·. ;. ·;■■ :-.■■... ._i:._;;-·: . , .·. .;■...■ :^:·.·- .;: ■_ . -.-,S

- Peaks bei 51 >5 bis, 59 bis 66 Hz, entsprechend den lie thy 1?-. _: wasserstoffatomen des 2'-Äthyl-luitenylrestes,

- Peaks bei 69 bis 70,5 Hs, entsprechend den Methylwasserstoffen in 3-Stelluiig,

- Peaks bei 81 bis 86 Hz, entsprechend dem ¥asserstoffatom in 1-Stellung, .

- Peaks bei 124 Hz, entsprechend den CHp-Wasserstoffatönen des ^: 2'-Äthyl-butenylrestes, ^:

- Peaks bei 287 bis 295 Hz, entsprechend dem Ätliylenwasserstoff des Butenylrestes,

- Peaks bei 676 Hz, entsprechend dem Carboxy!wasserstoffatom.

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Claims

Patentansprüche

/ 1/ Verfahren. Kur Herstellung der 1;rans-3.,3-i>inieihyl-2-E^f--

1-1-carbonsäuren geciäss Patent .....,♦ (Patentanmeldung P 16 68 603.6), racemisch oder mit der Konfiguration (IR,2R) oder rait der Konfiguration (1S,2S) der Formel

IL₂C. .COOK

H-C

worin R^f die Gruppe

h ■■ ■

bedeutet, worin

Rp und R^ einaiAlkylrest mit 1 bis β Kohlenntoffatomen "bedeutet, oder R₂ und R₇ fiemeinsam eine Alkylenkette. mit 4 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeuten,

dadurch ^ekennKe.lehnet, dass- man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und in Gegenwart' einer starken Base die trans-3,3-D.imethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure,racemisch oder mit der Konfiguration (1R,2R) oder (1S,2S), oder einen Allylester dieser Verbindungen der Formel

CO

H .

worin R^ ein V/asserstoffatorn oder einen Alkylreat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

mit einem Phosphoniumsalz der Foiftiel· * ' - ί --.-\ η

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BADORIÖtNAL ^rr'"^u.

195P401

■- ίο -

ρ
E₂

v/prin R₂ und R, die oben genannte Bedeutung haben, reagieren lässt, um die trans-3,3-Dipetliyl~2-R^l-cyclopropan-1-carbansäur.e, racemisch, oder der entsprechenden Konfiguration (IR,2R) oder (IS,-2S) oder einen Allylester dieser ^erbindungen derPormel

3 \ < 1

worin Ry und R¹ die oben genannte Bedeutung haben, zu erhalten, man durch Einwirlrang eines alkalischen Mittels das Kondensationsprodukt, wenn R₁ ein Alkylradikal mit 1 bis 4-Kohlenstoffatomen bedeutet. hydrolysiert und die gewünschte Cyclopropansäure isoliert. :
2. Verfahren nach Anspruch 1, da&urcli gekennselehnet, dass das verwendete Phosphoniurasalz das Jpdiä oder das Broraid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1_y daclurcli^: gekennseichnet, dass die starke Base aus der Gruppe ausgewählt wird/die Alkalimetallhydride, Alkaliwetallamide, Alkalimetallalkoholate und Lithiumalkyle umfasst.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseichnet, dass das organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, di e Diäthylenglykol-ffionomethyläther, Diäthylenglykol-diäthy 1-äther, Äthyläther, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Mmethoxyäthän und Benzol umfasst.

BAD