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Verfahren zur Herstellung der cis-10-Hydroxy-2-decen- t -säure Die
Erfindung betrifft die Herstellung der cislO-Hydroxy-2-decen-l-säure, ausgehend
von einem Äther oder einem Acylderivat des 7-Chlor- oder 7-Bromheptanols.
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Die Herstellung des 7-Chlorheptanols kann z. B. nach Coleman und
Bywater erfolgen (vgl.
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Journal of the American Chemical Society, Bd. 66, 1944, S. 1821).
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Als Äther ist besonders der Tetrahydropyranyläther des 7-Chlor- oder
7-Bromheptanols geeignet.
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Die Herstellungder cis-l O-Hydroxy-2-decen-l -saure der Formel VII
erfolgt in mehreren Stufen, wie die nachstehenden Formelbilder zeigen. a) Man behandelt
zunächst ein Ätherderivat, bebesonders den Tetrahydropyranyläther der Formel II
oder das Acylderivat des 7-Chlor- oder 7-Bromheptanols der Formel I mit einem Alkalijodid,
vorzugsweise mit Natriumjodid. b) Der entstandene Äther des 7-Jodheptanols der Formel
III wird nun mit Natriumacetylid umgesetzt, wobei man vorzugsweise in Dimethylformamid
als Verdünnungsmittel arbeitet. c) Das auf diese Weise gebildete Acetylenderivat
der Formel IV wird durch aufeinanderfolgendes Behandeln mit Magnesiumdiäthyl und
festem Kohlendioxyd in den entsprechenden Äther der Formel V bzw., wenn man vom
Acylderivat des Chlor- oder Bromheptanols ausgegangen ist, in das Acylderivat der
10-Hydroxy-2-decin-1-säure übergeführt. Aus dieser Säure wird die Äther-bzw. Acylgruppe
durch Verseifen in der Wärme mit wäßrig-alkoholischer p-Toluolsulfonsäure abgespalten,
wodurch die Hydroxydecinsäure der Formel VI erhalten wird.
d) Die Dreifachbindung
der entstandenen lO-Hydroxy-2-decin-l-säure wird nun in der letzten Stufe mit Wasserstoff
zur Doppelbindung hydriert, und zwar in Gegenwart eines Katalysators nach L i n
d 1 a r.
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Die einzelnen Verfahrensstufen sind aus den folgenden Formelbildern
ersichtlich.
| + C511,0O < 1CH2)7 + C1 - NaJ |
| HO-(CH2)7 -Cf O-(C112»-Cl 0O-(CH2)7-J |
| I ° II III |
| + NaC---CII |
| < + (C2Hs)2Mg n |
| o - (CII2-C E C Mg ' -Ifb--Mg O(CH2»C ~ CH IV |
| a , - (CH2)7 - C CH IV |
| + C02 |
| t+CO2 zu Hydrolyse |
| O-(CH2-C=-C-COOH HO(CH2)7CCCOOH VI |
| V 1 + H2 und Lindlar Katalysator |
| HO(CH2»CH = CHCOOH VII |
Man kann den Tetrahydropyranylrest in irgendeiner Stufe nach der
Umsetzung des Chlor- oder Bromheptanoläthers mit Natriumacetylid abspalten, um die
endständige Hydroxylgruppe wiederherzustellen.
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Die einzelnen Stufen, aus denen sich das Verfahren der Erfindung
aufbaut, werden, jede für sich genommen, nach bekannten Methoden durchgeführt.
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So ist die Anlagerung von substituierten primären Alkoholen an l2-Dihydropyran,
zu a-Alkoxytetrahydropyran zum Schutze der Hydroxylgruppe bekannt, ebenso die Wiederabspaltung
des Tetrahydropyranylrestes nach der erfolgten Umsetzung im Alkylrest unter Freilegung
der Hydroxylgruppe (vgl. E. H. R o t t, Chemistry of Carbon Compounds, Bd. 4, Teil
B, 1959, S. 836).
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Ebenso erfolgt der Austausch des Chloratoms im Heptanoläther bzw.
im Heptanolacylester auf bekannte Weise.
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Die Umsetzung des Alkyljodids der Formel 111 mit Natriumacetylid
wird nach dem Verfahren von A. W. J o h n s o n , The Chemistry of the Acetylenic
Compounds, Bd. 2, 1950, S. 21, durchgeführt.
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In der gleichen Abhandlung (vgl. S. 24) ist auch die Carboxylierung
von Grignard-Verbindungen mit Kohlendioxyd beschrieben.
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Das Verfahren der Stufe c) der Erfindung, in der der Äther der Formel
V bzw. das Acylderivat hergestellt wird, wird ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt
(vgl. E. G. Rochow, D. T. H urd und N. L e w i s, The Chemistry of Organometallic
Compounds, 1957, S. 83).
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Endlich erfolgt auch die katalytische Hydrierung der Dreifachbindung
zur Doppelbindung in Gegenwart des bekannten Katalysators nach L i n d 1 a r, wodurch
das cis-Isomere entsteht (vgl. A. W. Johnso n, The Chemistry of the Acetylenic Compounds,
Bd. 2, 1950, S. 41).
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Wenngleich schon derartige Umsetzungen, mit deren Hilfe über mehrere
Zwischenprodukte die Hydroxydecensäure erhalten wird, im einzelnen bekannt sind,
so ist doch die Aneinanderreihung der einzelnen Verfahrensstufen neu außerdem führt
dieses Mehrstufenverfahren zu einer bisher weder dargestellten noch im Schrifttum
beschriebenen neuen Verbindung, die therapeutisch wirksam ist (vgl. Science, Bd.
130, 1959, S. 452 und 453, und Tetrahedron Letters, Nr. 4, 1960, S. 15).
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Eine 10-Hydroxy-2-decensäure vom F. = 54 bis 56"C wurde aus dem Weiselzellenfuttersaft
der Honigbiene (»Gelee royale«) gewonnen, und deren chemischer Aufbau wurde erstmals
von Butenandt und Remboldt bestimmt (vgl.
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Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 308, 1957,
S. 284 u. f.). Es handelt sich jedoch, wie sich erst später herausstellte, bei der
aus natürlichen Stoffen gewonnenen Säure stets um ein Gemisch aus cis- und trans-Isomeren,
das physiologisch wirksam ist.
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Nach der Erfindung läßt sich nun die cis-Form der Hydroxydecensäure
mit dem Schmelzpunkt von 73,5 bis 74,5"C erstmalig rein herstellen. Da diese Säure
physiologisch wirksam ist, während das aus den Naturstoffen gewonnene Säuregemisch
diese Wirkung nicht oder nur in geringerem Maße zeigt ist es äußerst wertvoll, daß
diese Säure nunmehr in größeren Mengen leicht hergestellt werden kann.
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Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung.
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Bei spiel 7-Chlor- 1 ,2'-tetrahydropyranyloxyheptan der Formel II
Ein Gemisch aus 38 g 7-Chlorheptanol der .Formel I und 25 g 2,3-Dihydropyran wird
auf 0°C abgekühlt, mit 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht
stehengelassen. Die Mischung wird über Kaliumhydroxydplätzchen destilliert.
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Die Ausbeute an 7-Chlor- 1 ,2'-tetrahydropyranyloxyheptan beträgt
53 g, das sind 91°lo der Theorie, Kr.0,2 = 92 bis 95"C; n2D = 1,4605.
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7-Jod- 1 ,2'-tetrahydropyranyloxyheptan der Formel III 13,5 g (0,0575
Mol) Chlortetrahydropyranyloxyheptan, in 150 ml über Magnesiumsulfat getrocknetem
Aceton gelöst, werden mit 18,0 g (0,120 Mol) Natriumjodid 5 Stunden unter Rückfluß
gekocht, anschließend wird das ausgefallene Natriumchloridy 2,2 g, abfiltriert.
Es werden nochmals 2 g Natriumjodid zur Lösung gegeben, und das Gemisch wird weitere
7 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Lösung erneut vom abgeschiedenen
Natriumchlorid, 1 g, abfiltriert. Insgesamt werden 3,2 g Natriumchlorid, das sind
9S0/o der Theorie, gewonnen. Das Filtrat wird mit einem großen Volumen Äther verdünnt,
die Lösung mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleiben
18 g rohes Jodid, das unmittelbar in der nächsten Stufe verarbeitet wird.
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9,2'-Tetrahydropyranyloxynon-l-in der Formel IV 5,3 g (0,23 Mol)
Natrium werden in 500 ml flüssigem Ammoniak in einem 11 fassenden Kolben unter gleichzeitiger
Zugabe von trockenem Acetylen gelöst, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Hierauf
werden zu dieser Lösung 18 g der vorstehenden Jodverbindung der Formel III in 150
ml Dimethylformamid, das über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert wurde,
langsam gegeben. Man läßt das Ammoniak langsam verdampfen, ein zu rasches Verdampfen
verursacht starkes Schäumen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter trockenem
Stickstoff 4 Stunden auf 70"C erwärmt und gerührt.
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Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Eis abgekühlt und dreimal mit
Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird dreimal mit eiskalter 2 n-Salzsäure, dann
zweimal mit wäßriger 2 n-Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, getrocknet
und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird über einer kurzen Kolonne destilliert.
Nach einem bei 68 bis 72"C und einem Druck von 0,3 mm Quecksilbersäule überdestillierenden
geringen Vorlauf geht das 9-2'-Tetrahydropyranyloxynon- 1-in als farbloses Ö1 bei
Ko.0.3 = 90 bis 91"C über. Die Ausbeute beträgt 8,25 g, das sind 64°/o der Theorie,
bezogen auf das eingesetzte Chlorid; n2o3 1,4618.
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10-Hydroxy-2-decin-1 -säure der Formel VI Dioxan wird getrocknet,
dann mit Äthylmagnesiumbromid in Äther versetzt, bis die Reaktion nachläßt. Hierauf
wird die Aufschlämmung über eine Kolonne destilliert und die zwischen 99 und 101"C
übergehende Fraktion aufgefangen; n t3 des gereinigten Dioxans = 1,4206.
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Äthylmagnesiumbromid wird in üblicher Weise aus 0,8 g (0,033 Mol)
Magnesium und 5,25 g (0,048 Mol) Athylbromid in trockenem Äther unter Stickstoff
hergestellt und anschließend durch Sstündiges Kochen unter Rückfluß mit 2,9 ml (0,033
Mol) in vorstehender Weise besonders gereinigtem Dioxan in Magnesiumdiäthyl übergeführt.
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6,7 g (0,030 Mol) Tetrahydropyranyloxynonin der Formel IV, in 20
ml trockenem Ather gelöst, werden hierauf zum Magnesiumdiäthyl gegeben, die Mischung
wird dann unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Gemisch
auf festes Kohlendioxyd in Äther gegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde zeitweilig
gerührt, dann mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung und einigen Tropfen
verdünnter Salzsäure versetzt und durchgeschüttelt. Die beiden Schichten werden
voneinander getrennt. Die Ätherschicht wird zweimal mit 2normaler wäßriger Natriumcarbonatlösung
gewaschen und die vereinigten wäßrigen Anteile werden angesäuert. Aus dem Ätherextrakt
werden 2,6 g, das sind 390/0, reines unverändertes 9-2'-Tetrahydropyranyloxynonin
wiedergewonnen. Durch Extraktion des angesäuerten wäßrigen Anteils mit Äther, Waschen
des Äthers mit Wasser und anschließendes Trocknen und Verdampfen des Äthers werden
4,6 g, das sind 56010 der Theorie, rohe lO-2'-Tetrahydropyranyloxy-2-decin-1-säure
der FormelV als farbloses Ol erhalten.
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Diese Carbonsäure der Formel V wird in einem Gemisch aus 30 ml Methanol
und 30 ml Wasser gelöst, das einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure enthielt und zur
Abspaltung des Tetrahydropyranylrestes 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel
wird anschließend abdestilliert und der Rückstand aus Petroläther, Kp. = 60 bis
80"C, umkristallisiert, bis sich der Schmelzpunkt nicht mehr ändert. Die Ausbeute
an 1 0-Hydroxy-2-decinl-säure der Formel VI beträgt 2,1 g, das sind 38°/o der Theorie;
F. = 72,0 bis 73,0°C. eis- 1 0-Hydroxy-2-decen- 1-säure der Formel VII 1,52 g (0,00826
Mol) 10-Hydroxy-2-decin-1-säure, gelöst in 50 ml Essigsäureäthylester, werden in
Gegen-
wart von 400 mg Katalysator nach L i n d 1 a r und einem Tropfen Chinolin
mit Wasserstoff so lange hydriert, bis 210com Wasserstoff bei 20"C und 741 mm Quecksilbersäule
aufgenommen worden sind. Diese Menge entspricht 0,0084 Mol Wasserstoff. Die Hydrierung
wird abgebrochen, der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert.
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Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus wenig Petroläther,
Kp. = 60 bis 80"C, enthaltendem Äther erhält man 1,35 g, das sind 900/0 der Theorie,
cis-10-Hydroxy-2-decen-1-säure mit dem F. = 73,5 bis 74,5"C.