DE1468857A1 - Verfahren zur Herstellung von trans-omega-Hydroxyalken-(2)-saeuren - Google Patents

Description

Dr.F.Zumstefn - Dr. E. ÄM.-nann Dr. R. Koenlgsberger

Patentanwälte
an 2275 MO»ch*n 2, BräuCiauletTaee 4/Ii

RHONB-POULBNC S.A., Paris, Frankreich Verfahren zur Herstellung von träne- i»^Hydroxyalken-(2,^v-

säuren

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Hersteluung von trans-ojr-Hydroxyalken-(2)-säuren der Formel HO(CHg)_n-CH-CH-COOH, In der η eine ganze Zahl über 4 bedeutet, und insbesondere die Herstellung der 10-Hydroxydeoen-{2)-säure.

Es ist bekannt, dass die 10-Hydroxydeoen-(2)-aäure ein Bestandteil des Oelee Royale ist, das baktericlde und fcakteriostatieche Eigenschaften besitzt.

Es wurden bereits Synthesen der <w--Hydroxyalken-(2)-säuren durch Kondensation von OT-Hydroxyalkanalen der Formel HO(CHg)_n-CHO oder gewissen ihrer Derivate (Essigsäureester, Tetrahydropyranäther) mit Malonsäure und gegebenenfalls ansohl!essender

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Regenerierung der blockierten Hydroxylgruppe beschriebenο Diese Synthesen sind jedoch im allgemeinen aufgrund der Schwierigkeiten, die bei der Herstellung von or -Hydroxyalkanalen oder ihren Derivaten auftreten» unpraktisch.

Die Herstellung des 8-Aoetoxyoctanals und seine Kondensation mit Malonsäure wurden zuerst in der Französischen Patentschrift 1 270 I4i beschrieben und dann mit einigen Verbesserungen in der Veröffentlichung von 0,1. Pray, R.H. Jaeger, E.D, Morgan, R. Robinson und A.D.B. Sloan, Tetrahedron j£, 18-25 096«), wieder aufgenommen. Xn diesen Verfahren wird 8-Acetoxyoctanal aus Hexandiol durch Kettenverlängerung, Bildung der <*r-Hydroxyalkaneäure, Überführung derselben in das Säurechlorid nach Blockierung der Hydroxylgruppe und ansohliessende Reduktion dieses Chlorids zum Aldehyd hergestellt. Es sind somit insgesamt 8 Stufen, ausgehend vom Hexandiol, erforderlich, um die trane-10-Hydroxydeoen-(2)-säure vom P - 63*C zu erhalten. Die Qesamtausbeute beträgt nur etwa 13 %*

TI. Schmidt und P. Grafen, Annalen der Chemie 6g6, 97-102 (1962) haben trans-10-Hydroxydeoen*-(2)-säure vom P « 53 bis 56*C Über 8-Hydroxyoctanal erhalten, das aus Cyolooctanon durch die folgende Reaktionsfolge erhalten war:

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VQlNAL

BADOWQlNAk : ■& Cyclooctanon ä> Äthylenoläther von Cyclooctanon

7-Formylheptansäureäthylester ··· ->» Diäthylacetal von

7-Formylheptansäureitthylester —■>» Diäthylacetal von

8-Hydraxyoctanal (durch Reduktion mit LtAlH^) — —5>

8-Hydroxyootanal — —>. iO-Hydroxydecen-(2)-8äure (Gesamt auebeute Vl₉J %). Diese Synthese erfordert die Verwendung von Lithiunaluniniumhydrid, das ein teures Reagens ist.

Vor kurzes haben K. Slsldo, M. Kawanisi, K. Kondo, T. Morimoto, A. Salto und H. Hukiie_# J. Org. Ghem» 2J, 4073-^076 (1962) eine Synthese der T,rane-10-Rydroxydecen-(2)-säure über das 8-Hydroxyoctanal, ausgehend von der Undecen-(10)-säure durohgefUhrt. Diese Synthese umfasst 6 Stufen, ergibt jedoch nur eine geringere Ausbeute« bezogen auf das Ausgangsmaterial, als die oben erwähnten Methoden und bedarf ausserdem kostspieliger Reagent!en» wie beispielsweise Lithiiunaluminiumhydrid und KaliumperJodat·

Es wurde nun gefunden, dass man träne-10-Hydroxydecen-i2,/-säure und allgemein trans- car-Hydroxyalken-(2)-säuren der Formel HO'CHg )_n--CH»CH-C00H, in der η eine ganze Zahl Über 4 bedeutet, einfacher aus £·*"-Halogenalkanelen der Formel X (CH₂ } CÜJM, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, herαteil en kann .

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BAD OWGINAi.

Dieses Verfahren umfasst die folgenden Stufen:

a) Oxydation von GT-Halogenalkanolen zu W*-HaloganaIkanalen

b) Kondensation von 6r-Halogenalkanalen mit Malonsäure oder einem Malonsäurealkylester unter Bildung von 63" -Halogenalken-(2)-säuren X(CHg)_nCH*GH-COOH bzw. ihren Alkylestern, wobei die Alkylgruppe der in Betraciht gezogenen Ester vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

o) Hydrolyse der Cr-Halogenalken-(2)-säuren oder ihrer Alkylester.

Das 8-Chloroctanal wurde bereits von R. Epsztein, S. Holand und I. Marszak, CR. Acad. Sei 2^2, I803-I805 (I96I), Jedoch unter Anwendung eines dreistufigen Verfahrens, ausgehend von 7-Chlorheptin-(1) hergestellt, welch letzteres nur nach 3 Reaktionen aus Tetrahydropyran mit einer Ausbeute von 58 Jl erhalten wird. Bs handelt sich daher hierbei sohlieeslioh um ein langes Verfahren, dessen Qesamtausbeute 35 %, bezogen auf das Tetrahydropyran, nicht übersteigt.

Das erfindungflgemäese Verfahren besitzt dagegen den Vorteil, rasch, in einfacher Welse und mit guten Ausbeuten zu Cjr-Halogen·

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alkanalen, auegehend von ^T-Halogenalkanolen, zu fuhren, die ihrerseits direkt und Mit Ausbeuten von 75 bis 95 % aus Alkandiolen, beispielsweise durch Einwirkung von Wasserstoffsäuren, hergestellt werden können*

Das erfindungsgemäsee Verfahren stellt daher eine allgemeine Methode zur Herstellung von trans- tr-Hydroxyalken-(2)"Säuren aus leioht zugänglichen Ausgangsmaterialien dar und vermeidet die Verwendung kostspieliger Reagentlen. Insbesondere erlaubt dieses Verfahren, die trans-10-Hydroxydeoen-(2)-säure mit besserer Ausbeute und mit einer geringeren Anzahl von Stufen als die bisher bekannten Verfahren herzustellen.

Man stellt die ftr-Halogenalkanale X(CHg)_nCHO durch Oxydation von ar-Halogenalkanolen X(CHg)_nCHgOH naoh an sioh bekannten Verfahren zur Oxydation von primären Alkoholen zu Aldehyden, beispielsweise duroh Oxydation mit Mangandioxyd oder Chrorn-Bohwefelsäure, her. Eine der erflndungsgemäss bevorzugten Ausführungsweisen besteht darin, naoh und naoh eine wässrige Alkallblohronatlöeung in ein zum Sieden erhitztes Oemisoh von verdünnter Schwefelsäure und CO-Halogenalkanol so einzuführen, dass das U)-Halogenalkanal mit dem Wasserdampf im Maße seiner Bildung abgeschleppt wird. Die Verdünnung der Sohewefölsäure ist nicht sehr kritisch und man kann in Jedem Fall VerdUnnungsbedlngungen anwenden, wie sie für andere analoge Fälle Üblich sind.

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BAD ORtQiNAi.

Das &r*-Halogenelkanal wird ansohllessend mit Malonsäure kondensiert» wobei In Pyridin oder In einem Pyrldln enthaltenden Oenlisoh organischer flüssiger Verdünnungsmittel gearbeitet wird. Der Arbeltsgang dauert 2 bis 60 Stunden und erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20 und 50^eC. Zur gleichen Zelt, zu der der dT-halogenierte Aldehyd an seiner Aldehydgruppe mit der aktiven Methylengruppe der Malonsäure reagiert« findet eine zumindest teilweise Decarboxylierung statt. Die Decarboxylierung wird erforderlichenfalls durch ein- bis zweistündiges Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 60 und 100"C beendet« wodurch die Säure der Formel X(CH₂J_nCHeCH-COOH erhalten wird.

Die &r-Halogenalken-(2)-säure wird anschllessend mit einem basischen Mittel zur or-Hydroxyalken-(2)-säure HO (CH₂)_nCH«CH-COOH verseift. Diese Verseifung wird beispielsweise durch vier- bis fünfstündiges Erhitzen unter Rückfluss einer wässrigen Lösung eines Alkalisalzes der &r-Halogenalken-(2)-8äure mit einer wässrigen Alkalihydroxyd- oder -oarbonatlösung durchgeführt« wobei die verwendete Menge an alkalischem Mittel zumindest der stöchiometrisohen Menge gleich ist.

Oemäss einer Verfahrensvariante kann man die Malonsäure durch einen Malonsäurealkylester» vorzugsweise den Methyl- oder Äthylester, ersetzten. Man erhält dann als Zwischenprodukt einen

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BADORiOlNAl.

ÄT-Haloetnalken-(2)-slur«alkylester, der während der Verseifung in die CJ"-Hydroxyalken-(2)-eäure Überführt wird« die man nach üblichen Methoden isoliert.

Die vorliegende Erfindung eignet eich für die Synthese von 6r-~Hydroxyalken-(2)-säuren der Formel HO(CHg)_nCH-OH-COOH, in der η eine ganze Zahl über 4 bedeutet. Versucht man, die Säure der Formel H0(CH₂)^CH«CH-C00H herzustellen, so findet eine Cyclisierung der gewünschten Säure zur 2-[Tetrahydropyranyl-(2)]-essigsäure statt.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrene ist es ferner weder notwendig, besondere reine Ausgangsmaterialien zu verwenden, noch die bei dem Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte besondere su reinigen. So kann man ein 6r-Halogen alkenol, das das entsprechende <x_;6nDihalogenalkan enthält, einsetzen, wie man es beispielsweise durch Umsetzung von Halogenwasserstoff säure mit einem o^or-Alkandiol erhält, und dann erst nach Oxydation das CJ--Halogenalkanal, beispielsweise durch überführen in seine Bisulfitverbindung, abtrennen. Ausserdem ist es aber auch nicht nötig, dass Cr" -Halogenalkanal nach der Oxydation vor Durchführung der folgenden Stufe zu isolieren; das erhaltene Gemisch, das noch nicht um-

gesetzten Alkohol enthält, kann beispielsweise als solches mit Malonsäure kondensiert werden. Unter diesen Bedingungen

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erhält man naoh der Malonsynthese ein Oenisoh, aus den nan zunächst das Pyridin oder jegliche analoge organische Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungemittel in saurem Medium abtrennt. Aus der so isolierten organischen Phase extrahiert man ansohllessend die gewünschte CJ-Halogenalken-(2)-säure durch Behandlung mit einer wässrigen Alkalihydroxydlösung,

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

8-Hydroxyocten- (2) -säure

a) Herstellung von 6-Chlorhexanal

In einen 5 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem absteigenden Kühler und einem anemometer ausgestattet ist, bringt man 2500 ecm Wasser, 400 com Schwefelsäure (d - 1,83) und 400 g 6-Chlorhexanol ein.

Man bringt das Reaktionmedium zum Sieden und lässt duroh den Tropftriohter eine Lösung von 400 g Natriumbiohromat 2H₂O in 5 1 Wasser mit einer Geschwindigkeit einfHessen, die praktisch derjenigen des Destillats gleioh ist. Diese Zugabe dauert insgesamt 4 Stunden. Man setzt dann 500 oom Wasser zu, wobei man 500 com Reaktionsmedium abdestilliert. Das Destillat

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wird mit Äther extrahiert, und die erhaltene Ätherlösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und dann auf einen Wasserbad Im Vakuum eingeengt. Man erhält so einen Rückstand von 293,7 g, der 147,7 g 6-ChlorhexanJl (bestimmt mittels Hydroxylamin-hydro-Chlorid) und 146 g 6-Chlorhexanol enthält. Der Umwandlungsgrad des 6-Chlorhexanols beträgt daher 63*5 ^) und die Ausbeute an 6-Chlorhexanal, bezogen auf umgesetztes 6-Chlorhexanol, erreicht 59 %.

b) 8-Chlorocten-(2)-säure

In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem aufsteigenden Kühler und einem Blasenzähler ausgestattet 1st, bringt man in der folgenden Reihenfolge 289*7 g des gemäSB a) enthaltenen Oemisohs 6-Chlorhexanal/6-Chlorhexanol, was 145,7 g an 6-Chlorhexanal entspricht, 300 ecm Pyrldin und 1jJ5 g Malonsäure ein.

Man hält das Reaktionsmedium 60 Stunden bei 30⁰C und erhitzt dann 1 Stunde bei 6O⁰C und dann 1 Stunde bei 90 bis 95⁰C. Die Kohlendioxydentwicklung ist dann praktisch beendet. Man kühlt auf 15⁰C ab und giesst auf ein Gemisch von 6OO g Eis und 500 ecm Salzsäure (d » 1,18).

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Man extrahiert dreimal mit je 300 com Äther, wobei das Pyridin im wässrigen Medium in Form des Hydrochloride zurückbleibt. Die Ätherlftsung wird mit einem Semi sch von 400 com Wasser und 200 com Natronlauge (d » 1,33) geschüttelt. Die Ätherlösung ergibt nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen einen Rückstand, aus dem man 144 g 6-Chlorhexanol zurückgewinnen kann, Die alkalische wässrige Losung wird mit Aktivkohle behandelt, über eine Filterhilfe (Clarcel) filtriert und dann mit 250 com Salzsäure (d » 1,18) angesäuert. Man gewinnt die rohe 8-Chlorooten-(2)-säure (157 g) durch Extraktion mit Äther. Ausbeute: 82,2 %, berechnet auf 6-Chlorhexana1. Durch Umkristallisieren bei -10⁰C aus Petroläther erhält man eine Säure, deren Verfestigungepunkt ils,6 biß 18°C beträgt.

o) trans-»8-Hydroxyooten- (2) -säure

In einen mit einem Rückflusskühler ausgestatteten 1 i-KoIben bringt man 137 g rohe 8-Chlorooten-(2)-säure, 1750 ecm Wasser und 137 g Natriumcarbonat ein.

Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen behandelt man mit Aktivkohle, filtriert und säuert dann mit 250 com Salzsäure (d » 1,18) an. Durch Extraktion mit Äther isoliert man 94 g eines Produkts, das nach Umkristalllsation aus 200 ecm Acetonitril 66 g trans-8-Hydroxyocten-(2)-säure vom F « 62"C

er«ibt»
(Ausbeute: 54 #) fKine tjtakriatallisation aus einem Essigsäure-

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äthylester/Cyolohexan-Gtemisoh (50 ι 50) ergibt eine Erhöhung des Schmelzpunkts auf 6^°C. Öle Elementaranalyse und funktlonelle Analyse« das InfrarotSpektrum und die magnetische Kernresonanz bestätigen die fUr dieses Produkt angegebene Konstitution, das durch Hydrierung zur 8-Hydroxyootansäure vom F - 58⁰C führt.

Beispiel 2
g-Hydroxynonen-(2)-säure

Man arbeitet wie in Beispiel 1, jedoch ohne die 9-Ch.lornonen-(2)-säure aus ihrer ätherischen Lösung zu isolieren.

a) 7-Chlorheptanal

In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem absteigenden Kühler und einem Thermometer ausgestattet ist, bringt man 1250 ecm Wasser, 90 com Schwefelsäure (d - 1,83) und 40,8 g 7-Chlorheptanol ein.

Man bringt das Oemlsoh zum Sieden und setzt innerhalb von 2 Stunden eine Lösimg von 50 g Natriumblchromat Na₂Gr₂O., * 2HgO in 1800 ecm Wasser in einer Geschwindigkeit ein, die eier Jenigen des Destillats praktisch gleich ist. Man führt die Dampfdestillation durch, indem man noch 200 com Wasser zusetzt und 200 ecm des Reaktionsgemische abdestilliert.

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Das Destillat wird dreimal mit je 200 com Äther extrahiert. Di· Xtherlösung wird Über Natriumsulfat getrocknet und dann in Oegenwart von Spuren Hydrochinon eingeengt. Man erhält einen Rttokstand von 35,06 g, der 18,56 g 7-Chlorheptanal und 16,5 7-Chlorheptanol enthält. Der Umwandlungsgrad des 7-ChlorheptanolB beträgt somit 59,5 % und die Ausbeute an 7-Chlorheptanal 77»5 ## bezogen auf umgesetztes 7-Chlorheptanol.

b) 9-Chlornonen-(2)-säure

In einen 250 oom-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Blasenzähler ausgestattet ist, bringt man 63,2 g eines aus zwei Arbeitsgängen gemäss a) stammenden Gemische Chloralkohol/Chloraldehyd mit einem Gehalt von 3,3,37 g 7-Chlorheptanal ein. Man setzt 64 ecm Pyrldin und 28,5ο; Malonsäure zu.Man hält das Ganze 20 Stunden und 40 Minuten bei 30^eC und erhitzt dann auf 95⁰C ble zum Aufhören der Kohlend!oxydentwicklung (1 Stunde 45 Minuten). Nach Abkühlen glesat man die Masse auf ein Gemisch von IjK) g Eis und 107 oom Salzsäure (d « 1,18) und extrahiert dann dreimal mit je 100 com Äther. Das Pyridin verbleibt in der wässrigen Lösung in Form des Hydrochloride. Die Ätherlösung wird mit einer Lösung von 56 g Natriumcarbon α t J.n 720 com Wasser geschüttelt. Durch Verdampfen der Ätherlösung erhält man einen Rüokstand von 21,2 g, aus dem man durch Destillation 18,4 g 7-Chlor-

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heptanol zurückgewinnt. Die wässrige Lösung enthält das Natrium-Mils der 9-Chlomonen-(2)-8äure.

β) trana-9-Hydroxynonen-(2)-saure

Die wässrige alkalisohe Lösung des Salzes der 9-Chlornonen-(2)-säure wird In einem 2 1-Kolben 5 Stunden unter RUokflues gekocht (nach Entfernung von Ätherspuren). Man ktlhlt ab, behandelt mit Aktivkohle« filtriert und säuert mit 110 com Salzsäure (d - 1,18) an. Nan extrahiert mit Xther und erhält so 28,5 g rohe trans-9-Hydroxynonen-(2)-8äure, die nach Umkristallisieren aus 100 com Acetonitril 19,5 β Säure vom P - 63,5"C liefert [die Umkrlstalllsatlon aus einem Cyclohexan/Bssigeäureäthylester-Oemisoh (50 ι 50) bringt den Schmelzpunkt auf 64,5*cJ. Die Ausbeute an 9-Hydroxynonen-(2)-säure vom F » 63,5⁰C beträgt somit 50,5 %, bezogen auf 7-Chlorheptanal.

Statt der rohen Lösung des Natriumsalzes der 9-Chlornonen-(2)-eäure kann man auoh die entsprechende Säure nach Abtrennen verwenden· Zur Isolierung dieser Säure säuert man mit Salzsäure an und extrahiert mit Äthylather. Man erhält eine rohe Säure, die naoh Umkristallisieren bei -10*C aus Petroläther reine 9-Chlornonen-(2)-8äure ergibt, deren Verfestigungspunkt 20,8 bis 21 ⁹O beträgt.

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Ί:

Beispiel 3

1O-Hydroxydeoen-(2)-säure

a) HergteXlung von 8-Chlorootanal

In einen Kolben bringt man 900 ο cm Wasser, 60 ecm Schwefelsäure (d - 1,83) und 29,6 g 8-Chlorootanol ein. Man arbeitet wie in Beispiel 2 und lässt innerhalb von 2 Stunden eine Lösung von 33 g Na triumbi chroma t in 1200 oom Wasser zuflies sen. Durch Extraktion des Destillats mit Äther erhält man 23»3 g eines Oemisohs e-Chlorootanal/B-Chlorootanol, das 13,5 g 8-Chlorootanal enthält, was einen Umwandlungsgrad des 8-Chlorootanols von 67 % und einer Ausbeute an 8-Chlorootanal, bezogen auf verbrauchtes 8-Chlorootanol, von 69 % entspricht.

b) 10-Chlordeeei>-(2)-ääure

Die Kalonkondensatlon wird in einem 100 cam-Dreihalskolben mit 17#36 g des gemäss a) hergestellten Oemisohs 8-Chlorootanal/ 8-Chlorootanol, was 10,7 g 8-Chlorootanal entspricht, 17 com Pyridin und 7,7 g Malonsäure durchgeführt·

Man hält das Ganze 20 Stunden und 40 Minuten bei 30⁰C und dann 1 Stunde und 45 Minuten bei 95⁰C, kJhlt auf 15°C ab, giesst auf ein Qemiaoh von 35 g Bis und 29 ecm SaIasäure (d » 1,18) und extrahiert mit Äther. Die Ätherlöaung wird mit einer Lösung

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von 15,2 β Natriumcarbonat in 195 ocm Wasser gesohUttelt. Das 8-Chlorootanol verbleibt In der Ätherlöeung, aus der man nach Verdampfen des Äthers und aneohlieseender Destillation 4,1 g
wiederverwendbares 8-Chlorootanol zurückgewinnt. Das SaIr. der 10-Chlordecen-(2)-säure verbleibt in der wässrigen Lösung.

c) trans-1O-Hydroxydeoen-(2)-säure

Man arbeitet wie In Beispiel 2, wobei man hler mit ?0 ecm Salzsäure (d * 1*18) ansäuert. Man erhält so 8,52 g tränβ-10-Hydroxy· decen-f2}-säure, die nach Umkristallisieren aus 50 ocm Acetonitril 5 g Säure vom P β 62°C liefert, was einer Ausbeute von 43, J5 %, bezogen auf 8-Chlorootanal, entspricht. Durch Umkristallisatlon aus einem Cyclohexan/Essigsäureäthylester-aemlsch (50 : 50} wird der Schmelzpunkt auf 63*8 bis 64⁰C erhöht.

Wenn man es vorzieht, kann man die als Zwischenprodukt auftretende iO-Chlordeoen-(2)-8äure isolieren. Man arbeitet wie in
Beispiel 1. Die 10-Chlordaoen-(2)-säure ist eine weisse Pestsubstanz vom P « ."50,2⁰C.

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Beispiel 4

11-Hrdroxyundeoen-(2)-sMure

a) Herstellung von 9-Ohlomonanal

In einen Kolben bringt man 1350 com Wasser« 90 com Schwefelsäure (d - 1,8^) und 48,7 g 9-Chlornonanol ein.

Man bringt das Ganze sum Sieden und arbeitet wie In Beispiel 2, wobei man Innerhalb von 2 Stunden durch Zugabe einer Lösung von $0 g Hatrlumblchroioat in 1800 com wasser oxydiert. Die Bx*- traktion des Destillats mit Xther liefert 29,16 g eines Gemische «1t eine« Oehalt an 9-ctildrflonafcal von 18, IT g. Der Umwandlungsgrad des 9-Chlornonanole betragt somit 77*5 % und die Ausbeute an 9-Chlornonana1, bezogen auf verbrauchte 9-Chlornonanol, 49 %*

b) 11 -Cfalorundeoen- (2) -säure

Xn einen 500 oom-Dreihalskolben bringt nan nacheinander 71 #5 g eines aus drei ArbeltsgJtagen gemäee a) staamenden Gemische 9-Chlornonana 1/^-Chlomonanol mit einem Oehalt von 49,88 g 9-Chlornonanal, 80 com Pyridin und 35*5 gNalonelure ein· Man untersieht dieses Oemisoh der gleichen thermischen Behandlung wie In Beispiel S und gleset es dann nach Abkühlen auf ein Gemisch von-165 g Bis und 1?5 oom Salsslture (d - 1,18). Nan extrahiert mit Xther und schüttelt dann die Xthersohioht mit einer

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Lösung von 70 g Natriumcarbonat in 900 ο ob» Wa seer. Die 11-Chlorundeoen-(2)-eäure geht in die wKssrige Lösung, während man aus der Ätherechioht 14,2 g wiederverwendbares 9-Chlornonanol gewinnen kann· Man kann die 11-ftilorundeoen-(2)-stfure aus der wHssrigen Sohioht duroh Ansäuern und aneohlieaaende Extraktion mit Äther extrahieren· Diese 8äure 1st eine weisse Pcstsubstana, die naoh Utakriatallisieren aus Petroläther bei 39,6⁹C schallst. Die Isolierung dieser ohlorhaltigen Säure 1st Jedoch für die Durchführung der folgenden Stufe nicht erforderlich.

o) 11-Hydroxyundeoen-(2)-stture

Die geaäes b) hergestellte wKssrlge alkalische Lösung des Salzes der 11-Chlorundecen-(8)-sture wird (naoh Entfernung von Ätherepuren) 5 Stunden unter RUokfluss gekooht· Duroh AneMusrn alt 175 oon SalssMure (d « 1,18) setzt man die 11-Hydrooqrundeqen-(2)-eäure in Freiheit (40,2 g rohe Säure duroh Bindanpfen des Xtherextrakta). Die Utekristallisation von 32*15 β Rohprodukt au« 100 oon Acetonitril liefert 20,65 g Siura, die bei etwa 90*C sohalilat. Bine Utekristalllsation von 20 g dieser Sture vom 9 - 50*0 aus 70 oom eines Bsslgstture-Ithyleater /Cyolohexan-Clemlsohe (50 s 50) ergibt 13,55 8 trane-11-Hydroxyundeoen-(2)-aäure vom F - 65,5*0, was einer Ausbeute von 31,2 fSi, bezogen auf 9-Chlornonanal, entspricht.

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Beispiel 5

a) 6-Chlorhexanal

In einen 6 1-Kolben, der mit einem meohanisohen Rührer, einem Tropftriohter und einem aufsteigenden Kühler ausgestattet ist, bringt man in Lösung in 3 1 Äthyläther 510 g eines gemäße der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellten 6-Chlorhexanalgemischa mit einem Gehalt von 291 g 6-Chlorhexanal ein. Man setzt 600 com einer wässrigen Natriumbisulfitlusung mit einem Oehalt von 533 g Je 1 zu. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert j dreimal mit je 500 oora Äthyläther gewaschen und dann getrocknet/ er wiegt 520 g. Aus dem ätherlsohen Piltrat gewinnt man durch Destillation 205 β 6-Chlorhexanol zurück.

In einen 5 1-Kolben bringt man die 520 g Bisulfitverbindung, dann 2 1 wässrige Natrlumoarbonatlbsung mit einem Gehalt von 200 g je 1 und 1 1 Äthyläther ein« Man rührt zwei Stunden. Der Niederschlag versohwindet. Man dekantiert die Äthereohicht ab und trocknet SIe₁ entfernt den Äther und destilliert« Man erhält so 189,5 g 6-Chlorhexanal vom Kp₁₁ - 84,5⁹C, dessen 2,4-Dinitrophenylhydraaon bei 9**5*0 sohmiiat.

b) 8-Chlorooten-(2)-gäureäthylaater

In einen 500 oom-Dreihalakolben, der mit einem meohanisohen Rührer, einem Tropftriohter und einem aufsteigenden Kühler aua-

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gestattet istj bringt man 67,25 g frisch destilliertes 6-Chlorhexanal und I65 g Malonsiiur§§ti^leßter ein und läset dann innerhalb von 10 Minuten 250 com Pyridln mit einem Oehalt von 6,25 com Piperidin zufHessen. Die Temperatur steigt von selbst auf 50 ^eC. Nach einstündigem Rühren, während welchem die Temperatür langsam auf Zimmertemperatur absinkt» ist die Oa»entwicklung beendet·

Man entfernt den Hauptteil des Pyridine (200 com) durch Destillation und nimmt die Reaktlonsmasse in 200 oom Wasser auf. Die organische Phase wird zweimal mit je 250 com Äthyläther extrahiert, und die Ätherlösung wird naoheinander mit 250 com Salzsäure mit 100 g je 1 und 250 com Wasser gewaschen und ansohllessend über Natriumsulfat getrocknet· Man entfernt den Äther, destilliert und erhält so 99 g 8-Chlorooten-(2)-säureäthyIester vom Kp₁ «102 bis 103⁰G in einer Ausbeute von 97 £, bezogen auf 6-Chlorhexanal.

c) 8-Hydroxyooten-(2)-säure

In einen 1 1-Kolben, der mit einem aufsteigenden Kühler ausgestattet 1st, bringt man 51,25 ü 8-3hlorooten-(2)-säureäthylester und 750 com einer wässrigen 2n-Ne;trlumhydroxydlösung ein und erhitzt 6 Stunden zum Sieden.

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Nach Abkühlen extrahiert man die organleohe Sohioht mit 100 coe Äthyläther, während die wässrige zurückbleibende Schicht »it 5 η-Salzsäure bis zu pH 1 angesäuert wird. Man extrahiert dann mit 250 oom Äthyläther, trooknet über Natriumsulfat und entfernt den Äther. Der erhaltene feste Rückstand wird aus 100 ooa eines Gemische gleicher Volumteile von Essigsäureäthylester und Cyolohexan umkristallieiert. Man erhält so 24 g trans« 8-Hydroxyooten-(2)-säure vom P - 63,5*C (Ausbeutet 60,5 Ji, besogen auf 8>Chlorooten-(2)-säureäthylester)·

Beispiel 6

a) 6-Bromhexanal

In einen JJ 1-Dreihalskolben» der mit einem Rührer« 2 Tropftrichtern und einem absteigenden KUhler ausgestattet 1st, bringt man 500 oom Wasser ein, das man zum Sieden erhitzt. Dann setzt man gleichzeitig 302 g eines Gemische 6-Bromhexanol/ 1,6-Dibromhexan mit einem Gehalt von 60 % 6-Bromhexanol und 1500 oom einer wässrigen Lösung mit einem Gehalt von 149 g Natriufflblohroaat Va₂Cr₂O₇. · 2HgO und 55 oom Schwefelsäure (d « 1,82) zu, wobei man die Gesamtzufuhr auf die des Destillats bo einstellt, dass daß Volumen der Reaktionen»see praktisch konstant bleibt. Ansohliessend setzt man unter den gleichen Bedingungen nooh 1000 oom Wasser zu· Der Arbeitsgang wird so in 2 Stunden durchgeführt.

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Man extrahiert die organieohe Sohioht dee Destillate mit IQOO eon und 500 oen Äthyläther und trooknet die 62,5 g 6-Bronhexanal (durch Bestinnung nit Hydroxylamln-hydroohlorid bereohnete Zahl) enthaltenden Ätherschiohten über Natriumsulfat.

Zu der Ätherlösung setzt man 100 oom einer wässrigen Natriumbieulfitlösung mit einem Gehalt von 533 g Je 1 zu. Die abfiltrierte, mit Äthyläther gewasohene und getrooknete Bisulfltverblndung wiegt 97 8· Aue dem Ätherfiltrat gewinnt man duroh Destillation 130 g eines Oemlsohs mit einem Oehalt von 37*7 %· 6-Bronhexanol und 61,8 % 1,6-Dibromhexan zurtlok.

Die 97 g Blsulf it verbindung werden In 500 oom Äthyläther suspendiert. Man setzt unter starken Rühren 400 oom wässrige Natriumbicarbonmtlösung mit einem Gehalt von 200 g Je 1 zu. Nach zweistündigem Rühren ist die Festsubstanz versohwunden. Man dekantiert die Äthersohioht ab und trooknet sie über Natriumsulfat. Man entfernt den Äther und destilliert. Man erhält 3*«5 g 6-Bromhexanal von Xp₀ ·> - 44,5^eC, dessen 2,4-Dlnitrophenylhydrason bei 96,5*0 sohmilzt. Die Ausbeute, bezogen auf verbrauchtes 6-Bronhexanol, beträgt 26,5 ^* *

(Das als .Ausgangsmaterial verwendete Oemisoh 6-Bromhexanol/ /1,6-Dlbronhexan wurde naoh der Arbeltswelse von Bd. P. Degering und L.(i, Boa ic right, J. Am. Chem. Soo. J2,

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- 22 5138 (1950) unter Brsats des Petroläthers duroh Toluol erhalten)·

to) "-Bponooten- (2)-Bäureäthylester

In einen 500 onra Dralhalskolben, der mit einen mechanischen Rührer, einen Tropi'triohter und einen aufsteigenden Kühler ausgestattet ist, bringt man 75 g frisch destilliertes 6-Bromhexanal und 172 g Malonsäure!! thy lester ein* Ih dieses bei 25 C gehaltene · O-amlaoh

lässt man in 15 Minuten 200 com Fyrldin mit einem OeHaIt von 5 com Piperidin einfHessen. Die Reaktion ist naoh 6 Stunden bei ZlBnertemporatur beendet (Ende der Kchlendioxydentwloklung). Man entfernt den Haupvteil des Pyridine duroh Destillation in Vakuum, nimmt die Masse mit 2υυ ocm Wasser auf« extrahiert die organische Phaee zweimal mit Je 230 ocm Anhyläther und wäsoht die fit her se hi cn ten nacheinander mit 250 ocm Salzsäure mit 100 g/l und mit; 250 ocm Wasser. Man trocknet die ftthersohloht über Natriumsulfat, entfernt den Äther und destilliert im Vakuum. Man erhält so 78 g 8-Bromooten>(2)-s8ureäthylest^r vom Kp₁ - 112 - 1 O*G. (Ausbeutet 75 %, belogen

In einen 100 ocm-Kolben bringt man 2,5 g 8-Bromooten~(2)-säureäthyl eeter und 50 com wässrige In-Natri«mhydroxydlösung ein·

Man eihltst das Qanze 4 Stunden bei 80*C. Naoh Abkühlen und Aufarbeitung in Ublloher Weise isoliert man 1,55 g Festsubstana, die

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nach Umkristallisieren aue 5 cam eines Qemisoho gleicher Volumenteile Essigsäureäthyleeter und Cyolohexan 1 g trans-8-Hydroxyocten-(2)-eäure vom P » 6},5⁰C liefert [Ausbeute : 6^,5 $, bezogen auf 8-Bromooten-(2)-8äureäthylester].

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Claims (1)

1. Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von träns-CJ-Hydroxyalken-(2)-säuren der allgemeinen Formel

   HO«(CH₂)_nJH - CH - COOH

   in der η eine ganze Zahl über 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein U>-Halogenalkanol der Formel

   HaI-(CHg)_n-CH₂OH

   mit einem zur überführung dieser Verbindung in ein <J-Halogenalkanal der allgemeinen Formel

   HaI-(CH₂ J_n- CHO

   befähigten Oxydationsmittel behandelt, diesen halogenhaltigen Aldehyd mit Malonsäure oder einem Malonsäurealkylester kondensiert, wobei gleichzeitig eine zumindest teilweise Decarboxylierung erfolgt, die man gegebenenfallls durch Erhitzen Über 60*C vervollständigt, eine rohe Säure der Formel

   HaI-(CH₂ )_n~CH - CH - COOH

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   oder deren Alkylester in Falle der Verwendung eines Malonsäureftlkylesters abtrennt» mit jedem beliebigen geeigneten Mittel, insbesondere mit einem von einem Alkalimetall stammenden Hydrolysemittel« nydrolisiert und die gebildete CJ-Hydroxyalken-(2)-säure abtrennt.

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