DE1793570C3

DE1793570C3 - Verfahren zur Herstellung von Methylveratrylketon. Ausscheidung aus: 1518037

Info

Publication number: DE1793570C3
Application number: DE1793570A
Authority: DE
Inventors: John Warren Budavari; David Frederick Plainfield Hinkley
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-10-21
Filing date: 1965-10-15
Publication date: 1974-07-18
Also published as: DE1793570B2; FR1450200A; GB1094238A; NL6513089A; CH478740A; DE1518037B1; DE1793570A1; BR6574082D0

Description

durch Umsetzen von Veratraldehyd mit einem Halogenpropionsäure-niedrigalkylester und einem Alkalialkoholat in einem inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen und an sich bekannte weitere Umsetzung des gebildeten Zwischenprodukts durch Verseifung, Umlagerung und Decarboxylierung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Veratraldehyds bei Temperaturen zwischen —80 und +10C vornimmt und den gebildeten Niedrigalkylester der /ι - Methyl - <i.,>' - epoxy - j! - (3,4 - dimethoxyphenyl)-propionsäure ohne Isolierung in Berührung mit einer wäßrigen Lösungeines Alkalihydroxids unter Verseifung des Esters erhitzt und das entstandene Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure unter Decarboxylierung und Umlagerung erhitzt.

densation anzuwenden, bei welcher ein Aldehyd mn einem Ester einer „-Halogencarbonsaure in Gegenwart eines basischen Katalysators unter Bildung emes Glycidesters umgesetzt wird, der anschließend verseift, decarboryliert und zu dem gewünschten Methyl-

^Nach'dfesefverfahrensweise sind bestimmte Arylmethylketone hergestellt worden, aber die dabei erhaltenen Ausbeuten sind für konkurrenzfähige industrielle Arbeitsweisen nicht zufriedenstellend.

Geaenstand der Erfindung ist ein Verfahren /m Herstellune von Methyl-veratrylketon der Formel

CH₃O-T⁷
CH₃O A-.

CH₁-C- CH,

Es ist bekannt, bei der Herstellung von Methylketonen au« Aldehyden die Darzens-Glycidesterkondurch Umsetzen von Veratraldehyd mit einem HaIoaenpropionsäure-niedrigalkylester und einem Alkahalkoholat in einem inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen und an sich bekannte weitere Umsetzung des gebildeten Zwischenprodukts durch W-rseifune. Umlagerung und Decarboxylierung, das dadurch «kennzeichnet ist. daß man die Umsetzung des Veratraldchyds bei Temperaturen zwischen - XO und +10^cC vornimmt und den gebildeten Niedrigalkylester der „-Methyl--/,//-<:poxy-_/;-(3,4-dimethoxyphenyO-propionsäure ohne Isolierung in Berührung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxid* unter Verseifung des Esters erhitzt und das entstandene Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure unter Decarboxylierung und Umlaeerung erhitzt.

Diese Reaktion wird im folgenden Reaktionsschema I gezeigt

Reaktionsschema I

CHO

CH₃ CI-CH-COOR

(D

(3)

-CH

CH₃
/
C

O "COOR

CH₃

CH — C

O COOH

In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeutet R einen Alkylrest.

In der ersten Stufe des verbesserten Verfahrens gemäß der Erfindung bringt man 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in Lösung mit etwa 1 bis 2 Mol eines Alkalialkoholats je Mol des Ausgangsaldehyds in Berührung. Geeignete Alkalialkoholate sind insbesondere Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Kaliumisopropylat oder Kalium-tert.-butylat.

Zu der Lösung fügt man mindestens die äquimolare Menge eines Alkylesters von u-Halogenpropionsäure bei einer Temperatur zwischen etwa — 80 und +10" C.

Zu den Propionsäureestern, die man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung einsetzt, gehören «-Chlorpropionsäure-methylester, -äthylester, -propylester, -isopropylester, -butylester, -isobutylester, -amylester, do u-Brompropionsäuremethylester, -äthylester, -propylester, -isopropylester, -butylester-, -isobutylester und -amylester.

Das eingesetzte Lösungsmittel soll unter den Reaktionsbedingungen ine:rt sein. So sind als Lösungsmiths tel für die Kondensationsreaktion Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, niedrigsiedende, gesättigte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise die Hexane, Heptane und Octane, ins-

besondere aber aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol. Toluol oder Xylol, geeignet. Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 C durch. Niedrigere Temperaturen kann man. wenn gewünscht, anwenden, aber dies is¹, nicht notwendig im Hinblick auf die ausgezeichneten Ausbeuten an Produkt, die man in dem bevorzugten Bereich erhält.

Die Menge an eingesetzten Reaktionsteilnehmern ist nicht kritisch, obgleich mindestens 1 Mol des Alkalialkoholats und 1 Mol des Halogencarbonsäureesters je Mol des Ausgangsaldehyds eingesetzt werden sollten, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Es wurde gefunden, daß optimale Ausbeuten des Glycidesters erhalten werden, wenn man einen geringen t'berschuß über 1 Mol (annähernd 10% im Falle des Propionsäureesters und annähernd 40'Ό in.' Falle eines Alkalialkoholats) einsetzt. Die Alkylgruppe des Propionsäureesters und des Alkoholats sind vorzugsweise gleich. Besonders bevorzugt sind Natriummethylat als basisches Kondensationsmittcl und Chlorpropionsäure-methylester als Halogenpropionsaureester. Zu den Glycidester-Zwischenprodukten, die bei der Kondensationsreaktion gebildet werden, gehören die Methyl-, Äthyl-. Propyl-, lsopropyl-. Butyl-, lsobutyl- und Amylester von .i-Methyla.,;-epoxy-,;-(3,4-dimeihoxyphenyl !-propionsäure.

Ein Schlüsselmerkmal des erfindungsgemäßen Gesamtverfahrens ist die Behandlung des Glycidesters. welchen man aus der durch Alkalialkoholat katalysierten Kondensation des 3,4-Dimethoxy-benzaldehyds und des Chlorpropionsäureesters erhält. Im Anschluß an die Kondensationsrcaktion, die in dem Reaktionsschema 1 angegeben ist, behandelt man den erhaltenen Glycidester ohne Isolierung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, um die entsprechende Glycidsäure als das Natrium- oder Kaliumsalz zu erhalten, d. h. das Natrium- oder Kaliumsalz von α-Methyl-«,,;-epoxy-;;-(3.4-dimcthoxyphenyl)-propionsäure. Das normale Verfahren zur Neutralisation des basischen Kondcnsationsmittels mit Säure und Isolierung des gebildeten Glycidesters bewirkt den Abbau des Esters und damit geringere Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. Demzufolge gibt man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxids direkt zu dem Reaktionsgemisch, das sich aus der Kondensationsreaktion ergibt. Gemäß einer bevorzugten Ausfülirungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt man den Hauptanteil des inerten Lösungsmittels aus dem Kondenfationsreaktionsgcmisch durch Destillation und ersetzt ihn durch eine entsprechende Menge eines niedermolekularen Alkohols, beispielsweise durch Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bevqr man das wäßrige Alkalihydroxid hinzufügt. Die Hydrolyse des Glycidesters in das entsprechende Alkalisalz der Glycidsäure erreicht man dann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches mit dem zugefügten Alkalihydroxid auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100⁰C. Wenn die Hydrolyse des Esters vollständig ist, normalerweise in etwa 30 Minuten bei etwa 75¹C, verdünnt man das gesamte Reaktionsgemisch, das das Alkalisalz der Glycidsäure enthält, mit Wasser und entfernt das alkoholische Lösungsmittel durch Destillation.

Das Alkalisalz der Glycidsäure säuert man dann mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise Salz

säure. Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure. Phosphorsäure, an und hält eine Temperatur von etwa 100 C annähernd 30 Minuten aufrecht. Während dieser Zeitspanne decarboxylierl die Glycidsäure und lagert sich zu dem gewünschtem Methyl-3,4-dimethoxy'oenzylketon um. Das wäßrige Reaktionsgemisch kühlt man dann und extrahiert t:s mit einem Lösungsmittel für das 3.4-Dimethoxy-benzylmethyiketon. beispielsweise mit Benzol. Das Produkt isoliert man

ίο dann auf herkömmliche Weise, "alls gewünscht, durch Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das Produkt als Rückstand in im wesentlichen reiner Form zurückbleibt. Das erhaltene Produkt kann man direkt bei der Synthese von L-<*-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin einsetzen.

Methylveratrylketon (Methyl-3,4-dimethoxybenzylketon) ist ein Basis-Zwischenprodukt bei der Synthese von L-ii-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin.

Beispiel
Methyl-3.4-dimethoxybenzylketon

Eine Lösung von 60 g Ve.ratraldchyd in 500 ml Benzol kühlt man auf etwa 0⁰C unter einer Schutzschicht von Stickstoffgas. Zu der Lösung gibt man 30 g Natriummethylat und 44,1 ml rj-Chlorpropionsäure-methylester innerhalb von etwa 30 Minuten, während man die Temperatur des Reaktionsgeniisches zwischen 2 und 5"C aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch erwärmt man dann auf etwa 20⁰C unter Rühren innerhalb etwa 1 Stunde. Den Hauptanteil des Benzols entfernt man durch Destillation, während welcher Zeit die Temperatur des Reaktionsgemische auf etwa 95 X ansteigt, wobei als Rückstand der .1 - Methyl - <i.₍; - epoxy - /<'- (3,4- dimethoxyphenyl) - propionsäure-methylester, gelöst in einer kleinen Menge Benzol, zurückbleibt. Dieses Produkt verwendet man direkt in der nächsten Reaktionsstufe.

Zu der eingeengten Benzollösung des vorstehend genannten Glycidesters fügt man annähernd 400 ml Methanol und etwa 240 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung hinzu. Das Reaktionsgemisch erhi tzi man während der Zugabe der Natriumhydroxid-Lösung auf etwa 75° C innerhalb einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten. Nach Zugabe dei Natriumhydroxid-Lösung zu dem Reaktionsgemisci: erhitzt man auf etwa 82° C und fügt 50 ml Wasser hiimi, zu welcher Zeit die Hydrolyse des Esters im wesentlichen vollständig ist und das Natriumsalz der Glycidsäurc gebildet ist. Das Methanol entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation, wobei eine wäßrige Lösung der i£-Methyl-(i,/;-epoxy-/<-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure in Form ihres Natriumsalzes zurückbleibt.

Die wäbrige Lösung des Natriumsalzes der Glycidsäure erhitzt man. bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 100°C beträgt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht und fügt zu dem Reaktionsgemisch 70 ml konzentrierte Salzsaure hinzu, während welcher Zeit die Entwicklung von Kohlendioxid recht stark ist. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100°C annähernd 30 Minuten aufrecht, um die Decarboxylierungsreaktion zu vervollständigen, und kühlt dann auf etwa 40 C. Das Produkt, Methyl-3,4-dimethoxybenzylketon, isoliert man durch Extraktion mit Benzol unter Verwendung

von drei 200-ml-Anteilen Benzol. Die Benzolextrakte des Produktes vereinigt man dann und entfernt das Benzol durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wobei als Rückstand ein öl zurückbleibt, das im wesentlichen reines Methyl-veratrylketon enthalt.

Verwendet man als Esterkomponente an Stelle des u-Chlorpropionsäure-methylesters eine aquimolare Menge an -i-Chlorpropionsäure-äthylester. -propylester. -isopropylester. -butylester oder «-Brompropionsäure-methvlester. -propylester. -isopmpylesier oder -butylester. so bildet sich d;;s Methy!-(3.4-dimethoxyl-benzylketon in ausgezeichneter Ausbeute: die einzisic Ausnahme ist. daß man an Stelle des Mcthyblvcidesters. den man als Produkt dei Natriummet'hylat-Behandlung in dem vorhergehenden Beispiel erhält, die entsprechenden Äthyl-- Propyl-. Isopropyl- oder Butylester als Zwischenverbindung erhält.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Methyl-veratr\lketon der Formel

CH₃O

CH₂-C- CH,

ι: