DE2524836C2

DE2524836C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure

Info

Publication number: DE2524836C2
Application number: DE19752524836
Authority: DE
Inventors: Normann Dipl.-Chem. Dr. 8201 Pfraundorf Kaniß; Paul Dipl.-Chem. Dr. 8210 Rosenheim Rambacher
Original assignee: MADAN AG CHUR CHUR CH; Madan AG
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1975-06-04
Filing date: 1975-06-04
Publication date: 1982-10-28
Also published as: BE830925A; DE2524836A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure aus o-Chlorphenol durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid zum 2-Chloralkoxybenzol, anschließende Chlormethylierung, Einführung einer Nitrilgruppe, Verseifung des Nitrils zur Säure und Abspaltung des Alkylrestes durch konzentrierte, wäßrige Halogenwasserstoffsäure.

3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure ist ein Zwischenprodukt für die Herstellung wertvoller Pharmaka. Sie besitzt folgende Formel:

HO-

CH₂COOH

Cl

Die Synthese dieser Verbindung läßt sich auf verschiedenen Wegen vollziehen. So ist z. B. die Umsetzung des S-ChloM-hydroxyacetophenons mit Schwefel und Morpholin nach Willgerodt-Kindler über das Thiomorpholid in der BE-PS 7 04 368 beschrieben. Die alkalische Hydrolyse des Thiomorpholids und Isolierung des Na-Salzes der Säure wird in der deutschen Offenlegungsschrift 22 38 272 offenbart.

In der belgischen Patentschrift 7 04 368 ist die Herstellung der S-Chlor^-hydroxyphenylessigsäure auch durch die Chlormethylierung des am Hydroxyl geschützten o-Chlorphenols und Einführen einer Nitrilgruppe in das erhaltene substituierte Benzylchlorid mit anschließender Verseifung des Nitrils beschrieben. Als schützende Gruppe für den Hydroxylrest des o-Chlorphenols wird gemäß den Ausführungsbeispielen dieser Druckschrift der Methylrest verwendet, d. h. es wird die Verbindung 3-Chlor-4-methoxybenzol verwendet.

Die Chlormethylierung des ungeschützten Phenols ist zwar als solche möglich, bei einer in alkalischem Milieu erfolgenden Einführung der Nitrilgruppe treten jedoch sofort unerwünschte Nebenreaktionen auf, die zu Phenolharzen führen, so daß man zum Schutz der Hydroxylgruppe gezwungen ist.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure durch Einführung einer geeigneten Schutzgruppe, die einmal so fest gebunden ist, daß sie bei den weiteren Reaktionsschritten der Chlormethylierung und Einführung einer Nitrilgruppe

ίο nicht angegriffen wird, und zum anderen so leicht abspaltbar ist daß eine möglichst wiederverwendbare ^ Substanz aus der Spaltungsreaktion, nämlich eine sekundäre Alkylverbindung resultiert.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man das o-Chlorphenol mit einem sekundären Alkylhalogenid mit 3 bis 5 C-Atomen umsetzt und gegebenenfalls das bei der Abspaltung der schützenden Gruppe wiedergebildete sekundäre Alkylhalogenid wiedergewinnt und erneut als Ausgangsmaterial einsetzt

Es wurde gefunden, daß höhere Alkyl- und Aralkylreste, ebenso wie tertiäre Alkylreste, bei den genannten Folgereaktionsschritten angegriffen werden, während die primären Alkylreste, und hier vor allem Methyl und

Äthyl, so schwer abspaltbar sind, daß keine für den Wiedereinsatz geeigneten Verbindungen entstehen.

Auch die Einführung von Alkenylresten wie Allyl oder Isobutenyl, wie sie gegebenenfalls in den Zielprodukten enthalten sein sollen, bereitet insofern Schwierigkeiten, als diese Gruppen während der Folgereaktionen entweder in den Phenylkern abwandern oder eine Doppelbindungsverschiebung erleiden. Die hierdurch entstehenden Nebenprodukte sind selbstverständlich unerwünscht und erfordern zusätzliehe, aufwendige Reinigungsschritte oder machen sogar, wie die Erfahrung lehrt, diesen Weg ungangbar.

Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, sekundären Alkylhalogenide mit 3 bis 5 C-Atomen enthalten als Halogen, Chlor, Brom oder Jod.

Vorzugsweise verwendet man die Bromide.

Überraschenderweise zeigten die sekundären Alkylreste mit der angegebenen Zahl von C-Atomen die Eigenschaft, durch Chlormethylierung, Einführung einer Nitrilgruppe und Verseifung des Nitrils nicht angegriffen zu werden, während andererseits die Abspaltung mit konzentrierter Halogenwasserstoffsäure in einfacher Weise vor sich geht, wobei in hoher Ausbeute die wiederverwendbaren, sekundären Alkylverbindungen erhalten werden. Die technische Durch' ihrung des erfindungsgemäßen Verfahrens weist keinerlei Schwierigkeiten auf, insbesondere können die bei der Abspaltungsreaktion entstandenen sekundären Alkylverbindungen leicht gewonnen werden.
Unter den genannten, sekundären Alkylhalogeniden erwies sich Isopropylbromid als besonders vorteilhaft.

Es ist eine leicht erhältliche Verbindung, die die zuvor genannten Voraussetzungen in optimaler Weise erfüllt.

Die einzelnen Reaktionsschritte des Verfahrens zur

Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure werden an Hand des folgenden Reaktionsschemas gezeigt:

HO

+ sec.-R—X

sec-RO

+ HCHO + HCl

sec-RO

+ OH"

sec-RO

CH₂COOH

+ H⁺

sec-R = sekundärer Alkylrest mit 3 bis 5 C-Atomen X = Chlor, Brom oder Jod

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete o-Chlnrphenol ist eine im Handel leicht erhältliche Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit mit einer Dichte von 1,24 und einem Siedepunkt von 175,6° C.

Bei der ersten Stufe des Verfahrens wird dieses o-Chlorphenol mit dem sekundären Alkylhalogenid unter Bildung von o-sek.-Alkoxy-chlorbenzol umgesetzt. Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise bei höherer Temperatur in alkalischem Medium. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gekocht. Zur alkalischen Einstellung des Reaktionsmediums werden üblicherweise Alkalimetallhydroxide und vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet. Das Alkalihydroxid wird in wäßriger Lösung eingesetzt, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 20 und 40 Gew.-%. Die Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab, falls man die Reaktion beim Sieden unter Rückfluß ablaufen läßt, es wird im allgemeinen eine Reaktionsdauer von 4 bis 8 Stunden angewandt. Das Molverhältnis von Alkalimetallhydroxid zu sekundärem Alkylhalogenid ist größer als 1, vorzugsweise beträgt es von 1,1 :1 bis 2 :1.

Nach dem Abschluß der Reaktion wird vorteilhafterweise eine weitere Menge an Alkalihydroxidlösung zugesetzt, anschließend die wäßrige und organische Phase voneinander getrennt und die organische Phase im Vakuum zur Reinigung destilliert.

Die zweite Stufe des Verfahrens umfaßt die Chlormethylierung des erhaltenen 0-Se^-AIkOXyChIOrbenzols, die in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und HCl bei erhöhter Temperatur in Schwefelsäure-Eisessig vorgenommen wird, siehe Org. React., Vol. I, S. 64 ff. und Organikum, VEB-Verlag Berlin (1970) Seite 363 ff. Hierzu wird das Otsek.-Alkoxychlorbenzol sowie ein Überschuß von üblicherweise 40%igem Formaldehyd in Schwefelsäure-Eisessig eingegeben, das Gemisch auf erhöhte Temperatur, vorteilhafterweise 80 bis 95⁰C gebracht und für mehrere Stunden, vorteilhafterweise 2 bis 5 Stunden, ein Strom von Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Abschluß der Reaktion wird abgekühlt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, insbesondere Toluol, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung für die nächste Synthesestufe eingesetzt werden, es kann jedoch auch das Lösungsmittel, vorzugsweise das Toluol, abgedampft und das Produkt im Vakuum rektifiziert werden.

Die nächste Stufe des Verfahrens, das Einführen einer Nitrilgruppe, erfolgt in an sich bekannter Weise mittels einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcyanid, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, siehe Organikum, 9. Auflage (1970) S. 240 ff. Das Gemisch der Reaktionsteilnehmer wird zur Durchführung der Reaktion auf mäßige Temperatur für mehrere Stunden erwärmt, z. B. auf 30 bis 50⁰C für 1 bis 4 Stunden. Anschließend kann das entstandene Nitril direkt durch alkalische Verseifung in die 3-Chlor-4-sek.-alkoxyphenyIessigsäure umgewandelt werden. Die erfolgt durch Zugabe von Alkalihydroxid, vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid.

In der letzten Stufe des Verfahrens wird die 3-Chlor-4-sek.-alkoxyphenylessigsäure mittels Halogenwasserstoffsäure, wobei Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, durch Erhitzen auf Siedetemperatur gegebenenfalls unter Druck unter Abspaltung der sek.-Alkylgruppe in der 4-StelIung und Rückbildung der sek.-Alkylverbindung zersetzt. Diese Reaktion erfolgt

vorzugsweise mit konzentrierter Halogenwasserstoffsäure in wäßriger Lösung, im Falle von Bromwasserstoffsäure mit 40 bis 5O°/oiger Bromwasserstoffsäure. Die Reaktionsteilnehmer werden zusammen erhitzt, 4) wobei das sele-Alkylhalogenid abdestilliert und rückgewonnen wird. Der zurückbleibende Rückstand wird durch Destillation von überschüssiger Halogenwasserstoffsäure befreit, abgekühlt und mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, versetzt. Durch azeotrope Destillation wird das restliche Wasser abdestilliert, anschließend wird die erhaltene Lösung abkühlen gelassen, wobei die entstandene 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure auskristallisiert

Es ist auch möglich, die Verseifung des Nitrils in saurem Medium durchzuführen und so die Verseifung des Nitrils zur Säure und die Abspaltung der selc-Alkylgruppe in einer Verfahrensstufe vorzunehmen.

Das in der letzten Stufe des Verfahrens wiederge- 20 1) wonnene selc-Alkylhalogenid kann wieder in die Ausgangsstufe des Verfahrens rückgeführt werden, ebenso die abdestillierte, überschüssige Halogenwasserstoffsäure.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert

Beispiel 1

1) Ein Gemisch von 17001 25%iger Natronlauge, 2) 1740 kg o-Chlorphenol und 1330 kg Isopropylbromid wird 5 bis 7 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und mit weiteren 4001 Natronlauge versetzt. Man trennt die wäßrige Phase ab und destilliert die organische Phase im Vakuum. (Kp bei 33.3 mbar: 105 bis 125° C). Es werden etwa 1400 kg des o-Isopropoxy-chlorbenzols erhalten (s knapp 4) 80% d. Th.).

2) Die Chlormethylierung des o-Isopropoxychlorbenzols wi^d nach Org. React, Vol. I, S. 66 ff. in Schwefelsäure-Eisessig bei erhöhter Temperatur vorgenommen, wobei das 3-Chlor-4-isopropoxybenzylchlorid in etwa 80%iger Ausbeute entsteht.

Es wird ohne weitere Reinigung für die nächste Synthesestufe eingesetzt

3) Das Einführen einer Nitrilgruppe erfolgt nach Organikum, 9. Aufl, S. 244 ff. mit Natriumcyanid in Toluol, daran schließt sich direkt die alkalische Verseifung des Nitrils zur S-ChloM-isopropoxyphenylessigsäure an. Man erhält die Säure in ca. 75% Ausbeute.

115 kg 3-Chlor-4-isopropoxyphenyIessigsäure werden mit 2501 48%iger Bromwasserstoffsäure auf Siedetemperatur erhitzt Man destilliert innerhalb von ca. 1 Stunde etwa 60 kg rohes Isopropylbromid ab, das nach Reindestillation wieder für die Synthesestufe 1) verwendet wird. Aus dem Rückstand destilliert man die überschüssige Bromwasserstoffsäure ab, die nach Aufkonzentration ebenfalls in den Syntheseprozeß rückgeführt wird, kühlt und versetzt mit 400 1 Toluol. Nach Abdestillation restlichen Wassers läßt man unter Kühlen kristallisieren und isoliert ca. 102 kg der 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure (97% d. Th.).

Beispiel 2

Zu einer Mischung von 174 g o-Chlorphenol und 217 g 25%iger Natronlauge gibt man bei mäßig erhöhter Temperatur (ca. 40-60°C) 163g 2-Brompentan, kocht die Reaktionsmischung 20 Std. unter Rückfluß, kühlt und trennt die wäßrige Phase ab. Die verbleibende organische Phase wird im Vakuum destilliert Bei 20 mbar erhält man im Siedebereich von 124-130° C 105,5 g des 2-Chlor-(2-methyIbutoxy)-benzols (=ca. 50% d.Th.). und 3) Chlormethylierung, Einführung einer Nitrilgruppe und Verseifung werden entsprechend den angegebenen Vorschriften nach Org. React bzw. Organikum, wie sie im Beispiel 1 zitiert sind, vorgenommen, wobei man die entsprechenden Zwischenstufen in vergleichbaren Ausbeuten erhält

260 g 3-Chlor-4-(2-methylbutoxy)-phenylessigsäure und 500 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure werden zum Sieden erhitzt und innerhalb von ca. 1 Stunde wird etwa 135 g 2-Brompentan abdestilliert, das nach Reindestillation wieder für die Stufe 1) der Synthese eingesetzt werden kann. Man destilliert anschließend die überschüssige Bromwasserstoffsäure ab, kühlt, gibt 80 ml Toluol zu und destilliert restliches Wasser ab. Nach mehrstündigem Kühlen wird die auskristallisierte 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure abgesaugt. Man erhält nach Trocknen 170 g der Säure. (= 91 % d. Th.)

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäm e aus o-Chlorphenol durch Umsetzen mit einem Alkylhalogenid zum 2-Chloralkoxybenzol, anschließende Chlormethylierung, Einführung einer Nitrilgruppe, Verseifung des Nitrils zur Säure und Abspaltung des Alkylrestes durch konzentrierte, wäßrige Halogenwasserstoffsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man o-Chlorphenol mit einem sekundären Alkylhalogenid mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen umsetzt und gegebenenfalls das bei der Abspaltung der Schutzgruppe gebildete sekundäre Alkylhalogenid gewinnt und erneut einsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als sekundäres Alkylhalogenid Isopropylbromid (2-Brompropan) einsetzt