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Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure Die
erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure,
bei welchem man o-Chlorphenol zum Schutz der Hydroxylgruppe durch Beinführung eines
Alkylrestes in 2-Chlor-alkoxybenzol umwandelt, das erhaltene 2-Chloralkoxybenzol
chlormethyliert, cyanidiert, das gebildete Nitril zur Säure verseift und anschließend
den Alkylrest durch konzentrierte, wäßrige Halogenwasserstoffsäure abspaltet.
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3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure ist ein Zwischenprodukt für die
Herstellung wertvoller Pharmaka. Sie besitzt folgende Formel:
Die Synthese dieser Verbindung läßt sich auf verschiedenen Wegen
vollziehen. So ist z.B. die Umsetzung des 3-Chlor-4-hydroxyacetophenons mit Schwefel
und morpholin nach Willgerodt-Kindler über das Thiomorpholid in der BE-PS 704 368
beschrieben. Die alkalische Hydrolyse des Thiomorpholids und Isolierung des Na-Salzes
der Säure wird in der deutschen Offenlegungsschrift 2 238 272 offenbart.
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In der belgischen Patentschrift 704 368 ist die Herstellung der 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure
auch durch die Chlormethylierung des am Hydroxyl geschützten o-Chlorphenols und
Cyanidierung des erhaltenen substituierten Benzylchlorids mit anschließender Verseifung
des Nitrils beschrieben. Als schützende Gruppe für den Hydroxylrest des o-Chlorphenols
wird gemäß den Ausführungsbeispielen dieser Druckschrift der Methylrest verwendet,
d. h. es wird die Verbindung 3-Chlor-4-methoxybenzol verwendet.
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Die Chlormethylierung des ungeschützten Phenols ist zwar als solche
möglich, bei einer in alkalischem Milieu erfolgenden Cyanidierung treten jedoch
sofort unerwünschte Nebenreaktionen auf, die zu Phenolharzen führen, so daß man
zum Schutz der Hydroxylgruppe gezwungen ist.
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Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens
zur Herstellung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure durch Einführung einer geeigneten
Schutzgruppe, die einmal so fest gebunden ist, daß sie bei den weiteren Reaktionsschritten
der Chlormethylierung und Cyanidierung nicht angegriffen wird, und zum anderen so
leicht abspaltbar ist, daß eine möglichst wiederverwendbare Substanz aus der Spaltung
5-reaktion, nämlich eine sekundäre Alkglverbindung resultiert.
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Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man das o-Chlorphenol
mit einem sekundären Alkylhalogenid mit
3 bis 5 C-Atomen umsetzt
und gegebenenfalls das bei der Abspaltung der schützenden Gruppe wiedergebildete
sekundäre Ikylhalogenid wiedergewinnt und erneut als Ausgangsmaterial einsetzt.
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Es wurde gefunden, daß höhere Alkyl- und Aralkylreste, ebenso wie
tertiäre Alkylreste, bei den genannten Folgereaktionsschritten angegriffen werden,
während die primären Alkylreste, und hier vor allem Methyl und Äthyl, so schwer
abspaltbar sind, daß keine für den Wiedereinsatz geeigneten Verbindungen entstehen.
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Auch die Einführung von Alkenylresten wie Allyl oder Isobutenyl, wie
sie gegebenenfalls in den Zielprodukten enthalten sein sollen, bereitet insofern
Schwierigkeiten, als diese Gruppen während der Folgereaktionen entweder in den Phenylkern
abwandern oder eine Doppelbindungsverschiebung erleiden. Die hierdurch entstehenden
Nebenprodukte sind selbstverständlich unerwünscht und erfordern zusätzliche, aufwendige
Reinigungsschritte oder machen soqar, wie die Erfahrung lehrt, diesen Weg unganabar.
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Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten, sekundären Alkylhalogenide
mit 3 bis 5 C-Atomen enthalten als Halogen Chlor, Brom oder Jod. Vorzugsweise verwendet
man die Bromide.
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flberraschenderweise zeigten die sekundären Alkylreste mit der angegebenen
Zahl von C-Atomen die Eigenschaft, durch Chlormethylierung, Cyanidierung und Nitrilverseifung
nicht angegriffen zu werden, während andererseits die Abspaltung mit
konzentrierter
Halogenwasserstoffsäure in einfacher Weise vor sich geht, wobei in hoher Ausbeute
die wiederverwendbaren, sekundären Alkylverbindungnerhalten werden. Die technische
Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens weist keinerlei Schwierigkeiten auf,
insbesondere können die bei der Abspaltungsreaktion entstandenen sekundären Alkylverbindungenleicht
gewonnen werden.
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Unter den genannten, sekundären Alkylhalogeniden erwies sich Isopropylbromid
als besonders vorteilhaft. Es ist eine leicht erhältliche Verbindung, die die zuvor
genannten Voraussetzungen in optimaler Weise erfüllt.
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Die einzelnen Reaktionsschritte des Verfahrens zur Herstellung von
3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure werden anhand des folgenden Reaktionsschemas gezeigt:
sec.-R = sekundärer Alkylrest mit 3 - 5 C-Atomen X = Chlor, Brom oder Jod
Das
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete o-Chlorphenol
ist eine im Handel leicht erhältliche Verbindung in Form einer farblosen Flüssigkeit
mit einer Dichte von 1,24 und einem Siedepunkt von 175,6 °C.
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Bei der ersten Stufe des Verfahrens wird dieses o-Chlorphenol mit
dem sekundären Alkylhalogenid unter Bildung von O-sek.-Alkoxy-chlorbenzol umgesetzt.
Diese Reaktion erfolgt in an sich bekannter Weise bei höherer Temperatur in alkalischem
medium, Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß gekocht. Zur alkalischen
Einstellung des Reaktionsmediums werden üblicherweise Alkalimetallhydroxide und
vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet. Das Alkalihydroxid wird
in wäßriger Lösung eingesetzt, vorzugsweise in einer Konzentration zwischen 20 und
40 Gew.-%. Die Reaktio:F-dauer hängt von der Reaktionstemperatur ab, falls man die
Reaktion beim Sieden unter Rückfluß ablaufen läßt, es wird im allgemeinen eine Reaktionsdauer
von 4 bis 8 Stunden angewandt. Das Nolverhältnis von Alkalimetallhydroxid zu sekundärem
Alkylhalogenid ist größer als 1, vorzugsweise beträgt es von 1,1 : 1 bis 2 : 1.
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Nach dem Abschluß der Reaktion wird vorteilhafterweise eine weitere
Menge an Alkalihydroxidlösung zugesetzt, anschließend die wäßrige und organische
Phase voneinander getrennt und die organische Phase im Vakuum zur Reinigung destilliert.
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Die zweite Stufe des Verfahrens umfaßt die Chlormethylierung des erhaltenen
o-sek.-Alkoxychlorbenzols, die in an sich bekannter Weise mit Formaldehyd und HCl
bei erhöhter Temperatur in Schwefelsäure-Eisessig vorgenommen wird, siehe Org. React.,
Vol. I, S. 64 ff. und Organikum, VEB-Verlag Berlin (1970) Seite 363 ff. . Hierzu
wird das o-sek.-Älkoxychlorbenzol
sowie ein Uberschuß von üblicherweise
40 %igem Formaldehyd in Schwefelsäure-Eisessig eingegeben, das Gemisch auf erhöhte
Temperatur, vorteilhafterweise 80 bis 95 OC gebracht und für mehrere Stunden, vorteilhafterweise
2 bis 5 Stunden, ein Strom von Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach dem Abschluß
der Reaktion wird abgekühlt und die organische Phase abgetrennt.
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Die wäßrige Phase wird mehrmals mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel, insbesondere Toluol, extrahiert. Die vereinigten organischen Phase
werden bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das hierbei erhaltene Produkt
kann ohne weitere Reinigung für die nächste Synthesestufe eingesetzt werden, es
kann jedoch auch das Lösungsmittel, vorzugsweise das Toluol, abgedampft und das
Produkt im Vakuum rektifiziert werden.
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Die nächst Stufe des Verfahrens, die Cyanidierung, erfolgt in an sich
bekannter Weise mittels einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumcyanid,
in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol, siehe Organikum,
9. Aufl. (1970)5.240 ff.. Das Gemisch der Reaktionsteilnehmer wird zur Durchführung
der Reaktion auf mäßige Temperatur für mehrere 0 Stunden erwärmt, z. B. auf 30 bis
50 °C für 1 bis 4 Stunden.
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Anschließend kann das entstandene Nitril direkt durch alkalische Verseifung
in die 3-Chlor-4-sek.-alkoxyphenylessigsäure ungewandelt werden. Die erfolgt durch
Zugabe von Alkalihydroxid, vorzugsweise von Natrium- oder Kaliumhydroxid.
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In der letzten Stufe des Verfahrens wird die 3-Chlor-4-sek.-alkoxyphenylessigsäure
mittels Halogenwasserstoffsäure, wobei Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, durch
Erhitzen auf Siedetemperatur gegebenenfalls unter Druck unter Abspaltung der sek.-Alkylgruppe
in der 4-Stellung und Rückbildung der sek.-Alkylverbindunq zersetzt. Diese reaktion
erfolgt vorzugsweise mit konzentrierter Halogenwasserstoffseure in wBriaer Lösung,
im Falle von Bromwasserstoffsaure mit 40 bis 50 %iger Bromwasserstoffsäure. Die
Reaktionsteilnehmer
werden zusammen erhitzt, wobei das sek.-Alkylhalogenid abdestilliert und rückgewonnen
wird.
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Der zurückbleibende Rückstand wird durch Destillation von überschüssiger
Halogenwasserstoffsäure befreit, abgekühlt und mit einem organischen Lösungsittel,
vorzugsweise Benzol oder Toluol, versetzt. Durch azeotrope Destillation wird das
restliche Wasser abdestilliert, anschließend wird die erhaltene Lösung abkühlen
gelassen, wobei die entstandene 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure auskristallisiert.
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Es ist auch möglich, die Verseifung des Nitrils in saurem Medium durchzuführen
und so die Verseifung des Nitrils zur Säure und die Abspaltung der sek.-Alkylgruppe
in einer Verfahrensstufe vorzunehmen.
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Das in der letzten Stufe des Verfahrens wiedergewonnene sek.-Alkylhalogenid
kann wieder in die Ausgangsstufe des Verfahrens rückgeführt werden, ebenso die abdestillierte,
überschüssige Halogenwasserstoffsäure.
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Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele nher erläutert.
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Beispiel 1 1) Ein Gemisch von 1700 1 25 %iger Natronlauge, 1740 kg
o-Chlorphenol und 1330 kg Isopropylbromid wird 5 bis 7 Stunden unter Rückfluß gekocht,
gekühlt und mit weiteren 400 1 Natronlauge versetzt. Man trennt die wäßrige Phase
ab und destilliert die organische Phase im Vakuum. (Kp25: 105 - 125 ° ). Es werden
etwa 1400 kg des o-Isopropoxy-chlorbenzols erhalten ( knapp 80 °h d. Th.). -2) Die
Chlormethylierung des o-Isopropoxychlorbenzols wird nach Org. React., Vol. I, S.
64 ff. in Schwefelsaure-Eisessig bei erhöhter Temperatur vorgenommen, wobei das
3-Chlor-4-isopropoxy-benzylchlorid in etwa 80 %iger Ausbeute entsteht. Es wird ohne
weitere Reinigung für die nächste Synthesestufe eingesetzt.
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3) Die Cyanidierung erfolgt nach Organikum, 9. Aufl., S. 240 ff.
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mit Natriumcyanid in Toluol, daran schließt sich direkt die alkalische
Verseifung des Nitrils zur 3-Chlor-4-isopropoxyphenylessigsäure an. Man erhält die
Säure in ca. 75 % Ausbeute.
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4) 115 kg 3-Chlor-4-isopropoxyphenylessigsäure werden mit 250 1 48
%iger Bromwasserstoffsäure auf Siedetemperatur erhitzt. Man destilliert innerhalb
von ca. 1 Stunde etwa 60 kg rohes Isopropylbromid ab, das nach Reindestillation
wieder für die Synthesestufe 1) verwendet wird. Aus dem Rückstand destilliert man
die überschüssige Bromwasserstoffsäure ab, die nach Aufkonzentration ebenfalls in
den Syntheseprozeß rückgeführt wird, kühlt und versetzt mit 400 1 Toluol. Nach Abdestillation
restlichen Wassers läßt man unter Kühlen kristallisieren und isoliert ca. 102 kg
der 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure (97 % d. Th.).
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Beispiel 2 1) Zu einer Mischung von 174 g o-Chlorphenol und 217 g
25 %iger Natronlauge gibt man bei mäßig erhöhter Temperatur (ca. 40-60 0 C) 163
g 2-Brompentan, kocht die Reaktionsmischung 20 Std. unter Rückfluß, kühlt und trennt
die wäßrige Phase ab. Die verbleibende organische Phase wird im Vakuum destilliert.
Bei 15 Torr erhält man im Siedebereich von 124 - 1300 C 105,5 g des 2-Chlor-(2-A
methylbutoxy)-benzols (o ca. 50 % d. Th.).
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2) und 3, Chlormethylierung, Cyanidierung und Verseifung werden entsprechend
den angegebenen Vorschriften nach Org. React. bzw. Organikum, wie sie im Beispiel
1 zitiert sind, vorgenommen, wobei man die entsprechenden Zwischenstufen in vergleichbaren
Ausbeuten erheilt.
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4) 260 g 3-Chlor-4- (2-methylbutoxy) -phenylessigsAure und 500 ml
48 %ige Bromwasserstoffsure werden zum Sieden erhitzt und innerhalb von ca. 1 Stunde
wird etwa 135 g 2-Brompentan abdestilliert, das nach Reindestillation wieder für
die Stufe 1) der Synthese eingesetzt werden kann. Man destilliert anschließend die
überschüssige Bromwasserstoffsäure ab, kühlt, gibt 800 ml Toluol zu und destilliert
restliches Wasser ab. Nach mehrstündigem Kühlen wird die auskristallisierte 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäure
abgesaugt. Man erhält nach Trocknen 170 g der Säure. (A 91 % d. Th.)