DE1793570B2

DE1793570B2 - Verfahren zur Herstellung von Methylveratrylketon. Ausscheidung aus: 1518037

Info

Publication number: DE1793570B2
Application number: DE1793570A
Authority: DE
Inventors: John Warren Budavari; David Frederick Plainfield Hinkley
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-10-21
Filing date: 1965-10-15
Publication date: 1973-12-20
Also published as: DE1793570A1; CH478740A; DE1793570C3; NL6513089A; DE1518037B1; FR1450200A; GB1094238A; BR6574082D0

Description

CH₃O
CH₃O

ί! ο

Es ist bekannt, bei der Herstellung von Methylketonen aus Aldehyden die Darzens-Glycidesterkondurch Umsetzen von Veratraldehyd mit einem HaIogenpropionsäure-niedrigalkylester und einem Alkalialkoholat in einem inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen und an sich bekannte weitere Umsetzung des gebildeten Zwischenprodukts durch Verseifung, Umlagerung und Decarboxylierung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung des Veratraldehyds bei Temperaturen zwischen —80 und 4-10⁰C vornimmt und den gebildeten Niedrigalkylester der α -Methyl -n,ß- epoxy -/>'- (3,4- dimethoxyphenyl)-propionsäure ohne Isolierung in Berührung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids unter Verseifung des Esters erhitzt und das entstandene Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure unter Decarboxylierung und Umlagerung erhitzt.
Diese Reaktion wird im folgenden Reaktions-

35 schema I gezeigt.

Reaktionsschema I

CH₃O

CHO

CH₃ Cl-CH-COOR

(D

CH₃O

(3)

In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeutet R einen Alkylrest.

In der ersten Stufe des verbesserten Verfahrens gemäß der Erfindung bringt man 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in Lösung mit etwa 1 bis 2 Mol eines Alkalialkoholats je Mol des Ausgangsaldehyds in Berührung. Geeignete Alkalialkoholate sind insbesondere Natriumtnethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Kaliumisopropylat oder Kalium-tert.-butylat.

Zu der Lösung fügt man mindestens die äquimolare Menge eines Alkylesters von «-Halogenpropionsäure bei einer Temperatur zwischen etwa —80 und + 1O⁰C.

Zu den Propionsäureestern, die man bei dem Verfahren gemäß der Erfindung einsetzt, gehören rc-Chlorpropionsäure-methylester, -äthylester, -propylester. -isopropylester, -butylester, -isobutylester, -amylester, «-Brompropionsäuremethylester, -äthylester, -propylester, -isopropylester, -butylester-, -isobutylester und -amylester.

Das eingesetzte Lösungsmittel soll unter den Reaktionsbedingungen inert sein. So sind als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion Äther, beispielsweise Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, niedrigsiedende, gesättigte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise die Hexane, Heptane und Octane, ins-

besondere aber aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, geeignet. Vorzugsweise führt man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 10° C durch. Niedrigere Temperaturen kann man, wenn gewünscht, anwenden, aber dies ist nicht notwendig im Hinblick auf die ausgezeichneten Ausbeuten an Produkt, die man in dem bevorzugten Bereich erhält.

Die Menge an eingesetzten Reaktionsteilnehmern ist nicht kritisch, obgleich mindestens 1 Mol des Alkalialkoholats und I Mol des Halogencarbonsäureesters je Mol des Ausgangsaldehyds eingesetzt werden sollten, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Es wurde gefunden, daß optimale Ausbeuten des Glycidesters erhalten werden, wenn man einen geringen Überschuß über 1 Mol (annähernd 10% im Falle des Propionsäureesters und annähernd 40% im Falle eines Alkalialkoholats) einsetzt. Die Alkylgruppe des Propionsäureesters und des Alkoholate sind vorzugsweise gleich Besonders bevorzugt sind Natriummethylat als basisches Kondensationsmittel und Chlorpropionsäure-methylester als Halogenpropionsäureester. Zu den Glycidester-Zwischenprodukten, die bei der Kondensationsreaktion gebildet werden, gehören die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, lsobutyl- und Amylester von «-Methylu,/i-epoxy-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure.

Ein Schlüsselmerkmal des erfindungsgemäßen Gesamtverfahrens ist die Behandlung des Glycidesters, welchen man aus der durch Alkalialkoholat katalysierten Kondensation des 3,4-Dimethoxy-benzaldehyds und des Chlorpropinnsäureesters erhält. Im Anschluß an die Kondensationsreaklion, die in dem Reaktionsschema I angegeb η ist, behandelt man den erhaltenen Glycidester ohne Isolierung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, um die entsprechende Glycidsäure als das Natrium- oder Kaliumsalz zu erhalten, d. h. das Natrium- oder Kaliumsalz von α - Methyl - a,ß - epoxy - β - (3,4 - dimethoxy phenyl)-propionsäure. Das normale Verfahren zur Neutralisation des basischen Kondensationsmittels mit Säure und Isolierung des gebildeten Glycidesters bewirkt den Abbau des Esters und damit geringere Ausbeuten an dem gewünschten Produkt. Demzufolge gibt man gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxids direkt zu dem Reaktionsgemisch, das sich aus der Kondensationsreaktion ergibt. Gemäß einer bevorzugten Ausrührungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt man den Hauptanteil des inerten Lösungsmittels aus dem Kondensationsreaktionsgemisch durch Destillation und ersetzt ihn durch eine entsprechende Menge eines niedermolekularen Alkohols, beispielsweise durch Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bevor man das wäßrige Alkalihydroxid hinzufügt. Die Hydrolyse des Glycidesters in das entsprechende Alkaüsalz der Glycidsäure erreicht man dann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches mit dem zugefügten Alkalihydroxid auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100⁰C. Wenn die Hydrolyse des Esters vollständig ist, normalerweise in etwa 30 Minuten bei etwa 75° C, verdünnt man das gesamte Reaktionsgemisch, das das Alkalisalz der Glycidsäure enthält, mit Wasser und entfernt das alkoholische Lösungsmittel durch Destillation.

Das Alkalisalz der Glycidsäure säuert man dann mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, an und hält eine Temperatur von etwa 100⁰C annähernd 30 Minuten aufrech; Während dieser Zeitspanne decarboxyliert die Glycitlsäure und lagert sich zu dem gewünschten Methyl-3,4-dimethoxybenzylketon um. Das wäßrige Reaktionsgemisch kühlt man dann und extrahiert es mit einem Lösungsmittel für das 3,4-Dimethoxy-ben;ylmethylketon, beispielsweise mit Benzol. Das Produkt isoliert man

ίο dann auf herkömmliche Weise, falls gewünscht, durch Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das Produkt als Rückstand in im wesentlichen reiner Form zurückbleibt. Das erhaltene Produkt kann man direkt bei der Synthese von L-n-MethyM^dihydroxyphenylalanin einsetzen.

Methylveratrylketon (Methyl-3,4-dimethoxybenzylketon) ist ein Basis-Zwischenprodukt bei der Synthese von L-«-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin.

Beispiel

Methyl-3,4-dimethoxybenzylketon

Eine Lösung von 60 g Veratraldehyd in 500 ml Benzol kühlt man auf etwa 0° C unter einer Schutzschicht von Stickstoffgas. Zu der Lösung gibt man 30 g Natriummethylat und 44,1 ml a-Chlorpropionsäure-methylester innerhalb von etwa 30 Minuten, während man die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 2 und 5° C aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch ei wärmt man dann auf etwa 20⁰C unter Rühren innerhalb etwa 1 Stunde. Den Hauptanteil des Benzols entfernt man durch Destillation, während welcher Zeit die Temperatur des Reaktionsgemkches auf etwa 95⁰C ansteigt, wobei als Rückstand der α - Methyl - a,ß - epoxy - β - (3,4 - dimethoxyphenyl) - propionsäure-methylester, gelöst in einer kleinen Menge Benzol, zurückbleibt. Dieses Produkt verwendet man direkt in der nächsten Re^ktionsstufe.

Zu der eingeengten Bcnzollösung des vorstehend genannten Glycidesters fügt man annähernd 400 ml Methanol und etwa 240 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxid-Lösung hinzu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man während der Zugabe der Natriumhydroxid-

Lösung auf etwa 75° C innerhalb einer Zeitspanne von etwa 30 Minuten. Nach Zugabe der Natriumhydroxid-Lösung zu dem Reaktionsgemisch erhitzt man auf etwa 82° C und fügt 50 ml Wasser hinzu, zu welcher Zeit die Hydrolyse des Esters im wesentlichen

vollständig ist und das Natriumsalz der Glycidsäure gebildet ist. Das Methanol entfernt man aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation, wobei eine wäßrige Lösung der a-Methyl-o,/i-epoxy-/i-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure in Form ihres Natriumsalzes zurückbleibt.

Die wäL'rige Lösung des Natriumsalzes der Glycidsäure erhitzt man, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 100⁰C beträgt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100⁰C annähernd

&o 30 Minuten aufrecht und fügt zu dem Reaktionsgemisch 70 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, während welcher Zeit die Entwicklung von Kohlendioxid recht stark ist. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100⁰C annähernd 30 Minuten aufrecht, um die Decatboxylierungsreaktion zu vervollständigen, und kühlt dann auf etwa 40⁰C. Das Produkt, Methyl-3,4-dimethoxybenzylketon, isoliert man durch Extraktion mit Benzol unter Verwendung

von drei 200-ml-Anteilen Benzol. Die Benzolextrakte des Produktes vereinigt man dünn und entfernt das Benzol durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wobei als Rückstand ein öl zurückbleibt, das im wesentlichen reines Methyl-veratrylketon enthält.

Verwendet man als Esterkomponente an Stelle des η-Chlorpropionsäure-methylesters eine äquimolare Menge an u-Chlorpropionsäure-äthylester, -propylester, -isopropylester, -butylester oder ,/-Brompropionsäure-methylester, -propylester, -isopropylester oder -butylester, so bildet sich das Methyl-(3,4-dimethoxy)-benzylketon in ausgezeichneter Ausbeute; die einzige Ausnahme ist, daß man an Stelle des Methylglycidesters, den man als Produkt der Natriummethylat-Behandlung in dem vorhergehenden Beispiel erhält, die entsprechenden Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylester als Zwischenverbindung erhält.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Methyl-veratrylketon der Formel

CH₃O ~/\- CH₂-C- CH,

CH₃O

durch Umsetzen von Veratraldehyd mit einem Halogenpropionsäure-niedrigalkylester und einem Alkalialkoholat in einem inerten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen und an sich bekannte weitere Umsetzung des gebildeten Zwischenprodukts durch Verseifung, Umlagerung und Decarboxylierung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Veratraldehyds bei Temperaturen zwischen —80 und +10⁰C vornimmt und den gebildeten Niedrigalkylester der (i - Methyl - a,ß - epoxy - β - (3,4 - dimethoxy phenyl)-propionsäure ohne Isolierung in Berührung mit einer wäßrigen Lösungeines Alkalihydroxids unter Verseifung des Esters erhitzt und das entstandene Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure unter Decarboxylierung und Umlagerung erhitzt.

densation anzuwenden, bei welcher ein Aldehyd mit einem Ester einer «-Halogencarbonsäure in Gegenwart eines basischen Katalysators unter Bildung eines ' Glycidesiers umgesetzt wird, der anschließend verseift, decarboxyliert und zu dem gewünschten Methylketon umgelagert wird.

Nach diener Verfahrensweise sind bestimmte Arylmethylketone hergestellt worden, aber die dabei erhaltenen Ausbeuten sind für konkurrenzfähige industrielle ίο Arbeitsweisen nicht zufriedenstellend.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-veratrylketon der Formt 1