DE1793570A1

DE1793570A1 - Verfahren zur Herstellung von Veratrylketon

Info

Publication number: DE1793570A1
Application number: DE19651793570
Authority: DE
Inventors: John Budavari; Hinkley David Frederick
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1964-10-21
Filing date: 1965-10-15
Publication date: 1972-02-24
Also published as: CH478740A; GB1094238A; FR1450200A; DE1793570B2; DE1518037B1; DE1793570C3; NL6513089A; BR6574082D0

Description

Ein Verfahren, das zur Herstellung von Metbylketonen aus Aldehyden bekannt ist, macht sich die DarzenB-Homologation zunutze, bei den ein Aldehyd mit einem Ester einer Halogensäure in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird unter Bildung eines Glycidesters, das heisst eines oi,/^-Epoxyeater, und anschllessende Verseifung des Esters, Decarboxylierung und Umlagerung zu dem gewünschten Methyl» keton.

Nach dieser Verfahrensweise sind bestimmte ArylmethyIketone hergestellt worden, aber die dabei erhaltenen Ausbeuten sind für konkurrenzfähige Industrielle Arbeitsweisen nicht zufriedenstellend.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Methyl-veratrylketon der Formel

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CEUO= CH₃O-

-OH₉-C-CH,

^ Il J

bei dem man in einem inerten Lösungsmittel ein niedermolekulares Alkyl« Ql-halogenpropionat, ein Alkalialkylat und Veratraldehyd innig mischt, den gebildeten niedermolekularen Alkyleeter der Ql-Methyl-cl»$ ~epoxy-/$~(5»4-dimethüotyphanyl^propionsäure ohne Isolierung in Berührung mit einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxids unter Verseifung des Eaters erhitzt und das entstandene Säuresalz in Innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure unter Decarboxylierung und Umlagerung erhitzt. Diese Reaktion wird im folgenden Reaktlonsschema I gezeigt.

Reaktionsschema I

CH

-CH₂-C-CH₃

In dem vorstehenden Reaktionsschema bedeutet R AlkyIrest.

einen

In der ersten Stufe des verbesserten Verfahrens gemäss der Erfindung bringt man 3,4~Dimetfaoxybenzaldehyd in Lösung mit

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etim 1 bis 2 Mol eines Alkalialk y,lata je Mol dee Ausgangealdehydin Berührung. Geeignete Alkalialkoholate sind insbesondere Natriwnmethylat, Nßtriuraäthylat, Natriwaleopropylat, iCaliiimiaopropylat oder Kaⁿ.ium-tert.-butylat.

Zu der Lösung fügt man mindestens eine äquimolare Menge eines Allrylestera von O£-Halogenpropionsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und +10° C.

Zu den Propieneäureestern, die man bei dem Verfahren gemäss der Erfindung einsetzt, gehören Methyl~Ot-ehlorpropionat, Äthyl«-o^chXorpropionat, Propyl-ot-chlorpropionat, leopropyΙοί -chiorpropionat, Butyl-O^=»chlorpropionat, Xsobutyl-CX-ehlorpropionat, Amyl-CX-=chlorpropionat_t Methyl~<x=-brompropionat, Äthyl-ot-brcmpropionat, Propyl-ot^brompropi onat, Isopropyl-=^·- brompropionat, Butyl- O^ «brcmpropionat, Isobutyl-ot-brora-= propionat und Arayl-OUbr©mpropionat.

Das eingesetzte Lösungsmittel soll unter den Reaktionebedingungen inert sein. So sind als Lösungsmittel für die Kondenestionsreaktion Äther, beispielsweise Äthyläther, Bioxan oder !!tetrahydrofuran, niedersiedende, gesättigte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise die Hexane, Heptane und Oktane, ins- !^sondere aber aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol geeignet. Vorzugswelse führt man die Umset-Eimg bei einer Temperatur zwischen 0 und 10° C durch. Niedrigere Tes!p#k*aturen kann man, wenn gewünscht, anwenden, aber tii@3 ist nicht notwendig im Hinblick auf die ausgezeichneten Ausbauten an Produkt, die man in dem bevorzugten Bereich erhält.

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UIe Menge an eingesetzten Reaktionateilnehraern iet nicht kritisch, obgleich mindestens 1 Mol des Alkalialkjjlata und 1 Hol des Halogenestera je Mol des Aldefaji-Auegangsaateriale eingesetzt werden sollten, um maximale Ausbeulen su erhalten. £a wurde gefunden, dass optimale Ausbeuten des Glycidesters erhalten werden, wenn man einen geringen überschuss über 1 Mol (annähernd 10 % im Falle dee Propionsüureeatera und annähernd 40 % im Falle eines Alkalialkylata) einsetzt. Die Alkylgruppe des Propionsäureesters und des Alkoxids sind vorzugsweise gleich. Besonders bevorzugt sind Hatriuiata@tJsylat als basisches Kondensationsmittel und Methylchlorpropioiiat als die Halogenester-Komponente. Zu den Glycidest@r---Zwiscliöö" produkten, die bei der Kondensationsreaktion gebildet werden? gehören die Methyl-, Äthyl-, Propyl», Isopropyl-, Butyl-=» Isobutyl- und Amylester von ^-»Methyl- °**₉β -epoxy,- ß =·(314-ditaethoxypfoenylj-propionsäure, OC-Methyl=» o(, ß-epoxy-ß =» (3»4«methylendioxyphenyl)-propionsäure, Ol^Methyl- OL_%ß~ epoxy~>ß -»(3-methoxy-4~methoxymethyloxy)"propionsäure und oi-Methyl- O(,y^-epoxy-/^ -(3»4=carbonyldioxy)- propionsfiure.

Ein Schlüsse!merkmal des erfindungsgemKssen Gesamtverfahrens ist die Behandlung des Glycideatera, welchen man aus der durch Base katalysierten Kondensation des substituierten Bens aldehyds Mnd des Chlorpropionsäureesters erhält. Im Aneehiuas air» die Kondensationsreaktion, die in dem Reaktionsachena XI angegeben ist, behandelt man den erhaltenen Olycidester ohne Isolierung mit einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxide, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, um die entsprechende Glycideäure als das Natrium- oder Kaliumsalz zu erhal i, das heisst die Natrium« oder Kaliumsalze von (X -Methyl-C3»4-methylendioxy5~propionsäure, Oi -Methyl-

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OL _tß -epoxy-/^-(3i4"<Jimethoxy)-propiori3Sure, Ot-Methyl- < o^CJ oder

y
oi ^Methyl- <^,/?-epQxy~y#-(3»4~carbonyldioxy ^propionsäure.

I'as normale Verfahren zur Neutralisation des basischen Kondeneationamittela mit Säure und Isolierung des

Slyciiesters bewirkt den Abbau dee Esters und damit geringere At23bguteft an iem gewünschten Produkt. BemKüfolge gibt man gemäsa Sem erfindungsgemäaaen Verfahren ein® wässrige Lösung ©iiise Alkalihydroxids direkt zu ü&m Reaktionsgemische des sieh ans übt Kondemsationareaktion ergibt. Oemäss einer bevoisiagSsa Aueführungafoma dea erfindungagemäseen Verfahrene entfernt man den Hauptanteil des inerten Löaungsraittela aus dem Konögnsationereaktionagemiseh durch !Destillation*und er« se tat ihn durch eine entapreehende Menge eines niedermolekularen Alkohole, beispielsweise durch Methanol, Äthanol oder laopröjpanol, bevor man das wässrige Alkalihydroxid hinzufügt. Die UfävoljBB des Qlycideatera in das entsprechende Glycids ©rreicht man dann durch Erhitzen des Reakttoaggemit dem zugefügten Alkalihydroxid auf eine Temperatur etwa 50 und 100° C. Wenn die Hydrolyse uea Esters üg ist, normalerweise in etwa 30 Minuten bei etwa 75 ö, kann raan dis freie Glyeidaäure, falls gewünscht, durch

des Re ak ti ons gemisches und Entfernung de'r gewinnen. Voraugaweiae verwendet man jedloch das SrlyfcÄdg&ureaals in dei» imächaten Phase des¹ Verfahrene direkt ohne Sa-olieruitg. Bei ά»τ bevorzugtem Verfahrensweise verdünnt man ^as geaalt« Reaktionegemiech, das das Alkalisalz der

«nthftlt, mit Waaaer und entfernt das alkoholische durch Destillation.

Das Alkaliaals der Glyeldsäure säuert man dann mit einer star ken Mineralsäure, beispieleweise Salzsäure, Bromwasserstoff-

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»AD

säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder dergleichen an, und hält eine Temperatur von etwa 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht. Während dieser Zeitspanne decarboxyliert die GIyeidsäure und lagert sich zu dem gewünschten Methyl~3,4-~ditäethoxy~ benaylketon um. Bas wässrige Reaktionsgemisch kühlt man dann und extrahiert es mit einem Lösungsmittel für das substituierte Benzylmethylketon, beispielsweise mit Benzol. Bas Produkt isoliert man dann auf herkömmliche Weise, falls gewünscht, durch Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das Produkt als Rückstand in im wesentlichen reiner Form zurückbleibt. Bas erhaltene Produkt kann man direkt bei der Synthese von L-Ot-Methy1-3»4-dihydroxyphenylalanin einsetzen, wie in Reaktionsschema II angegeben ist.

Veratrylketon, das ist Methyl~3i4-dimethoxybenaylketon, ist ein Basis^Zwischenprodukt bei der Synthese von lt~<%-Methyl-3,4«*dihydroxypheny!alanin, das ein wertvolles antihypartensives Mittel darstellt, und in ausgedehntem Maeβθ Patienten verschrieben wird, die sowohl unter leichten als auch schweren Formen von Hypertension leiden. Bie Verbindung ist insbesondere wertvoll in den Fällen von Hypertension, wo Nieren» schaden auftreten.

So kann das erflndungsgemäss hergestellte Methyl=3»4-disi®thoxybenzylketon In das wertvolle QC-Methy1-3»4-dihydroxyphenylalanin durch Synthese umgewandelt werden, wie in dem Reaktionasehema II gezeigt wird.

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•AD OWGfNAL

CH

^KCN CH₃O-LJl NB /M

HBr

5 J

KO-

Wie iß-dem Reaktivesch<sma Il «sKgegeben ist, setzt man das ¥frstrylketüB in wässriger LlienBg mit Kaliw.Koysiiid uu& Araraoai^raüai*biDKat ui, um öi# entffp2*s(*b'e3!i^en Hy^eEtoise zu Esa Hyßsntoiiü erbitsst mam üaim in ^-Sasri-ger l· SIIw¹UBg, um äem Eyianteinring zu öffzsan imd um die 3>ita@tboxy«-

n als SrgebBia sin ffßce^isöbes Ssuiech ron ßi-Metbyl-3»4-

©i-teält. Ifee I)L'=Racesut feßK Stan €ari.ü hesri'ßr^licbeji Yerfßfopfia in seiiie optiecb spalten imdl aiiss«r^ew kßBn taan die B-tm'l Ii«-T©orj®r€-ra trensKeii durch Amtepftüi eiriar übersättigt en LüsTOg Ses Receroatts Kit Kifistalleü äes £Äfe'ü3iecbt<§n Isomeren. Sc kH.$ta!liei@r©n_t wenn isan βίκ® uijes-sfittigte Lösung des R&ζ·?*!«te3 mit Kristallen $«s gewiineelites L-Ol

eci^siMiii atas der Llisimg aua, während c5ie ATitipoäs gelöet lsi^t« Das kristallisierte L-Isor^rs kann man öeotj mittels.

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Ij OtO

herkömmlicher Verfahren, beispielsweise durch filtration, abtrennen.

Beispiel Methyl-» 5.4-d Imethoxybenzyl-keton

Eine Lösung von 60 g Veratraldehyd in $00 Bl Benzol kühlt man auf etwa 0° C unter einer Schutzschicht von Stickstoffgas. Zu der Lösung gibt «an 30 g Natriumaethylat und 44,1 ml Methyl-(X-chlorpropionat innerhalb von etwa 30 Minuten, während man die Temperatur des Reaktionsgemisohes zwischen 2 und 5° C aufrechterhält. Das Reaktionsgemisch erwärmt »an dann auf etwa 20° C unter Rühren Innerhalb etwa 1 Stunde. Ben Hauptanteil des Benzole entfernt man durch Destillation, während wlecher Zeit die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 95° C ansteigt ₉ wobei als Rückstand der ölycidester (Methyl-Ot-raethyl- <*, ft -epoxy-#-(3 % 4-dime thoxypheny 1 )-propionat, gelöst in einer kleinen Menge Beηβöl, zurückbleibt. Dieses Produkt verwendet man direkt in der nächsten Reaktionen stufe.

Zu der eingeengten Bensollösung des Cttyoldestere fügt man annähernd 400 ml Methanol und etwa 240 ml to £ige wässrige Natriumhydroxid-Lösung hinzu. Das Realcti one gemisch erhitzt man während der Zugabe der Natriumhydroxid-Lösung auf etwa 75° C innerhalb einer Zeitspanne ron etwa 30 Minuten. Nach Zugabe der Natriumhydroxid-Lösung zu dem Reaktlonsgemisch erhitzt man auf etwa 82° C und fügt 50 ml Wasser hinzu, zu welcher Zeit die Hydrolyse des Esters im wesentlichen vollständig ist und das Natriumsalz der Glycldsäure gebildet ist. Das Methanol entfernt man aus dem Reaktlonsgemisch durch

• β -

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Destillation, wobei eine wässrige Lösung der ot-Methylot,/3-.epoxy«y^«(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure in Porrn ihres Natriumsalzes zurückbleibt.

Sie wässrige Lösung des Natriumsalzes der Glycideäure erhitzt man bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 100° C beträgt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht und fügt zu dem Reak> tionsgemisch 70 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, während welcher Zeit die Entwicklung von Kohlendioxid recht stark ist. Die Temperatur des Reaktionsgemische hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht, um die Decarboxylierunga· reaktion zu vervollständigen und kühlt dann auf etwa 40° C. Das Produkt, Methy1-3,4-dimethoxybenzyl-keton, isoliert man durch Extraktion mit Benzol unter Verwendung von drei 200-ml-Anteilen Benzol. Die Benzolextrakte des Produktes vereinigt man dann und entfernt das Benzol durch Verdampfen unter vermindertem Druck, wobei als Rückstand ein öl zurückbleibt, das im wesentlichen reines Methylveratrylketon enthält.

Verwendet man als Esterkomponente anstelle des Methyl-eichiorpropionate eine äquimolare Menge an Äthyl Ol-chlorpropionat, Propyl-ot-chlorpropionat, Isopropyl-ot-chlorpropionat, Butyl- ot-chlorpropionat, Methyl- ot-brompropionat, Propyl-⁰*- brompropionat, Xeopropyl-ot-brompropionat oder Butyl- ot-bromproplonat, so bilden sich die entsprechenden Methyl-subst.-benzyl-ketone in ausgezeichneter Ausbeute} die einzige Ausnahme ist, dass man anstelle des Methylglycidestere, den man als Produkt der Natriummethylat-Behandlung in dem vorhergehenden Beispiel erhält, die entsprechenden Äthyl-, Propyl-, Isopropyl~ oder Baty!ester als Zwischenverbindung erhält.

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Claims

20 Juni I969

Patentansprüche

J Verfahren zur Herstellung von Methyl-veratryl-keton der ^ Formel

CEU<y-f N=CH₂-C-CH,

CH₅O-

dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten Lösungsmittel ein niedermolekulares Alkyl-= c£~halogenpropionat, ein Alkalialkylat und Veratraldehyd innig siecht, den gebildeten niedermolekularen Alkyleeter der °<—Methyl~ Ot, # ~epoxy~i^-(3*4-dimethoxyphenyl)~propionaäure ohne Isolierung in Berührung mit einer wässrigen Lösung eines Alkalihydroxide unter Verseifung des Esters erhitzt und das entstandene Säuresalz in innigen Kontakt alt einer star« ken Mineralsäure unter Decarboxylierung und Umlagerung erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzol Methyl-oUehlorpropionat, Hatriumraethylat und Veratraldehyd bei einer Temperatur von etwa O bis 10° C innig mischt, den gebildeten Methylester von o(.-"Methylen ,/$--epoxy-/5-(3,4=dimethoxyphenyl)-propionsäure ohne Isolierung in Kontakt mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid erhitzt unter Yerseifung des Esters und das Natriumsalz von CX«Methyl-ot,/3=>epoxy-/*-(3,4-dimethoxyphenyl^propionsäure in einer wässrigen Lösung von Salzsäure unter Decarboxylierung und Umlagerung erhitzt.

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