DE1518037C - Verfahren zur Herstellung von Methylvanillylketon - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von MethylvanillylketonInfo
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Description
Methylvanillylketon stellt ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von L-<z-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin
dar, welches ein sehr wertvolles blutdrucksenkendes Mittel ist.
Es ist bekannt, bei der Herstellung von Methylketonen aus Aldehyden die Darzens-Glycidesterkondensation
anzuwenden, bei welcher ein Aldehyd mit einem Ester einer u-Halogencarbonsäure in Gegenwart
eines basischen Katalysators unter Bildung eines Glycidesters umgesetzt wird, der anschließend verseift,
decarboxyliert und zu dem gewünschten Methylketon umgelagert wird.
Nach diesem Verfahren sind bestimmte Arylmethylketone
hergestellt worden, aber die angegebenen Ausbeuten sind für technische Verfahren in wirtschaftlicher
Hinsicht nicht zufriedenstellend.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Methylvanillylketon
CH3O
HO
HO
O
CH2-C- CH3
CH2-C- CH3
IO
20
bei dem man einen a-Halogenpropionsäure-niedermolekular-alkylester,
eine starke Base, vorzugsweise ein Alkalialkylat, besonders Natriummethylat, und
einen substituierten Benzaldehyd der Formel
CHjO
in welcher X = Alkoxymethyloxy, vorzugsweise Methoxymethyloxy,
bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, innig mischt und miteinander
umsetzt, den erhaltenen niedermolekularen Alkylester der u -Methyl -a,ß- epoxy -β- (3- methoxy-4-alkoxymethyloxyphenyl)-propionsäure
in situ mit einer Lösung eines Alkalihydroxids erhitzt und das gebildete Alkalisalz der Säure in innigem Kontakt
mit einer starken Mineralsäure erhitzt.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man somit von Vanillin aus, dessen freie Hydroxylgruppe
durch Verätherung mit einem Alkoxymethylrest geschützt ist. Dadurch wird während der Umsetzung
die 4-Hydroxygruppe nicht nur wirksam geschützt, sondern die 4-Alkoxymethyloxygruppe kann auch
einfach und selektiv wieder entfernt werden, indem man die Verbindung mit einerMineralsaure behandelt.
Für die Darzens-Synthese ist es unbedingt erforderlich, die phenolische Hydroxylgruppe in 4-Stellung der
Ausgangsverbindung zu schützen. Bisher geschah dies im allgemeinen dadurch, daß man sie in eine
Methoxygruppe überführte. Diese Gruppe kann aber nicht selektiv entfernt werden, ohne daß auch die
Methoxygruppe in 3-Stellung in eine Hydroxylgruppe übergeführt wird. Erst durch die besondere Auswahl
des Schutzes der-in 4-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe war es somit möglich, das gewünschte Keton
in fast quantitativen Ausbeuten herzustellen.
Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema
CH3O
CH3OCH2O-^
CH3OCH2O-^
CHO
CH3
Cl — CH — COOR
Cl — CH — COOR
Il
CH2 — C — CH3
(3)
CH3O
CH3OCH2O -W
CH3OCH2O -W
CH3 "
COOR
COOR
(2)
sf\ /CH3
CH3O —Τ Y- CH — C '
CH3OCH2O -LJ °
COOH
wobei R = einen Alkylrest bedeutet.
In der ersten Stufe des Verfahrens wird der disubstituierte Benzaldehyd, beispielsweise 3-Methoxy-4-methoxymethyloxy-benzaldehyd,
in Lösung mit etwa 1 bis 2 Mol einer starken Base, beispielsweise eines Alkaliniedermolekular - alkoholate, eines Alkalihydroxids
oder eines Alkalihydrids, je Mol des Ausgangsaldehyds
in Berührung gebracht. Beispiele für Basen, welche in dem Verfahren der Erfindung wirksam sind, sind
Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat, Kaliumisopropylat, Kalium-tert.-butylat, Kaliumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Natriumhydrid.
Zu der Lösung fügt man mindestens eine äquimolare .Menge eines a-Halogenpropionsäure-alkylesters bei
einer Temperatur zwischen etwa —80 und +100C.
Zu den Propionsäureestern, die man bei dem Verfahren der Erfindung einsetzt, gehören a-Chlorpropionsäure-methylester,
-äthylester, -propylester, isopropylester, -butylester, -isobutylester, -amylester,
u-Brompropionsäure-methylester, -äthyjester, · -propylester,
-isopropylester, -butylester, -isobutylester und -amylester.
Das eingesetzte Lösungsmittel sqll unter den Reaktionsbedingungen
inert sein. Als Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion sind geeignet:Äther, beispielsweise
Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, niedrigsiedende, gesättigte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise
die Hexane, Heptane und Octane, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol,
Toluol oder Xylol. Vorzugsweise führt man die
Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 10°C in Benzol durch. Niedrigere Temperaturen kann
man, wenn gewünscht, anwenden, aber dies ist nicht notwendig im Hinblick auf die ausgezeichneten Ausbeuten,
die man in dem bevorzugten Bereich erhält.
Die Menge an eingesetzten Reaktionsteilnehmern ist nicht von ausschlaggebender Bedeutung, obgleich
mindestens 1 Mol des Alkalialkoholats und 1 Mol des Halogenesters je Mol des Ausgangsaldehyds eingesetzt
werden sollten, um maximale Ausbeuten zu erhalten. Es wurde gefunden, daß optimale Ausbeuten
des Glycidesters erhalten werden, wenn man einen geringen Überschuß über 1 Mol (annähernd 10% im
Falle des Halogen-propionsäureesters und annähernd 40% im Falle eines Alkalialkoholats) einsetzt. Die
Alkylgruppe des Halogen-propionsäureesters und des Alkoholate sind vorzugsweise gleich. So bevorzugt
man im Rahmen der Erfindung, Natriummethylat als das basische Kondensationsmittel und a-Chlorpropionsäure-methylester
als Halogencarbonsäureester einzusetzen.
Im Anschluß an die Kondensationsreaktion behandelt man den erhaltenen Glycidester ohne vorherige
Abtrennung mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalihydroxids, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid,
um die entsprechende Glycidsäure in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes zu erhalten. Da die
Neutralisation des basischen Kondensationsmittels mit einer Säure und Abtrennung des gebildeten
Glycidesters einen Abbau des Esters und damit geringere Ausbeuten- an dem gewünschten Produkt
ergibt, gibt man eine wäßrige Lösung eines Alkalihydroxids direkt zu dem Reaktionsgemisch. Gemäß
einer bevorzugten Arbeitsweise im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens entfernt man den Hauptanteil
des inerten Lösungsmittels aus dem Kondensationsreaktionsgemisch durch Destillation und ersetzt
ihn durch eine entsprechende Menge eines niedermolekularen Alkohols, beispielsweise durch Methanol,
Äthanol oder Isopropanol, bevor man das wäßrige Alkylihydroxid hinzufügt. Die Verseifung des Glycidesters
zu dem entsprechenden Glycidsäuresalz erreicht man dann durch Erhitzen des Reaktionsgemisches mit
dem zugefügten Alkalihydroxid auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 1000C. Wenn die Hydrolyse des
Esters vollständig ist, normalerweise in etwa 30 Minuten bei etwa 75° C, kann man die freie Glycidsäure,
falls gewünscht, durch Neutralisation des Reaktionsgemisches und Entfernung der Lösungsmittel gewinnen.
Vorzugsweise verwendet man jedoch das Glycidsäuresalz in der nächsten Stufe des Verfahrens direkt
ohne vorherige Abtrennung. Bei der bevorzugten Verfahrensweise verdünnt man das gesamte Reaktionsgemisch,
das das Alkalisalz der Glycidsäure enthält, mit Wasser und entfernt das alkoholische
Lösungsmittel durch Destillation.
Das Alkalisalz der Glycidsäure säuert man dann mit einer starken Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure an, und hält eine Temperatur von etwa
10O0C annähernd 30 Minuten aufrecht. Während dieser Zeitspanne decarboxyliert die Glycidsäure und
lagert sich zu derri gewünschten Methyl-3-methoxy-4-hydrpxybenzylketon
um. Das wäßrige Reaktionsgemisch kühlt man dann und extrahiert es mit einem Lösungsmittel für das substituierte Benzylmethylketon,
beispielsweise mit Benzol. Das Produkt gewinnt man dann auf herkömmliche Weise, falls gewünscht
durch Abdestillieren des Lösungsmittels, wobei das Produkt als Rückstand in im wesentlichen reiner
Form zurückbleibt. Das erhaltene Produkt kann man direkt zur Herstellung von L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin
einsetzen.
Eine Lösung von 58,8 g (0,3 Mol) 3-Methoxy-4-methoxymethyloxybenzaldehyd
in 500 ml Toluol kühlt man auf etwa 0°C unter einer*Schutzschicht aus
Stickstoff. Zu der Lösung gibt man 25 g (0,46 Mol) Natriummethylat und 44,1 ml a-Chlorpropionsäuremethylester
innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren, während man die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen 2 und 5° C hält. Die erhaltene
orangefarbige Aufschlämmung erwärmt man dann auf etwa 200C unter Rühren innerhalb etwa 1 Stunde.
Etwa 400 ml des Toluols entfernt man durch Destillation bis zu einer Temperatur im Reaktionsgemisch von
125° C, wobei als Rückstand a-Methyl-a,/?-epoxy-/}-(3-methoxy-4-methoxymethyloxyphenyl)-propionsäure-methylester,
gelöst in einer kleinen Menge Toluol, zurückbleibt. Dieses Produkt verwendet man
direkt in der nächsten Reaktionsstufe.
Zu der eingeengten Toluollösung des Glycidesters fügt man annähernd 400 ml Methanol und etwa
200 ml 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzu. Das Reaktionsgemisch erhitzt man während der
Zugabe der Natriumhydroxidlösung auf etwa 750C. Nach Zugabe der Natriumhydroxidlösung zu dem
Reaktionsgemisch gibt man 50 ml Wasser hinzu und erhitzt auf etwa 100° C zur Entfernung des Methanols.
Man erhält das Natriumsalz der a-Methyl-a,/f-epoxy-/?-(3-methoxy-4-methoxymethyloxyphenyl)-propionsäure.
Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der Glycidsäure erhitzt man, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches etwa 100°C beträgt. Die Temperatur des
Reaktionsgemisches hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht und gibt im Laufe von etwa
10 Minuten zu dem Reaktionsgemisch 60 ml konzentrierte
Salzsäure zu. Während der Salzsäure-Zugabe wird die Methoxymethyloxygruppe hydrolytisch abgespalten, und die Säure wird decarboxyliert. Die
Temperatur des Reaktionsgemisches hält man bei 100° C annähernd 30 Minuten aufrecht, um die Decarboxylierungsreaktion
zu vervollständigen, und kühlt dann auf etwa 40° C. Das Produkt, Methyl-3 - methoxy - 4 - hydroxybenzyl - keton, gewinnt man
durch Extraktion mit drei 200-ml-Anteilen Toluol.
Die Toluolextrakte werden vereinigt. Nach Entfernen des Toluols unter vermindertem Druck bleibt das
Keton in etwa 90%iger Ausbeute als öl zurück, das durch Vakuumdestillation gereinigt wird; Kp.O6
= 132°C.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Methylvanillylketon
CH3O
CH2-C-CH3
dadurch gekennzeichnet, daO man einen α - Halogenpropionsäure - niedermolekular-
alkylester, eine starke Base, vorzugsweise ein Alkalialkylat, besonders ^Natriummethylat, und
einen substituierten Benzaldehyd der Formel
CH3O
X
X
in welcher X = Alkoxymethyloxy, vorzugsweise Methoxymethyloxy, bedeutet, in einem inerten
Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol, innig mischt und miteinander umsetzt, den erhaltenen niedermolekularen Alkylester der a-Methyl-a,/J-epoxy-
ji - (3 - methoxy - 4 - alkoxymethyloxyphenyl) - propionsäure
in situ mit einer Lösung eines Alkalihydroxids erhitzt und das gebildete Alkalisalz der
Säure in innigem Kontakt mit einer starken Mineralsäure erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Verfahrensstufe bei
einer Temperatur zwischen 0 und 10° C durchführt.
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