DE68904928T2 - Verfahren zur herstellung von 4-aryl-disubstituierten-1-tetralonen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-aryl-disubstituierten-1-tetralonen.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezweckt ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-disubstituierten-1-Tetralonen, auch bezeichnet als 4-Aryl-disubstituierte-3,4-Dihydro-1-(2H)- Naphtalenone, und insbesondere von 4-Aryl-disubstituierten- 1-Tetralonen gemaß der Formel
- in welcher:
- - X und Y jeweils ein Chloratom bilden und
- - Y in der Position 2' oder 3' liegt.
- Aus Chemical Abstracts, vol. 76, 1972, Seite 431, No.140280s und vol. 97, 1982, Seite 540, No. 5532n ist ein Verfahren zur Kondensation von 1-Naphtol mit monosubstituierten Benzolderivaten bekannt.
- Die Tetralone (I) sind dafür bekannt, besonders nützlich zu sein als Zwischenprodukte der Synthese bei der Herstellung von verschiedenen präsynaptischen Inhibitor-Zusammensetzungen des Serotonins, mit einer antidepressiven Eigenschaft, wie beschrieben insbesondere in den Amerikanischen Patentschriften No. 4 029 731 und 4 045 488 sowie der Europäischen Patentschrift No. 0 030 081.
- Die Tetralone der Formel (I) sind bis jetzt hergestellt worden durch ein Verfahren mit 5 Stufen, beschrieben in Organic Reaction, Band VI, Seiten 1 bis 73 und in dem vorerwähnten Europäischen Patent. Dieses bekannte Verfahren umfaßt (a) die Reaktion von Benzoylchlorid mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff in Gegenwart von Aluminiumchlorid, was zu Benzophenonen führt, (b) die Kondensation dieser letzteren unter den Bedingungen der Reaktion von Stobbe in Gegenwart einer starken Base, wie Kaliumtertiärbutylat, mit dem Succinat von Diethylen, (c) die Decarboxylierung der erhaltenen Verbindungen mittels einer wässrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure, was zu den 4,4-Diaryl-Butylensäuren führt, (d) die Hydrierung über palladinierter Kohle von diesen letzteren in 4,4-Diaryl-Butansäuren und (e) die Cyclisierung dieser letzteren in 4-Aryl-Tetralonen, entweder direkt durch die Fluorwasserstoffsäure oder die Polyphosphorsäure, oder nach der Transformation in Chlorsäure mittels Thionylchlorid durch die Wirkung des Aluminiumchlorids unter den Bedingungen der Reaktion von Friedel-Crafts.
- Dieses bekannte Verfahren ergibt verschiedene Nachteile. Es ist tatsächlich äußerst lang, weil es 5 Etappen umfaßt, von denen jede eine relativ unwichtige Reaktionsdauer benötigt. Es nimmt außerdem Zugriff zu teueren Reagenzien, wie bspw. des Kaliumtertiärbutylats und der palladinierten Kohle, oder zu agressiven und bei der Verwendung daher gefährlichen Reagenzien, wie bspw. der Bromwasserstoffsäure, der Fluorwasserstoffsäure und des Thionylchlorids. Als Folge der großen Anzahl von notwendigen Stufen ist die gesamte Ausbeute an Tetralonen außerdem sehr schwach und beträgt in den besten Fallen nicht mehr als 40 % in Bezug auf das Benzoylchlorid.
- Alle diese Nachteile bilden unleugbar Haupthindernisse für eine industrielle Verwertung des in Frage stehenden Verfahrens.
- Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin, diese Nachteile zu vermeiden, sodaß zur Erreichung dieses Ziels ein Verfahren zur Herstellung von Tetralonen vorgeschlagen ist, die der nachfolgend definierten Formel (I) entsprechen, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß es in Anwesenheit eines säurehaltigen Mittels die Reaktion des α-Naphtols der Formel:
- mit Orthodichlorbenzol oder Metadichlorbenzol umfaßt.
- Wie festgestellt werden kann, ist das Verfahren gemäß der Erfindung von einer besonders einfachen Ausgestaltung, weil es nur eine Stufe umfaßt, deren Durchführung einfach, schnell und wenig kostspielig ist und auch keine besondere Vorkehrung erfordert, weil es keine gefährlichen Gebrauchsreagenzien verwendet. Es erlaubt außerdem, die gesuchten Tetralone mit einem äußerst gesteigerten Wirkungsgrad zu erhalten, der bis zu 80 % in Bezug auf -Naphtol erreichen kann; dieses Verfahren ergibt daher ein Verfahren zur Ermöglichung der industriellen Herstellung dieser Tetralone.
- Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete säurehaltige Mittel wird vorteilhaft durch eine Lewis-Säure gebildet, insbesondere ein Aluminium-Trihalogenid, und im besonderen wird die Lewis-Säure ausgewählt unter Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid und ihren Mischungen.
- Es wird außerdem bevorzugt, daß das Orthodichlorbenzol oder das Metadichlorbenzol in Bezug auf die Zusammensetzung der Formel (II) im Überschuß verwendet wird, wobei die besten Wirkungsgrade erhalten werden, wenn das Orthodichlorbenzol oder das Metadichlorbenzol im Verhältnis von 2 bis 10, und im besonderen von 2 bis 5 Moläquivalenten in Bezug auf die Verbindung der Formel (II) verwendet wird.
- Was das säurehaltige Mittel anbetrifft, so wird es allgemein im Verhältnis von 1.5 bis 3 Moläquivalenten in Bezug auf die Verbindung der Formel (II) verwendet, wobei eine besonders bevorzugte Ausführungsform darin besteht, das säurehaltige Mittel mit etwa 2 Mol Aluminiumchlorid auf je ein Mol der Verbindung der Formel (II) zu verwenden.
- Die Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit dem Orthodichlorbenzol oder dem Metadichlorbenzol wird vorzugsweise in der Wärme durchgeführt, bspw. bei 40 und 100ºC und insbesondere bei 50 bis 70ºC.
- Das Orthodichlorbenzol oder das Metadichlorbenzol, verwendet im Überschuß, kann die Rolle des Lösungsmittels bilden und die Reaktion kann dann bspw. durch die Einführung des säurehaltigen Mittels in eine Suspension des α-Naphtols (II) indifferent durchgeführt werden oder durch Hinzufügung des α-Naphtols in eine Suspension, die mit dem säurehaltigen Mittel in dem Dichlorbenzol angemessen umgerührt wurde. Darüberhinaus spricht nichts dagegen, die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen, welches vorzugsweise unter den aliphatischen polyhalogenisierten Koblenwasserstoffen und ihren Mischungen ausgewählt ist, wobei dieses Lösungsmittel bspw. durch das Dichlor-1,2 Ethan gebildet sein kann.
- Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 3 Stunden beendet, wobei diese Dauer trotzdem variabel ist, insbesondere als Folge der Reaktionstemperatur und der Menge des säurehaltigen Mittels sowie des Dichlorbenzols, welches in Bezug auf die Verbindung (II) eingesetzt wird.
- In Übereinstimmung mit der vorliegenden Errindung wird das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel (II) mit dem Orthodichlorbenzol oder dem Metadichlorbenzol anschließend einer Hydrolyse durch Wasser oder säuerliches Wasser unterworfen, bspw. durch Chlorwasserstoffsäure, insbesondere bei einer Temperatur von weniger als 40ºC.
- Die gesuchten Tetralone können isoliert und gereinigt werden unter Verwendung der klassischen Techniken, die dem Fachmann auf dem vorliegenden Gebiet allgemein bekannt sind, und insbesondere durch eine Elimination durch Destillation des Orthodichlorbenzols oder des Metadichlorbenzols im Überschuß, wobei letzteres vorzugsweise rezirkuliert wird, gefolgt von einer Isolierung des Tetralons entweder durch eine Destillation oder durch eine Kristallisation in einem geeigneten Lösungsmittel.
- Die Verbindungen der Formel (I), die durch die Verwendung des Orthodichlorbenzols oder des Metadichlorbenzols erhalten werden, erlauben die Herstellung von Endverbindungen mit einer antidepressiven Eigenschaft, die besonders interessant sind.
- Die Erfindung wird nachfolgend durch eine Anzahl Ausführungsbeispiele dargestellt.
- In einen 1 Liter Reaktor, der mit einem Rührwerk mit einem Drehanker ausgerüstet ist, gibt man 144,2 g (1 Mol) α-Naphtol und 500 ml Orthodichlorbenzol. Man fügt weiterhin in 20 Minuten und in Anteilen 280 g (2,1 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid hinzu. Die Temperatur erhöht sich von 20 auf 55ºC, und die gelbe dicke Suspension löst sich fortschreitend auf, um eine grüne Lösung zu ergeben.
- Man erwärmt für 3 Stunden auf 65ºC und vergießt schließlich das Reaktionsmittel auf 1500 ml Wasser. Die niedrigere organische Phase wird durch Dekantierung abgetrennt, und die wässrige Phase wird mit 300 ml Orthodichlorbenzol reextrahiert.
- Die organische Phase wird unter Vakuum bei einer Temperatur zwischen 60 und 80ºC und unter einem Druck von 2 bis 5 Torr konzentriert, und das so wiedergewonnene Orthodichlorbenzol von 650 ml kann rezirkuliert werden. Das Konzentrat (etwa 300 g) wird von 400 ml Methylethylketon und 2 g Entfärbungskohle bei 60ºC wieder aufgenommen, dann gefiltert und mit 250 ml Methanol verdünnt. Diese Lösung wird während 4 Stunden auf 0ºC abgekühlt. Der gebildete klare beige Feststoff wird gefiltert und getrocknet, wodurch 177,8 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
- Ausbeute: 61 % in Bezug auf das Ausgangs-α-Naphthol
- Schmelzpunkt: 104 - 105ºC
- Reinheit CGL: 98 - 99 %
- Eine Reinheit CGL von mehr als 99,5 % kann durch Rekristallisation in einem Gemisch von 2 Teilen Methylethylketon und 2,5 Teilen Methanol erhalten werden.
- In eine Lösung von 280 g (2,1 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid in 500 ml Orthodichlorbenzol leitet man 20 Minuten 144,2 g (1 Mol) α-Naphtol1. Das Mittel wird während 3 Stunden auf 65ºC erwärmt, dann auf eine Temperatur von weniger als 40ºC mit 1 Liter Wasser hydrolysiert.
- Man fügt 700 ml Di-Isopropylether hinzu, dekantiert und separiert die höhere organische Phase, die man während 4 Stunden zwischen -5 und -10ºC hält.
- Der gebildete Niederschlag wird zentrifugiert und getrocknet, wodurch 148 g der gewünschten Verbindung erhalten werden.
- Ausbeute: 50,9 % in Bezug auf α-Naphtol
- Schmelzpunkt 105ºC
- Reinheit CGL: 99 %
- In eine Lösung von 100 g (0,374 Mol) wasserfreies Aluminiumbromid in 130 ml Orthodichlorbenzol leitet man 28 g (0.194 Mol) α-Naphtol ein. Die erhaltene grüne Lösung wird während 1 Stunde auf 65ºC erwärmt und dann durch 400 ml Wasser auf 40ºC hydrolysiert.
- Nach der Dekantierung trennt man die organische Phase, die man unter Vakuum konzentriert. Nach der Kristallisation des Restes in 140 ml Methanol bei 0ºC während 2 Stunden erhält man nach der Filtration und Trocknung 45 g der gewünschten Verbindung.
- Ausbeute: 79,6 % in Bezug auf α-Naphtol
- Schmelzpunkt: 104ºC
- Reinheit CGL: 98,5 %
- In eine Lösung von 60 g (0,45 Mol) Aluminiumchlorid in 100 ml Methadichlorbenzol leitet man 28,8 g (0.2 Mol) α-Naphtol in 10 Minuten ein; die Temperatur erhöht sich von 20 auf 45ºC. Das Mittel wird während 1,5 Stunden auf 65ºC erwärmt, dann mit 400 ml Wasser hydrolysiert. Nach der Dekantierung wird die niedrigere organische Phase getrennt und unter Vakuum von 2 bis 5 Torr auf 80ºC konzentriert. Der Rest wird in 100 ml Isopropanol aufgelöst, und die resultierende Lösung wird auf 0ºC während 2 Stunden abgekühlt. Der gebildete klare beige Feststoff wird filtiert und getrocknet, um 41,5 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
- Ausbeute: 71 % in Bezug auf α-Naphtol
- Schmelzpunkt: 123 - 124ºC
- Reinheit CGL: 99 %
- Spektrum RMN (CDCl&sub3;),δ(ppm) = 2,20-280 (m, 4H); 4,80 (t, 1H); 6,80-8,10 (m, 7H).
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-disubstituierten-1-
Tetralonen der Formel
in welcher:
- X und Y jeweils ein Chloratom bilden und
- Y in der Position 2' oder 3' liegt,
dadurch gekennzeichnet, daß es in Anwesenheit eines
säurehaltigen Mittels die Reaktion des α-Naphtols der
Formel
mit Orthodichlorbenzol oder Metadichlorbenzol umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
es außerdem die Hydrolyse des Reaktionsprodukts der
Verbindung der Formel (II) mit Orthodichlorbenzol oder
Metadichlorbenzol umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
die Hydrolyse eine Säurehydrolyse ist.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das säurehaltige Mittel eine
Lewis-Säure ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Lewis-Säure ein Aluminium-Trihalogenid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Lewis-Säure unter Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid
und ihren Mischungen ausgewählt ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß Orthodichlorbenzol oder
Metadichlorbenzol in Bezug auf die Verbindung der Formel
(II) im Uberschuß verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
Orthodichlorbenzol oder Metadichlorbenzol im Verhältnis
von 2 bis 5 Moläquivalenten in Bezug auf die Verbindung
der Formel (II) verwendet wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß das säurehaltige Mittel im
Verhältnis von 1.5 bis 3 Moläquivalenten in Bezug auf
Orthodichlorbenzol oder Metadichlorbenzol verwendet
wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
das säurehaltige Mittel Aluminiumchlorid ist und im
Verhältnis von 2.1 Mols je Mol der Verbindung der Formel
(II) verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung
der Formel (II) mit Orthodichlorbenzol oder
Metadichlorbenzol bei 50 bis 70ºC bewirkt wird.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Verbindung
der Formel (II) mit Orthodichlorbenzol oder
Metadichlorbenzol in einem organischen Lösungsmittel bewirkt wird,
welches unter den aliphatischen polyhalogenisierten
Kohlenwasserstoffen und ihren Mischungen ausgewählt ist.
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