DE69109113T2 - Verfahren zur herstellung von cis-whiskey-lacton. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cis-whiskey-lacton.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in Whiskey, Wein und anderen Getränken enthaltenem natürlichen cis-Whiskey-lacton.
- Whiskey-lacton (3-Methyl-4-octanolid) ist einer der Duftstoffe von Whiskey und Wein.
- Vom natürlichem Whiskey-lacton gibt es Stereoisomere, die entsprechend der Konfiguration der Methylgruppe an ihrer 3- Position und der Butylgruppe an ihrer 4-Position vom trans-Typ oder vom cis-Typ sind. Im Vergleich zum trans-Whiskey-lacton [(3S,4R)-3-Methyl-4-octanolid) (D) ist beispielsweise in Whiskey und Wein im allgemeinen eine geringere Menge des cis- Whiskey-lactons [(3S,4S)-3-Methyl-4-octanolid) (A) enthalten. cis-Whiskey-lacton (A) ist jedoch in seiner Geruchseigenschaft überlegen.
- Bisher gab es jedoch keine Mittel, um natürliches cis-Whiskey- lacton (A) mit den oben im Vergleich zum trans-Isomer (D) beschriebenen überlegenen Eigenschaften selektiv zu synthetisieren.
- Liebigs Annalen der Chemie, Nr. 12, 1986, Seiten 2112 bis 2122 offenbaren ein Verfahren zur Herstellung aller vier Stereoisomere von 3-Methyl-4-octanolid. Es wird eine Trennung eines razemischen cis/trans-Octanolids in die zwei cis- und die zwei trans-Isomere durch chromatographische Verfahren beschrieben. Weiterhin wird offenbart, wie ein Lactonring mit Kaliumhydroxid neutralisiert und die Carboxylgruppe geschützt werden kann, um den Isopropylcarbonsäureester zu erhalten. Durch Reaktion mit einer optisch aktiven Carbonsäure werden diastereomere Paare der säuregeschützten γ-Hydroxysäure gebildet und durch Flüssigkeitschromatographie voneinander getrennt. Es wird offenbart, wie die Hydrolyse der Diastereomere und die Relactonisierung durchführbar ist, um vier Stereoisomere von Whiskey-lacton zu erhalten. Eine Reaktion an der 4-Hydroxylgruppe zur Inversion der Konfiguration des chiralen Zentrums wird nicht vorgeschlagen.
- In Synthesis, Nr. 1, 1981, Seiten 1 bis 28, wird die Verwendung von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin zur Synthese und Transformation natürlicher Produkte offenbart. Es gibt jedoch keinen Hinweis für eine Kombination dieser Druckschriften. Weiterhin ist bekannt, daß die Mitsunobu-Reaktion nach einem Sn2-Reaktionsmechanismus abläuft. Im Falle der 3,4-trans- Verbindung (III), die ein Substrat des erfindungsgemäßen Verfahrens darstellt, ist die sterische Behinderung der 4-Methylgruppe aufgrund des Einflusses von der Methylgruppe an der 3-Position größer. Es war deshalb unerwartet, daß die Mitsunobu-Reaktion die Verbindung (II) der vorliegenden Erfindung ergibt.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von cis-Whiskey-lacton bereitzustellen, das eine selektive und einfache Synthese von natürlichem cis-Whiskey- lacton ermöglicht.
- Zur Lösung dieses Problems wurde vom Erfinder die Tatsache besonders berücksichtigt, daß sich das trans-Whiskey-lacton und das cis-Whiskey-lacton nur in der absoluten Konfiguration einer Butylgruppe an der 4-Position unterscheiden; es wurde gefunden, daß das trans-Whiskey-lacton durch Umkehr der festen Konfiguration der Butylgruppe an der 4-Position zum cis-Whiskey-lacton umwandelbar ist, und hierauf konnte die Erfindung vervollständigt werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Whiskey-lacton mit den nachfolgenden Schritten:
- (a) Hydrolysieren des Lactonteils von 3,4-trans-Whiskey-lacton [(3S,4R)-3-Methyl-4-octanolid] der allgemeinen Formel (D) und Anlagerung einer Alkylgruppe an den hydrolysierten Teil, wodurch die durch die allgemeine Formel (C) dargestellte 3,4-trans-Verbindung erhalten wird,
- (b) Umsetzen der im Schritt (a) erhaltenen 3,4-trans-Verbindung (C) mit einer Acylverbindung in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarboxylat, wodurch die durch die allgemeine Formel (B) dargestellte 3,4-cis-Verbindung (B) wird, und
- (c) Hydrolysieren der im Schritt (b) erhaltenen 3,4-cis- Verbindung (B) und Lactonisieren der hydrolysierten Verbindung, wodurch das durch die allgemeine Formel (A) dargestellte 3,4-cis-Whiskey-lacton [(3S,4S)-3-Methyl-4-octanolid] (A) erhalten wird
- (wobei R eine allgemeine Alkylgruppe und R' eine allgemeine Acylgruppe darstellen).
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von cis-Whiskey- lacton wird nunmehr im einzelnen beschrieben.
- Das als Ausgangssubstanz in der vorliegenden Erfindung verwendete trans-Whiskey-lacton (D) kann beispielsweise durch ein an sich bekanntes Herstellungsverfahren hergestellt werden, das in "Heterocycles Nr. 31, Seiten 1585 bis 1588, (1990)" beschrieben ist.
- Die Hydrolyse des Lactonteils im Schritt (a) kann beispielsweise durch eine Lösung eines Alkalisalzes, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, erreicht werden. Hierdurch wird der Lactonring des trans-Whiskey-lactons zwischen dem Kohlenstoffatom an der Position 1 des Lactons und dem Sauerstoff zerbrochen, und man erhält die durch die nachfolgende Formel veranschaulichte trans-Verbindung (D&sub2;).
- (In der Formel bedeutet M ein Alkalimetall.)
- Dann wird die trans-Verbindung (D&sub2;) beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, wie Isopropylbromid oder Butylbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wodurch die Alkylgruppe an die Carbonylgruppe an der Position 1 der Verbindung (D&sub2;) angelagert und die trans-Verbindung (C) erhalten wird. Das in diesem Schritt verwendbare geeignete Lösungsmittel ist beispielsweise ein organisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid; die Erfindung ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
- In der Umkehrreaktion, d.h. der Mitsunobu-Reaktion, der Butylgruppe an der Position 4 der trans-Verbindung (C) im Schritt (b) wird die im Schritt (a) erhaltene trans-Verbindung (C) beispielsweise mit Essigsäure, Benzoesäure oder einer Acylverbindung ihrer Derivate in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, wodurch die Konfigurationsumkehr der Butylgruppe an der Position 4 der trans-Verbindung (C) ermöglicht wird. Hierdurch kann die cis-Verbindung (B), in der die Butylgruppe an der Position 4 und die Methylgruppe an der Position 3 wechselseitig zum cis-Typ umgewandelt sind, erhalten werden. Das in diesem Schritt verwendbare, geeignete Lösungsmittel ist beispielsweise ein organisches Lösungsmittel, wie ein Ether, Tetrahydrofuran, Toluol; die Erfindung ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
- Im Schritt (c) wird zunächst die Alkylgruppe an die Carboxylgruppe der Position 1 der cis-Verbindung (B) angelagert, und die Acylgruppe an der Position 5 kann beispielsweise durch Hydrolyse der cis-Verbindung (B) unter basischen Bedingungen eliminiert werden.
- Eine für die Eliminierungsreaktion im Schritt (c) verwendbare basische Verbindung ist beispielsweise ein Metalloxid (Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid usw.), ein Carbonat (Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat usw.) oder ein Metallalkoxid (Alkoxid Natriumisopropoxid, Kaliumbutoxid usw.).
- Ein im Schritt (c) verwendbares Lösungsmittel ist beispielsweise Wasser, Alkohol (Methanol, Ethanol usw.), Tetrahydrofuran oder eine Mischung dieser Lösungsmittel; die Erfindung ist jedoch nicht insbesondere hierauf beschränkt.
- Nach der obigen Eliminierungsreaktion wird der Lactonring durch Ansäuern der Reaktionslösung geschlossen, wodurch das cis-Whiskey-lacton (A) erhalten wird. Für diese Lactonisierung verwendbare saure Substanzen sind beispielsweise Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure usw.), organische Säuren (Paratoluolsulfonsäure usw.).
- In der oben genannten Beschreibung wurde die Umwandlung vom (3S,4R)-3-Methyl-4-octanolid (D) als trans-Typ des Whiskey- lactons zum (3S,4S)-3-Methyl-4-octanolid (A) als cis-Typ beschrieben. Jedoch ist auch die Umwandlung von der durch die nachfolgende allgemeine Formel (D') veranschaulichten Verbindung (3R,4S)-3-Methyl-4-octanolid zur durch die allgemeine Formel (A') dargestellten Verbindung (3R,4R)-3-Methyl-4-octanolid in ähnlicher Weise wie in der oben genannten Reaktion beschrieben durchführbar.
- Wie oben beschrieben, wird durch das erfindungsgemäße Verfahren cis-Whiskey-lacton hergestellt, wodurch natürliches cis- Whiskey-lacton mit hoher Ausbeute selektiv und einfach synthetisierbar ist.
- Nachfolgend wird eine insbesonders bevorzugte Ausführungsform anhand eines Beispiels beschrieben.
- Schritt A: Herstellung von Isopropyl-(3S,4S)-4-hydroxy-3- methyloctanoat
- 1,07 g (6,86 mMol) (3S,4R)-3-Methyl-4-octanolid (trans-Whiskey- lacton), das nach dem in Heterocycles Nr. 31 (a.a.O.) beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wurden in einer Lösungsmittelmischung aus Methanol (7 ml) und Wasser (1,4 ml) gelöst. 491 mg (7,54 mMol) Kaliumhydroxid wurden zur erhaltenen Lösung unter Abkühlung mit Eis zugegeben. Dann wurde diese Lösung 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Zum erhaltenen Rückstand wurde Ether zugegeben, und die so erhaltene Lösung wurde wiederum eingedampft. Nachdem dieser Vorgang ein Mal wiederholt wurde, wurde 6 Stunden lang eine Trocknung unter verringertem Druck durchgeführt.
- Anschließend wurde dieser getrocknete Rückstand in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid aufgelöst, und zur Lösung wurden 1,69 g (13,7 mMol) Isopropylbromid zugegeben, und diese Lösung wurde eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 30 ml Wasser zur Reaktionslösung zugegeben worden waren, wurde fünf Mal mit Ether extrahiert. Die durch Vereinigen der extrahierten Lösungen erhaltene Lösung wurde durch Wasser und gesättigtem Salzwasser schrittweise gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Hierdurch wurden 1,60 g des Rohprodukts von Isopropyl-(3S,4S)-4-hydroxy-3-methyloctanoat erhalten. Die physikalischen Daten des so erhaltenen Rohprodukts sind wie folgt:
- IR (Film): γmax 3500(br), 2962(s), 2934(s), 2876(s), 1729(s), 1715(s), 1460(m), 1377(s), 1270(s), 1178(s), 1108(s), 975(s), 899(m) (in cm&supmin;¹-Einheiten)
- Dieses Rohprodukt wurde im nachfolgenden Schritt ohne weitere Aufreinigung verwendet.
- Schritt B: Herstellung von Isopropyl-(3S,4S)-4-(3',5'-dinitrobenzoyloxy)-3-methyloctanoat
- 1,60 g des im Schritt (A) erhaltenen Rohprodukts wurden in 12 ml wasserfreiein Tetrahydrofuran gelöst. Während die Lösung gerührt und mit Eis gekühlt wurde, wurden zu dieser Lösung 2,70 g (10,3 mMol) Triphenylphosphin, 2,18 g (10,3 mMol) 3,5-Dinitrobenzoesäure und 1,79 g (10,3 mMol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde diese Lösung in Eiswasser gegossen und durch einen Ether extrahiert. Nach aufeinanderfolgendem Waschen mit Wasser und gesättigtem Salzwasser wurde diese extrahierte Lösung durch wasserfreies Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wurde der erhaltene Rückstand durch Silikagel-Säulenchromatographie (n-Hexan : Ether = 10 : 1 - 5 : 1) gereinigt, wodurch 2,15 g (76,5%) Isopropyl-(3S,4S)-4-(3',5'-dinitrobenzoyloxy)-3-methyloctanoat erhalten wurden. Die physikalischen Daten (angegeben in ppm) des erhaltenen Produkts waren:
- ¹H-NMR(CDCl&sub3;) : δ 0,90(3H, t, J = 6,9 Hz), 1,09(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,21(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,23(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,26 - 1,40(4H, m), 1,62 - 1,85(2H, m), 2,13 - 2,25(1H, m) 2,35 - 2,50(2H, m), 5,01(1H, m), 5,23 - 5,30(1H, m), 9,11 - 9,18(2H, m), 9,21 - 9,25(1H, m).
- Schritt C: Herstellung von (3S,4S)-3-Methyl-4-octanolid (cis- Whiskey-lacton)
- 380 mg (0,93 mMol) des im Schritt B erhaltenen Isopropyl- (3S,4S)-4-(3',5'-dinitrobenzoyloxy)-3-methyloctanoats wurden in 5 ml Methanol gelöst. Um die Lösung auf einen pH-Wert von 14 einzustellen, wurden 2% Natriumhydroxid zugegeben. Nachdem die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde zur Reaktionslösung 1N Salzsäure zugegeben, und die Lösung wurde auf einen ph-Wert von 1 eingestellt. Anschließend wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion der erhaltenen Lösung mit Ether wurde die extrahierte Lösung dann mit wasserfreiein Magnesiumsulfit getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (n-Hexan : Ether = 10 : 1 - 2: 1) wurde der erhaltene Rückstand bei verringertem Druck destilliert, und 122 mg (84,1%) (3S,4S)-3- Methyl-4-octanolid (cis-Whiskey-lacton) wurden erhalten. Die physikalischen Daten des erhaltenen cis-Whiskey-lactons waren:
- Siedepunkt: 124 - 126ºC/2266 Pa (17 mmHg) ¹H-NNR(CDCl&sub3;) : δ 0,92(3H, t, J = 7,0 Hz), 1,02(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,20 - 1,75(6H, m), 2,20(1H, dd, J = 3,8 und 16,8 Hz), 2,51 - 2,64(1H, m), 2,70(1H, dd, J = 7,8 und 16,8 Hz), 4,40 - 4,48(1H, m) (ppm).
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von cis-Whiskey-lacton,
umfassend die nachfolgenden Schritte:
(a) Hydrolysieren des Lactonanteils von
3,4-trans-Whiskey-lacton mit der allgemeinen Formel (IV) und
Anlagerung einer Alkylgruppe an den hydrolysierten
Teil, wodurch die in der allgemeinen Formel (III)
gezeigte 3,4-trans-Verbindung erhalten wird
(wobei R eine allgemeine Alkylgruppe und R' eine
allgemeine Acylgruppe repräsentieren),
(b) Umsetzen der im Schritt (a) erhaltenen 3,4-trans-
Verbindung (III) mit einer Acylverbindung in
Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarboxylat,
wodurch die in der allgemeinen Formel (II) gezeigte
3,4-cis-Verbindung erhalten wird
(worin R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben
angegeben aufweisen), und
(c) Hydrolysieren und Lactonisieren der im Schritt (b)
erhaltenen 3,4-cis-Verbindung (II), wodurch das in
der allgemeinen Formel (I) gezeigte 3,4-cis-Whiskey-
lacton erhalten wird
(worin R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben
angegeben aufweisen).
2. Verfahren zur Herstellung von cis-Whiskey-lacton nach
Anspruch 1, umfassend die nachfolgenden Schritte:
(a) Hydrolysieren des Lactonanteils von (3S,4R)-3-Methyl-
4-octanolid der allgemeinen Formel (D) und Anlagerung
einer Alkylgruppe an den hydrolysierten Teil, wodurch
die in der allgemeinen Formel (C) gezeigte 3,4-trans-
Verbindung erhalten wird
(wobei R eine allgemeine Alkylgruppe und R' eine
allgemeine Acylgruppe repräsentieren),
(b) Umsetzen der im Schritt (a) erhaltenen 3,4-trans-
Verbindung (C) mit einer Acylverbindung in Gegenwart
von Triphenylphosphin und Azodicarboxylat, wodurch
die in der allgemeinen Formel (B) gezeigte 3,4-cis-
Verbindung erhalten wird
(worin R und R¹ die gleichen Bedeutungen wie oben
angegeben aufweisen), und
(c) Hydrolysieren und Lactonisieren der im Schritt (b)
erhaltenen 3,4-cis-Verbindung (B), wodurch das in der
allgemeinen Formel (A) gezeigte (3S,4S)-3-Methyl-4-
octanolid erhalten wird,
(wobei R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben
angegeben aufweisen).
3. Verfahren zur Herstellung von cis-Whiskey-lacton nach
Anspruch 1, umfassend die nachfolgenden Schritte:
(a) Hydrolysieren des Lactonanteils von (3R,4S)-3-Methyl-
4-octanolid der allgemeinen Formel (D') und
Anlagerung einer Alkylgruppe an den hydrolysierten
Teil, wodurch die in der allgemeinen Formel (C')
gezeigte 3,4-trans-Verbindung erhalten wird,
(wobei R eine allgemeine Alkylgruppe und R' eine
allgemeine Acylgruppe repräsentieren),
(b) Umsetzen der im Schritt (a) erhaltenen 3,4-trans-
Verbindung (C') mit einer Acylverbindung in Gegenwart
von Triphenylphosphin und Azodicarboxylat, wodurch
die in der allgemeinen Formel (B') gezeigte 3'4-cis-
Verbindung erhalten wird
(worin R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben
angegeben aufweisen), und
(c) Hydrolysieren und Lactonisieren der im Schritt (b)
erhaltenen 3,4-cis-Verbindung (B'), wodurch das in
der allgemeinen Formel (A') gezeigte
(3R,4R)-3-Methyl-4-octanolid erhalten wird
(wobei R und R' die gleichen Bedeutungen wie oben
angegeben aufweisen).
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