DE2710503A1

DE2710503A1 - 2-organothio-2-cyclopentenone, sich davon ableitende organothiocyclopentane und verfahren zur herstellung dieser verbindungen

Info

Publication number: DE2710503A1
Application number: DE19772710503
Authority: DE
Inventors: Yoshinobu Hashimoto; Tokio Hino; Makiko Kobayashi; Seizi Kurozumi; Takeshi Toru
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1976-08-13
Filing date: 1977-03-10
Publication date: 1978-02-16
Also published as: GB1572879A; FR2361361A1; US4180672A; CH632992A5; FR2361361B1

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. ί=. Assmsnr. - Dr. R. Koenigsberger bipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN 2,

BRAUHAUSSTRASSE 4

TELEFON: SAMMELNR. 22 5341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979

F5018-K468(Teijin)

TEIJIN LIMITED, Osaka/Japan

Z-Organothio-Z-cyclopentenone, sich davon ableitende Organothiocyclopentane und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue 2-0rganothio-2-cyclopentenone, sich davon ableitende, neue Organothiocyclopentane und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen erfindungsgemäßen 2-0rganothio-2-cyclopentenone sind Verbindungen der folgenden Formel

S-R (I)

Z
in der

R eine einwertige organische, 1 bis 25 Kohlenstoffatome enthaltende organische Gruppe bedeutet und

Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet.

Die neuen erfindungsgemäßen Organothiocyclopentane sind Verbindungen der folgenden Formel

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(II) X R'

in der _H

E >C=0 oder ^C_x bedeutet, wobei Z * für ein

Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht,

X -S-, -CH₂ oder -CH= bedeutet, zzz. eine Einfach- oder Doppelblndung bedeutet, R¹ eine einwertige oder zweiwertige, 1 bis 25 Kohlenstoff atome enthaltende organische Gruppe bedeutet,

R eine einwertige, 1 bis 25 Kohlenstoffatome enthaltende organische Gruppe bedeutet,

Z ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, und

wenn beide Substituenten E und Z eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, X -S- bedeutet.

Die erfindungsgemäßen neuen 2-0rganothlo-2-cyclopentenone der Formel (I) besitzen nützliche physiologische Aktivitäten, wie eine Antiinflammatorische Wirkung. Sie können in neue Organothiocyclopentane der Formel (II), d.h. Thia- oder Dithio-prostansäurederivate, überführt werden, die spezifische physiologische Aktivitäten besitzen und als Arzneimittel wertvoll sind.

In den vergangenen Jahren haben Prostaglandine einen weiten Anwendungsbereich als Arzneimittel gefunden. Es ist bekannt, daß einige synthetische Prostaglandine spezifische physiologische Aktivitäten besitzen und somit nützliche Arzneimittel sein können [vergl.z.B. E.Horton et al, New Scientist, I.Januar, 9 (1976)]. Kürzlich wurde gefunden, daß Prostaglandinanaloge, bei denen die Kohlenstoffatome, die das Prostanoid-

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Skelett ergeben, durch Heteroatome ersetzt sind, z.B. Thiaprostanoide, spezifische physiologische Aktivitäten besitzen und als Prostaglandinagonisten oder -antagonisten wirken [J.Fried et al, J.Amer.Chem.Soc., £6, 6759-(1974) ; I.Vlattas et al, Tetrahedron Letters, 4459 (1974), J.Amer.Chem.Soc., 98, 2008 (1976), und BE-PS 828 925]·

Prostansäurederivate des Ε-Typs, bei denen eine Seitenkette in der 2-Stellung des Cyclopentanonringn über ein Schwefelatom gebunden ist, waren in der Vergangenheit nicht bekannt, und somit war auch kein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.

Erfindungsgemäß werden 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (I) durch Epoxydierung von Cyclopentenon oder seinen Derivaten der folgenden Formel

(III)

in der Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise unter Bildung von 2,3-Epoxycyclopentanon oder seinem Derivat der folgenden Formel

(IV)

in der Z die oben gegebene Definition besitzt, und Umsetzung der entstehenden Verbindung mit einem Mercaptan der folgenden Formel

HSR (V)

worin R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlen-

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stoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer basischen Verbindung hergestellt.

Soweit der Anmelderin bekannt ist, sind die 2,3-Epoxycyclopentanonderivate der Formel (IV) (worin Z eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet), die im Verlauf der obigen Synthese hergestellt werden, ebenfalls neue Verbindungen, die nicht in der Literatur beschrieben werden. Sie sind nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von 2-0rganothio-2-cyclopentenonender Formel (I).

Die Organothiocyclopentane der Formel (II), die sich von den 2-Organothio-2-cyclopentenonen der Formel (I) ableiten, umfassen entsprechend der Definition von X Diorganothiocyclopentane der folgenden Formel

S-R

(Ha)

S-Ra

in der E die oben gegebene Definition besitzt, R und Ra gleich oder unterschiedlich sind und je eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutetn, und Z^ gleich oder unterschiedlich wie Z ist und ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, und Organothiocyclopentane der folgenden Formel

S-R

~₂ h—^R* ^(IIb) in der E die oben gegebene Definition besitzt, Zp ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit dem Proviso, daß, wenn E die Gruppe

C und Z¹ eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Z¹

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Hydroxylgruppe bedeuten, Z₂ für ein Wasserstoffatom steht, R die oben gegebene Bedeutung besitzt, X₁ -CH₂- oder -CH= bedeutet, zzz. ⁶*^ηβ Einfach- oder Doppelbindung entsprechend der Definition von X₁ bedeutet, und Rb eine einwertige oder zweiwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen entsprechend der Definition von X₁ bedeutet.

Erfindungsgemäß können die Diorganothiocyclopentane der Formel (Ha) durch Umsetzung eines ^-Organothio^-cyclopentenons der Formel (I) mit einem Mercaptan der folgenden Formel

HSR» a (Va)

in der R*a gleich oder unterschiedlich ist wie R und eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer basischen Verbindung unter Bildung eines Diorganothiocyclopentanons der folgenden Formel

O
η

(Ha·)

in der R, Z und R'a die zuvor gegebenen Definitionen bed. tzen, gegebenenfalls durch Reduktion dieser Verbindung zu einem Diorganothiocyclopentanol und gegebenenfalls Umwandlung der an Cyclopentanring substituierten Hydroxylgruppe in einer geschützte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Erfindungsgemäß können die Organothiocyclopentane der Formel (lib) durch Umsetzung von 2-0rganothio-2-cyclopentenon der Formel (I) mit einer organischen Kupfer-lithiumverbindung der folgenden Formel

.« (VI)

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-«■

in der X₁ die zuvor gegebene Bedeutung besitzt, R*b eine einwertige oder zweiwertige organische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Substituenten, der gegenüber der Organo-

lithiumverbindung inert ist, substituiert ist, die oben

gegebene Bedeutung besitzt, Q eine einwertige organische oder anorganische Gruppe bedeutet und ρ 1 oder 2 bedeutet, in Anwesenheit eines aprotischen, inerten organischen Lösungsmittels unter Bildung eines Organothiocyclopentanons der folgenden Formel

O
η

^L1

(lib·)

—R'b

in der alle Symbole die oben gegebenen Definitionen besitzen, gegebenenfalls Reduktion dieser Verbindung, wenn Z ein Wasserstoff atom bedeutet, unter Bildung von Organothiocyclopentanol und gegebenenfalls Umwandlung der Hydroxylgruppe, die an dem. Cyclopentanring substituiert ist, in eine geschützte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Die oben beschriebenen Herstellungsverfahren können schematisch folgendermaßen dargestellt werden:

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(Ill)
Epoxydierung

(Stufe 1)

(IV)

HSR (V)

S-R (I)

(Stufe 2)

(Stufe 3-1-Λ)

ICUi-X₁-R'b)_pQ₂__p (VI) (Stufe 3-2-A)

C Ώ

₁ R'b

(H'b)

(Stufe 3-1-B)

ggf.Reduktion und ggf.Schutz der Hydroxylgruppe

ggf.Reduktion und ggf.Schutz der Hydroxyl- , gruppe,wenn ζ für Wasserstoff steht

(Stufe 3-2-B)

—Rb

Z'V

(II)

Z J—-Cx R¹

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Aus dem obigen Schema ist erkennbar, daß die 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (I) Schlüsselzwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Organothiocyclopentanen der Formeln (Ha und Hb), die nützliche physiologische Aktivitäten besitzen, sind und als Arzneimittel verwendet werden können. Die Verbindungen besitzen selbst ebenfalls physiologische Aktivitäten, wie es im folgenden näher erläutert wird.

Die in dem obigen Schema dargestellten Stufen werden im folgenden näher erläutert.

(1) Stufe 1 (Epoxydierung)

Die als Ausgangsmaterialien bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Cyclopentenonderivate der Formel (III) können als optisch aktive Verbindungen oder in Form ihrer racemischen Gemische verwendet werden. Ein Verfahren zu ihrer Herstellung aus 3,5-Diacetoxycyclopenten wird z.B. in der DT-OS 2 558 190 beschrieben.

In der Formel (III) bedeutet Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe. Geeignete Hydroxylschutzgruppen sind Organosilylgruppen, wie t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl oder Tribenzylsilyl, und Gruppen, die zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe eine Ätherbindung bilden, wie 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetrahydrofuranyl oder 1-Äthoxyäthyl.

Die Epoxydierung der Stufe 1 wird durch Umsetzung des Cyclopentenonderivats z.B. mit Wasserstoffperoxid in Anwesenheit basischer Verbindungen durchgeführt. Geeignete basische Verbindungen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Menge an basischer Verbindung beträgt 1 bis 100 Mol, bevorzugt 2 bis 20 Mol, pro Mol Cyclopentenonderivat. Normalerweise wird eine solche basische Verbindung als

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wäßrige Lösung mit einer Konzentration von 0*5 bis 5n, bevorzugt 0,5 bis 3n, verwendet.

Normalerweise wird Wasserstoffperoxid als wäßrige Lösung mit einer Konzentration von etwa 10 bis 90%, insbesondere 20 bis 50#, verwendet. Die verwendete Menge an Wasserstoffperoxid beträgt 1 bis 200 Mol, bevorzugt 2 bis 100 Mol, pro Mol Cyclopentenonderivat.

Damit die Umsetzung glatt verläuft, ist es bevorzugt, sie in einem inerten organischen Lösungsmittel durchzuführen. Geeignete Lösungsmittel sind mit Wasser mischbare Lösungsmittel, z.B. Alkohole, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol oder Butylalkohol, und Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan. Die Menge an verwendetem organischem Lösungsmittel beträgt das 1- bis 20Ofache, bevorzugt das 3-bis 10Ofache, des Volumens des Cyclopentenonderivats.

Die Umsetzung verläuft glatt bei milden Bedingungen und wird daher bei -10 bis 10O⁰C, bevorzugt 0 bis 60⁰C, durchgeführt.

Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reaktionslösungsmittel ab. Zeiten von 1 Hinute bis 30 Stunden, bevorzugt 15 Minuten bis 15 Stunden, reihen aus.

Der Endpunkt der Umsetzung ist der Punkt, bei dem das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclopentenonderivat verschwunden 1st. Dies kann z.B. dünnschichtchromatographisch festgestellt werden.

Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch nach der Umsetzung mit Wasser in Anwesenhdt eines Salzes, wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat, neutralisiert und mit einem mit Wasser un-

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mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Diathylather, extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Ammoniumchlorid und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Reinigung des Rohproduktes, wie durch Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, ergibt das Epoxycyclopentanonderivat der Formel (IV) in hoher Reinheit.

Spezifische Beispiele von erfindungsgemäß hergestellten Epoxycyclopentanonderivaten sind die folgenden:

A-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-i-on, 4-Trimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-i-on, 4-Tribenzylsiloxy-2,3-epoxycyolopentan-1-on, 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2,3-epoxycyclopentan-1-on, 4-(i-Äthoxyäthyl)-2,3-epoxycyclopentan-1-on, 4-(2-Tetrahydrofuranyloxy)-2,3-epoxycyclopentan-1-on und 4-Hydroxy-2,3-epoxycyclopentan-1-on.

(2) Stufe 2 (Einführung einer Organothlogruppe)

Erfindungsgemäß können die 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (i) durch Umsetzung von 2,3-Epoxycyclopentanon oder seinen Derivaten der Formel (IV) mit Mercaptanen der Formel (V) in Anwesenheit basischer Verbindungen hergestellt werden.

Von diesen 2-Organothio-2-cyclopentenonen sind solche der Formel

(1-1)

in der A eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte

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Hydroxylgruppe als Substituenten enthält; B die Gruppe der folgenden Formel

-4COOR₁ )_n (i)

bedeutet, in der R. für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe steht und η für 1 oder 0 steht, oder die Gruppe der folgenden Formel

-Y-A₁ -4COOR₁ )_n (ii)

bedatet, in der Y für -0- oder -S- steht, A₁ für eine zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, R₁ und η die zuvor bei Formel (i) gegebenen Definitionen besitzen, mit dem Proviso, daß, wenn η 0 bedeutet,

für ein Wasserstoffatom steht und Z die zuvor gegebene Bedeutung besitzt,

besonders nützlich, da sie selbst spezifische physiologische Aktivitäten besitzen und in Organothiocyclopentane der Formel (II) mit besonders hohen physiologischen Aktivitäten überführt werden können.

Es ist bereits bekannt, daß nucleophile Reagentien den Oxidring des 2,3-Epoxycyclohexanons spalten und 2-subst,-Cyclohexenonderivate ergeben [vergl. M.A. Tobias et al, J.Org. Chem., 35, 1709 (1970)]. Die Umsetzung von 2,3-Epoxycyclopentanon oder seinen 4-subst.-(Z)-2,3-Epoxycyclopentanonderivaten der Formel (IV) mit Thiolen ergibt Organothiocyclopentenonderivate, wie bei der Stufe 2 des erfindungsgemäßen Verfahrens,und die gebildeten Organothiocyclopentenonderivate waren in der Vergangenheit nicht bekannt.

Geeignete Basen, die bei der Umsetzung der Stufe 2 verwendet werden können, umfassen Alkalimetallhydroxide oder -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbo-

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nat und Natriumcarbonat; und organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triethylamin, Triethylamin und Pyridin, starke bicyclische Basen, wie Diaza-bicyclo[2.2.2]octan oder Diazabicyclo[3.4.0]nonen, und qua ternär e Ammoniumverbindungen, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Von diesen sind die tertiären Amine, insbesondere Triäthylamin, bevorzugt.

Damit die Umsetzung der Stufe 2 besser abläuft, ist es bevorzugt, ein inertes Lösungsmittel zu verwenden. Man kann irgendein inertes Lösungsmittel, das die Ausgangsverbindung löst, verwenden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, und Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol. Das Lösungsmittel wird in einer Menge verwendet, bei der die Umsetzung glatt verläuft. Im allgemeinen beträgt die Menge an Lösungsmittel das 1- bis 10Ofache, bevorzugt das 2- bis 2Ofache, des Volumens der Ausgangsverbindung.

Bevorzugt wird das Mercaptan der Formel (V) in einer Menge verwendet, die stöchiometrisch äquimolare zu der Ausgangsverbindung ist.

Die Base, die die Umsetzung katalysiert, wird in einer Menge von normalerweise 0,001 bis 20 Mol, bevorzugt 0,1 bis 2 Mol, pro Mol Ausgangsverbindung verwendet.

Die geeignete Reaktionstemperatur beträgt -20 bis 100⁰C. Da die Umsetzung manchmal exotherm abläuft, sind Temperaturen von 0 bis 30⁰C bevorzugt. Das Verschwinden der Ausgangsverbindung wird als Endpunkt der Reaktion angesehen. Diesen stellt man im allgemeinen durch Gaschromatographie oder DUnnschichtchromatographie fest. Normalerweise hört die Umsetzung in 20 Minuten bis 2 Stunden auf. Die Umsetzung verläuft schnelle, je höher die Reaktionstemperatur ist, und wenn die

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Reaktionstemperatur relativ niedrig ist, verläuft die Umsetzung glatt.

Nach der Umsetzung wird das 2-0rganothio-2-cyclopentenonderivat der Formel (I) abgetrennt und gereinigt, indem man das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise behandelt, wie extrahiert, wäscht, destilliert, chromatographiert oder mehrere Maßnahmen kombiniert.

Das bei der Umsetzung der Stufe 2 verwendete Mercaptan ist eine Verbindung der Formel

HSR (V)

in der R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die organische Gruppe R kann gesättigt oder ungesättigt sein und sie kann eine aliphatische oder aromatische Gruppe enthalten. Die organische Gruppe R kann außerdem ein Heteroatom, ,wie ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom in der Hauptkette oder im Substituenten enthalten. Dementsprechend kann der Substituent eine Sauerstoff oder Schwefel enthaltende Gruppe, wie eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Thiocarboxylgruppe, sein. Die organische Gruppe R kann eine Gruppe enthalten, die gegenüber einer Epoxygruppe weniger reaktiv ist als eine Thiolgruppe, wie eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom.

Wie oben ausgeführt, können die Mercaptane der Formel (V) irgendwelche Mercaptane sein, die gegenüber den starken Basen, die als Katalysatoren bei der Reaktion der Stufe 2 verwendet werden, stabil sind. Die organische Gruppe R in den Mercaptanen kann eine organische Gruppe, entweder gesättigt oder ungesättigt, sein und sie kann eine Vielzahl von Sub-

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stituenten enthalten, die weniger reaktiv sind als die Epoxycyclopentanone der Formel (IV). Im Hinblick auf die physiologischen Aktivitäten der entstehenden Verbindungen sind Mercaptane der folgenden Formel bevorzugt:

HS-CH₂-A-B (V-1)

in der A eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoff gruppe, die 1 bis 13 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet und die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, B die Gruppe der Formel

4COOR₁)_n (i)

in der R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und η für 0 oder 1 steht; oder die Gruppe der Formel

-Y-A₁^COOR₁)_n (ii)

bedeutet, in der Y für -0- oder -S- steht, A₁ für eine zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, und R₁ und η die zuvor bei Formel (i) gegebenen Definitionen besitzen, mit dem Proviso, daß, wenn η 0 bedeutet, 4COOR₁) ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Verwendung der Mercaptane der Formel (V-1) ergibt die bevorzugten 2-0rganothio-2-cyclopentenone der oben aufgeführten Formel (1-1).

Besonders bevorzugte Mercaptane der Formel (V) sind solche, die durch die folgenden Formeln (V-2) und (V-3) dargestellt werden:

HS-CH₂-A^COOR₁ )_n (V-2)

in der A2eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoff-

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atomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe enthält, bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und η 1 oder O bedeutet, und, wenn η für O steht,

) ein Wasserstoffatom bedeutet;

HS-A₃-^ (V-3)

in der A, eine gesättigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, bedeutet; und φ eine Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe, gegebenenfalls enthaltend ein oder zwei Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Ilalogenatome oder Gruppen der Formel -A₁4COOR₁ )_ß oder -Y-A₁4COOR₁)_n bedeutet, in der A₁ für eine zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, Y für -0- oder -S- steht und R₁ und η die vorstehend gegebenen Definitionen besitzen.

Die Verwendung der Mercaptane der Formel (V-2) bei der Reaktion der Stufe 2 ergibt 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (1-2). Ähnlich ergibt die Verwendung von Mercaptanen der Formel (V-3) bei der Umsetzung der Stufe 2 2-Organothio-2-cyclopentenone der folgenden Formel

Z
in der alle Symbole die oben gegebenen Definitionen besitzen.

Beispiele besonders bevorzugter Mercaptane werden im folgenden aufgeführt.

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Mercaptane der Formel (V-2)

Alkylinercaptane, wie Äthylmercaptan, n-Propylmercaptan, Isopropylmercaptan, n-Butylmercaptan, sek.-Butylmereaptan, n-Pentylmercaptan, n-Hexylmercaptan, n-Octylmercaptan, n-Decylmercaptan und n-Dodecylmercaptan; Alkenylmercaptane, wie 3-Butenylmercaptan, 3-Pentenylmercaptan, 5-Hexenylmercaptan und Geranylmercaptan;CJ-Mercapto-fettsäuren oder ihre Ester, wie u>-Mercaptopropionsäure, Äthyl-cj-mercaptobutyrat, Methylol -mercaptocaproat, co-Mercapto-a,a-dimethylcapronsäure, n-Hexyl-a>-mercaptobutyrat, n-Decyl-to-mercaptocaproat, Mcthyl-8-mercaptooct-5-enat und Isopropyl-8-mercaptooct-5-enat; Alkylmercaptane oder Alkenylmercaptane, die durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sind, wie ß-Mercaptoäthanol, ß-Mercapto-oc.a-dimethyläthanol, 2-Hydroxy-2-methyl-n-butylmercaptan, 2-Hydroxy-2-methyl-n-heptylmercaptan, 2-Hydroxy-2-methyl-n-decylmercaptan, 2-Hydroxy-2-methyl-4-heptenylmercaptan und 2-Hydroxy-2-methyl-5-tetrahydropyranyloxy-n-hexylmercaptan; und cü-Mercapto-fettsäuren und ihre Ester, die durch eine Hydroxylgruppe substituierte sind, wie e-Hydroxy-e-methyl-g-mercaptononansäure, 5-Hydro xy-5-methyl-6-mercaptocapronsäure und Methyl-8-hydroxy-S-methyl-9-mercaptononanat.

Mercaptane der Formel (V-3)

Aralkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-mercaptane, die unsubstituiert sind oder substituiert sind mit einer oder zwei Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen oder Halogenatomen, wie Benzylmercsptan, 3-Phenylpropylmercaptan, 5-Phenylpentylmercaptan, Cyclohexylmethylmercaptan, 2-Cyclopentylpropyl? mercaptan, m-Trifluormethylbenzylmercaptan, 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylmercaptan, 3-(p-Fluorphenyl)-propylmercaptan und 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylmercaptan; Mercaptane, die die Gruppe -A₁^COOR₁)_n als Substituenten enthalten, wie p-Tolyl-

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-yr-

methylmercaptan, 2-(p-Carboxymethylphenyl)-äthy!mercaptan, 2- (p-Carbomethoxymethylphenyl)-äthylmercaptan, 2-[ρ-(α-Carboxyäthyl)-phenyl]-propylmercaptan, ρ-(α-Carboxymethoxyäthyl)-benzylmercaptan und 2-(4~Carboxymethylcyclohexyl)-äthylmercaptan; und Mercaptane, die die Gruppe -Y-A₁^COOR₁) als Substituenten enthalten, wie m- oder p-(Methoxycarb9nylmethoxy)-benzylmercaptan, m- oder p-(cc-Carboxyäthoxy)-benzylmercaptan, p-Methoxybenzylmercaptan, 3-(p-Carboxymethoxyphenyl)-propylmercaptan, 2-[2-(α-Carboxyäthoxy)-cyclopentyl]-äthylmercaptan und m- oder p-(ct-Carboäthoxyäthylthio)-benzylmercaptan.

Von diesen sind die co -Mercaptofettsäuren oder ihre Ester, die Alkylmercaptane oder die Alkenylmercaptane, die durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sind, und die Phenyl enthaltenden Mercaptane, die die Gruppe -A₁^COOR₁)_n oder -Y-A₁4COOR₁)_Q als Substituenten enthalten, besonders bevorzugt.

Die Verwendung dieser Mercaptane bei der Umsetzung der Stufe 2 «ergibt die entsprechenden 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (I-a) und (1-3)» die besonders hohe physiologische Aktivitäten aufweisen.

(3) Stufe 3-1 (Synthese von Diorganothiocyclopentanonen)

Umsetzung der 2-Organothiocyclopentenonen der zuvor gegebenen Formel (I) mit Mercaptanen der folgenden Formel

HSR¹a (Va)

in der R¹a eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und gleich oder unterschiedlich wie R sein kann, in Anwesenheit oder Abwesenheit von basischen Verbindungen ergibt Diorganothiocyclopentanone der folgenden Formel

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ff

Jl S-R

(II'a) S-R'a

in der R, R'a und Z die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, die als Stufe 3-1-A bezeichnet wird.

Die Mercaptane der Formel (Va) können gleich oder unterschiedlich sein wie die Mercaptane der Formel (V).

Gegebenenfalls wird ein so gebildetes Diorganothio-2-cyclopentanon zu einem Diorganothiocyclopentanol reduziert, und gegebenenfalls wird die am Cyclopentanring des Cyclopentanols substituierte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine geschützte Hydroxylgruppe unter Bildung von Diorganothiocyclopentanen der Formel

er

Z₁ ^S-Ra

(Ha)

überführt, in der Ra eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und identisch oder unterschiedlich von R sein kann; Z₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und gleich oder unterschiedlich wie Z sein kann; E die Gruppe

^C=O oder C. bedeutet, in der Z¹ für ein Wasserstoff-

atom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht; und R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet,
(diese Umsetzung wird als Stufe 3-1-B bezeichnet).

Entsprechend können Diorganothiocyclopentane der folgenden Formel

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S-CH--A-B

² (lIa-1)

Z₁ "S-A'-B¹

in der Z₁ die gleiche Bedeutung wie Z besitzt und Z₁ gleich oder unterschiedlich sein kann wie Z; A, B und E die oben gegebenen Definitionen besitzen; A¹ sich von A in der Formel (V-1) unterscheiden kann und eine zweiwertige oder dreiwertige gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, bedeutet; und B^f gleich sein kann wie B in der Formel (V-1) und eine Atomgruppierung der Formel 4COOR₁) -— (i), in der R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und η für 0 oder 1 steht, mit dem Proviso, daß, wenn η 0 bedeutet, 4COOR₁) für ein Wasserstoffatom steht, oder eine Atomgruppierung -Y-A₁4COOR₁)_n (ii)

bedeutet, worin Y für -0- oder -S- steht, A₁ für eine zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und R₁ und η die oben bei der Formel (i) gegebenen Bedeutungen besitzen,

durch Umsetzung eines 2-0rganothio-2-cyclopentenons der Formel (1-1) mit einem Mercaptan der folgenden Formel

HS-A'-B¹ (V-1)

in der A* und B¹ die oben gegebenen Definitionen besitzen, unter Bildung eines Diorganothiocyclopentanons der folgenden Formel

S- CHp-A-B

(Il'a-1)

S-A'-B«

in der A, B, A¹, B¹ und Z die oben gegebenen Definitionen besitzen,
{Stufe 3-1-A) und gegebenenfalls Reduktion dieser Verbindung

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zu einem Diorganothiocyclopentanol und weiterhin gegebenenfalls Umwandlung der an dem Cyclopentanring substituierten Hydroxylgruppe zu einer geschützten Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise (Stufe 3-1-B) hergestellt werden.

Besonders geeignete Mercaptane, die unter die Definition von (V'-1) fallen, sind solche der folgenden Formel

HS-CH₂-A¹2^^COORIi)_m (V'-2)

in der A*₂ gleich oder unterschiedlich wie A₂ in der Formel (V-2) sein kann und eine zweiwertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, bedeutet; R^ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet und gleich sein kann wie R₁; und m O oder 1 bedeutet; und wenn m für O steht, bedeutet ein Wasserstoffatom.

Diorganothiocyclopentane der Formel

,E S-CH₂-A₂(COOR₁)_n

(IIa-2)

S-CH₂-A'

worin alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder

<Ha-3>

S-CH₂-A

worin alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, können durch Umsetzung von solchen Mercaptanen wie mit den 2-0rganothio-2-cyclopentenonen der obigen Formel (1-2) oder (1-3) oder gegebenenfalls Reduktion der entstehenden Reaktions-

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produkte zu Diorganothiocyclopentanolen und gegebenenfalls anschließende Umwandlung ihrer Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe hergestellt werden.

Die Diorganothiocyclopentane der Formeln (IIa-2) und (IIa-3) besitzen spezifische physiologische Aktivitäten und sind nützliche Arzneimittel.

Bei einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (1-2) oder (1-3) mit Mercaptanen der folgenden Formel

in der A¹, und 4^X gleich oder unterschiedlich sein können wie A, und 4 in Formel (V-3) und die gleichen Bedeutungen wie Aa besitzen, umgesetzt, oder gegebenenfalls werden die entstehenden Produkte zu Diorganothiocyclopentanen reduziert, und dann werden gegebenenfalls ihre Hydroxylgruppen in geschützte Hydroxylgruppen überführt, wobei Diorganothiocyclopentane der folgenden Formel

ⁿ (IIa-4)

Z₁ S-A»₅-^»

in der alle Symbole die bei den Formeln (1-2) und (V'-3) gegebenen Definitionen besitzen,

ft

S-A'₃-0

in der alle Symbole die bei den Formeln (1-3) und (V'-4) gegebenen Definitionen besitzen,
gebildet werden.

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Wie aus den Formeln (IIa-3) und (IIa-4) erkennbar ist» können Unterschiede in der Reihenfolge der Stufenbei den Verfahren zur Herstellung dieser zwei Arten von Verbindungen auftreten, und daher stellen diese Formeln manchmal die gleichen Verbindungen dar.

Die Umsetzung der Stufe 3-1-A verläuft leicht, indem man einfach das 2-0rganothio-2-cyclopentenon und das Mercaptan vermischt. Bevorzugt wird die Umsetzung in Anwesenheit einer Base durchgeführt, da dadurch die Umsetzung sehr schnell abläuft. Für diesen Zweck sind Piperidin und Morpholin besonders geeignete Basen. Damit die Umsetzung glatt abläuft, kann man ein inertes Lösungsmittel verwenden. Man kann irgendwelche Lösungsmittel verwenden, und Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, und Kohlenwasserstoffe, wie Hexan und Benzol, sind bevorzugt. Die Menge an Lösungsmittel wird so gewählt, daß sie ausreicht, daß die Umsetzung glatt verläuft. Üblicherweise beträgt die Menge das 1- bis 10Ofache, bevorzugt das 2- bis 2Ofache, des Volumens der Ausgangsmaterialien.

Die Menge an Mercaptan (Va), die bei der Stufe 3-1 verwendet wird, kann stöchiometrisch äquimolar zu dem Ausgangs-2-Organothiocyclopentenon der Formel (I) sein.

Die Menge an Base, die die Umsetzung katalysiert, beträgt 0,01 bis 20 Mol, bevorzugt 0,1 bis 2 Mol, pro Mol der Ausgangsmaterialien. Wenn das Mercaptan der Formel (Va) eine Carboxylgruppe enthält, beträgt die Menge an Base bevorzugt mindestens 1 Mol/Mol Mercaptan (Va).

Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise -20 bis 100⁰C, bevorzugt 0 bis 30⁰C.

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Gegebenenfalls kann die Carbonylgruppe des entstehenden Produktes, d.h. die Carbonylverbindung der Formel (Ha¹)» reduziert werden (Stufe 3-1-b). Für diesen Zweck geeignete Reduktionsmittel sind solche, die die Carbonylgruppe des Esters oder der Carbonsäure nicht reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel sind Natriumborhydrid, Lithium-trialkylborhydride der Formel LiB(R,),H, in der R, eine Alkylgruppe bedeutet; Natriumtrialkoxyhydride der Formel NaB(OR)_xH, in der R„ eine Alkylgruppe bedeutet, und Lithiumaluminium-trialkoxyhydride der Formel LiAl(OR_)*H, in der R_ eine Alkylgruppe bedeutet.

Die Reaktionsbedingungen bei dieser Reduktion können die sein, wie sie von Fieser und Fieser, Reagents for Organic Synthese, Band 1 bis 5 (1967-1975) und J.Org.Chem., 41, 2194 (1976), beschrieben werden.

Besonders bevorzugte Mercaptane der Formel (Va), die bei der Stufe 3-1-A verwendet werden, sind die gleichen, wie sie bei den Mercaptanen (V) aufgeführt wurden.

Die Anmelderin hat gefunden, daß, wenn ein Mercaptan, das eine Carboxylgruppe oder ihren Ester als Substituenten enthält, bei der Stufe 2 verwendet wird, es nicht immer erforderlich ist, ein Mercaptan, das eine Carboxylgruppe oder ihren Ester als Substituenten enthält, bei der Stufe 3-1-A zu verwenden und daß die entstehenden Diorganothiocyclopentane der Formel (II) strukturell ähnlich sind wie Prostaglandine, d.h. 7,13-Dithiaprostansäurederivate, die überlegene physiologische Eigenschaften besitzen. Es wurde gefunden, daß, wenn ein Mercaptan, das keine Carboxylgruppe oder ihren Ester als Substituenten enthält, bei der Stufe 2 verwendet wird, die Verwendung eines Mercaptans, das eine Carboxylgruppe oder ihren ester als Substituenten enthält, bei der Stufe 3-1-A für die Herstellung der bevorzugten Diorganothiocyclopentane, d.h. der 7f13-Dithiaprostansäurederivate, geeignet ist.

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(4) Stufe 3-2 (Einführung einer Kohlenwasserstoffgruppe)

Anstatt daß man die Stufe 3-1 durchführt, können Organothiocyclopentane der Formel

E. .S-R

W
^ X

Rb

in der E >C=O oder .C. bedeutet, worin Z¹ für ein Wasser-

Z«

stoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht, X₁ -CH₂- oder -CH= bedeutet, eine Einfachoder Doppelbindung bedeutet, R die oben gegebene Bedeutung besitzt, Rb eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und gleich oder unterschiedlich wie R'b ist, und Z₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit dem Proviso, daß,

wenn E ^C^ und Z¹ eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte ^ Z¹

Hydroxylgruppe bedeuten, Z₂ für ein Wasserstoffatom steht,

nach der Stufe 3-2 hergestellt werden, bei der ein 2-0rganothio-2-cyclopentenon der Formel

S-R

(D

J I

Z'

in der R und Z die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Organokupfer-lithiumverbindung der Formel

LiCu(^₁ ^R ^>b)_p ^Q2 (^VI)

in der alle Symbole die oben gegebenen Definitionen besitzen, unter Bildung eines Organothiocyclopentanons der Formel

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3ST

■ S-R

(Il'b)

In der alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird (Stufe 3-2-A), wobei, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls die entstehende Verbindung zu einem Organothiodicyclopentanol reduziert werden kann und wobei gegebenenfalls die Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise überführt werden kann (Stufe 3-2-B).

Bevorzugte Species der Organokupfer-lithiumverbindungen der Formel (VI), die bei der Stufe 3-2-A verwendet werden, sind solche, durch die folgende Formel

LiCu-4G-D')pQ₂.p (VI-1)

in der Q und ρ die bei Formel (VI) gegebenen Bedeutungen besitzen, G -CH₂CH₂- oder -CH=CH- bedeutet und D¹ eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine oder zwei Trifluormethylgruppen, Gruppen der Formel -OR, — (iii), in der R, für eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe steht, enthält, oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gebenenfalls ein Äther-Sauerstoffatom

-O^

oder Gruppen der Formel .R/. — (iv) enthält, in der R^

-O^ ^H ^H

für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht, und R, oder R^ gegebenenfalls eine Trifluormethylgruppe als Substituenten enthält, bedeutet.

Organothiocyclopentane der Formel

-A₂^COOR₁ )_n

(IIb-1)

G-D

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In der alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und

CC"'

Z₂ G-D

(IIb-2)

in der alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, können nach der Stufe 3-2 hergestellt werden, wobei die obigen Organokupfer-lithiumverbindungen mit 2-Organothiocyclopentenonen der Formel

I
Z "~

in der alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, oder

(1-3)

in der alle Symbole die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden (Stufe 3-2-A); wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, können die entstehenden Reaktionsprodukte gegebenenfalls zu Organothiocyclopentanolen reduziert werden und dann kann gegebenenfalls mindestens die Hydroxylgruppe, die an dem Cyclopentanring substituiert ist, an in eine geschützte Hydroxylgruppe überführt werden (Stufe 3-2-B).

Die Organothiocyclopentane, die durch die Formeln (IIb-1) und IIb-2) dargestellt werden, sind neue Verbindungen, und wegen ihrer spezifischen physiologischen Aktivitäten sind sie besonders nützliche Arzneimittel.

Die Organokupfer-lithiumverbindungen der Formel (VI), die bei der Stufe 3-2-A verwendet werden, können z.B. durch Umsetzung von Organolithiumverbindungen mit Kupfer(I)-salzen

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hergestellt werden [vergl.z.B. G.H. Posner, Organic Reactions, Band 1^, 1 (1972)].

Bei der Formel (Vl) sind besonders bevorzugte Species von Q z.B. Halogenatome wie Chlor-, Brom- und Jodatome; AIkoxygruppen wie t-Butoxygruppen, Aryloxygruppen wie Phenoxygruppen, Arylthiogruppen wie Phenylthiogruppen, Dialkylaminogruppen wie Dimethylaminogruppen, substituierte Äthinyigruppen wie 1-Pentinylgruppen und Cyanogruppen.

Die Organokupfer-lithiumverbindungen der Formel (Vl) können ebenfalls in Form der Komplexe mit dreiwertigen Phosphorverbindungen, wie Trialkylphosphinen (z.B. Triäthylphosphin oder Tri-n-butylphosphin), Trialkylphosphiten (z.B. Trimethylphosphit, Triäthylphosphit, Triisopropylphosphit oder Tri-nbutylphosphit), Hexamethylphosphortriamid oder Triphenylphosphin, verwendet werden. Die Verwendung solcher Komplexe wird häufig die Ausbeute an Endprodukt erhöhen.

Die Verfahrensstufe 3-2 wird durchgeführt, indem man die 2-0rganothio-2-cyclopentenonderivate mit den Organokupferlithiumverbindungen der Formel (VI) in Anwesenheit eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels umsetzt.

Die 2-0rganothio-2-cyclopentenonderivate und die Organokupfer-lithiumverbindungen reagieren in stöchiometrisch äquimolaren Mengen. Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß 0,5 bis 5,0 Mol, bevorzugt 0,8 bis 2,0 Mol, der Organokupferlithiumverbindungen mit 1 Mol der 2-0rganothio-2-cyclopentenonderivate umgesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur, die bei der Umsetzung verwendet wird, beträgt -100° bis 50°C, bevorzugt -78 bis 0°C. Die Reaktionszeit variiert entsprechend der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen reicht es aus, daß die Umsetzung während

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-.38'-

etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von -78 bis -20⁰C durchgeführt wird.

Die Umsetzung wird in Anwesenheit von aprotischen organischen Lösungsmitteln, die bei den Reaktionstemperaturen flüssig sind und die mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagieren, durchgeführt. Beispiele geeignete aprotischer inerter organischer Lösungsmittel umfassen gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykol-dimethylather, und aprotische polare Lösungsmittel, wie Hexamethyl-phosphorsäure-triamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMAC), Diraethylsulfoxid, SuIfolan oder N-Methylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel können entv/eder allein oder in Form ihrer Gemisch aus zwei oder mehreren verwendet werden.

Das inerte organische Lösungsmittel, das bei der Herstellung der Organokupfer-lithiumverbindung verwendet wird, kann direkt bei der obigen Umsetzung eingesetzt werden. Mit anderen V/orten kann die Umsetzung durchgeführt werden, indem man das 2-0rganothio-2-cyclopentenonderivat zu dem Reaktionssystem zugibt, in dem die Organokupfer-lithiumverbindung hergestellt wurde.

Das organische Lösungsmittel wird in einer Menge verwendet, die ausreicht, daß die Umsetzung glatt verläuft. Im allgemeinen beträgt die Menge das 1- bis 10Ofache, bevorzugt das 2- bis 2Ofache, des Volumens der Ausgangsmaterialien.

Nach der Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Formel (II*b) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in an sich bekannter Weise, wie durch Extrahieren, Waschen, Chromatographie-

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ren oder mehrere dieser Verfahren, gereinigt.

Wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das Organothiocyclopentanonderivat der Formel (Il'b) gegebenenfalls zu einem Organothiocyclopentanol reduziert werden, und mindestens kann die Hydroxylgruppe, die an dem Cyclopentanring substituiert ist, gegebenenfalls in eine geschützte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise überführt werden, wobei das Organothiocyclopentan der Formel (lib) (Stufe 3-2-B) gebildet wird. Die Reduktionsreaktion bei der Stufe 3-2-B und die Reaktion für die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe bei der Stufe 3-1-B kann bei den gleichen Bedingungen, wie zuvor bei der Stufe 3-1-B angegeben, durchgeführt werden.

Die so gebildeten Organothiocyclopentane der Formel (lib) können aus dem Reaktionsgemisch auf gleiche Weise,wie bei der Herstellung des Produktes der Formel (Ha) angegeben, abgetrennt und isoliert werden.

Bevorzugte Species von Organokupfer-lithiumverbindungen der Formel (VI-1) werden im folgenden aufgeführt.

In der Formel (VI-1) bedeutet G -CH₂CH₂- oder -CH=CH-.

Bevorzugte Species von gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthalten und durch D* dargestellt werden, umfassen die folgenden: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Propenyl, Butenyl, Geranyl, Hexenyl, Propinyl, 1-Xthinylhexyl, 1-Methylhexyl, ß-Phenäthyl, γ-Phenylpropyl, 3,6-Äthano-hexyl und 3»6-Methanohexyl.

Bevorzugte Species von Substituenten der Kohlenwas-

F(

serstoffgruppe umfassen solche der Formel (iii) -OR3, wie

t-Butyldimethylsiloxy, Tribenzylsiloxy, Trimethylsiloxy, Methoxy, t-Butoxy, m-Trifluormethylphenoxy, Tetrapyranyloxy und a-Äthoxyäthyl; und solche der Formel (iv), worin die beiden Bindungen des Sauerstoffs an das gleiche Kohlenstoffatom oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome der Kohlenstoffkette oder D¹ gebunden sind, wie 1,2-Äthylendioxy, 1,2-Propylendioxy und Isopropylidendioxy.

Wenn die 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (I) und die Organothiocyclopentane der Formel (Ha) und (lib) frei Carboxylgruppen an den Seitenketten des Cyclopentenon- oder Cyclopentanrings enthalten, können sie in die nichttoxischen Salze durch Umsetzung mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Basen überführt werden.

Diese nichttoxischen Salze sind häufig eine bevorzugte Form bei der Arzneimittelzubereitung, da sie bei der oralen Verabreichung im Magen in die freien Säuren überführt werden und dort ihre pharmakologischen Wirkungen zeigen.

Die 2-0rganothio-2-cyclopentenone der Formel (I) und die Organothiocyclopentane der Formeln (Ha) und (lib) sowie ihre Salze besitzen verschiedene wertvolle pharmakologische Aktivitäten, wie eine Inhibierung auf die Magensekretion, eine antiinflammatorische Wirkung, eine Inhibierungswirkung auf die Plättchenaggregation, eine Inhibierungswirkung auf die Lipid- bzw. Lipoidzersetzung, eine blutdrucksenkende Wirkung, eine vasodilatierende Wirkung, eine broncho-dilatierende oder -Konstriktionswirkung und eine diuretische Wirkung. Sie zeigen weiterhin bestimmte Wirkungen, die das Corpus luteum, den Eitransport in die Eileiter, die Implantation und die Befruchtungsfunktion beeinflussen.

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"if"

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Formeln (I), (Ha) und (lib) dargestellt werden, können als Arzneimittel für Menschen und Tiere im Gemisch mit festen, flüssigen oder semi-flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen verwendet werden. Das Vehiculum oder die Trägerstoffe sind nichtreaktive organische oder anorganische Verbindungen, die gegenüber Menschen und Tieren nicht toxisch sind und die für die perorale, parenterale, intrarektale, intraperitoneale oder topische Verabreichung geeignet sind. Solche Vehicula und Träger sind bei Arzneimittelzubereitungen an sich bekannt.

Pharmazeutische Zubereitungen, die die zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können gegebenenfalls sterilisiert werden und weiter mit Zusatzstoffen, wie Schmiermittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Konservierungsmittel, Reguliermittel für den osmotischen Druck, Stabilisatoren, Farbstoffe, Puffer, Geschmacksstoffe bzw. Aromastoffe oder Würzstoffe, vermischt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(1) Herstellung von A-t-Butyldimethylsiloxy-Z^-epoxycyclopentan-1-on der Formel:

400 mg 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-1-on werden in 10 ml Methanol gelöst und 5 ml 35%iges Wasserstoffperoxid werden bei Zimmertemperatur zugegeben. Dann werden

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3 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlösung allmählich unter Kühlen mit Eis zugegeben. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Eine gesättigte wäßrige Lösung aus Ammoniumchlorid wird zugegeben und das Gemisch wird mit Diäthylather extrahiert. Die organische Schicht wird nacheinander mit gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das entstehende, ölige Produkt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äther (8/2) chroraatographiert; man erhält 345 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1-on in einer Ausbeute von 80%. Die Spektralwerte dieses Produktes sind die folgenden:

IR (Film): 1750, 1260, 905, 830 cm"¹; NMR (CCl₄, ppm): 0,05 (6H), 0,78 (9H, S), 1,70 (1H, D, J=18 Hz), 2,40 (1H, DD, J=18 und 5 Hz), 3,20 (1H, S), 3,60 (1H, S), 4,48-9 (1H, D, J=5 Hz).

(2) Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-1-on [das als (1) bezeichnet wird] der Formel

212 mg des oben erhaltenen 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1-ons und 146 mg n-Octylmercaptan werden in 5 ml Diäthylather gelöst und 148 mg Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird T h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Ammoniumchloridlö -

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U3

sung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird auf an sich bekannte Weise behandelt. Das entstehende Rohprodukt wird auf einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/ Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 110 mg 4-t-Butyldlmethylsiloxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 3596, das die folgenden Eigenschaften besitzt:

IR (Film): 1720 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,08 (OH, S), 0,9 (9H, S), 0,9 (3H, T), 1,3 bis 1,6 (12H), 2,0 bis 3,1 (4H), 4,1 (1H, M), 6,90

(1H, T)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 356 (M ).

Die folgenden Verbindungen werden auf ähnliche Weise durch Umsetzung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1-on mit den entsprechenden Mercaptanen hergestellt:

(2) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-n-heptylthiocyclopent-2-en-1-on,

(3) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-geranylthiocyclopent-2-en-1-on,

(4) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopent-2-en-i-on,

(5) 4-t-Butyldlmethylsiloxy-2-(3-phenylpropyl)-cyclopent-2-en-1-on,

(6) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-[m- oder p-(1-carboxyäthoxy)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on und

(7) 4-t-Butyldlmethylsiloxy-2-[m- oder p-(1-carboxyäthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Hydroxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-1-on (8) der Formel

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HO

j*·

Il

90 mg ^t-Butyldimethylsiloxy^-n-octylthiocyclopent-2-en-1-on werden in 5 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 3:1:1 gelöst und 48 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird auf an sich bekannte Weise behandelt und an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (4/6) chromatographiert; man erhält 48 mg 4-Hydroxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 84$ als einzelnen Fleck. Die entstehende Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3350, 1720 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,3-1,6 (12H), 1,7-2,9 (5H), 4,1

(1H, M), 6,9 (1H, D)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 224 (M⁺-I8).

Auf ähnliche Weise ergibt die Hydrolyse von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(alkyl- oder alkenyl)-thiocyclopent-2-en-i-onen die folgenden entsprechenden 4-Hydroxy-2-(alkyl oder alkenyl)-thiocyclopent-2-en-1-one:

(9) 4-Hydroxy-2-n-heptylthiocyclopent-2-en-1-on,

(10) 4-Hydroxy-2-geranylthiocyclopent-2-en-1-on,

(11) 4-Hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(12) 4-Hydroxy-2-(3-phenylpropyl)-cyclopent-2-en-1-on,

(13) 4-Hydroxy-2-[m- oder p-(1-carboxyäthoxy)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on und

(14) 4-Hydroxy-2-[m- oder p-(1-carboxyäthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on.

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HS

Beispiel

Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-carbomethoxypropylthio )-cyclopenta-en-1-on (15) der Formel

CCCCH₅

212 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopent-2-en-1-on (1), hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, und 123 mg Methyl- itz-mercaptopropionat werden in Methanol gelöst und 95 mg Triethylamin werden zugesetzt. Die Bestandteile werden 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Methanol wird bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Eine wäßrige Ammoniumchloridlösung und Diäthyläther werden zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird nach an sich bekannten Verfahren behandelt. Das entstehende Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 217 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-carbomethoxypropylthio)-cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 699ß· Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften: IR (Film): 1745, 1715 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,08 (6H), 0,9 (9H), 1,8- ,3,1 (6H), 3,6

(3H, S), 4,05 (1H, M), 6,90 (1H, T) Massenspektrum (70 eV, m/e): 330 (M⁺).

Beispiel 4

Herstellung von 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-4-hydroxy-cyclopent-2-en-1-on (16) der Formel

809807/0474

OH

200 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-carbomethoxypropylthio)-cyclopent-2-en-1-on werden auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 behandelt und gereinigt; man erhält 110 mg 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 85?6. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1745, 1715 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 1,8-3,1 (7H), 3,6 (3H, S), 4,05 (1H, M),

6,85 (1H, T)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 216 (M⁺).

Beispiel 5

Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonyl pentylthio)-cyclopent-2-en-1-on (17) der Formel

COOCH_x

1,14 g 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1-on werden in 10 ml Methanol gelöst. 910 mg Methyl-cJ-mercaptocaproat werden zugegeben und anschließend werden tropfenweise 500 mg Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur umgesetzt und dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben behandelt und gereinigt; man erhält 1,16 g 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 64$. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

806807/0474

IR (Film): 1745, 1715, 840, 760 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,68 (6H, S), 0,9 (9H, S), 1,8-3,0 (12H), 3,6 (3H, S), 4,85 (1H, M), 6,65 (1H, D, J=3Hz), Massenspektrum (70 eV, m/e): 372 (M⁺).

Beispiel 6

(i) Herstellung von 2,3-Epoxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)· cyclopentan-1-on der Formel

1 g 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-1-on wird in 20 ml Methanol gelöst. 10 ml 30#iges Wasserstoffperoxid werden bei Zimmertemperatur zugegeben. Dann werden unter Kühlen mit Eis 3 ml einer 2n wäßrigen Natriumhydroxidlösung langsam zugesetzt. Das Gemisch wird 1,5h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 (1) nachbehandelt. Das entstehende, rohe Produkt wird an einer DUnnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (7/3) Chromatograph!ert; man erhält 730 mg 2,3-Epoxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-1-on in einer Ausbeute von 84tf. Das Produkt hat die folgenden Spektralwerte:

IR (Film): 1750 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 1,62 (6H, S), 1,8-2,8 (2H, M), 3,2-4,1 (4H, M), 4,35-4,85 (2H, M).

(2) Herstellung von 2-n-Heptylthio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on (18) der Formel

804807/0474

200 mg Z^-Epoxy-^tetrahydropyranyloxycyclopentan-1-on und 121 mg n-Hepty!.mercaptan werden in 5 ml Methanol gelöst iind 158 mg Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nach an sich bekannten Verfahren behandelt; man erhält 280 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 80 mg 2-n-Heptylthio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 26%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1720 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,3-1,6 (14H), 2,3-3,1 (4H, M),

3,2-4,0 (2H), 4,73 (2H, BS), 6,80 (1H, T) Massenspektrum (70 eV, m/e): 312 (M⁺).

Auf ähnliche Weise wird 2,3-Epoxy-4-tetrahydropyranyloxycyclopentan-1-on mit Mercaptanen umgesetzt; man erhält die folgenden, entsprechenden Verbindungen:

(19) 2-n-Octylthio-4,4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on,

(20) 2-Geranylthio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on,

(21) 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on und

(22) 2-(3-FheJiylpropylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on.

809807/0474

B e i s pi e 1

Herstellung von 2-n-Heptylthio-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on (23) der Formel

OH

80 mg 2- n-Heptylthio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on werden in 5 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 3:1:1 und in 2 ml Essigsäure gelöst. Die Lösung wird 12 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nach üblichen Verfahren behandelt; man erhält 58 mg (95#ige Ausbeute) 2-n-Heptylthio-4-hydroxycyclopent-2- . en-1-on mit einem einzigen Fleck bei der Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Athylacetat = 4/6). Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3350, 1720 cm"¹'

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,3-1,6 (10Η), 1,7-2,9 (5H),

1,4 (1Η, M), 6,9 (1Η, D)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 210 (M⁺ -18).

Beispiel 8

Herstellung von 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on (24) der Formel

80*807/0474

270 mg Z^-Epoxy-A-tetrahydropyranyloxycyclopentan-ion und 226 mg Methyl- a-Mnercaptocaproat werden in 4 ml Methanol gelöst und 141 mg Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 3 beschrieben nachbehandelt; man erhält 485 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on, das die folgenden Eigenschaften besitzt:
Fp.: 41 bis 42⁰C
IR (Film): 1745, 1720, 1040 cm"¹
NMR (CCl₄, ppm): 1,6 (2H), 2,3-3,2 (6H), 3,6 (3H, S), 3,6-4,1

(2H), 4,8 (2H), 6,9 (1H, T) Massenspektrum (70 eV, m/e): 342 (M⁺).

Die Umsetzung von 2,3-Epoxy-4-tetrahydropyranyloxycyclopentan-1-on mit Mercaptanen auf ähnliche Weise ergibt die folgenden, entsprechenden Verbindungen:

(25) 2-(2-Carbomethoxyäthylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1-on,

(26) 2-(5-Carboäthoxy-5,5-dimethylpentylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on,

(27) 2-(5-Carbomethoxy-4-pentenylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on,

(28) 2-[m- oder p- (oc-Carboxyä thy I) -benzyl thio] -4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on und

(29) 2-[m- oder p-(a-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on.

Beispiel 9

Herstellung von 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on (30) der Formel

808807/0474

480 mg gereinigtes 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on werden in 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 3:1:1 gelöst und 3 ml Essigsäure werden zugesetzt. Das Gemisch wird 12 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 6(2) nachbehandelt; man erhält 450 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexen/Äthylacetat (6/4) chromatographiert;man erhält 180 mg 2-(5- Carbomethoxypentylthio) -^-hydroxycyclopent-^-en-i-on in einer Ausbeute von 5096. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3400, 1740, 1715 cm"¹

NMR (CDCl₃, ppm): 1,5 (6H), 2,1-3,2 (7H), 3,6 (3H, S), 4,9 (IH,

Q), 6,9 (1H, D) Massenspektrum (70 eV, m/e): 258 (M⁺), 240 (M⁺ -18).

Beispiel 10

Herstellung von 2-(5-Carboxyp.-entylthi<^-4-hydroxycyclopent-2-βη-Ί-οη (31) der Formel

HO

340 mg gereinigtes 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-i-on werden in 1 ml 1n wäßriger Natriumhydroxidlösung und 5 ml Methanol 2 h bei Zimmer-

80*807/0474

temperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 6 h stehengelassen. Anschließend wird es mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nach an sich bekannten Verfahren behandelt; man erhält 220 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat/Essigsäure (60/40/3) chromatographiert; man erhält 120 mg 2-(5-Carboxyp~entylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 49%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3400, 1720 cm"¹

NMR (CDCl₃, ppm): 1,5 (6H), 2,1-3,2 (6H), 4,9 (1H, M), 6,85

(1H, BS), 9,8 (2H, BS)
Massenspektrum (12 eV, m/e): 226 (M⁺ -18).

Solvolyse von 2-(Carboxy- oder Alkoxycarbonyl-subst.-organothio)^-tetrahydropyranyloxycyclopent^-en-i-onen auf ähnliche Weise ergibt die entsprechenden 2-(Carboxy-subst.-organothio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-one.

(32) 2-(2-Carboxyäthylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on,

(33) 2-(5-Carboxy-5,5-dimethylpentylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on,

(34) 2-(5-Carboxy-4-pentenylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on,

(35) 2-[m- oder p-(oc-Carboxyäthyl)-benzyl thio ]-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on und

(36) 2-[m- oder p-(oc-Carboxyäthoxy)-benzylthio ]-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on.

Beispiel 11

Herstellung von 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1-on (37) der Formel

809807/0474

3 #40 g Cyclopentenon werden in 15 ml Methanol oxydiert, wobei man 4,4 ml einer wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung und 4 ml einer 3n wäßrigen Natriumhydroxidlösung verwendet; man erhält rohes 2,3-Epoxycyclopentanon. Zu diesem Rohprodukt gibt man tropfenweise 30 ml einer Lösung aus 3»20 g n-Heptylmercaptan in Methanol bei Zimmertemperatur im Verlauf von 1,5 h langsam hinzu. 30 min nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck konzentriert und Diäthyläther wird zugegeben. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und auf übliche Weise behandelt; man erhält 5,21 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) chromatographiert; man erhält 2,50 g 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 49%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1705, 1575 cnf¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,3 (10H), 2,1-2,9 (6H), 7,05

(1H, DD)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 212 (M⁺).

Auf ähnliche Weise wird 2,3-Epoxycyclopentanon mit Mercaptanen umgesetzt; man erhält die folgenden, entsprechenden Verbindungen:

(38) 2-n-Propylthiocyclopent-2-en-1-on,

(39) 2-Geranylthiocyclopent-2-en-1-on,

(40) 2-n-Butylthiocyclopent-2-en-1-on,

(41) 2-(5,5-Hexenylthio)-cyclopent-2-en-1-on und

(42) 2-n-Dodecylcyclopent-2-en-1-on.

809807/0474

S<f"

Beispiel 12

Herstellung von 2-n-Oc ty lthio cycle-pent-^-en-1-on (43) der Formel

Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß 3,50 g n-Octylmercaptan anstelle von 3»20 g n-Heptylmercaptan verwendet v/erden. Das Rohprodukt wird bei den gleichen Bedingungen chromatographiert; man erhält 2,90 g 2-n-0ctylthiocyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 53%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1710 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,3 (12H), 2,1-2,9 (6H), 7,00

(1H, DD)
Massenspektrum (70 eV, m/e) : 226 (M⁺).

Auf ähnliche Weise v/erden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(44) 2-Cyclohexylmethylthiocyclopent-2-en-1-on und

(45) 2-(2-Cyclopentyläthylthio)-cyclopent-2-en-1-on.

Beispiel 13

Herstellung von 2-(3-Phenylpropylthio)-cyclopent-2-en-1-on (46) der Formel

808807/0474

1,0 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 1,06 g 3-Phenylpropylmereaptan werden in 20 ml Diäthyläther gelöst und 20 Tropfen Triäthylamin werden zugesetzt. Die Bestandteile werden 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Der Rückstand (1,50 g) wird an einer trockenen Säule mit Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) chromatrographiert; man erhält 1,03 g 2-(3-Phenylpropylthio)~cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 64%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3030, 1715, 950, 785, 750, 690 cm"¹ NMR (CCl₄, ppm): 1,95 (2H, DT, J=7 Hz), 2,2-3,0 (8H, M), 6,95

(1H, T, J=3 Hz), 7,13 (5H, S) Massenspektrum (70 eV, m/e): 232 (M⁺).

(47) 2-Benzylthiocyclopent-2-en-1-on,

(48) 2-(5-Phenylpentylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(49) 2-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(50) 2-(m-Trifluormethylbenzylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(51) 2-[3-(p-Fluorphenyl)-propylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(52) 2-(p-Methylbenzylthio)-cyclopent-2-en-1-on und

(53) 2-(p-Methoxybenzylthio)-cyclopent-2-en-1-on.

Beispiel 14

Herstellung von 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopent-2-en-1-on (54) der Formel

809807/0474

1 ,47 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 2,0 g 2-Hydroxy-2-methyüheptylmercaptan werden in 30 ml Diä thy .lather gelöst. 30 Tropfen Triethylamin v/erden zugesetzt. Die Bestandteile werden 2 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Da ο Lösungsmittel wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert; man erhält 4,01 g Rohprodukt. Dac rohe Produkt wird an einer trockenen Säule mit Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) chromatographiert; man erhält 2,07 g 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)~cyclopc-mt-2~en-1-on in einer Ausbeute von 69%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3450, 1715, 960, 790 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,19 (3H, S), 1,0-1,8 (8H), 2,2-2,8 (5H), 2,85 (2H, S), 7,20 (1H, T, J=

3 Hz)
Massenspoktrum (12 eV, m/e): 242 (M⁺), 224 (H⁺ -H₂O).

Auf ähnliche Weise v/ird 2,3-Epoxycyclopentanon mit Mercaptanen umgesetzt; man erhält die folgern)en, entsprechenden Verbindungen:

(55) 2-(2-Hydroxyäthylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(56) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-n-butylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(57) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-n-decylthiο)-cyclopentaen-1-on,.

(58) 2-[2~Hydroxy-2-(p-fluorphenoxy)-propylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(59) 2-[2-Hydroxy-2-(p-fluorphenyl)-propylthio]-cyclopent-2-en-1-on und

(60) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-4-heptenylthio)-cyc3opent-

2-en-1-on. , .. ,

809ΒΠ7/0Α74

Beispiel 15

Herstellung von 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en 1-on (61) der Formel

COCCH5

1,0 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 0,65 g Methyl-tomercaptocaproat werden in 6 ml Methanol gelöst. 512ug Triäthylamin werden zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Methanol wird bei vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Diäthylather und eine wäßrige Ammoniumchloridlösung werden zugesetzt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthylather extrahiert; man erhält 1,70 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 740 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 78%. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

Fp.: 45 bis 46,5°C

IR (Nujol): 1745, 1720 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 1,6 (6H), 2,1-3,0 (3H), 3,6 (3H, S), 7,1 (1H,T)

Massenspektrum (70 eV, m/e): 242 (M⁺).

(62) 2-(5-Carbodecyloxypentylthio)-cyclopenta-en-1-on,

(63) 2-(2-Carbomethoxyäthylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(64) 2-(3-Carboäthoxypropylthio)-cyclopent--2-en-1-on,

(65) 2-(7-Carboinethoxy-3-octenylthio)-cyclopent-2- en-1-on und

809807/0474

(66) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-8-carbomethoxyoctylthio) cyclopent-2-en-i-on.

Beispiel 16

Herstellung von 2-(5-Carboxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on (67) der Formel

COOH

133 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on werden mit 0,8 ml einer 3n wäßrigen Natriumhydroxidlösung in 5 ml Methanol und 2 ml Wasser 45 min bei Zimmertemperatur behandelt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Diäthylather extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Diäthylather extrahiert. Die Extrakte werden in an sich bekannter Weise behandelt; man erhält 125 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Diäthyläther/Isopropyläther/Essigsäure (75/30/3) chromatographiert; man erhält 65 mg 2-(5-Carboxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 49%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften: Fp.: 77,5 bis 78°C

IR (CCl₄): 1720, 1710 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 1,6 (6H), 2,1-2,9 (8H), 7,1 (1H, T), 10,2

(1H, BS)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 210 (M⁺ -18).

Beispiel 17

Herstellung von 2-(3-Carboraethoxypropylthio)-cyclopent-2-en-· 1-on (68) der Formel

809BÜ7/0474

271U503

6,8 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 0,45 β Methylmercaptopropionat vierden in 5 ml Äthanol gelöst. 300 mg Triäthylamin werden zugesetzt. Das Gemisch wird auf gleiche V/eise wie in Beispiel 15 beschrieben behandelt und gereinigt; man erhält 440 mg 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-cyclopent--2-en-1-on in einer Ausbeute von 55%. Das Produkt hat die folgenden Mi/jenschaften:

IR (Film): 1745, 1715 cm"¹

NMU (CCl₄, ppm): 1,8-3,1 (8H), 3,6 (3H, S), 7,0 (1H, T)

Massenspektrum (70 eV, m/e): 200 (H⁺).

Beispiel 18

Herstellung von 2-[m-(1-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-2-cyclopent-2-en-1-on (69) der Formel

\O/ COCH

Zu 196 mg (2,0 mMol) 2,3-Epoxycyclopentanon, hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, gibt man 5 ml einer Lösung aus 424 mg (2,0 mMol) 2-(m-Mercaptomethylphenoxy)-propionsäure in Methanol. Dann werden 348 mg (3,4 mMol) Triethylamin tropfenweise bei 0⁰C zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise behandelt und mit Äthylacetat extrahiert; man erhält 478 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschjchtplatte mit Isopropylüther/ Diäthyläther/Er.sigsäure (80/20/3) chromatographiert; man erhält

809 F07/04 7 4

187 mg 2-[m-(1-Carboxyäthoxy)-benzylthlo]-2-cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 32#. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (NuJoI): 1730, 1700 cm"¹

NMR (CDCl₃, ppm): 1,65 (3H, D), 2,27-2,78 (AH, M), 4,00 (2H, S),

4,78 (1H, Q), 6,50-7,36 (5H, M), 8,95 (1H, bS) Massenspektrum (70 eV, m/e): 292 (M⁺).

(70) 2-(m-Carboxymethylbenzylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(71) 2-[2-(m-Carboxymethylphenyl)-äthylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(72) 2-[m-(1-Carboxyäthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(73) 2-[2-fm-(1-Carboxyäthyl)-phenyl3-propylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(74) 2-[m-(Carbomethoxymethoxy)'-benzylthio ]-cyclopent-2-en-1-on und

(75) 2-[2-(A-CarboxymethylcyclohexylJ-äthylthio]-cyclopent-2-en-i-on.

Beispiel 19

Herstellung von 2-[p-(i-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-2-cyclopent-2-en-1-on (76) der Formel

809807/047«

311 mg (3»2 mMol) 2,3-Epoxycyclopentanon, hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 11 beschrieben, werden in 2 ml Methanol gelöst. 3 ml einer Methanollösung aus 628 mg (3»O mMol) 2-(p-Mercaptomethylphenoxy)-propionsäure werden zugesetzt. Ferner werden 450 mg (4,5 mMol) Triäthylamin tropfenweise bei O⁰C zugegeben. Das Gemisch wird etwa 70 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in an sich bekannter Weise behandelt; man erhält 755 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 18 beschrieben gereinigt; man erhält 297 mg 2-[p-(1-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-2-cyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 34%. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (NuqoI): 1730, 1700 cm"¹

NMR (CDCl₃, ppm): 1,60 (3H, D), 2,28-2,77 (4M, M), 3,96 (211, S),

4,75 (1H, Q), 6,45-7,38 (5H, M), 9,3 (1H, bS) Massenspektrum (70 eV, m/e): 292 (M⁺).

(77) 2-(p-Carboxymethylbenzylthio)-cyclopent-2-en-1-on,

(78) 2-[2-(p-Carboxymethylphenyl)-äthylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(79) 2-[p-(i-Carboxyäthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(80) 2-[2-{p-(1-Carboxyäthyl)-phenyl} -propylthio]-cyclopent-2-en-1-on,

(81) 2-[p-(Carbomethoxymethyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on und

(82) 2-[2-(4-Carboxymethylcyclohexyl)-äthylthio]-cyclopent-2-en-1-on.

809807/0474

■β"

Beispiel 20

Herstellung von ii-Deoxy-7-thia-prostaglandin-E^-methylester, t-Butyldimethylsilyläther (83) der Formel

COOCH_x 3

1f10 g 3(S)-t-Butyldimethylsiloxy-1-jod-oct-1-en werden in 8 ml Diäthylather gelöst. 4,5 ml t-Butyllithium (als 1,4 M Pentanlösung) werden bei -78⁰C zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h gerührt. Dann wird eine Lösung eines Kupferkomplexes, hergestellt aus 482 mg Phenylthiokupfer, 890 mg Hexamethylphosphorsäure-triamid (HMP) und 5 ml Diäthylather, tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung wird 1 h bei -78°C durchgeführt. Zu der entstehenden Lithium-organocupratlösung gibt man langsam im Verlauf von 10 min bei -78⁰C 5 ml einer Diäthylätherlösung aus 480 mg 2-(co -Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on. Das Gemisch wird 1 h gerührt und die Reaktionstemperatur kann auf -20°C ansteigen. Die Umsetzung wird durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung beendigt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit 20 ml Hexan extrahiert. Der Extrakt wird in an sich bekannter Weise behandelt; man erhält 1,40 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer trockenen Säule mit Hexan/Äthylacetat (8/2) chromatographiert; man erhält 153 mg Diastereoisomerengemisch aus t-Butyldimethylsilyläther des H-Deoxy-7-thia-prostaglandin-E^-methylesters (der als ii-Deoxy-7-thia-PGE.j-methylester bezeichnet wird) und seines 8,12-Diepi-Isomeren in einer Ausbeute von 12#. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

809807/047*

•η-

IR (Film): 2940, 1740, 1255, 840, 778 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,08 (6H, S), 0,9 (12H, bS), 1,2-2,0 (14H),

2,0-2,9 (9H), 3,1 (1H), 3,6 (3H, S), 4,05 (1H, M),

5,55 (2H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 484 (M⁺).

Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(84) 11-Deoxy-7-thia- CJ -homoprostaglandin-E^-methylester, t-Butyldimethylsilylather und sein 8,12-Diepi-Isomer,

(85) 11 -Deoxy-7-thia - co -dihomoprostaglandin-E-j -methylester, Tetrahydropyranylather und sein 8,12-Diepi-Isomer,

(86) 11-Deoxy-7-thia-i6-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-E., -methylester, t-Butyldimethylsilyläther und sein 8,12-Diepi-Isomer,

(87) 11-Deoxy-7-thia-17,20-äthanoprostaglandin-E₁-methylester, t-Butyldimethylsilyläther und sein 8,12-Diepi-Isomer.

Beispiel 21

Herstellung von H-Deoxy-7-thia-prostaglandin-E^-methylester der Formel

(88) (89)

153 mg eines Diastereoisomerengemisches des 11-Deoxy-7-"WiIa-PGE₁-methylester-15(S)-t-butyldimethylsilylathers werden in 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (3/1/1) gelöst. Das Gemisch wird 12 h bei Zimmertempera-

801807/0474

tür gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung wird zur Neutralisation des Reaktionsgemisches zugegeben und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird in an sich bekannter Weise behandelt; man erhält 112 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert;man erhält 45 mg und 35 mg von Verbindungen, entsprechend einem Rf-Wert von 0,20 und 0,17.

Die Gesamtausbeute an beiden Verbindungen beträgt 64%. Aus den folgenden physikalischen Daten werden diese Verbindungen als 11-Deoxy-8,12-di epi-7-thia-PGE,. -methylester (Produkt 1) bzw. 11-Deoxy-7-thia-PGE^-methylester (Produkt 2) identifiziert.

Produkt 1 (Verbindung, die einem Rf-Wert von 0,20 bei der TLC entspricht)

IR (Film): 3450, 1740, 1260 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,2-1,8 (16H), 1,9-2,9 (10H), 3,1 (1H, D, J=10 Hz), 3,6 (3H, S), 4,0 (1H,M),

5,55 (2H, M)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 370 (M⁺).

Produkt 2 (Verbindung, die einem Rf-Wert von 0,17 bei der TLC entspricht)

IR (Film): 3450, 1740, 1260 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,2-1,9 (16H), 1,9-2,9 (10H), 3,05 (IH, D, J=10 Hz), 3,6 (3H, S), 4,05

(1H, M), 5,55 (2H, M)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 370 (M⁺).

Auf ähnliche Welse werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

80*807/047*

(90) 11-Deoxy-7-thia-<y-homoprostaglandin-E₁-methylester \and sein 8,12-Diepi-Isomer,

(91) 11-Deoxy-7-thia- οΛ-dihomoprostaglandin-E^-methylester und sein 8,12-Diepi-Isomer,

(92) 11-Deoxy-7-thia-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-E^-methyles ter,

(93) 11-Deoxy-7-thia-17,20-äthanoprostaglandin-E₁-methylester und sein 8,12-Diepi-Isomer,

(94) 11-Deoxy-7-thia-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-E^-methylester und

(95) 11 , 15-DeOXy^-thia-19-hydroxyprostaglandin-E.jdecylester und sein 8,12-Diepi-Isomer.

Beispiel 22

Herstellung von 15-t-Butyldimethylsilyläther von dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE₁-methylester (96) der Formel

Si(CH₃)₂t-C₄Hq

3-t-Butyldimethylsiloxy-1-jod-3-methyl-oct-i-en (1140 mg) wird in 10 ml Diäthyläther gelöst und 4,4 ml t-Butyllithium (als 1,4 M Pentanlösung) werden bei -78⁰C zugegeben. Das Gemisch wird 2 h umgesetzt. Dann wird eine Lösung eines Kupferkomplexes, hergestellt aus 482 mg Phenylthiokupfer, 890 mg HMP und 5 ml Diäthyläther, zugesetzt und man setzt 1 h bei -78°C um. Zu der entstehenden Lithiumorganocupratlösung gibt man langsam tropfenweise im Verlauf von 10 min bei -78°C 5 ml einer Diäthylätherlösung aus 600 mg 2-(o3-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on. Die Umsetzung wird 1,5 h bei -78 bis -10⁰C durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf gleiche Weise wie in Beispiel

.8 098 0 7/0474

beschrieben behandelt; man erhält 2,12 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer trockenen Säule mit Hexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 210 mg 15-t-Butyldimethylsilylather des dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE₁-methylesters. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 2920, 1745, 1260, 835, 770 cm"¹ NMR (CCl₄, ppm): 0,08 (6H, S), 0,9 (12H, bS), 1,2-2,0 (14H),

1,3 (3H, S), 2,0-3,1 (10H), 3,6 (3H, S), 5,55 (2H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 498 (M⁺).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(97) dl-11-Deoxy-7-thia-3-oxa-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostaglandin-E₁-methylester, t-Butyldimethylsilyläther,

(98) dl-11-Deoxy-7-thia-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostaglandin-E..-methylester, t-Butyldimethylsilyläther,

(99) dl-11-Deoxy-7-thia-2-methyl-3,5-(m- oder p-)interphenylen-prostaglandin-E..-methylester, Tetrahydropyranylather und

(100) dl-11-Deoxy-7-thia-2,2,15-trimethylprostaglandin-E₁ -methylester, cc-Äthoxyä thy lather.

Beispiel 23

Herstellung von dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE^-methylester (101) der Formel

COCCH

7/0474

- srT-

210 mg 15-t-Butyldimethylsilylather des dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE₁-methylesters werden in 20 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran im Verhältnis 3:1:1 gelöst. Die Lösung wird 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird auf übliche Weise behandelt; man erhält 170 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnechichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 93 mg dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE₁-methylester in einer Ausbeute von 58%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3450, 1740, 1260 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,2-1,9 (16H), 1,9-2,9

(10H), 1,28 (3H, S), 3,05 (1H, D, J=10 Hz), 3,6

(3H, S), 5,55 (2H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 384 (M⁺).

Auf* gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(102) dl-11-Deoxy-7-thia-3-oxa-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostaglandin-E-, -methylester,

(103) dl-11-Deoxy-7-thia-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostaglandin-E₁-methylester,

(104) dl-11-Deoxy-7-thia-2-methyl-3,5-(m- oder p-)interphenylen-prostaglandin-E₁-methylester und

(105) dl-11-Deoxy-7-thia-2,2,15-trimethylprostaglan- -E₁ -methylester.

Beispiel 24

Herstellung von 7,13-Dlthia-9-oxoprostansäure-methylester (106) der Formel .

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336 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopenta-en-1-on und 198 mg n-Heptylmercaptan werden in 5 ml Diäthyläther gelöst und 127 mg Piperidin werden zugegeben. Die Umsetzung wird während 30 min durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird in 10 ml einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird in an sich bekannter Weise behandelt; man erhält 540 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) chromatographiert; man erhält 264 mg Methyl-7,13-dithia-9-oxoprostanoat in einer Ausbeute von 51#. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften: .

IR (Film): 1740, 1170 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,2-1,9 (16h), 2,1-3,3 (12H), 3,6 (3H, S).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(107) Methyl-7,13-dithia-9-oxo- θΛ-homoprostanoat,

(108) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-2,3,4-trinorprostanoat,

(109) Methyl^^-dithia-g-oxo-iö-phenyl^^^^ie, 19»20-heptanor-prostanoat,

(110) 2,3-Bis-(ß-methoxycarbonyläthylhtio)-cyclopentanon,

(111) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-) interphenylen-prostanoat,

(112) Methyl-7,1 S-dithia-g-oxo^-oxa^-methyl^, 6-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat und

(113) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-3,5-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat.

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Beispiel 25

Herstellung von 7,13-Dithia-9-oxo-prostansäure (114) der Formel

180 mg 2-(5-Carboxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on land 106 mg n-Heptylmercaptan werden in 10 ml Diäthylather gelöst und 255 mg Morpholin werden zugegeben. Die Umsetzung wird während 12 h bei Zimmertemperatur durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch wird eine wäßrige Ammoniumchlorid zugesetzt und die wäßrige Lösung wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach der gleichen Behandlung, wie in Beispiel 24 beschrieben, erhält man 230 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 65 mg 7,13-Dithia-9-oxo-prostansäure in einer Ausbeute von 2396. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1740, 1715 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (12H), 10,4 (1H, bS).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(115) 7,13-Dithia-9-oxo-u>-homoprostansäure,

(116) 7,13-Dithia-9-oxo-2,3,4-trinor-prostansäure,

(117) 7,13-Dithia-9-oxo-16-phenyl-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-prostansäure,

(118) 2,3-Bis-(ß-carboxyäthylthio)-cyclopentanon,

(119) 7,13-Dithia-9-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure,

(120) 7,13-Dithia-9-oxo-3-oxa-2-methyl-4,6-(m- oder

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p-)interphenylen-prostansäure und

(121). 7,13-Dithia-9-oxo-3,5-(m- oder p-)interphenylenprostansäure.

Beispiel 26

Herstellung von 7,13-Dithia-11-oxo-prostansäure (122) der Formel

222 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1-on und 155 mg cu Mercaptocapronsäure werden in 5 ml gelöst und 173 mg Piperidin werden zugesetzt. Die Umsetzung wird während 12 h bei Zimmertemperatur durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 25 beschrieben behandelt; man erhält 36 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Benzol/Methanol (9/1) chromatographiert; man erhält 127 mg 7f13-Dithia-11-oxo-prostansäure in einer Ausbeute von 34%. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1740, 1715 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,2-1,9 (6H), 2,1-3,3 (12H), 10,8 (1H, bS).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(123) 7,13-Dithia-11-oxo-2,3,4»5-tetranor-prostansäure,

(124) 7,13-Dithia-11-oxo-2,3,4-trinor-prostansäure,

(125) 7,13-Dithia-11-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure,

(126) 7,13-Dithia-11-oxo-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder

p-)interphenylen-prostansäure und

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(127) 7,13-Dithia-11-oxo-3,5-(m- oder p-)interpheny-1en-prostansäure.

Beispiel 27

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11-oxo-prostanoat (128) der Formel

, COOCH₃ N

N O

212 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1-on und 162 mg Methyl- (J-mercaptocaproat werden in 5 ml Methanol gelöst und 87 mg Morpholin werden zugegeben. Man setzt 12 h bei Zimmertemperatur um. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 24 beschrieben behandelt; man erhält 383 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) Chromatograph!ert; man erhält 177 mg Meth^l-7,13-dithia-11-oxo-prostanoat in einer Ausbeute von 47$. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1740 cm"¹

MMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (12H), 3,6 (3H, S).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(129) Methyl-7,13-dithia-11-oxo-2,3,4-5-tetranorprostanoat,

(130) Decyl-7,13-dithia-11-oxo-2,3,4-trinor-prostanoat,

(131) Methyl-7,13-dithia-11-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat,

(132) Methyl-7,13-dithia-11-oxo-2-methyl-3-oxa-4,6-(a- oder p-)interphenylen-prostanoat und

801807/0474

(133) Methyl-7,13-dithia-11-oxo-3,5-(m- oder ρ-)interphenylen-prostanoat.

Beispiel 28

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-9-oxo-16-phenyl-17_t18,19,20-tetranor-prostanoat (134) der Formel

COOCH_x

178 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 135 mg γ-Phenylpropylmercaptan werden in 5 ml Methanol gelöst und 2 Tropfen Piperidin werden zugesetzt. Man setzt
1 h bei Zimmertemperatur um. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf gleiche Weise wie in Beispiel 24 beschrieben behandelt; man erhält 327 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Hexan/Äthylacetat (8/2) chroma tographiert; man erhält 95 mg Methyl-7,13-dithia-9-oxo-i6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat in einer Ausbeute von 3196. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 1735 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 1,3-2,0 (8H), 2,1-3,3 (14H), 3,6 (3H, S).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(135) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-15-(m-trifluormethylphenoxy-16,17,18,19,20)-pentanor-prostanoat und

(136) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-15-(p-hydroxyphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat.

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B e i s p i el 29

Herstellung von 7,13-Dithia-9-hydroxy-11-oxo-prostansäure (137) der Formel

COOH

23 mg 2-(n-Heptylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on und 15 mg -Mercaptocapronsäure werden in 2 ml Diäthyläther gelöst und 19 ml Piperidin werden zugesetzt. Man setzt 1 h bei Zimmertemperatur um. Eine wäßrige Ammoniumchloridlösung wird zugegeben und das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wird in an sich bekannter Weise behandelt; man erhält 50 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Äthylacetat/Benzol (4/6) chromatographiert; man erhält 4 mg 7,13-Dithia-9-hydroxy-11-oxo-prostansäure in einer Ausbeute von 1396.

IR (Film): 1735, 1710 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm)» 0,9 (3H, T), 1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (10H), 4,1 (1H, M), 10,1 (2H, bS).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(138) 7,13-Dithia-9-hydroxy-11-oxo-2,3,4,5-tetranorprostansäure,

(139) 7,13-Dithia-9-hydroxy-11-oxo-2,3,4-trinorprostansäure,

(140) 7,13-Dithia-9-hydroxy-11-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure,

(141) 7,13-Dithia-9-hydroxy-11 -oxo^-methyl^-oxa-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure und

(142) 7,13-Dithia-9-hydroxy-11-oxo-3,5-(m- oder p-) interphenylen-prostansäure.

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Beispiel 30

Herstellung von

prostanoat (143) der Formel

COGCH,

172 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopentenon und 162 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmercaptan werden in 2 ml Diäthyläther gelöst und 60 mg Piperidin werden zugesetzt. Man setzt 1 h um. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf gleiche Weise wie in Beispiel 24 beschrieben behandelt; man erhält 308 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Hexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 102 mg Produkt in einer Ausbeute von 25%. Man stellt fest, daß dieses Produkt etwa 60% Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostanoat mit einem Rf-Wert von 0,70 bei der TLC enthält.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(144) Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo- CO -trihomoprostanoat,

(145) Methyl-7,13-dithia-1S-hydroxy-IS-methyl-g-oxo-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20 -pentanor-prostanoat,

(146) Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.

Beispiel 31

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-prostanoat (147) der Formel

809807/0474

COCCH,

60 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on und 37 mg 2-Hydroxy-2-methylhepty!.mercaptan werden in 2 ml Methanol gelöst und 1 Tropfen Piperidin wird zugesetzt. Das Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel beschrieben behandelt; man erhält 99 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (4/6) chromatographiert; man erhält 36 mg Produkt in einer Ausbeute von 2796. Man stellt fest, daß dieses Produkt etwa 55# Methyl-7,IS-dithia-II.IS-dihydroxy-IS-methyl-g-oxoprostanoat bei einem Rf-Wert von 0,35 enthält.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(148) Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-tU-homoprostanoat,

(149) Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19»20-pentanor-prostanoat und

(150) Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-16-(p-fluorphenyl)-17»18,19,20-tetranor-prostanoat.

Beispiel 32

Herstellung von Methyl-7»13-dithia-11-hydroxy-9-oxo-prostanoat (151) der Formel

809807/0474

26 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on und 14 mg n-Heptylmercaptan werden in 2 ml Diäthyläther gelöst und 1 Tropfen Piperidin wird zugesetzt. Man setzt 1 h um. Das Reaktionsgemisch wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 24 beschrieben behandelt und gereinigt; man erhält 12 mg Produkt in einer Ausbeute von 3096. Durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Cyclohexan « 6/4) wird festgestellt, daß dieses Produkt Methyl-7,13-dithla-11-hydroxy-9-oxo-prostanoat in 90%iger Reinheit bei einem Rf-Wert von 0,45 enthält. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3350, 1745 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T), 1,2-1,8 (16H), 2,1-3,2 (1H, 3,6 (3H, S), 4,1 (1H, M).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(152) Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-9-oxo- co-homoprostanoat und

(153) Decyl^^-dithia-H-hydroxy-g-oxo-io-phenyl-17,18,19» 20-tetranor-prostanoat.

Beispiel 33

Herstellung von 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11-oxoprostansäure (154) der Formel

COOH

130 mg 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 110 mg ^-Mercaptocapronsäure werden in 3 ml Methanol gelöst und 100 ml Pyridin werden zugesetzt. Das Gemisch wird 2 h bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält

800807/0474

300 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (4/6) chromatographiert; man erhält 138 mg einer Verbindung mit einem Flecken, der einem Rf-Wert von 0,35 entspricht, in einer Ausbeute von 65%. Die Verbindung wird aus den folgenden Daten als 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11-oxo-prostansäure identifiziert: IR (Film): 3400, 1735, 1710 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,2 (3H, S), 1,1-2,0 (14H), 2,0-3,2 (10H), 2,9 (2H, S), 6,8 (2H, bS).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(155) 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11-oxo-2,3,4-trinor-prostansäure,

(156) 7,13-0^1113-15-1^^0^-15-1116^1-11-0X0-3-0X3-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure,

(157) 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11-0x0-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure und

(158) 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11-oxo-3,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure.

Beispiel 34

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-prostanoat (159) der Formel

COOCH

212 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1-on und 180 mg Methyl- -mercaptocaproat werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und 2 Tropfen Piperidin werden zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -78°C abgekühlt. 1,5 ml Lithium-triisobutylborhydrid (als 1 M

8 0 9ί 7 /047A

Tetrahydrofuranlösung) werden zugegeben und dann wird die Umsetzung 1 h bei -7O⁰C durchgeführt. Nach der Umsetzung werden 0,5 ml einer 3n wäßrigen Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Dann werden 0,6 ml 3O96iges Wasserstoffperoxid zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei O⁰C umgesetzt und dann 12 h bei Zimmertemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und zweimal mit Diäthyläther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden auf übliche Weise behandelt; man erhält 420 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Diäthylather (6/4) chromatographiert; man erhält 45 mg Produkt entsprechend einem Rf-Wert von 0,33 in einer Ausbeute von Λ2%. Aus den folgenden Eigenschaften wird dieses Produkt als Methyl-7,13-dithia-11-hydroxyprostanoat identifiziert:

IR (Film): 3450, 1740, 1200, 790 cm"¹ NMR (CC1_V ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,1-2,0 (16H), 2,0-3,0

(13H, 3,60 (3H, S), 4,0 (1H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 387 (M⁺).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(160) Methyl^^-dithia-H-hydroxy^^^^-tetranorprostanoat und

(161) Decyl-7,13-dithia-11-hydroxy-2,3,4-trinorprostanoat.

Beispiel 35

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-prostanoat (159)

510 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1-on und 390 mg Methyl-CcMnercaptocaproat werden in 3 ml Methanol gelöst und 40 ml Piperidin werden zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann

8098:i7/0474

1 h bei O⁰C mit 100 mg Natriumborhydrid umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird auf übliche Weise behandelt; man erhält 900 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschlchtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 200 mg, 243 mg und 208 mg Produkte mit Flecken,entsprechend einem Rf-Wert von 0,33» 0,30 bzw. 0,27, in einer Gesamtauflbeute von 70#.

Aus den IR-, NMR- und Massenspektrumsdaten stellt man fest, daß es die Stereoisomeren sind. Die Werte des Produktes, das einem Rf-Wert.von 0,33 entspricht, sind identisch mit denen das Produktes, das bei dem Verfahren des Beispiels 34 erhalten wird.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(162) Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat,

(163) Methy 1-7,13-dithia-11 -hydroxy^-methyl^-oxa-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat und

(164) Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-3,5-(m- oder p-) interphenylen-prostanoat.

Beispiel 36

Herstellung von 7,13-Dithia-11-hydroxy-prostansäure (165) der Formel

COOH

808807/0474

30 mg Methyl-7,13-dithia-11-hydroxyprostanoat werden in 2,5 ml Methynol gelöst. 1,0 ml einer O,1n wäßrigen Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt. Das Gemisch wird 15 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden auf übliche Weise behandelt; man erhält 26 mg 7,13-Dithia-H-hydroxy-prostansäure in einer Ausbeute von 9096. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3400, 1715 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,0-2,0 (16H), 2,0-3,0 (12H), 4,0 (1H, M), 6,9 (2H, bS).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(166) 7,13-Dithia-11-hydroxy-2,3,4,5-tetranor-prostansäure,

(167) 7,13-Dithia-11-hydroxy-2,3,4-trinor-prostansäure,

(168) 7,13-Dithia-11-hydroxy-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure,

(169) 7,13-Dithia-11-hydroxy-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure und

(170) 7,13-Dithia-11-hydroxy-3,5-(m- oder p-)interphenylen-prostansäure.

Beispiel 37

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-prostanoat (171) der Formel

OH

COOCH

808807/0474

116 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 64 mg n-Heptylmercaptan werden in 2 ml Methanol gelöst. 14 mg Piperidin (2 Tropfen) werden zugesetzt und das Gemisch wird 40 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 min bei Zimmertemperatur mit 20 mg Natriumborhydrid umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf gleiche Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; man erhält 146 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) chromatographiert; man erhält 24 mg, 60 mg und 10 mg an Produkten, die einem Rf-Wert von 0,35, 0,32 bzw. 0,28 entsprechen, in einer Gesamtausbeute von 52%. Aus den IR-, NMR- und Massenspektrendaten werden diese Produkte als die Stereoisomeren von Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-prostanoat identifiziert. Das Produkt, das einem Rf-Wert von 0,35 entspricht, hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3450, 1740, 1210 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,1-2,0 (20H), 2,0-2,9

(9H), 3,60 (3H, S), 4,0 (1H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 976 (M⁺).

Aus den NMR- und Massenspektren wird festgestellt, daß das Produkt, das einem Rf-Wert von 0,32 entspricht, 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopentan-1-öl enthält.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(172) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy- OJ-homoprostanoat,

(173) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-2,3,4-trinorprostanoat,

(174) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-16-phenyl-2,3,4,17, 18,19,20-Heptanor-prostanoat,

(175) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-3-oxa-4,5-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat,

8098 0 7/0474

(176) 2,3-Bis-(ß-methoxycarbonyläthylthio)-eyeIopentanol,

(177) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-3-oxa-2-methyl-4,6-(m- oder p-)interphenylen-prostanoat und

(178) Methyl-7,^-dithia^-hydroxy^,5-(m- oder p-)interpheny1en-pro s tano at.

Beispiel 38

Methyl-7,13-dithia-9,11-dihydroxy-prostanoat (179) der Formel

OH

90 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyolopent-2-en-1-on und 56 mg n-Heptylmercaptan werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und 1 Tropfen (8 mg) Piperidin wird zugesetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Gemisch wird tropfenweise bei O⁰C zu 2 ml einer Methanollösung aus 30 mg Natriumborhydrid zugegeben und 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf gleiche Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; man erhält 90 mg Rohprodukt. Das Produkt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Athylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 15 mg eines Produktes, das einem Rf-Wert von 0,45 entspricht, in einer Ausbeute von 11%. Aus den folgenden Eigenschaften wird dieses Produkt als Methyl-7,13-dithia-9,11-dihydroxyprostanoat identifiziert:

IR (Film): 3450, 1740, 1200, 1090 cm"¹ NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,1-2,1 (16H), 2,1-3,2

(12H), 3,6 (3H, S), 4,05 (2H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 392 (M⁺).

8098 η 7/0474

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(180) Methyl-7,13-dithla-9,11-dihydroxy-9-oxo-ω-homoprostanoat und

(181) Decyl-7,13-dithia-9,11-dihydroxy-9-oxo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.

Beispiel 39

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-9,1S prostanoat (182) der Formel

145 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 100 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmercaptan werden in 2 ml Methanol gelöst. Das Gemisch wird 20 min bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird tropfenweise bei O⁰C zu 1 ml einer Methanollösung aus 60 mg Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 30 min bei O⁰C gerührt und dann weitere 30 min bei Zimmertemperatur. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf gleiche Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; man erhält 260 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) Chromatograph!ert; man erhält 28 mg, 58 mg und 28 mg an Produkten, die Flecken Rf = 0,30, Rf ■ 0,27 bzw. Rf « 0,24 entsprechen, in einer Gesamtausbeute von 4796. Aus den IR-, NMR- und Massenspektrendaten werden diese drei Produkte als die Stereoisomeren von Methyl-7,1:3-dithia-9,15-dihydroxy-15-methylprostanoat identifiziert. Das Produkt, das einem Rf-Wert von 0,27 entspricht, hat die folgenden Eigenschaften:'

808807/0474

IR (Film): 3450, 1740, 1200 cm"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,9 (3H, T, J=7 Hz), 1,15 (3H, S), 1,0-2,0

(18H), 2,0-3,1 (1OH), 3,6 (3H, S), 4,05 (1H, M) Massenspektrum (70 eV, m/e): 406 (M ).

Aus den NMR- und Massenspektren geht hervor, daß das Produkt entsprechend einem Rf-Wert von 0,30 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-ol enthält.

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(183) Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methyl-&>trihomoprostanoat,

(184) Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methyl-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat und

(185) Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methyl-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.

Beispiel 40

Herstellung von Methy1-7,13-dithia-15-methyl-9,11,15-trihydroxyprostanoat (186) der Formel

COOCH,

258 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on und 180 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmercaptan werden in 3 ml Tetrahydrofuran und 21 ml Methanol gelöst und 30 min bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird ferner mit 70 mg Natriumborhydrid 30 min bei O⁰C und dann 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch

80S807/Q474

wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; man erhält 360 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (2/8) chromatographiert; man erhält 53 mg Methyl-7,13-dithia-15-methyl-9»11,15-trihydroxy-prostanoat in einer Ausbeute von 13%. Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3350, 1740 cm*"¹

NMR (CCl₄, ppm): 0,90 (3H, T, J=6 Hz), 1,20 (3H, S), 1,2-2,0 (14H), 2,0-3,0 (10H), 3,1-3,8 (3H), 3,60 (3H, S),

4,05 (2H, bS)
Massenspektrum (12 eV, m/e): 404 (M⁺ -18).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(187) Methyl-7,13-dithia-9,11,15-trihydroxy-15-methylox -homoprostanoat,

(188) Methyl-7, 13-dithia-9,11,15-trihydroxy-15-methyl-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat, und (189) Methy1-7,13-dithia-9,11,15-trihydroxy-15-methyl-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.

Beispiel 41

Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat (190) der Formel

COCCH_x

132 mg 2-(3-Phenylpropylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 110 mg Methyl- oJ-mercaptocaproat werden in 2 ml Methanol gelöst und 1 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann werden 65 mg Natriumborhydrid bei O⁰C zugesetzt. Das Gemisch wird dann 1 h

80980 7/0474

bei Zimmertemperatur umgesetzt und auf gleiche Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt; man erhält 225 mg Rohprodukt. Das Rohprodukt wird an einer Dünnschichtplatte mit Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) chromatographiert; man erhält 88 mg Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranorprostanoat in einer Ausbeute von 39%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:

IR (Film): 3450, 3030, 1740, 750, 690 cm"¹ NMR (CCl₄, ppm): 1,2-3,3 (23H), 3,60 (3H, S), 3,95 (1H, bS),

7,15 (5H, S)
Massenspektrum (70 eV, m/e): 396 (M⁺).

Auf gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(191) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-15-(m-trifluormethylphenoxy ) -1 6,17,18,19,20)-pentanor-prostanoat und

(192) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-15-.(p-nydroxyphenyl)-i6,17,18,19,20-pentanor-prostanoat.

Vergleichsbeispiel 1

(Wirkung auf die Inhibierung der Ulcerbildung)

Nach dem Verfahren von Y.H. Lee et al [Arch.Int. Pharmacodyn.Ther., 192, 370 (1971)] wird die Inhibierungswirkung von dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE₁-methylester (eine Verbindung der Formel II) auf die durch Indomethacin induzierte Bildung von Ulcus bei Ratten, einem typischen, nicht-steroiden, antiinflammatorischen Mittel, bewertet. Aus der folgenden Tabelle I geht hervor, daß diese Verbindung die Ulcusbildung wesentlich inhibiert.

Männliche Ratten (Sprague Dawley—Stamm, Körpergewicht 300 g) werden bei dem Versuch verwendet. Vor Beginn des Versuchs mußten die Ratten 24 h in getrennten Käfigen fasten. Indomethacin wird diesen Ratten oral verabreicht und 6 h spä-

809807/0474

ter werden sie getötet. Die Bildung von Ulcus in dem Fundusteil wird geprüft, indem man die Fläche des ulcusbildenden Teils unter dem Mikroskop prüft. Der dl-11-Deoxy-15-methy1-7-thia-PGE«j-methylester wird 30 min bzw. 3 h nach Beendigung der Verabreichung von Indomethacin oral verabreicht. Die Ulcusbildungs-Inhibierungsrate von dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE₁-methylester gegenüber einer vorbestimmten Dosis an Indomethacin wird bestimmt.

Das Indomethacin wird als 0,5 ml wäßrige Suspension (die 2 Tropfen nichtionisches, oberflächenaktives Mittel der Tween-Art/14 ml Wasser enthält) verabreicht. Der dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE.j-methylester wird in Form einer Lösung in einem Phosphatpuffer, der 0,9% Natriumchlorid enthält, verabreicht.

In Tabelle I ist die Inhibierung durch dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGE..-methylester bei der durch Indomethacin Induzierten Ulcusbildung (20 mg/kg, peroral) aufgeführt. Die Ergebnisse zeigen, daß diese Verbindung einen EDc₀-Wert von 0,3 mg/kg besitzt.

Tabelle I

Verbindung Dosis Anzahl Ulcusbildung Inhibierungs-

(mg/kg,po) d.Rat- (Ulcuskoeffi- rate

ten zient)durch- {%) schnittl.Wert + S.E.M.

keine(Vergleich) O 7 68,7 + 10,3 0 dl-11-Deoxy-15-

methyl-7-thia-PGE₁-

methylester(Ver-

bindung Nr.101) 0,1 7 57,5 + 14,1 16

dito 0,4 7 23,3 +12,4⁺ 66

dito 1.0 7 O,6+O,O5⁺ 99

* zeigt ρ 0,001; S.E.M. zeigt einen Standardfehler des Mittelwerts-

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Vergleichsbeispiele 2 bis

Auf gleiche Weise wie bei Vergleichsbeispiel 1 werden die in Tabelle II aufgeführten Verbindungen auf ihre Inhibierung bei der Ulcusbildung geprüft. Die Ergebnisse sind in Tabelle II aufgeführt. Für einige dieser Verbindungen wird die akute Toxizität (iv) bei Mäusen ebenfalls in Tabelle II aufgeführt. Die akute Toxizität LDr₀ von PGF_2a beträgt 60 mg/kg (männlich) und 56 mg/kg (weiblich).

Tabelle II

Vergl. Verbindung Dosis Inhibie- IA-₀ Beisp. (mg/kg, rungsra- Po) te X%)

Methyl-7,13-dithia-9-hydroxyprostanoat (Nr.171)

3 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl- 0,4 11-oxoprostansäure (Nr.154)

MethyW^-dithia-H-hydroxyprostanoat (Nr. 159)

Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methylprostanoat (Nr. 182)

11-Deoxy-7-thia-8,12-diepiprostaglandin-E<i-methylester(Nr.89)

11-Deoxy-7-p methylester (Nr. 88)

Methy1-7,13-dithia-11-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranorprostanoat (Nr. 190)

0,4 5,0	12 75
0,4 2,0	10 80
0,4 2,0	15 78
0,4 2,0,	25 80
0,4 1,0	57 65
0,4	73
0.4	46

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Claims

Patentansprüche

1. 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel

» S-R

Jl ζ

in der

R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet.

2. 2-0rganothio-2-cyclopentenone nach Anspruch 1 der folgenden Formel

S-CH₂-A-B

ζ·¹ '

in der

A eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige Kohlenwassers to ff gruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten substituiert ist, bedeutet, B eine Gruppe der Formel

4COOR₁)_n (i)

in der R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht und η für 0 oder 1 steht und, wenn η für 0 steht, 4COOR₁) für ein Wasserstoffatom steht, oder eine Gruppe der Formel

-Y-A. 4COORj „ (ii) ■ ι η

bedeutet, in der Y für -0- oder -S- steht, A₁ für eine zwei-

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ORIGINAL INSPECTED

- JB(T-

wertige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und R^ und η die oben bei Formel (i) gegebenen Definitionen besitzen, und

Z die bei Formel (i) gegebene Bedeutung besitzt.

3· Organothiocyclopentane der Formel

S \ S——R . .

z y ^x—R¹

in der „

E ^C=O oder C >. bedeutet, worin Z¹ für ein ^Z¹

V/asserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht,

X -S-, -CH₂- oder -CH= bedeutet, eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,

R' eine einwertige oder zweiwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und

Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit dem Proviso, daß, wenn beide Substituenten E und Z eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeuten, X für -S- steht.

A. Organo thiocyclopentane nach Anspruch 3 der folgenden Formel

^£ S-CH₂-A-B

( Ύ (IIa-1)

Z ) ^S-A'-B¹

in der A, B, E und Z die oben gegebenen Definitionen besitzen, A¹ und B¹ die gleichen Definitionen wie A bzv/. B besitzen und A und A' oder B und B^f entweder gleich sind oder

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sich voneinander unterscheiden.

5. Organothio-2-cyclopentenone nach Anspruch 2, dargestellt durch die Formel

Il

z'

in der k^ eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, bedeutet; Z ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet; R₁ ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit ¹X bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet; und η O oder 1 bedeutet, und wenn η O bedeutet, steht 4COOR₁) für ein YJasserstoffatom.

6. 2-0rganothio-2-cyclopentenone nach Anspruch 2 der folgenden Formel

(1-3)

in der A, eine zweiwertige gesättigte aliphatische Kohlenwasser stoff gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituenten enthält, bedeutet; φ eine Phenyl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet, gegebenenfalls enthaltend eine oder zwei Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen,

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Halogenatome oder Gruppen der Formel

,)_ oder -Y-A₁4COOR₁) ■ Jn ι ι η .

worin Y, A₁, R₁ und η die bei Formel (1-1) gegebenen Bedeutungen besitzen; und Z die bei Formel (1-2) gegebene Definition besitzt.

7. Diorganothiocyclopentane nach Anspruch 3 oder 4, dargestellt durch die folgende Formel

(lIa-2)

ο ου Ai yf^r^r^xy ι ^ ο—ΟιΙλ—A ~—ΗΛ-ΌΚ _Ί J^ c. C. χ Hl

in der A₂ gleich ist oder unterschiedlich wie A'₂ und eine gesättigte oder ungesättigte zweiwertige aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe .als Substituenten enthält, bedeutet; R₁ und R^ gleich oder unterschiedlich sein können und ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten; Z die bei Formel (1-2) und E die bei Formel (II) gegebenen Bedeutungen besitzen; und η und m gleich oder unterschiedlich sein können und O oder 1 bedeuten und, wenn η O ist oder m O

ist, 4COOR₁),, oder 4C00R'.,)_ für ein Wasserstoffatom steht, in im

8. Organodithioeyelopentane nach Anspruch 3, dargestellt durch die folgende Formel

S ^ ^{3 T} (IIa-3)

y \

S-CH₂-A¹

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in der A, und 4 die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (1-3) besitzen und A*₂, 4COOR¹^)₀, ε und Z die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (IIa-2) besitzen.

9. Organothiocyclopentane nach Anspruch 3 oder 4, dargestellt durch die folgende Formel

\ J

(Ha-A)

in der A₂, ^R*» n» A,, 4t E und Z die oben gegebenen Bedeutun gen besitzen.

10. Organothiocyclopentane nach Anspruch 3» dargestellt durch die folgende Formel

S-A,-

° ' (IIa-5)

in der A,, 4* E und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, A*-χ und flf¹ die gleichen Bedeutungen wie A, bzw. 4 besitzen und A*-χ und A, oder 4 und 4^% gleich oder voneinander unterschiedlich sein können.

11. Organothiocyclopentane nach Anspruch 3, dargestellt durch die folgende Formel

^E S-CH₂-A₂-4CCCR₁)_n \T (Ilb-l)

Z ^ ^ G-D

in der A₂» R-, > n, E und Z die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (IIa-2) besitzen; G -CH₂-CH₂- oder-CH=CH- bedeutet; und D eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff-

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gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine oder zwei Trifluormethylgruppen oder Gruppen der folgenden Formel (iii) oder (iv) enthält, bedeutet,

-OR₃ (iii)

in der R, für eine Tri-(niedrig-alkyl)-silylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht und gegebenenfalls ein Äther-Sauerstoff atom enthält,

in der R^ für eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen steht; und R-, und R^ in den Formeln (iii) und (iv) eine Trifluormethylgruppe als Substituenten enthalten können, mit dem Proviso, daß, wenn E eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, Z für ein Wasserstoff atom steht.

12. Organothiocyclopentane nach Anspruch 3, dargestellt durch die folgende Formel

G-D

in der A,, {i, E, Z, G und D die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,und, wenn E eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, Z für ein Wasserstoffatom steht.

13· Verfahren zur Herstellung von 2-0rganothio-2-cyclopentenonen der folgenden Formel

(D-

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-SSr-

In der R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man Cyclopentenon oder sein Derivat der Formel

O
η

(in)

in der Z die oben gegebene Definition besitzt, in an sich bekannter Weise unter Bildung von 2,3-Epoxy-cyclopentanon oder seinem Derivat der Formel

(IV)

in der Z die oben gegebene Definition besitzt, epoxydiert und dann das entstehende Produkt mit einem Mercaptan der folgenden Formel

HSR ■ (V)

in der R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer basischen Verbindung umsetzt.

14. Verfahren zur Herstellung von Diorganothiocyclopentanen der Formel

(Ha)

S-Ra χ

in der R eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet; Ra eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet und gleich oder unterschiedlich wie R sein kann; Z₁ die gleiche Bedeutung wie

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Z besitzt und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet und Z₁ gleich oder

. TT

unterschiedlich wie Z sein kann; und E^C=O oder ^C^ι bedeutet, in der Z' für ein Wässerstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Organothio-2-cyclopentenon der Formel

S-R

Ji <«

in der R und Z die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Mercaptan der Formel

HSR'_a (Va)

in der R^fa gleich oder unterschiedlich wie R sein kann und eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit oder Abwesenheit einer basischen Verbindung unter Bildung eines Diorganothiocyclopentanons der Formel

* (II'

in der R, Z und R'_a die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und gegebenenfalls ein Produkt zu einem Diorganothlocyclopentanol reduziert und weiter gegebenenfalls die Hydroxylgruppe, die an dem Cyclopentanring substituiert ist, in eine geschützte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise umwandelt.

15. Verfahren zur Herstellung von Organothlocyclopentanen der Formel

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\ J

-JBfT-

(Hb)

in der R eine einv/ertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet; Rb eine einwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen Substituenten enthält, der gegenüber einer Organolithiumverbindung inert ist, bedeutet, wobei Rb gleich oder unterschiedlich wie R sein kann; E ^C=O oder^cCSi bedeutet, worin Z· für ein Wasserstoffatorn, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte

Hydroxylgruppe steht; X.. -CHp- oder -CH= bedeutet; eine

Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; und Z₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe

*» H
bedeutet, mit dem Proviso, daß, wenn E ^CC?t bedeutet und Z¹ eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, Z2 für ein Wasserstoffatom steht,

dadurch gekennzeichnet , daß man ein 2-0rganothio-2-cyclopentenon der Formel

S-R

(D >——'

in der R und Z die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Organokupfer-lithiumverbindung der Formel

LiCu(-X_iZ=zR'b)_pQ_2<__p (IV)

in der X₁ -CH₂- oder -CH= bedeutet; R'b eine einwertige oder
zweiwertige organische Gruppe mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen Substituenten enthält, der gegenüber

einer Organolithiumverbindung inert ist, bedeutet; eine

Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, Q eine einwertige organische oder anorganische Gruppe bedeutet und ρ 1 oder 2 bedeutet ,

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in Anwesenheit eines aprotischen, inerten, organischen Lösungsmittels unter Bildung eines Organothiocyclopentanons der Formel

ti

(II¹ R¹D

in der R, R'b, X₁, Z und die oben gegebenen Bedeutungen

besitzen, umsetzt, und, wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls die entstehende Verbindung zu einem Organothiocyclopentanol reduziert und weiter gegebenenfalls die Hydroxylgruppe, die an dem Cyclo-pentanring substituiert ist, in eine geschützte Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise überführt.

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