DE2224606C3

DE2224606C3 - Verfahren zur Herstellung von beta-Carotin

Info

Publication number: DE2224606C3
Application number: DE2224606A
Authority: DE
Inventors: Pierre Lyon Chabardes; Marc Paris Julia
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1971-05-19
Filing date: 1972-05-19
Publication date: 1975-06-12
Also published as: JPS4910495B1; ES402986A1; NL147423B; BE783672A; IL39463A0; FR2138212A1; GB1330808A; CH551404A; IL39463A; DE2224606B2; DE2224606A1; IT1048889B; US3803252A; FR2138212B1; SU447885A3; NL7206338A

Description

CH₂SO₂R

CH₇SCsR

in der R einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alk aryl rest mit der Reaktivität des Phenyl- bzw. Toiyl restes bedeutet, mit Retinyl-chlorid, -bromid, -formiat oder-acetat in Gegenwart einer basischen Verbindung und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Carotinoidsulfon in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einer basischen Verbindung, wie einem Alkalihydroxyd, unter Rückflußbedingungen desulfoniert.

in der R einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- euer Alkarylrest mit der Reaktivität des Phenyl- bzw. Tolylrestes bedeutet, mil Retinyl-chlorid, -bromid, -formiat oder -acetat in Gegenwart einer basischen Verbindung und in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und das gebildete Carotinoidsulfon in Gegenwart eines inerten - 15 Lösungsmittels mit einer basischen Verbindung, wie einem Alkalihydroxyd, unter Rückflußbedingungen desulfoniert.

Die in diesem Verfahren eingesetzten und gebildeten Sulfone sind neue Produkte, die durch die folgende allgemeinen Formel dargestellt werden können.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von /i-Carotin, ausgehend von Derivaten des Retinols, das häufiger als Vitamin A bezeichnet wird.

Unter den zahlreichen Synthesemethoden, die zur Herstellung des /i-Carotins und seiner Derivate oder seiner Homologen vorgeschlagen worden sind, bestehen verschiedene darin, zwei Derivate des Retinins umzusetzen, um so direkt eine Verbindung, die die Struktur mit 40 Kohlenstoffatomen der Carotinoide besitzt, zu erhalten. Ebenso ist es bekannt, Retinylphosphonat mit dem Retinal (Journal Organic Chemistry 1969, 34, 559) in Gegenwart eines Alkalialkoholates umzusetzen, jedoch erfordert die Herstellung eines Retinylphosphonates eine Reihe von Stufen, von denen eine eine Hydrierungsstufe ist, die selektiv sein muß. In gleicher Weise hat man auch schon Retinal mit einem Retinylphosphylid umgesetzt (Angewandte Chemie 1960, 72, 914 und 915), wobei die zuletzt genannte Verbindung ihrerseits, ausgehend von einem Vitamin-A-Alkohol, hergestellt werden kann. In diesem Fall handelt es sich um ein Syntheseverfahren, das auf zwei verschiedene Produkte, nämlieh Retinol und den entsprechenden Aldehyd, zurückgreift, was einen Verfahrensnachteil bedeutet. Außerdem wird die Herstellung des Retinylphosphonates oder Retinylphosphylids mit Hilfe eines Phosphorigsäureesters oder eines Phosphine durchgeführt. So wird im Laufe der Kondensation dieser Produkte mit dem Retinal ein Orthophosphorsäureester bzw. ein Phosphinoxyd freigesetzt, die in einen Phosphorigsäureester bzw. ein Phosphin übergeführt werden müssen, um wieder verwendet werden zu können.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von /^-Carotin gefunden, das mit Hilfe weniger Stufen durchführbar ist und von Reaktionskomponenten ausgeht, deren Herstellung einfach ist und in dem die im Laufe der Umsetzung freigesetzten Sekundärprodukte direkt für die Herstellung der Reaktionskomponenten wieder verwendbar sind.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Her-

SO,R

in der R einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest mit der Reaktivität des Phenyl- bzw. Tolylrestes und Y Wasserstoff oder einen Retinylrest bedeutet.

Diese Formeln bezeichnen sterisch reine Produkte oder Mischungen verschiedener Isomeren.

Die eingesetzten Sulfone entsprechen der allgemeinen Formel I, in der Y ein Wasserstoffatom bedeutet. Sie werden als Retinylsulfone bezeichnet. Man kann sie nach bekannten Herstellungsmethoden für Sulfone herstellen.

Besonders vorteilhaft ist es. ein Alkalisulfinat der Formel RSO₂M, in der R einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl- oder Aralkylrest mit der Reaktivität des Phenyl- bzw. Tolylrestes und M ein Alkalimetallatom bedeutet, erfindungsgemäß mit Retinylchlorid, -bromid, -formiat oder -acetat umzusetzen. Für die Herstellung der Retinylsulfone verwendet man vorieilhafterweise die Pbenylsulfinate oder Tolylsulfinate von Alkalimetallen. In gleicher Weise kann man diese durch Umsetzung einer Sulfinsäure RSO₂H mit dem Retinol herstellen, wobei diese Säure gegebenenfalls in situ, ausgehend von einem Metallsulfinat in saurem Milieu, hergestellt werden kann. Schließlich kann man auch diese Sulfone, ausgehend vom 3,7-Dimethyl-2\6'. 6' - trimethyl - 9 - cyclohexenyl - nonatetraen - (1,4,6,8)-3-ol, herstellen, das das isomere Vinylcarbinol des Retinols und wesentlich leichter zugänglich als dieses ist. Die Umsetzung der Sulfinate mit dem Retin-3-ol ist von einer Umlagerung in das Retin-1-öl begleitet, und man erhält das Retinylsulfon in guten Ausbeuten.

Die verwendeten Retinylverbindungen können durch Umsetzung von Retin-1-öl oder Retin-3-ol oder deren Derivaten mit Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoff-, Ameisen- oder Essigsäure in üblicher Weise hergestellt werden. Ein Retinylhalogenid erhält man auch durch Reaktion von Retin-1-öl oder Retin-3-ol mit beispielsweise einem geeigneten Phosphorhalogenid oder einem Thionylhalogenid oei niedriger Temperatur. Handelt es sich bei der Retinylverbindung um die gleiche wie die zur Herstellung des Retinylsulfons verwendete, so hat man die Möglichkeit, die beiden in dem Verfahren eingesetzten Reak-

tionspartner, ausgehend von demselben Produkt näm lieh dem Retin-1-öl oder Retin-3-ol, herzustellen was einen bemerkenswerten Vorteil bedeutet Die Umsetzung des Retinylsulfons mit dem Reti-

nylester wird mit Hilfe einer anorganischen oder 3 werden kann:

organischen basischen Verbindung durchgeführt, deren Reaktivität ausreicht, um das Sulfon in ein Anion überzuführen und so die Umsetzung möglich zu machen, die folgendermaßen schematisch dargestellt

CHSO₂R

+ XH₂C

SO₂R

VVVVVVAAA + X"

(Π)

Unter den verwendbaren basischen Verbindungen können die Alkalimetallalkoholate, -hydride, -amide organometallische Verbindungen, wie Organolithiumverbindungen, Organozink- und Organomagnesium-Verbindungen genannt werden. Die Menge der basischen Alkaliverbindung entspricht der stöchiometrischen Menge Sulfon und ebenso der Menge des Retinylhalogenids. Jedoch ist ein Überschuß einer dieser Reaktionskomponenten nicht störend. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre bei Temperaturen, die nicht oberhalb der Raumtemperatur liegen und die im allgemeinen niedriger als 0 C sind, durchgeführt. Man verwendet zu deren Durchführung ein organisches vorzugsweise wasserfreies Lösungsmittel, wie einen Äther, z. B. Äthyläther, Dioxan. Tetrahydrofuran, ein polares oder nicht polares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Mtthylpyrrolidon, Hexamethylphosphorsäureamid, Benzol oder Toluol.

Geht man davon aus, daß die Retinylhalogenide bei niedriger Temperatur in den Lösungsmitteln, die die gleichen wie die für die Umsetzung mit dem Retinylsulfon sein können, hergestellt werden, so kann man zweckmäßigerweise diese zuletzt genannte Umsetzung mit den Herstellungslösungen dieser Halogenide selbst durchführen. Man erhält so rasch das Carotinoidsulfon der allgemeinen Formel II. das in dem vorstehenden Reaktionsschema aufgezeichnet ist und der allgemeinen Formel I entspricht, in der Y den Retinylrest bedeutet.

Die Behandlung des Sulfons der allgemeinen for mel II zur Herstellung der entsprechenden Carotinoid-Verbindung ist eine Desulfonierungsbehandlung, die mit Hilfe einer basischen Verbindung, wie eines Alkalihydroxyds, unter RückHußbedingungen durchgeführt wird. Die Menge an basischer Verbindung ist nahezu äquimolekular in bezug auf das behandelte Sulfon, wobei ein Überschuß nicht notwendig ist. obwohl er nicht stört. Die Desulfonierung wird auch in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Kohlenwasserstoff oder einem polaren Lösungsmittel, durchgeführt. Jodoch ist die Isolierung des Carolinoidsulfons im Hinblick auf die Desulfonierung nicht unerläßlich, und die Behandlung mit dem Alkalireagens kann im Herstellungsmilieu dieses Sulfons durchgeführt werden. Die dabei gleichzeitig freigesetzte Sulfonsäure RSO₂H wird durch das basische Mittel wieder in Alkalisulfmat übergeführt, das für die Herstellung des Ausgangsretinylsulfons wieder verwendet werden kann. Dies stellt einen der Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, bei dem man das Sulfinat, das zur Herstellung des Refinylsulfons dient, regenerieren kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung des Ausgangsmaterials
a) Retinylphenylsulfon

Man bringt in einen 100-cm³-Kolben, der 30 cm³ Essigsäure und 1,06 g Natriumphenylsulfinat (6,5-10"³MoI) enthält, 1,43 g Retin-3-ol oder 2',6',6'-Trimethyl - 9 - cyclohexenyl - 3,7 - dimethyl - nonatetraen-(l,4,6,8)-3-ol (5 · 10~^J Mol), das in 3 cm³ Äther gelöst ist, ein. Man läßt das Gemisch mehrere Stunden stehen, gießt die Reaktionsmasse in 60 cm³ Wasser und extrahiert sie darauf 4mal mit 10 cm³ Äthyläther. Die vereinigten ätherischen Schichten werden 3mal mit 15 cm³ einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Äthers verbleiben 5,05 g eines viskosen Produktes, in dem man durch Infrarotspektroskopie und magnetische Kernresonanz das Retinylphenylsulfon der Formel

SO₂ — Q₁H₅

identifiziert.

I.R.-Absorptionsspektrum: charakteristische SuI-fonbande bei 1150 bis 1310 cm '; magnetisches Kernresonanzspektrum in Tetrachlorkohlenstoff (Standard: T.M.S.); Multiple« von 2 τ bis 2,6 τ (C₆H₅ — SO₂ in 15-Stellung); Dublett-Zentrum bei 6,2 r(- CH₂SO₂ — in 14-Stellung); Triplett-Zentrum bei 4,6 τ (== CH-CH₂-); Triplelt-Zentrum bei 9 τ [(CH₃J₂-C < in !-Stellung]; 8,5 t- bis 8,3 τ und 8,1 r (CH₃ — in 5-, 9- und 13-Stellung).

b) Retinylbromid

Man beschickt einen 50-cm³-Dreihalskolben, der mit Stickstoff ausgespült worden ist, mit einer Lösung von 1,43 g Retin-3-ol, das in 3 cm³ Äthyläther und O,O25g Pyridin gelöst ist. Man kühlt auf -30 C ab

und läßt eine Lösung von 0,45 g Phosphortribromid (1,67-10"³ Mol) in 4cm³ Äther einfließen und hält das Gemisch dann 3 Stunden unt>;r Rühren bei dieser Temperatur. Die das Retinylbromid enthaltende Reaktionsmasse wird so bis zu seiner Verwendung bei 5 -30° C belassen.

Erfindungsgemäße Herstellung

c) Phenylsulfoncarotinoid

IO

Man beschickt einen mitStickstoffgespülten 50-cm³-Dreihalskolbeu, der 1,87 g Kalium-tert.-butylat in Suspension in 3 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält und bei 14° C gehalten wird, mit 4,1 g Retinylphenylsulfon, das wie vorstehend beschrieben hergestellt worden ist. Man kühlt das Gemisch darauf auf —30⁰C ab und läßt innerhalb von 10 Minuten die auf —30° C gehaltene Lösung des Retinyibromids einfließen. Man rührt darauf noch 1 Stunde und 30 Minuten und läßt das Gemisch dann noch einige Stunden stehen, wobei die Temperatur bei +5 bis + 10¹C gehalten wird. Man gießt darauf die Mischung in 50 cm³ Eiswasser und extrahiert sie dann 6mal mit 40 cm³ Äthyläther. Die vereinigten ätherischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Man erhält so 3,6 g eines orangefarbenen festen Produktes, das durch Infrarot- und magnetische Kernresonanzspektroskooie als das Sulfon der nachstehenden Formel identifiziert wurde:

I.R.-Absorptionsspektrum: charakteristische SuI-fonbande 1150 bis 1310 cm¹; magnetisches Kernresonanzspektrum in Tetrachlorkohlenstoff (Standard TMS): Multiplett von 2 τ bis 2,6 t (C₆H₅-SO,-in 15-Stellung); 6,3 τ und 4,6 τ

(=CH —CH-SO₂Q₁H₅

in 14- und 15-Stellung); Triplett-Zentrum bei 9 τ [(CH₃J₂C < in 1- und 1'-Stellung]; 8,5 t (CH₃- in 5- und 5'-SteIlung); 8,3 τ (CH₃ — in 9- und 9'-Slellung); 8,1 τ (CH₃ — in 13- und 13'-Stellung).

d) /<-Carotin

Man beschickt einen 50cm³-Kolben mit einem aufsteigenden Kühler und einem magnetischen Rührer, mit 1,03 g des vorstehend hergestellten Sulfons, 0,23 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform und 3 cm³ Äthylalkohol. Man erwärmt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß, kühlt dann ab, gießt in Wasser und säuert mit normaler Schwefelsäurelösung auf einen pH-Wert von 4 an. Man extrahiert 5mal mit 20 cm³ Äther, wäscht dann die vereinigten ätherischen Schichten mit 20 cm³ Wasser, trocknet diese über Magnesiumsulfat und verdampft den Äther im Vakuum. Man erhält so 1,05 g eines dickflüssigen roten Produktes, das man aus einer Mischung von Dichloräth;an und Methanol umkristallisiert. Das gereinigte /i-Carotin hat einen Schmelzpunkt (Kofi er) von 188^CC und zeigt bei der Ultraviolettspektroskopie in äthylalkoholischcr Lösung ein Absorptionsmaximum E]?„ bei 1725 und 450 nm.

Beispiel 2

c) Man beschickt einen 50cm³-Dreihalskolben mit einem magnetischen Rührer und einem Kühler unter Argon mit 1,06 g Natriumphenylsulfinat und 30 cm³ Äthanol. Man läßt dann 1,39 g Retinylacetat (4,25· 10~³ Mol), die in 10 cm³ Äthanol gelöst sind, einfließen und erwärmt das Gemisch unter Rückfluß 1 Vf₂ Stunden. Man verdampft darauf den Äthylalkohol im Vakuum und nimmt den Rückstand in 30 cm³ Wasser und 20 cm³ Äthyläther auf. Nach dem Dekantieren und Waschen der wäßrigen Schicht mit Äther werden die vereinigten ätherischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Man erhält so 2,05 g eines dunkelgeJben Produktes, das 1,64 g an wie im vorhergehenden Beispiel charakterisiertem Retinylphenylsulfon und 0,04 g nicht umgewandeltes Vitamin-A-Acetat enthält. Die Ausbeute in bezug auf das verbrauchte Vitamin-A-Acetat beträgt 97%.

Beispiel 3

a) Man setzt wie im Beispiel 1 eine Lösung von 8,5Jg Natriumphenylsulfinal in 180 cm³ Essigsäure mit 11,44 g Retin-3-ol um. Man läßt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphärestehen. Man destilliert 150 cm³ Essigsäure ab und behandelt die Reaktionsmasse wie im Beispiel 1 a).

Man erhält 14,6 g Sulfon, das mit dem vom Beispiel la) beschriebenen identisch ist. Ausbeute in bezug auf den eingesetzten Alkohol: 89%.

b) Man beschickt einen 250-cm³-Dreihalskolben unter Stickstoff mit 11,44 g Retin-3-ol, 40 cm³ wasserfreiem Äther und 0,2 cm Pyridin. Man kühlt auf — 25" C ab und läßt innerhalb 7 Minuten eine Lösung von 1,83 g Phosphortrichlorid in 15 cm³ Äther einfließen. Man läßt das Gemisch 4 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von —25 C stehen. Die Reaktionsmasse, die das so gebildete Retinylchlorid enthält, wird ohne Isolierung unmittelbar darauf in der folgenden Stufe weiterverwendel.

c) Man läßt in eine Suspension von 8,96 g Kaliumtert.-butylat in 35 cm³ auf - 30' C abgekühltem Tetrahydrofuran innerhalb von 2 Minuten eine Lösung von 14,55 g des Retinylsulfons in 38 cnr Äther und 5 cm³ Tetrahydrofuran einfließen. Man kühlt das Gemisch auf -30'¹C ab und läßt innerhalb von 12 Minuten die Gesamtmenge des vorstehend hergestellten Retinylchlorids einfließen. Man läßt das Gemisch bei dieser Temperatur 3 Stunden stehen und läßt dann die Temperatur auf - 10 C ansteigen. Man gießt dann die Reaktionsmasse auf ein Gemisch aus 200 g Eis und 100 cm³ Äther.

Die ätherische Schicht wird abdekantiert und die wäßrige Schicht 3mal mit 100 cm³ und 2mal mit 50 cnr Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.

Man erhält so 32,6 g desselben Carotinoidsulfons wie im Beispiel 1 c), wobei man 70% an reinem Produkt bestimmt. Ausbeute: 94,8% in bezug auf das Retinylsulfon.

d) Das so erhaltene Carotinoidsulfon wird dann einer Behandlung mit einer äthanolischen Kaliumhydroxydlösung (7,5 cm³/0,225 g) unter denselben Bedingungen wie im Beispiel 1 d) unterzogen.

Ansäuern mit einer 2n-Schwefelsäurelösung bis zu

einem pH-Wert von 4 liefert nach Extraktion mit Äther, anschließendem Trocknen und Eindampfen ein ^-Carotin, das bei der UV-Spektroskopie in äthanolischer Lösung ein Absorptionsmaximum von EJ *„ bei 850 und 450 nm aufweist. Die Ausbeute beträgt 71,9% in bezug auf das Carotinoidsulfon.

Beispiel 4

a) In einen Kolben, der 520 mg Kalium-tert.-butylat, suspendiert in 10 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran, enthält, gießt man eine Lösung von 1 g des gemäß Stufe c) des vorhergehenden Beispiels hergestellten Carotinoidsulfons. Man erhitzt 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluß. Nach dem Abkühlen gießt man die Reaktionsmasse in 100 cm³ Wasser und säuert mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 an. Die abdekantierte wäßrige Schicht wird 4mal mit 50 cm³ Äthyläther extrahiert, bis sie farblos ist. Die vereinigten ätherischen Schichten, die eine dunkelrote Farbe besitzen, werden 2mal mit 30 cm³ einer 5%igen verdünnten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfen im Wasserstrahl-Vakuum eingeengt. Man erhält so 1,05 g eines dunkelroten, pastösen Produktes, in dem man durch UV-Spektrographie 27,8% /J-Carotin feststellt. Die Ausbeute beträgt 52,7%.

Beispiel 5

Dieses Beispiel erläutert die Herstellung von /i-Carotin aus Retinylphenylsulfon und Retinylchlorid ohne Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden Carotinoidsulfons.

a) Man hat das Retinylphenylsulfon aus 1,43 g Retin-3-ol nach der Arbeitsweise des Beispiels la) hergestellt und es

b) in 14 cm³ Hexan in Lösung gebracht. Andererseits stellt man Retinylchlorid her, indem man eine Mischung aus 1,54 g 93%igem Retin-3-ol, 0,230 g Phosphortrichlorid, 0,025 cm³ Pyridin und 8 cm³ Hexan 30 Minuten lang bei -25"C hält.

c) In einen Dreihalskolben, der mit einer Rührvorrichtung, einem aufsteigenden Kühler und einer Zulauföffnung versehen ist, gibt man 0,643 g Natriummethylat und 5cm³ Hexan und kühlt auf -3 C. Innerhalb von 10 Minuten gießt man die Hexanlösung des Retinylphenylsulfons zu, wobei die Temperatur bei —3 bis —5° C gehalten wird. Dann gibt man innerhalb von 10 Minuten das Retinylchlorid zu, kühlt auf -10³C ab und hält die Reaktionsmasse 2V2 Stunden bei dieser Temperatur.

d) Dann gibt man 1,29 g Natriummethylat und 2 cm³ Hexan zu, läßt die Temperatur wieder ansteigen und erhitzt 2¹/;! Stunden zumRückfluß. BeimAbkühlen auf +2O⁰C bildet sich ein Niederschlag, den man mit 5 cm³ Hexan und dann 5mal mit 20 cm³ Eiswasser wäscht. Man trocknet ihn dann bei gewöhnlicher Temperatur im Vakuum und unter Lichtausschluß und erhält 1,1 g ß-Carotin in 100%iger Reinheit. Durch Eindampfen des Hexanfiltrats erhält man 1,85 g eines Produkts mit 27,5% /Ϊ-Carotin; durch Extraktion der Waschwässer mit Diäthyläther, anschließendes Trocknen und Eindampfen des Äthers isoliert man 0,15 g eines Produkts, das 29% /f-Carotin enthält. Die Gesamtausbeute beträgt 61,5%, bezogen auf Retin-3-ol. Das Phenylsufinat wird aus der Waschwässern nach der Extraktion des /ϊ-Carotins mit Äther gewonnen; der Wiedergewinnungswert beträgt 56%.

509 624/2

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von ß-Carotin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Retinylsulfon der aligemeinen Formel

stellung von //-Carotin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Retinylsulfon der allgemeinen Formel