DE2264501C3

DE2264501C3 - Sulfone und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2264501C3
Application number: DE2264501A
Authority: DE
Inventors: Pierre Lyon Rhone Chabardes; Marc Paris Julia
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1971-05-19
Filing date: 1972-05-19
Publication date: 1980-01-24
Also published as: DE2264501B2; DE2264501A1

Description

Unier den verwendbaren basischen Reagenzien können die Alkalimetallalkoholate, Hydride, Amide, organometallische Verbindungen wie Organolithiumverbindungen, Organozink- und Organomagnesium-Verbindungen genannt werden. Die Menge des Alkalireagens entspricht der stöchiometrischen Menge Sulfon und ebenso der Menge des Reiinylhalognids. ledoch ist ein Überschuß einer dieser Reaktionskomponenten nicht störend. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre bei Temperaturen, die nicht oberhalb Raumtemperatur liegen und die im allgemeinen niedriger als 0⁰C sind, durchgeführt.

Man verwendet zu deren Durchführung ein organisches, vorzugsweise wasserfreies Lösungsmittel, wie einen Äther wie Äthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, ein polares oder nichtpolares Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, N-Methylpyrrolidon. Hexamethylphosphorsäureamid, Benzol oder Toluol.

Geht man davon aus, daß die Retinylhalogenide bei niedriger Temperatur in den Lösungsmitteln, die die gleichen wie die für die Umsetzung mit dem Retinylsulfon sein können, hergestellt werden, so kann man zweckmäßigerweise diese zuletztgenannte Umsetzung mit den Herstellungslösungen dieser Halogenide selbst durchführen. Man erhält so rasch das Carotinoidsulfon der allgemeinen Formel II, das in dem vorstehenden Reaktionsschema aufgezeichnet ist und der allgemeinen Formel I entspricht, in der Y den Retinylrest bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel RetX können durch Umsetzung von anorganischen oder organischen Säuren mit dem Retin-i-ol oder Retin-3-oI oder deren Derivaten unter üblichen llerstellungsbedingtingen für anorganische oder t -ganischc Ester hergestellt werden. Um diese zu erhalten, kann man auch beispielsweise eine Halogcnwasscrsioffsäure. wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder eine Cabonsäurc, wie Ameisensäure oder Essigsäure, mit dem Retinol umsetzen. Ein Verfahren zur Herstellung der Rctinlyhalogenide besieht darin, bei niedriger Temperatur Retin-1-öl oder Rctin-3-ol mit einem Halogenierungsmittcl, beispielsweise einem Phosphorhalogcnid oder einem Thionylhalogenid, umzusetzen. Handelt es sich um einen Ester einer anorganischen oder organischen Säure, so kann diese Verbindung RetX die gleiche sein wie die zur Herstellung des Rctinylsulfons verwendete, mit dem sie nachfolgend umgesetzt wird. Man hat so die Möglichkeit, die beiden in dem Verfahren eingesetzten Reaktionspartner, ausgehend von demselben Produkt, nämlich dem Retin-1-υί oder Retin-3-ol, herzustellen, was einen bemerkenswerten Vorteil bedeutet.

Die erfindungsgemäßen Sulfone sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Carotinoidverbindungcn. insbesondere des //-Carotins, wie dies in Patent 22 24 606 beschrieben ist.

Beispielsweise kann man mit den erfindungsgemäßen Sulfonen das /f-Carotin in einfacherer und vorteilhafterer Weise herstellen als dies bisher möglich war.

Das /J-Cäfötin kann, ausgehend von /i-)onon, mit Hilfe der erfindungsgemäßen Sulfone in nur 8 Stufen in einer Ausbeute von 28,5%, bezogen auf //-Jonon, erhalten werden. Dabei ergibt sich noch der weitere Vorteil, daß in der letzten Stufe bei der Herstellung des /J-Carotins durch Dcsulfonicrung des Cio-Sulfons beispielsweise Natriumphenylsulfinat gebildet wird, das wiedergewonnen und in den Prozeß zurückgeführt werden kann, wie dies in Beispiel 5 der DE-PS 22 24 606 beschrieben ist: der Wiedergewinnungswert beträgt 56%.

Bei einem bekannten Herstellungsverfahren für ι (i-Carotin wird Retinylphosphonat mit Retinal in Gegenwart eines Alkalialkoholats unigesetzt (Journ. Org. Chemistry 1969, 34, 559). Das 0-Carotin wird in 6 Stufen, ausgehend vom /J-Ionon, erhalten, jedoch sind noch weitere 4 Stufen zur Herstellung des Cjo-Aldchyds

m notwendig. Die Gesamtausbeute, berechnet auf das Ausgangs-/?-jonon beträgt nur 12,6%. Außerdem erfordert die Herstellung eines Retinylphosphonats eine Reihe von Stufen, von denen eine eine Hydrierungsstufe ist, die selektiv sein muß. Schließlich führt die letzte

ι ϊ St'.'fe dieser Synthese zur Bildung von Nalriumphosphit. das nicht mehr in den Kreislauf zurückgeführt werden kann.

Es ist auch eine andere /J-Carotinsynthes? aus Phosphoniumsalzcn bekannt (Angcw. Chemie 1960. 72,

JiI 914—915), wobei Retinal mit einem Retinylphosphylid umgesetzt wird und die zuletztgenannte Verbindung ihrerseits ausgehend von einem Vitamin-A-Alkohol hergestellt werden kann. In diesem Fall handelt es sich um ein Syntheseverfahren, das auf zwei verschiedene

Ji Produkte, nämlich Retinol und den entsprechenden Aldehyd, zurückgreift, was einen Verfahrensnachteil bedeutet. Das /?-Care>in wird hierbei in 7 Stufen, ausgehend vom /?-|onon, in einer Ausbeute von 32% erhalten, jedoch erfordert die Herstellung des

so /j-Forniyläthylacetats, welche für die Herstellung des Vitamin-A-Acetats nötig ist, 5 Stufen, deren Gesamtausbeute etwa 20% beträgt. Außerdem ist die bei dieser Synthese erforderliche Oxidation des Vitamins A zum Retinal eine im industriellen Maßstab schwierig

r> durchzuführende Operation. Schließlich kann das in der letzten Stufe gebildete Triphenylphosphinoxid bei der Synthese nicht wieder direkt verwendet werden, sondern es muß erst wieder in einen Phosphorigsäureester bzw. ein Phosphin übergeführt werden, um wieder

in verwendet werden zu können.

Durch die erfindungsgemäßen Sulfone wird es demnach möglich, die Synthese von Carotinoidvcrbindungen in vorteilhafterer Weise durchzuführen als dies bisher der Fall war.

4Ί Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1

Man bringt in einen 100-cm^J-Kolben, der 30 cm¹ Essigsäure und 1,06 g Nalriumphenylsulfinat

-,ο (ö,5 χ 10-' Mol) enthält, 1,43 g Retin-3-ol oder 2',6',6'-

Trimclhyl^-cyclohexcnyl-SJ-dimclhyl-nonatctracn-(l.4,6,8)-3-ol (5 χ 10-^J Mol), das in 3cm^J Äther gelöst ist, ein. Man läßt das Gemisch mehrere Stunden stehen, gießt die Rcaktionsmassc in 60cm^J Wasser und

-,-, extrahiert darauf 4mal mit IOcm^J Äthylälhcr. Die vereinigten ätherischen Schichten werden dreimal mit 15cm^! einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers verbleiben 5,05 g

mi eines viskosen Produktes, in dem man durch Infrarotspcktröskopie und magnetische Kernresonanz das RctinylphenylsLilfon der Formel

SO₂ VJU

ν
identifiziert.

I. R.-Spektrum: charakteristische Sulfonbande 1150 — 1310 cm¹.

Magnetische Kernresonanz in Tetrachlorkohlenstoff (Standard: Trimethylsilnn (TMS)); Multiple-it von 2 τ bis 2,6 r (CbHrSOj in I5-Stellung); Dublett-Zentrum bei 6,2 r(-CHjSOj- in 14-Stellung);Triplett-Zentrum bei 4,6 τ (=CH —CHj-); Triplett-Zentrum bei 9 r [(CHj)j - C < in 1 -Stellung]; 8,5 r bis 8.3 r und 8.1 r (CH- in5-,9-undl3-Stellung).

Aus dem so hergestellten Sulfon kann man durch Umsetzung mit Retinylbromid /i-Carotin herstellen, wie dies in Beispiel 1 des Patents 22 24 606 beschrieben ist.

Beispiel 2
Reiinylphenylstilfon aus dem Acetat des Vitamins A

Man beschickt einen 50-cm^J-Dreihalskolben mit einem magnetischen Rührer und einem Kühler unter Argon mit 1,06 g Natriumphenylsulfinat und 30 cm¹ Äthanol. Man läßt dann 1,39 g Retinylacetat (4.25 χ 10-³ Mol), die in 10 cm³ Äthanol gelöst sind, einfließen und erwärmt unter Rückfluß 1! 7: Stunden. Man verdampft darauf im Vakuum den Äthylalkohol und nimmt den Rückstand in 30 cm³ Wasser und 20 cm³ Äthyläther auf. Nach Dekantieren und Waschen der wäßrigen Schicht mit Äther werden die vereinigten ätherischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zur Trockne eingedampft. Man erhält so 2,05 g eines dunkelgelben Produktes, das 1,64 g an, wie im vorhergehenden Beispiel, charakterisierten Retinylphenylsulfon und 0,04 g nicht umgewandeltes Vitamin A Acetat enthält. Die Ausbeute in be?.ug auf das verbrauchte Vitamin Α-Acetat beträgt 97%.

Beispiel 3
Retinylphenylsulfon

Man setzt wie in Beispiel 1 eine Lösung von 8.53 g Natriumphenylsulfinat in 180 cm³ Essigsäure mit 11.44 g Retin-3-ol um. Man beläßt das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre. Man destilliert 150 cm³ Essigsäure ab und behandelt die Reaktionsmasse wie in Beispiel 1.

Man erhält 14,6 g Suifon, das mit dem von Beispiel 1 identisch ist. Ausbeute in bezug auf den eingesetzten Alkohol: 89%.

Aus diesem Sulfon kann durch Umsetzung mit Retinylchlorid j3-Carotin hergestellt werden, wie dies in Beispiel 3 des Patents 22 24 606 beschrieben ist.

Beispiel 4

Cjo-Phenylsulfoncarotinoid der Formel
SO₂C₆H₅

Man rührt darauf eine Stunde und 30 Minuten und läßt das Gemisch dann einige Stunden stehen, wobei die Temperatur bei +5" bis +10'C gehalten wird. Man gießt darauf die Mischung in 50 cm¹ Eiswasser und ■> extrahiert sie 6mal mit 40 cm³ Äthyläther. Die vereinigten ätherischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Man erhält so 3,6 g eines orangefarbenen feiten Produktes. das durch Infrarotspektroskopie und magnetische in Kernresonanz als das Sulfon der oben angegebenen Formel identifiziert wurde:

I. R.-Spekirum: charakteristische Sulfanbande 11 50-1310cm¹.

Magnetische Kernresonanz in Tetrachlorkohlenstoff ΙΊ (Standard TMS): Multiplen von 2r bis 2.6 r (CeH₅- SO: - in 15-Stellung): 6.3 τ und 4.6 r

/=CH CH SO₂QH₅ in 14-und I5-Stellung\

Triplett-Zentrum bei 9r f(Cr*...)jC < in 1- und 1'-Stellung]: 8.5 r (CH,-in 5- und 5'-Sttllung); 8.3 r (CH,- in 9-und9'-Stellung);8.1 r (CH,- in 13-und 13'-Ste!lung). Das bei der Reaktion verwendete Retinylbromid

j-, wurde folgendermaßen hergestellt:

Man beschickte einen 50-cm^J-Dreihalskolben. der mit Stickstoff gespült worden war, mit einer Lösung von 1.43 g Retin-3-ol. das in 3 cm³ Äthyläther und O.O25g Pyridin gelöst war. Man kühlte auf -30' C ab und ließ

in eine Lösung von 0,45 g Phosphoriribromid (1,67 χ 10-³ Mol) in 4 cm³ Äther einfließen und hielt das Gemisch dann 3 Stunden unter Rühren bei dieser Temperatur. Die das Retinylbromid enthaltende Reaktionsmasse wurde so bis zu seiner Verwendung bei — 30⁰C belassen.

Beispiel 5

Cid-Phcnylsulfoncarotinoid der Formel
SO₂QH₅

VV

Man beschickt einen mil Stickstoff gespülten 50-cm³-Dreihalskolben, der 1,87 g Kalium-tert.-butylat in Suspension in 3 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran enthält und bei 14°C gehalten wird, mit 4,1 g Retinylphenylsulfon, das wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt »Orden ist. Man kühlt darauf auf -30⁰C ab und läßt innerhalb von 10 Minuten die auf -30°C gehaltene Lösung des Retinylbromids einfließen.

Man läßt in eine Suspension von 8.96 g Kalium-tert.-butylat in 35 cm³ auf -30⁰C abgekühltem Tetrahydrofuran innerhalb 2 Minuten eine Lösung von 14.55 g des in Beispiel 1 beschriebenen Retinylphenylsulfons in

-,ο 38 cm³ Äther und 5 cm³ Tetrahydrofuran einfließen. Man kühlt auf -30°C ab und läßt innerhalb von 12 Minuten die Gesamtmenge des vorstehend hergestellten Retinylchlorids einfließen. Man läßt das Gemisch bei dieser Temperatur 3 Stunden stehen und läßt dann die

Vi Temperatur auf — 10°C ansteigen. Man gießt dann die Reaktionsmasse auf ein Gemisch von 200 g Eis und 100cm³Äther.

Die ätherische Schicht wird abdekantiert und die wäßrige Schicht 3mal mit 100 cm³ und 2mal mit 50 cm³

wi Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert.

Man erhält so 32,6 g desselben Carotinoidsulfcns wie in Beispiel 4, wobei man 70% an reinem Produkt bestimmt.

Ausbeute: y4.8% in bezug auf das Retinylsulfon. Das bei der Reaktion verwendete Retinylchlorid wurde folgendermaßen hergestellt:

Man beschickte einen 2¹SO-Cm'-Drciliulskolbcn unter .StickstofΓ mit 11.44 g Retin-i-ol. 40 cm¹ wasserfreiem Äther und 0,2 cm' Pyridin. Man kühlte auf -25'C ab und ließ innerhalb von 7 Minuten eine Lösung von 1.83 g Phosphortrichlorid in 15 cm' Äther einfließen. Man ließ das Gemisch 4 Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von -25 C stehen. Die Reakiionsmasse. die das so gebildete Retinylchlorid enthielt, wurde ohne Weiterverarbeitung unmittelbar /iir Herstellung des Cm-I'hcnylsiilfonearolinoids verwendeI.

Claims

Patentansprüche:
I. Sulfone der allgemeinen Formel

i [ CH-- SO₁R

Y (I)

in der Y ein Wasserstoffatom oder einen Retinylrest und R einen Alkyl- oder Arylrest wie Phenyl oder ToIyI bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Sulfone der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisulfat der Formel

RSO₂M

in der R einen Alkyl- oder Arylrest wie Phenyl oder ToIyI und M einen Alkalimetallatom bedeutet, mit Retinol oder dem Ester einer anorganischen oder organischen Säure des Retinols umsetzt oder daß man eine Sulfinsäure RSO₂H mit Retinol umsetzt, wobei die Säure gegebenenfalls in situ, ausgehend von einem Metallsulfinat in saurem Milieu hergestellt worden sein kann, oder daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I, worin Y einen Retinylrest bedeutet, ein Retinylsulfon der Formel

Ret -SO₂- R

in der Ret den Retinylrest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel

RetX

in der Ret der angegebenen Definition entspricht und X ein anorganisches oder organisches Anion bedeutet, in Gegenwart eines anorganischen oder organischen basischen Reagens umsetzt.

Die Erfindung betrifft neue Sulfone der allgemeinen Formel

./ I i CII S(),R

in der R einen Alkyl- oder Arylresl wie Phenyl oder ToIyI und Y Wasserstoff oder einen Retinylrest bedeutet.

Diese Formeln bezeichnen sterisch reine Produkte oder Mischungen verschiedener Isomeren.

Man kann sie nach an sich bekannten Herstellungsmethoden fur Sulfone herstellen. Eine besonders vorteilhafte Methode zur Herstellung der Sulfone der allgemeinen Formel I, worin Y ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, ein Alkalisulfat der Formel

RSOjM

in der R einen Alkyl- oder Arylrest wie der. Phenyl- oder Tolylrest und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit Retinol oder dem Ester einer anorganischen oder organischen Säure des Retinols, wie Retinylchlorid oder Retinylbromid. Retinylformiat oder Retinylacetat, umzusetzen. Für diese Herstellung der Re.iuylsulfone verwendet man vorteilhafterweise die Phenylsulfinate oder Tolylsulfinate von Alkalimetallen. In gleicher Weise kann man diese durch Umsetzung einer Sulfinsäure RSO₂H mit Retinol herstellen, wobei diese Säure gegebenenfalls in situ, ausgehend von einem Metallsulfinat in saurem Milieu, hergestellt werden kann. Schließlich kann man auch diese Sulfone, ausgehend vom 3,7-Dimethyl-2',6'.6'-trimethyl-9-cyclohexenyl-nonatetraen-(l,4.6,8)-3-ol, herstellen, das das isomere Vinylcarbinol des Retinols und wesentlich leichter als dieses zugänglich ist Die Umsetzung der Sulfinate mit dem Retin-3-ol ist von einer Umlagerung in das Retin-1-öl begleitet, und man erhält das Retinylsulfon in guten Ausbeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Y einen Retinylrest bedeutet, können durch Umsetzung eines Retinylsulfons der Formel

RCtSO₂- R

in der Rct den Reiinylrest bedeutet und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel

Ret-X

in der Ret der oben angegebenen Definition entspricht und X ein anorganisches oder organisches Anion bedeutet, in Gegenwart eines anorganischen oder organischen basischen Reagens hergestellt werden.

Die Umsetzung des Retinylsulfons mit dem Retinylester wird mit Hilfe eines anorganischen oder organischen basischen Reagens durchgeführt, dessen Reaktivität ausreicht, um das Sulfon in ein Anion überzuführen und so die Umsetzung möglich zu machen, die folgendermaßen schematisch dargestellt werden kann:

Cl ISO₁R XII, C