CH632992A5 - Verfahren zur herstellung von 2-organothio-2-cyclopentenonen und davon derivierter organocyclopentane. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-organothio-2-cyclopentenonen und davon derivierter organocyclopentane. Download PDF

Info

Publication number
CH632992A5
CH632992A5 CH303077A CH303077A CH632992A5 CH 632992 A5 CH632992 A5 CH 632992A5 CH 303077 A CH303077 A CH 303077A CH 303077 A CH303077 A CH 303077A CH 632992 A5 CH632992 A5 CH 632992A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
methyl
dithia
group
reaction
Prior art date
Application number
CH303077A
Other languages
English (en)
Inventor
Seizi Kurozumi
Takeshi Toru
Makiko Kobayashi
Yoshinobu Hashimoto
Original Assignee
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP9610776A external-priority patent/JPS5323950A/ja
Priority claimed from JP9610976A external-priority patent/JPS5323952A/ja
Priority claimed from JP9610876A external-priority patent/JPS5323951A/ja
Priority claimed from JP13838076A external-priority patent/JPS5363355A/ja
Priority claimed from JP14329476A external-priority patent/JPS5368753A/ja
Application filed by Teijin Ltd filed Critical Teijin Ltd
Publication of CH632992A5 publication Critical patent/CH632992A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer 2-Organothio-2-cyclopentenone und neuer Organo-thiocyclopentane, die davon deriviert werden können.
Die neuen 2-Organothio-2-cyclopentenone werden dargestellt durch die Formel
S-R
(I)
worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt.
Die neuen Organothiocyclopentane sind Verbindungen der Formel
S—R
X R«
(II)
H
worin E >C = 0 oder >C<^
bedeutet, in der Z' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt; worin X -S-, -CH2-, -CH= darstellt; — eine Einfach- oder Doppelbindung; R' eine monovalente oder divalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen; Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (I) weisen physiologische Wirkungen auf, wie entzündungshemmende Wirkung, und können in die neuen Organothiocyclopentane der Formel (II) übergeführt werden, d.h. Thia- oder Dithio-prostansäure-Derivate, die spezifische physiologische Wirkungen aufweisen und als Heilmittel verwendet werden können.
In den letzten Jahren haben Prostaglandine zunehmende Bedeutung als Heilmittel erhalten. Einige synthetische Prostaglandine sind bekannt für ihre spezifischen physiologischen Wirkungen und lassen eine Verwendung als Heilmittel vermuten (siehe z.B. E. Horton und Mitarb., New Scientist, Jan, Ist, 9 (1976)). Kürzlich wurde nun gefunden, dass Pro-staglandin-Analoge, bei denen Kohlenstoffatome, die das Prostanoidskelett bilden, durch Heteroatome ersetzt sind, z.B. Thiaprostanoide, ebenfalls spezifische physiologische Wirkungen haben und als Prostaglandin Agonisten oder Antagonisten wirken. (J. Fried und Mitarb., J. Amer. Chem. Soc., 96,6759 (1974); I. Vlattas und Mitarb., Tetrahedron Letters 4459 (1974), J. Amer. Chem. Soc., 98,2008 (1976) und BE-PS Nr. 828925 von Merck Co. (1975)).
Prostansäurederivate vom E-Typus, bei denen eine Seitenkette über ein Schwefelatom an die 2-Stellung eines Cyclo-pentanonrings gebunden ist, waren bisher nicht bekannt und ebenfalls war kein Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.
Nach der vorliegenden Erfindung werden die 2-Organo-thio-2-cyclopentenone der Formel (I) durch Epoxidieren von Cyclopentenon oder von Derivaten davon der Formel
(III)
worin Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, zu 2,3-Epoxycy-10 clopentanonen oder seinen Derivaten der Formel
(IV)
und anschliessendes Umsetzen der erhaltenen Verbindung mit einem Mercaptan der Formel
20
HSR
(V)
worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt, in Gegenwart einer basischen Verbin-25 dung, erhalten.
Soweit bekannt ist, sind die 2,3-Epoxycyclopentanon-Derivate der Formel (IV) (worin Z eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt), die bei der genannten Synthese als Zwischenprodukte auftreten, eben-30 falls neue Verbindungen, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurden und die nützlich sind als Zwischenstufen für die Herstellung der 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (I).
Die Organothiocyclopentane der Formel (II), wie sie von 35 den 2-Organothio-2-cyclopentenonen der Formel (I) deriviert werden, umfassen entsprechend der Definition von X Diorganothio-cyclopentane der Formel
S-R
S-Ra
(IIa)
worin R und Ra gleich oder verschieden voneinander sind und eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen bedeuten und Zi gleich oder verschieden von Z ist und ein Wasserstoffatom, oder eine Hydroxylgruppe dar-50 stellt; und Organothiocyclopentane der Formel
(IIb)
worin Z2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe
H
m darstellt, unter der Voraussetzung, dass wenn E >C<^,
und Z' eine Hydroxylgruppe bedeuten, Z2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat; worin Xi -CH2- oder -CH=; — eine Einfach- oder Doppelbindung, je nach Definition von Xi; und Rb eine monovalente oder divalente organische 65 Gruppe mit 1-25 C-Atomen, entsprechend der Definition von Xi, darstellt.
Nach der vorliegenden Erfindung werden die Diorgano-thiocyclopentane der Formel (IIa) durch Umsetzen von
632992
4
2-Organothio-2-cyclopentenonen der Formel (I) mit einem Mercaptan der Formel
HSR'a (Va)
worin R' a gleich oder verschieden von R ist und eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt, in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung zu Diorganothiocyclopentanonen der Formel worin R'b eine monovalente oder divalente organische Gruppe bedeutet, die einen Substituenten tragen kann, der inert ist gegenüber Organolithiumverbindungen; Q eine monovalente organische oder anorganische Gruppe bedeutet s und p 1 oder 2 ist, in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels zu Organothiocyclopentanon der Formel
S-R
S-R'a
(IIa«)
■R
Xl—Rlb
(IIb«)
erhalten, worauf diese Verbindung zu Diorganothiocyclo-pentanol reduziert werden kann.
Nach der vorliegenden Erfindung werden die Organothiocyclopentane der Formel (IIb) durch Umsetzen von 2-Orga- 20 erhalten, worauf diese Verbindung, wenn Z ein Wasserstoff-nothio-2-cyclopentenon der Formel (I) mit einer Organokup- atom bedeutet, zu Organothiocyclopentanol reduziert ferlithium-Verbindung der Formel werden kann.
Die bisher genannten Verfahren können durch das fol-LiCu(-xi—R' b)pQ2-p (VI) gende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
(III)
Epoxidierung (Schritt 1)
(Schritt 3-1-A)
0 (IV)
HSR (V)
(Schritt 2)
LiCu(-Xi—R'b)pQ2-p (VI) (Schritt 3-2-A)
'S-R1 a
(Il'b)
632992
I wahlweise Reduktion
(Schritt 3- 1-B)
Y
i wahlweise Reduktion ' (Schritt 3-2-B)
Rb
Wie aus dem vorangehenden Schema ersichtlich ist, sind die 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (I) Schlüsselsubstanzen für die Herstellung der Organothiocyclopentane der Formel (IIa und IIb), die nützliche physiologische Wirkungen aufweisen, und die genannten Verbindungen der Formel (I) besitzen ihrerseits wünschbare physiologische Wirkungen, wie nachfolgend beschrieben werden soll.
Die einzelnen Reaktionsschritte des vorher wiedergegebenen Reaktionsschemas sollen nachfolgend näher erläutert werden.
1. Reaktionsschritt 1 (Epoxidierung)
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren verwendeten Cyclopentenonderivate der Formel (III) können optisch aktive Verbindungen oder razemische Gemische sein. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen aus 3,5-Diacetoxycyclopenten ist z.B. in DT-OS 2558190 enthalten.
Z in Formel (III) stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe dar. Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen sind Organosilylgruppen wie t-Butyldimethylsilyl, Trimethylsilyl oder Tribenzylsilyl, und Gruppen, die mit dem Sauerstoff der Hydroxylgruppe eine Ätherbindung eingehen, wie 2-Tetrahydropyranyl, 2-Tetra-hydrofuranyl oder 1-Äthoxyäthyl.
Die Epoxidierung im Reaktionsschritt 1 erfolgt durch Umsetzen der Cyclopentenonderivate, z.B. mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von basischen Verbindungen. Geeignete basische Verbindungen sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Der Anteil der basischen Verbindung beträgt 1-100 Mole, vorzugsweise 2-20 Mole pro Mol des Cyclopentenonderivats. Normalerweise wird eine solche basische Verbindung in wässriger Lösung in einer Konzentration von 0,5 bis 5N, vorzugsweise von 0,5 bis 3N verwendet.
Normalerweise wird Wasserstoffperoxid in Form einer wässrigen Lösung mit einer Konzentration von ca. 10-90%, insbesondere von 20-50% verwendet. Der Anteil von Wasserstoffperoxid beträgt 1-200 Mole, vorzugsweise 2-100 Mole pro Mol des Cyclopentenonderivats.
Um einen glatten Verlauf der Reaktion zu ermöglichen, wird diese vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind solche, die mit Wasser mischbar sind wie z.B Alkohole wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol oder Butyl-alkohol und Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimet-
hoxyäthan. Der Anteil des verwendeten organischen Lösungsmittels beträgt 1-200 mal, vorzugsweise 3-100 mal 25 das Volumen des verwendeten Cyclopentenonderivats.
Die Reaktion verläuft unter milden Bedingungen leicht und wird deshalb bei einer Temperatur von -10 bis 100°C, vorzugsweise von 0-60°C durchgeführt.
Die Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstempe-30 ratur und vom verwendeten Lösungsmittel. Im allgemeinen genügen Reaktionsdauern von 1 min bis 30 h, vorzugsweise von 15 min bis 15 h.
Der Endpunkt der Reaktion ist dadurch gekennzeichnet, dass das als Ausgangsprodukt verwendete Cyclopentenonde-35 rivat vollständig aufgebraucht war. Dies konnte z.B. durch Dünnschichtchromatographie festgestellt werden.
Das Reaktionsgemisch wird nach Beendigung der Reaktion vorzugsweise mit Wasser in Gegenwart eines Salzes wie Ammoniumchlorid oder Ammoniumsulfat neutralisiert und 40 anschliessend mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, 45 getrocknet und eingeengt. Aufarbeiten des auf diese Weise erhaltenen Rohprodukts, z.B. durch Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie liefert das Epoxycyclo-pentanonderivat der Formel (IV) in hoher Reinheit.
Spezifische Beispiele für erhaltene Epoxycyclopenta-50 nonderivate sind:
4-t-Buty ldimethy lsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1 -on 4-T rimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1 -on 4-Tribenzylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan-1 -on 55 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-2,3-epoxycyclopentan-1 -on 4-( 1 -Äthoxyäthyl)-2,3-epoxycyclopentan-1 -on 4-(2-Tetrahydrofuranyloxy)-2,3-epoxycyclopentan-1 -on und 4-Hydroxy-2,3-epoxycyclopentan-1 -on.
60 2. Reaktionsschritt 2 (Einführung einer Organothio-gruppe)
Nach der vorliegenden Erfindung können die 2-Organo-thio-2-cyclopentenone der Formel (I) durch Umsetzen von 2,3-Epoxy-cyclopentanon oder einem seiner Derivate der 65 Formel (IV) mit Mercaptanen der Formel (V) in Gegenwart von basischen Verbindungen erhalten werden.
Von diesen 2-Organothio-2-cyclopentenonen sind diejenigen der Formel
632992
Z
worin A eine gesättigte oder ungesättigte divalente Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-13 C-Atomen darstellt, die ihrerseits durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, worin B eine Gruppe der Formel
—(COORl)n (i)
bedeutet, in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe darstellt und n 1 oder 0 ist oder worin B eine Gruppe der Formel
-Y-Ai—(COORi)n (ii)
darstellt, worin Y -O- oder -S-, Ai eine divalente gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-3 C-Atomen und Ri und n die genannte Bedeutung haben unter der Voraussetzung, dass, wenn n 0 ist —(COORi)n ein Wasserstoffatom bedeutet; besonders nützlich, da sie selbst physiologische Wirkungen haben und in Organothiocyclopentane der Formel (II) übergeführt werden können, die besonders hohe physiologische Wirkungen aufweisen.
Es ist bekannt, dass nukleophile Reagenzien den Oxidring von 2,3-Epoxycyclohexanon aufspalten und 2-substituierte Cyclohexenonderivate liefern (M. A. Tobias und Mitarb., J. Org. Chem., 35,1709 (1970)). Die Reaktion von 2,3-Epoxycy-clopentanon oder seinen 4-substituierten (Z)-2,3-Epoxycy-clopentanonderivaten der Formel (IV) mit Thiolen zur Herstellung von Organothiocyclopentenonderivaten wie in Reaktionsschritt 2 der vorliegenden Erfindung und die gebildeten Organothiocyclopentenonderivate waren bisher nicht bekannt.
Geeignete Basen zur Verwendung im Reaktionsschritt 2 sind Alkalimetallhydroxide oder -carbonate wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumcar-bonat und organische Basen wie z.B. tertiäre Amine wie Tri-methylamin, Triäthylamin und Pyridin, starke bicyclische Basen wie Diazabicyclo-(2,2,2)-octane oder Diazabi-cyclo(3,4,0)-nonene und quaternäre Ammoniumverbin-dungen wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Von diesen genannten sind die tertiären Amine, insbesondere Triäthylamin besonders bevorzugt.
Um einen besseren Verlauf der Reaktion nach Schritt 2 zu bewirken, wird vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel verwendet. Dafürkann irgendein Lösungsmittel in Frage kommen, in dem die Ausgangsprodukte löslich sind. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Benzol. Der Anteil des Lösungsmittels muss so gewählt werden, dass die Reaktion glatt verläuft. Normalerweise beträgt dieser Anteil 1 -100 mal, vorzugsweise 2-20 mal das Volumen der Ausgangsprodukte.
Vorzugsweise wird das Mercaptan der Formel (V) in einem stöchiometrisch äquimolaren Anteil des Ausgangsprodukts verwendet.
Die Base, welche die Reaktion katalysiert, wird in einem Anteil von 0,001 bis 20 Molen, vorzugsweise von 0,1 bis 2 Molen pro Mol des Ausgangsprodukts verwendet.
Normalerweise beträgt die Reaktionstemperatur von —20 bis 100°C. Da die Reaktion manchmal exotherm verläuft,
werden Temperaturen von 0-30°C bevorzugt. Das Verschwinden der Ausgangsverbindung wird als Kriterium für die Beendigung der Reaktion angenommen. Dies wird normalerweise durch Gaschromatographie oder Dünnschichtchromatographie etc. beobachtet. Normalerweise ist die Reaktion nach 20 min bis 2 h beendet. Die Reaktion verläuft rascher bei höheren Reaktionstemperaturen und verläuft langsam, wenn die Reaktionstemperatur relativ niedrig ist.
Nach Beendigung der Reaktion wird das 2-Organothio-2-cyclopentenonderivat der Formel (I) abgetrennt und durch Behandeln des Reaktionsgemisches in herkömmlicher Weise wie durch Extraktion, Waschen, Destillation, Chromatographieren oder Kombinationen davon gereinigt.
Das im Reaktionsschritt 2 verwendete Mercaptan ist eine Verbindung der Formel
HSR (V)
worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt.
Die organische Gruppe R kann gesättigt oder ungesättigt sein und eine aliphatische oder aromatische Gruppe enthalten. Ferner kann die organische Gruppe R ein Hete-roatom wie ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom in der Hauptkette oder in einem Substituenten enthalten. Demzufolge kann ein Substituent eine Sauerstoff oder Schwefel enthaltende Gruppe wie eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Thiocarboxyl-gruppe sein. Ferner kann die organische Gruppe R einen Substituenten enthalten, der mit der Epoxygruppe weniger reaktiv ist als eine Thiolgruppe wie z.B. Alkyl oder Halogen.
Wie vorher erwähnt, können die Mercaptane der Formel (V) irgendwelche Mercaptane sein, vorausgesetzt, dass sie unter den stark basischen Bedingungen im Reaktionsschritt 2 stabil bleiben. Die organische Gruppe R in den Mercaptanen kann irgendeine organische Gruppe, gesättigt oder ungesättigt, sein und kann eine grosse Zahl verschiedener Substituenten enthalten, die weniger reaktiv sind als die Epoxycyclo-pentanone der Formel (IV). Mit Blick auf die physiologischen Wirkungen der gewünschten Endprodukte sind Mercaptane der folgenden Formel bevorzugt.
HS-CH2-A-B (V-l)
worin A eine gesättigte oder ungesättigte divalente Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-13 C-Atomen darstellt, die ihrerseits eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituent tragen kann; worin B eine Gruppe der Formel
(COORl)n (i)
bedeutet, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 C-Atomen bedeutet und n 0 oder 1 ist, oder worin B eine Gruppe der Formel
-Y-Ai—(COORi)n (ii)
darstellt, worin Y -O- oder -S- bedeutet, Ai eine divalente gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-3 C-Atomen und Ri und n die genannte Bedeutung haben, unter der Voraussetzung, dass wenn n 0 ist —(COORi)n ein Wasserstoffatom bedeutet, darstellen.
Die Verwendung der Mercaptane der Formel (V-l) liefert bevorzugte 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (1-1).
Besonders bevorzugte Spezies der Mercaptane der Formel (V) sind diejenigen der folgenden Formeln (V-2) und (V-3).
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
HS-CH2-A2—(COORi)n (V-2)
worin A2 eine gesättigte oder ungesättigte divalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-13 C-Atomen darstellt, die ihrerseits durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt und n 1 oder 0 bedeutet und wenn n 0 ist, —(COORi)n ein Wasserstoffatom darstellt.
HS-Aj-0 (V-3)
worin A3 eine gesättigte divalente aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-5 C-Atomen darstellt, die ihrerseits durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sein kann, worin 0 Phenyl, Cyclohexyl oder Cyclopentyl bedeutet, das eine oder zwei Trifluor-methylgruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatome oder Gruppen der Formeln -Ai—(COORi)n oder -Y-Ai— (COORi)n enthalten kann, worin Ai eine divalente gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-3 C-Atomen und Y -O- oder -S- darstellt.
Die Verwendung der Mercaptane der Formel (V-2) im Reaktionsschritt 2 liefert 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (1-2). In gleicher Weise liefern Mercaptane der Formel (V-3) im Reaktionsschritt 2 2-Organothio-2-cyclo-pentenone der Formel
0
(1-3)
Beispiele für besonders geeignete Mercaptane sind nachfolgend genannt.
Mercaptane der Formel (V-2)
Alkylmercaptane wie Äthylmercaptan, n-Propylmer-captan, iso-Propylmercaptan, n-Butylmercaptan, sec-Butylmercaptan, n-Pentylmercaptan, n-Hexylmercaptan, n-Octylmercaptan, n-Decylmercaptan, und n-Dodecylmer-captan; Alkenylmercaptane wie 3-Butenylmercaptan, 3-Pen-tenylmercaptan, 5-Hexenyl-mercaptan und Geranylmer-captan; co-Mercapto-Fettsäuren oder -ester davon wie co-Mercaptopropionsäure, Äthyl-co-mercaptobutyrat, Methyl-co-mercaptocaproat, co-Mercapto-a, a-dimethylca-pronsäure, n-Hexyl-co-mercaptobutyrat, n-Decyl-co-mercap-tocaproat, Methyl-8-mercaptooct-5-enat und Isopropyl-8-mercaptooct-5-enat; Alkylmercaptane oder Alkenylmercaptane, die durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sind, wie ß-Mercaptoäthanol, ß-Mercapto-a,a-dimethyläthanol, 2-Hydroxy-2-methyl-n-butyl-mercaptan, 2-Hydroxy-2-methyl-n-heptyl-mercaptan, 2-Hydroxy-2-methyl-n-decylmercaptan, 2-Hydroxy-2-methyl-4-heptenylmercaptan und 2-Hydroxy-2-methyl-5-tetrahydropyranyloxy-n-hexylmercaptan; und co-Mercapto-Fettsäuren oder -ester davon, die durch Hydroxyl substituiert sind, wie 8-Hydroxy-8-methyl-9-mercapto-nonasäure, 5-Hydroxy-5-methyl-6-mercaptocapronsäure und Methyl-8-hydroxy-8-methyl-9-mercaptononanat.
Mercaptane der Formel (V-3)
Aralkyl- oder Cycloalkyl-Alkylmercaptane, die substituiert oder unsubstituiert durch eine oder zwei Trifluormethyl-
632992
gruppen, Hydroxylgruppen oder Halogenatome sind, wie Benzylmercaptan, 3-Phenylpropylmercaptan, 5-Phenylpen-tylmercaptan, Cyclohexylmethylmercaptan, 2-Cyclopentyl-propylmercaptan, m-Trifluormethylbenzylmercaptan, 2-(p-Hyroxyphenyl)-äthylmercaptan, 3-(p-Fluorphenyl)-pro-pylmercaptan, und 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-äthylmer-captan; Mercaptane, die die Gruppe -Ai—(COORi)n als Substituent enthalten, wie p-Tolylmethylmercaptan, 2-(p-Carbo-xymethylphenyl)-äthylmercaptan, 2-(p-Carbomethoxyme-thylphenyl)-äthylmercaptan, 2-[p-(a-Carboxyäthyl)-phenyl]-propylmercaptan, p-(a-Carboxymethoxyäthyl)-benzylmer-captan, und 2-(4-Carboxymethylcyclohexyl)-äthylmer-captan; und Mercaptane, die die Gruppe -Y-Ai—(COORi)n als Substituent enthalten, wie m- oder p-(Methoxycarbonyl-methoxy)-benzylmercaptan, m- oder p-(a-Carboxyäthoxy)-benzylmercaptan, p-Methoxybenzylmercaptan, 3-(p-Carbo-xymethoxyphenyl)-propylmercaptan, 2-[2-(a-Carboxyät-hoxy)-cyclopentyI]-äthylmercaptan und m- oder p-(a-Carbo-äthoxyäthylthio)-benzylmercaptan.
Von diesen genannten sind die co-Mercapto-Fettsäuren oder -ester davon, die Alkylmercaptane oder Alkenylmercaptane, die durch eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe substituiert sind und die Phenyl enthaltenden Mercaptane mit der Gruppe -Ai—(COORi)n oder -Y-Ai—(COORi)n als Substituent, besonders bevorzugt.
Demzufolge liefert die Verwendung dieser Mercaptane im Reaktionsschritt 2 die entsprechenden 2-Organothio-2-cyclo-pentenone der Formen (I-a) und 1-3), die besonders grosse physiologische Wirkungen haben.
3. Reaktionsschritt 3-1 (Synthese von Diorganothiocyclo-pentanonen)
Die Reaktion von 2-Organothio-2-cyclopentenonen der Formel (I) mit Mercaptanen der Formel
HSR'a (Va)
worin R'a eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt und gleich oder verschieden von R sein kann, in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung, liefert Diorganothiocyclopentanone der Formel
S-R
S-R'a
(im folgenden Reaktionsschritt 3-1-A bezeichnet).
Die Mercaptane der Formel (Va) können gleich oder verschieden von den Mercaptanen der Formel (V) sein.
Je nach Bedarf werden die so erhaltenen Diorganothio-2-cyclopentanone zu Diorganothiocyclopentanol reduziert und ferner kann die Hydroxylgruppe im Cyclopentanring des Cyclopentanols in herkömmlicher Weise in eine geschützte Hydroxylgruppe übergeführt werden, wobei Diorganothio-cyclopentane der Formel
S-R
(IIa)
Z:
S-Ra
1
erhalten werden, worin Ra eine monovalente organische
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
632992
8
Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt und gleich oder verschieden von R sein kann, Zi ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe und gleich oder verschieden von Z sein kann; E eine
Gruppe >C=0 oder >C<^,
worin Z' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, darstellt und worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen bedeutet, (im folgenden als Reaktionsschritt 3-1-B bezeichnet).
Dementsprechend können Diorganothiocyclopentane der Formel s-ch2-a-b s-a'-b '
worin Zi die gleiche Bedeutung hat wie Z und gleich oder verschieden wie Z sein kann, worin A' verschieden von A in Formel (V-l) sein kann und eine divalente oder trivalente gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-13 C-Atomen bedeutet, die eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituent tragen kann und B' identisch mit B in Formel (V-l) sein kann und eine Gruppe der Formel —(COORi)n (i) darstellt, worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt und n 0 oder 1 ist, unter der Voraussetzung, dass, wenn n 0 ist —(COORi)n ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -Y-Ai—(COORi)n (ii) bedeutet, worin Y -O- oder -S- darstellt, Ai eine divalente gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlen wasserstoffgruppe mit 1-3 C-Atomen darstellt, in der Weise hergestellt werden, dass ein 2-Organothio-2-cyclopentenon der Formel (1-1) mit einem Mercaptan der Formel
HS-A'-B' (V'-l)
zu einem Diorganothiocyclopentanon der Formel s-chg-a-b s-a'-b'
(II'a-1)
umgesetzt wird, worauf diese Verbindung zu einem Diorga-nothiocyclopentanol reduziert werden kann und ferner die im Cyclopentanring enthaltene Hydroxylgruppe in herkömmlicher Weise in eine geschützte Hydroxylgruppe übergeführt werden kann (Schritt 3-1-B).
Besonders geeignete Mercaptane innerhalb der Definition (V'-l) sind diejenigen der Formel
HS-CH2-A'2—<COOR' l)rr
(V-2)
worin A'2 gleich oder verschieden von A2 in Formel (V-2)
sein kann und eine divalente gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-13 C-Atomen darstellt, die eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe als Substituent tragen kann, worin R' 1 ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt und gleich oder verschieden von Ri sein kann und worin m 0 oder 1 ist und wenn m 0 ist —(COOR' i)m ein Wasserstoffatom bedeutet. Diorganothiocyclopentane der Formel
10
s-ch0-a0—(coor, )
l2 "2
In
(IIa-2)
(IIa-1)
s-chg-a'2~4coor'1) S-A3-4
m
(IIa-3)
s-chg-a'2—(coor'1)
m
20 können durch Umsetzen solcher Mercaptane mit den 2-Orga-nothio-2-cyclopentenonen der Formel (I-a) oder (1-3) erhalten werden oder durch wahlweise Reduktion der resultierenden Reaktionsprodukte zu Diorganothiocyclopenta-nolen, gefolgt von wahlweisem Überführen der Hydroxyl-25 gruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe.
Die Diorganothiocyclopentane der Formeln (IIa-2) und (IIa-3) haben spezifische physiologische Wirkungen und sind verwendbar als Heilmittel.
Ein weiterer Gegenstand ist die Reaktion von 2-Organo-30 thio-2-cyclopentenonen der Formel (1-2) oder (1-3) mit Mercaptanen der Formel
HS-A'3-5
(V-3)
35 worin A'3 und 0 gleich oder verschieden von A3 und 0 in Formel (V-3) sein können, oder wahlweise Reduktion der erhaltenen Produkte zu Diorganothiocyclopentanen und anschliessendes wahlweises Uberführen ihrer Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe, wobei Diorga-40 nothiocyclopentane der Formel s-ch2-a2-4coor1)n
(IIa- 4)
s-a',-<6 ó *
s-a3-$
S-A'3-Ç'
erhalten werden.
Es muss hier erwähnt werden, dass, wie aus den Formeln (IIa-3) und (IIa-4) ersichtlich ist, ein Unterschied in der Rei-60 henfolge der Reaktionsschritte bei der Herstellung dieser beiden Arten von Verbindungen besteht, die beiden Formeln jedoch zum Teil die gleichen Verbindungen bedeuten können.
Die Reaktion gemäss Schritt 3-1-A verläuft leicht bei 65 Mischen von 2-Organothio-2-cyclopentenon und Mercaptan. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Gegenwart einer Base, da sie dadurch stark beschleunigt wird. Piperidin und Mor-pholin sind besonders geeignete Basen für diesen Zweck. Um
9
632992
einen glatten Verlauf der Reaktion zu ermöglichen, wird ein inertes Lösungsmittel verwendet. Für diesen Zweck kann irgendein Lösungsmittel eingesetzt werden und Alkohole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Diäthyläther und Tetrahy-drofuran und Kohlenwasserstoffe wie Hexan und Benzol sind bevorzugt. Der Anteil des Lösungsmittels kann soviel betragen, dass er genügend ist, eine glatte Reaktion zu ermöglichen, und dieser Anteil beträgt normalerweise zwischen 1 und 100 mal, vorzugsweise zwischen 2 und 20 mal den Volumen der Ausgangsprodukte.
Der Anteil des Mercaptans (Va) im Reaktionsschritt 3-1 kann stöchiometrisch äquimolar zum Ausgangsprodukt 2-Organothiocyclopentenon der Formel (I) sein.
Der Anteil der Base, die die Reaktion katalysiert, beträgt zwischen 0,01 und 20 Molen, vorzugsweise zwischen 0,1 und 2 Molen pro Mol der Ausgangsverbindungen. Wenn das Mercaptan der Formel (Va) eine Carboxylgruppe enthält, beträgt der Anteil der Base vorzugsweise mindestens 1 Mol pro Mol des Mercaptans (Va).
Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise zwischen -20 und 100°C, vorzugsweise von 0-30°C.
Das erhaltene Produkt (d.h. die Carbonylverbindung der Formel (IIa') kann je nach Wunsch der Reduktionsreaktion der Carbonylgruppe unterworfen werden (Schritt 3-1-b). Geeignete Reduktionsmittel für diesen Zweck sind diejenigen, die die Carbonylgruppe in Ester oder in der Carbonsäure nicht reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel dieser Art sind Natriumborhydrid, Lithiumtrialkylborhydride der Formel LiB(Rd)3H, in der Ra eine Alkylgruppe bedeutet, Natriumtrialkoxyhydride der Formel NaB(ORc)3H, worin Rc eine Alkylgruppe bedeutet und Lithiumaluminiumtrialkoxy-hydride der Formel LiAl(ORe)3H, worin Re eine Alkylgruppe bedeutet.
Die Reaktion kann durchgeführt werden, wie beschrieben, in Fieser und Fieser, Reagents for Organic Syntheses, Vol. 1 bis 5 (1967-1975) und J. Org. Chem., 41,2194 (1976).
Besonders bevorzugte Spezies der Mercaptane der Formel (Va) in Reaktionsschritt 3-1-A sind dieselben wie die oben genannten, mit Bezug auf die Mercaptane der Formel (V).
Es wurde gefunden, dass bei Verwendung eines Mercaptans, das eine Carboxylgruppe oder einen Ester einer Carboxylgruppe als Substituenten trägt, im Reaktionsschritt 2, es nicht mehr notwendig ist, im Reaktionsschritt 3-1-A ein Mercaptan, enthaltend eine Carboxylgruppe oder einen Ester einer Carboxylgruppe als Substituenten zu verwenden, und dass die erhaltenen Diorganothiocyclopentane der Formel (II) strukturell gleich sind wie Prostaglandine, d.h. 7,13-Dithioprostansäure-Derivate mit ausgeprägten physiologischen Wirkungen. Andererseits wird bei Verwendung eines Mercaptans, das keine Carboxylgruppe oder einen Ester davon als Substituenten trägt, im Reaktionsschritt 2 vorzugsweise ein Mercaptan, das eine solche Carboxylgruppe oder einen Ester davon als Substituenten enthält, im Reaktionsschritt 3-1-A verwendet, um die gewünschten Diorganothiocyclopentane, d.h. 7,13-Dithiaprostansäure-Derivate zu erhalten.
4. Reaktionsschritt 3-2 (Einführung einer Kohlenwasserstoffgruppe)
Anstatt über den Reaktionsschritt 3-1, können Organothiocyclopentane der Formel worin E >C = 0 oder >C<^,
darstellt, in der Z' ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt; worin s Xi -CH2- oder -CH= bedeutet; — eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt und worin Rb eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt und gleich oder verschieden wie R'b sein kann und worin schliesslich Z2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte 10 Hydroxylgruppe bedeutet, unter der Voraussetzung, dass,
wenn E >C<^,
und Z' eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydro-ls xylgruppe darstellt, Z2 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, über den Reaktionsschritt 3-2 erhalten werden, der darin besteht, dass ein 2-Organothio-2-cyclopentenon der Formel
S-R
(I)
30
mit einer Organokupfer-lithium-Verbindung der Formel LiCu(-Xiz=zR'b)pQ2-p (VI)
zu einem Organothiocyclopentanon der Formel
0
(Il'b)
X± R'b umgesetzt wird (Schritt 3-2-A) und wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt und wahlweise Reduzieren der erhaltenen Verbindungen zu einem Organothiodicyclopentanol (Schritt 45 3-2-B).
Bevorzugte Spezies der Organokupfer-lithium-Verbin-dungen der Formel (VI) in Reaktionsschritt 3-2-A sind diejenigen der Formel
50 LiCu-{G-D')pQ2-p
(VI-1)
worin G -CH2CH2- oder -CH=CH- und D' eine gesättigte oder ungesättigte Kohlen wasserstoffgruppe mit 1-20 C-Atomen darstellt, die eine oder zwei Trifluormethyl-55 gruppen, Gruppen der Formel -OR3 (iii), worin R3 eine Tri-(niedriges alkyl)-silylgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte Kohlen wasserstoffgruppe mit 1-8 C-Atomen, die ein Sauerstoffatom in Ätherbindung enthalten kann oder Gruppen der Formel
60
-0\
-O^
Xx Rb f j tv \ 65 (iv), worin R4 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit zwei bis 3 C-Atomen bedeutet, R3 oder R4 eine Trifluormet-hylgruppe als Substituent tragen können, enthalten. Organothiocyclopentane der Formel
632 992
10
„ ,S-CH2-A2-4CO°Ei)n
M.
G-D
s-A3-^
10
(IIb-2)
G-D
15
können durch Reaktionsschritt 3-2 dadurch hergestellt werden, dass die genannten Organokupfer-lithium-Verbin-dungen mit 2-Organothiocyclopentenonen der Formel 20
j? S-CHg-Aj-^COORj^
lf (1-2)*
oder
30
p-A3-£
(1-3)
35
umgesetzt werden (Reaktionsschritt 3-2-A) und wenn Z ein Wasserstoffatom bedeutet, wahlweise Reduzieren der erhaltenen Reaktionsprodukte zu Organothiocyclopentanolen 40 und anschliessendem wahlweisem Umwandeln mindestens derjenigen Hydroxylgruppe die an den Cyclopentanring substituiert ist in eine geschützte Hydroxylgruppe (Reaktionsschritt 3-2-B).
Die Organothiocyclopentane der Formeln (IIb-1) und 45 (IIb-2) sind auch neue Verbindungen und insbesondere wegen ihrer spezifischen physiologischen Wirkungen nützlich als Heilmittel.
Die Organokupfer-lithium-Verbindungen der Formel (VI) aus Reaktionsschritt 3-2-A können z.B. durch Umsetzung 50 von Organolithium-Verbindungen mit Kupfersalzen erhalten werden (G.H. Posner, Organic Reactions, Vol. 19,1 [1972]).
In Formel (VI) sind bevorzugte Spezies von Q z.B. Halogenatomen wie Chlor, Brom und Jod; Alkoxygruppen, wie t-Butoxy, Aryloxygruppen, wie Phenoxy, Arylthiogruppen, ss wie Phenylthio, Dialkylaminogruppen, wie Dimethylamino, substituierte Äthynylgruppen, wie 1-Pentynyl und eine Cya-nogruppe.
Die Organokupfer-lithium-Verbindungen der Formel (VI) können auch in Form ihrer Komplexe mit trivalenten Phos- 60 phorverbindungen verwendet werden, wie z.B. Trialkylphos-phine (z.B. Triäthylphosphin oder Tri-n-butylphosphin), Trialkylphosphite (z.B. Trimethylphosphit, Triäthylphos-phit, Triisopropylphosphit oder Tri-n-butylphosphit), Hexa-methylphosphorsäuretriamid oder Triphenylphosphin. Die 65 Verwendung solcher Komplexe bewirkt häufig eine verbesserte Ausbeute des Endprodukts.
Das Verfahren nach Reaktionsschritt 3-2 erfolgt in der
Weise, dass die 2-Organothio-2-cyclopentenon-Derivate mit den Organokupfer-lithium-Verbindungen der Formel (VI) in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels umgesetzt werden.
Die 2-Organothio-2-cyclopentenon-Derivate und die Organokupfer-lithium-Verbindungen reagieren in stöchio-metrisch äquimolaren Anteilen. Normalerweise werden Anteile von 0,5-5,0 Molen, vorzugsweise 0,8-2 Molen der Organokupfer-lithium-Verbindung mit 1 Mol des 2-Organo-thio-2-cyclopentenon-Derivats umgesetzt.
Die geeignete Reaktionstemperatur beträgt — 100 bis 50°C, vorzugsweise -78 bis 0CC. Die Reaktionszeit variiert mit der gewählten Reaktionstemperatur, und normalerweise genügt eine Reaktionszeit von ca. 1 h bei einer Temperatur von -78 bis —20°C.
Die Reaktion wird in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels durchgeführt, das bei der gewählten Reaktionstemperatur flüssig ist und mit den Ausgangsprodukten keine Reaktion eingeht. Beispiele für geeignete apro-tische inerte organische Lösungsmittel sind gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan oder Cyclo-hexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykol-dimethyl-äther und aprotische polare Lösungsmittel, wie Hexamethyl-phosphorsäuretriamid (HMP), N,N-Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAC), Dimethylsul-foxid, Sulfolan, oder N-Methylpyrrolidon. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder in Gemischen von zwei odër mehreren verwendet werden.
Das verwendete inerte organische Lösungsmittel für die Herstellung der Organokupfer-lithium-Verbindung kann direkt in die oben genannte Reaktion eingebracht werden. Mit anderen Worten: die Reaktion kann in der Weise durchgeführt werden, dass die 2-Organothio-2-cyclopentenon-Derivate zum Reaktionsgemisch gegeben werden, indem vorgängig die Organokupfer-lithium-Verbindung hergestellt worden war.
Der Anteil des organischen Lösungsmittels sollte so gewählt werden, dass die Reaktion glatt verläuft. Normalerweise genügt ein solcher Anteil von 1 -100 mal, vorzugsweise
2-20 mal das Volumen der Ausgangsprodukte.
Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt der Formel (Il'b) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gereinigt werden in herkömmlicher Weise, wie durch Extraktion, Waschen, Chromatographieren oder Kombinationen dieser Behandlungsarten.
Wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt, kann das Organo-thiocyclopentanon-Derivat der Formel (Il'b) zu einem Orga-nothiocyclopentanol reduziert werden und mindestens diejenige Hydroxylgruppe, die am Cyclopentanring substituiert ist, kann in eine geschützte Hydroxylgruppe in herkömmlicher Weise übergeführt werden, wobei die Organothiocyclopentane der Formel (IIb) (Reaktionsschritt 3-2-B) erhalten werden. Die Reduktion in Reaktionsschritt 3-2-B und die Überführung der Hydroxylgruppe in eine geschützte Hydroxylgruppe in Reaktionsschritt 3-1 -B kann unter gleichen Bedingungen erfolgen, wie in Reaktionsschritt
3-1-B beschrieben.
Die Organothiocyclopentane der Formel (IIb) können anschliessend abgetrennt und aufgearbeitet werden wie für das Produkt der Formel (IIa) beschrieben.
Bevorzugte Spezies der Organokupfer-lithium-Verbin-dungen der Formel (VI-1) sind die folgenden:
In Formel (VI-1) bedeutet G -CH2CH2- oder -CH=CH-.
Bevorzugte Spezies für die gesättigten oder ungesättigten Kohlen wasserstoffgruppen mit 1-20 C-Atomen, dargestellt
11
632992
durch D', sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Propenyl, Butenyl, Geranyl, Hexenyl, Propynyl, 1-Äthynylhexyl, 1-Methylhexyl, ß-Phen-äthyl, y-Phenylpropyl, 3,6-Äthanohexyl und 3,6-Methano-hexyl. s
Bevorzugte Spezies der Substituenten der Kohlenwasserstoffgruppe sind diejenige der Formel (iii) -OR3, wie t-Butyl-dimethylsiloxy, Tribenzylsiloxy, Trimethylsiloxy, Methoxy, t-Butoxy, m-Trifluormethylphenoxy, Tetrapyranyloxy und a-Äthoxyäthyl; und diejenige der Formel (iv), in der zwei 10 Bindungen von Sauerstoff an dasselbe Kohlenstoffatom oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome in der Kohlenstoffkette oder D' führen wie 1,2-Äthylendioxy, 1,2-Propylen-dioxy und Isopropylidendioxy.
Wo die 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (I) und is die Organothiocyclopentane der Formel (IIa) und (IIb) eine freie Carboxylgruppe in der Seitenkette des Cyclopentenon-oder Cyclopentanrings enthalten, können diese in nichttoxische Salze durch Reaktion mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen übergeführt 20 werden.
Diese nichttoxischen Salze sind vielfach eine bevorzugte Form zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, da bei oraler Verabreichung im Magen die freie Säure gebildet wird und dort ihre pharmakologischen Wir- 2s kungen entfalten kann.
Die 2-Organothio-2-cyclopentenone der Formel (I), die Organothiocyclopentane der Formeln (IIa) und (IIb) und die Salze davon weisen die verschiedensten wertvollen pharmakologischen Wirkungen auf, wie Inhibitorwirkung auf die 30 Magensaftsekretion, entzündungshemmende Wirkung, Inhibitorwirkung auf die Blutplättchenaggregierung, Inhibitorwirkung auf Lipidzersetzung, hypotensive, Vasodilations-, Bronchodilations- oder Bronchokonstriktions- und diure-tische Wirkung. Ferner weisen die genannten Verbindungen 35 einige Wirkungen auf, die Corpus luteum, ovularen Transport in den fallopschen Röhren, Implantation und Fertiliza-tionsfunktion betreffen.
Die beschriebenen Verbindungen der Formeln (I), (IIa)
und (I Ib) können als Heilmittel bei Mensch und Tieren ver- 40 wendet werden, in Mischungen mit Feststoffen, Flüssigkeiten oder halbflüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen. Diese Trägerstoffe sind nicht reaktive organische oder anorganische Verbindungen, die für Mensch und Tier keine toxischen Wirkungen haben und die geeignet sind für perorale, 45 parenterale, intrarektale, intraperitoneale oder topikale Verabreichung. Solche Trägerstoffe sind in der Heilmittelherstellung in vielen Formen bekannt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die genannten Verbindungen enthalten, können wahlweise sterilisiert und so weiter mit Zusatzstoffen wie Netzmitteln, Emulsifikatoren, Konservierungsmitteln, den osmotischen Druck kontrollierende Stoffe, Stabilisatoren, Farbstoffen, Puffer, Aromastoffen etc. gemischt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ss näher erläutern.
Beispiel 1
( 1 ) Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycy-clopentan-1 -on der Formel «0
0
400 mg 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on wurden in 10 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 5 ml 35%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Anschliessend wurden 3 ml einer 2N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid langsam und unter Abkühlen mit Eis zugegeben. Nach dieser Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, worauf eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben wurde und worauf das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert wurde. Die organische Phase wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und das erhaltene ölige Produkt wurde dünn-schichtchromatographisch aufgetrennt, unter Verwendung von Cyclohexan/Äther (8/2) als Laufmittel aufgetrennt, wobei 345 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclo-pentan-l-on in einer Ausbeute von 80% erhalten wurden. Die spektralen Daten dieses Produkts waren die folgenden:
IR (Film): 1750,1260,905,830 cm-'.
NMR (CCU, ppm): 0,05 (6H), 0,78 (9H, s), 1,70 (1 H, d, J= 18 Hz), 2,40 (1H, dd, J=18 und 5 Hz), 3,20 (1H, s), 3,60 (1H, s), 4,48 9 (1H, d, J=5 Hz).
(2) Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-n-octyl-thiocyclopent-2-en-l-on (bezeichnet mit [1]) der Formel
OSiCCHgJgt-C^
Das wie oben beschrieben erhaltene 4-t-Butyldimethylsi-loxy-2,3-epoxycyclopentan-l-on (212 mg) und 146 mg n-Octylmercaptan wurden in 5 ml Diäthyläther gelöst und mit 148 mg Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt, worauf es in eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegeben wurde und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, worauf das erhaltene Rohprodukt dünnschichtchromatographisch und unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgearbeitet wurde, wobei 110 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 35% erhalten wurde.
IR (Film): 1720 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,08 (6H, s), 0,9 (9H, s), 0,9 (3H, t), 1,3-1,6 (12H), 2,0-3,1 (4H), 4,1 (1H, m), 6,90 (1H, t). Mass (70 eV, m/e): 356 (M+).
Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher. Weise durch Umsetzung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycy-clopentan-l-on mit entsprechenden Mercaptanen erhalten.
0Si(CH3)2t-C4H9
(2) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-n-heptylthiocyclopent-2-en-1-on,
65 (3) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-geranylthiocyclopent-2-en-1-on,
(4) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(2-hydroxy-2-methylheptyl-thio)-cyclopent-2-en-1-on,
632 992
12
(5) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-phenylpropyl)-cyclo-pent-2-en-l-on,
(6) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-[m- oder p-(l-carboxy-äthoxy)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1 -on und
(7) 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-[m- oderp-(l-carboxy-äthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 2
Herstellung von 4-Hydroxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-l-on(8) der Formel:
90 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-l-on wurden in 5 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 3:1:1 gelöst und bei Zimmertemperatur während 48 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Natriumbicar-bonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet und dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (4/6) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 48 mg 4-Hydroxy-2-n-octylthiocyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 84%, in einem einzelnen Fleck, isoliert werden konnten.
IR (Film): 3350, 1720 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H,t), 1,3-1,6 (12H), 1,7-2,9 (5H), 4,1 (1H, m), 6,9(1H, d).
MS (70 eV, m/e): 224 (M+ -18).
In gleicher Weise lieferte die Hydrolyse von 4-t-Butyldi-methylsiloxy-2-(alkyl- oder alkenyl)-thiocyclopent-2-en-l-onen die folgenden entsprechenden 4-Hydroxy-2-(alkyl-oder alkenyl)-thiocyclopent-2-en- 1-one.
die Reaktion während 30 min bei Zimmertemperatur, worauf das Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert und Diäthyläther und eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben wurden. Die wässrige Phase wurde mit Di-s äthyläther extrahiert, der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 217 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-carbomethoxy-io propylthio)-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 69% erhalten wurden.
IR (Film): 1745, 1715 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,08 (6H), 0,9 (9H), 1,8-3,1 (6H), 3,6 (3H, 15 s), 4,05 (1H, m), 6,90 (1H, t).
MS (70 eV, m/e): 330 (M+).
Beispiel 4
20 Herstellung von 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-4-hydroxy-cyclopent-2-en-l-on (16) der Formel:
25
■SV\/OOCH3
oh
30 200 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-carbomethoxypropyl-thio)-cyclopent-2-en-l-on wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben behandelt und gereinigt, wobei 110 mg 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on in einer Ausbeute von 85% erhalten wurden.
35
IR (Film): 1745, 1715 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 1,8-3,1 (7H), 3,6 (3H, s), 4,05 (1H, m), 6,85 (lH,t).
MS (70 eV, m/e): 216 (M+).
40
(9) 4-Hydroxy-2-n-heptylthiocyclopent-2-en-1 -on, ( 10) 4-Hydroxy-2-geranylthiocyclopent-2-en-1 -on, (11) 4-Hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclo-pent-2-en-l-on, ( 12) 4-Hydroxy-2-(3-phenylpropyl)-cyclopent-2-en-1 -on,
(13) 4-Hydroxy-2-[m- oder p-( 1 -carboxyäthoxy)-benzyl-thio]-cyclopent-2-en-l-on und
(14) 4-Hydroxy-2-[m- oder p-(l-carboxyäthyl)-benzyl-thio]-cyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 3
Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxy-2-(3-carbometho-xypropylthio)-cyclopent-2-en-l-on (15) der Formel:
Beispiel 5
Herstellung von 4-t-Butyl-dimethylsiloxy-2-(5-methoxy-carbonylpentylthio)-cyclopent-2-en-l-on (17) der Formel:
45
50
cooch,
OS-i(CH5)2t-C4H9
c0gch7 3
0Si(CH5)2t-C4H9
55 1,14g 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycyclopentan- 1-on wurden in 10 ml Methanol gelöst und 910 mg Methyl-co-mer-captocaproat wurden zugegeben, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 500 mg Triäthylamin. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 20 min gerührt und «0 anschliessend in gleicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt und gereinigt, wobei 1,16g 4-t-Butyldimethyl-siIoxy-2-(5-methoxycarbonyIpentylthio)-cyclopent-2-en-1 -on in einer Ausbeute von 64% erhalten wurden.
212 mg 4-t-Butyldimethylsiloxy-2,3-epoxycylopent-2-en-1-on, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, und 123 mg Methyl-œ-mercaptopropionat wurden in Methanol gelöst und mit 95 mg Triäthylamin versetzt. Anschliessend erfolgte
65 IR (Film): 1745,1715, 840,760 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,68 (6H, s), 0,9 (9H, s), 1,8-3,0 (12H), 3,6 (3H, s), 4,85 (1H, m), 6,65 (1H d, J=3Hz).
MS (70 eV, m/e): 372 (M+).
13
632 992
Beispiel 6
( 1 ) Herstellung von 2,3-Epoxy-4-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-cyclopentan-l-on der Formel:
( 19) 2-n-Octylthio-4-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-I-on,
(20) 2-Geranylthio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-l-on,
s (21) 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)-4-tetrahydropy-ranyloxycyclopent-2-en-l-on und
(22) 2-(3-Phenylpropylthio)-4-tetrahydropyranyloxycy-clopent-2-en-1 -on.
io Beispiel 7
Herstellung von 2-n-Heptylthio-4-hydroxycyclopent-2-en-1-on (23) der Formel:
1 g 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-l-on wurde in 20 ml Methanol gelöst und 10 ml 30% Wasserstoffperoxid wurde bei Zimmertemperatur zugegeben. Anschliessend wurden unter Abkühlen mit Eis 3 ml einer 2N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1,5 h gerührt, worauf es in gleicher Weise, wie in Beispiel 1 (1) beschrieben, aufgearbeitet wurde. Das erhaltene Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (7/3) als Laufmittel, aufgearbeitet, wobei 730 mg 2,3-Epoxy-4-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-l-on in einer Ausbeute von 84% erhalten wurden.
IR (Film): 1750 cm-1.
NMR (CCU, ppm): 1,62 (6H,s), 1,8-2,8 (2H, m), 3,2-4,1 (4H, m), 4,35-4,85 (2H, m).
(2) Herstellung von 2-n-Heptylthio-4-tetrahydropyranyl-oxycyclopent-2-en-l-on (18) der Formel:
15
20
oh
80 mg 2-n-Heptylthio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-l-on wurden in 5 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 3:1:1 25 gelöst und mit 2 ml Essigsäure versetzt und die Lösung wurde anschliessend bei Zimmertemperatur während 12 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgear-30 beitet und lieferte 58 mg (95% Ausbeute) 2-n-Heptylthio-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on, das bei der Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Äthylacetat, 4/6) einen Einzel-fleck zeigte.
35 IR (Film): 3350,1720 cm-1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,3-1,6 (10H), 1,7-2,9 (5H), 1,4(1H, m),6,9(lH, d).
MS (70 eV, m/e): 210 (M+ -18).
40 Beispiel 8
Herstellung von 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetrahy-dropyranyloxycyclopent-2-en-l-on (24) der Formel
200 mg 2,3-Epoxy-4-tetrahydropyranyloxycyclopentan-1-on und 121 mg n-Heptylmercaptan wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 158 mg Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h gerührt, worauf es in eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen wurde und worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise weiter behandelt, wobei 280 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgearbeitet, wobei 80 mg 2-n-Heptyl-thio-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 26% erhalten wurden.
IR (Film): 1720 cm-1.
NMR(CCCU, ppm): 0,9(3H,t), 1,3-1,6 (14H), 2,3-4,1 (4H, m), 3,2-4,0 (2H), 4,73 (2H, bs), 6,80 (1H, t).
MS (70 eV, m/e): 312 (M+).
In gleicher Weise wurde 2,3-Epoxy-4-tetrahydropyranyl-oxycyclopentan-l-on mit Mercaptanen umgesetzt zu den folgenden entsprechenden Verbindungen:
•s
270 mg 2,3-Epoxy-4-tetrahydropyranyloxycyclopentan-55 1 -on und 226 mg Methyl-co-mercaptocaproat wurden in 4 ml Methanol gelöst und mit 141 mg Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, worauf das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet wurde, 60 wobei 485 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch aufgetrennt, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, und lieferte 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-1 -on.
65
Smp.:41-42°C.
IR (Film): 1745,1720,1040 cm-1.
NMR (CCU, ppm): 1,6 (2H), 2,3-3,2 (6H), 3,6 (3H, s), 3,6-4,1
632992
14
(2H), 4,8 (2H), 6,9 ( 1 H, t).
MS (70 eV, m/e): 342 (M+).
Die Reaktion von 2,3-Epoxy-4-tetrahydropyranyloxycy-clopentan-l-on mit Mercaptanen in gleicher Weise, wie oben beschrieben, lieferte die folgenden Verbindungen:
( 25) 2-(2-Carbomethoxyäthylthio)-4-tetrahydropyranyl-oxycyclopent-2-en-1 -on,
(26) 2-(5-carboäthoxy-5,5-dimethylpentylthio)-4-tetrahy-dropyranyIoxycyclopent-2-en-1 -on,
(27) 2-(5-Carbomethoxy-4-pentenylthio)-4-tetrahydropy-ranyloxycyclopent-2-en-1 -on,
(28) 2-[m- oder p-(a-Carboxyäthyl)-benzylthio]-4-tetrahy-dropyranyloxycyclopent-2-n-1 -on und
(29) 2-[m- oder p-(a-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-4-tetra-hydropy ranyloxycyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 9
Herstellung von 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydro-xycyclopent-2-en-l-on (30) der Formel s x/N/N/0000!!,,
oh
480 mg gereinigtes 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetra-hydropyranyloxycyclopent-2-en-l-on wurden in 10 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in einem Verhältnis von 3:1:1 gelöst und mit 3 ml Essigsäure versetzt. Dieses Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 12 h zur Reaktion gebracht und anschliessend in gleicher Weise, wie in Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 450 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurdé dünnschichtchromatographisch aufgetrennt, unter Verwendung von Cyclohexen/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, wobei 180 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 50% erhalten wurden.
IR (Film): 3400,1740,1715 cm-'.
NMR (CDCh, ppm): 1,5 (6H), 2,1-3,2 (7H), 3,6 (3H, s), 4,9
(1H, q), 6,9(1H, d).
MS (70 eV, m/e): 258 (M+), 240 (M+ -18).
Beispiel 10
Herstellung von 2-(5-Carboxypentylthio)-4-hydroxycyclo-pent-2-en-l-on (31) der Formel
340 mg gereinigtes 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-tetra-hydropyranyloxycyclopent-2-en-l-on wurden in 1 ml IN wässriger Lösung von Natriumhydroxid und 5 ml Methanol bei Zimmertemperatur während 2 h umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und während 6 h stehen gelassen, worauf es mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der
Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet und lieferte 220 mg eines Rohprodukts. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch aufgetrennt, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat/Essigsäure (60/40/3) als Laufmittel, wobei 120 mg 2-(5-Carboxypentylthio)-4-hydro-xycyclopent-2-en-1 -on in einer Ausbeute von 49% erhalten wurden.
IR (Film): 3400,1720 cm"1.
NMR (CCh, ppm): 1,5 (6H), 2,1-3,2 (6H), 4,9 (1H, m), 6,85
(1H, bs), 9,8 (2H, bs).
MS (12 eV, m/e): 226 (M+ -18).
Die Solvolyse von 2-(Carboxy- oder Alkoxycarbonylsub-stituiertes Organothio)-4-tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-l-onen in gleicher Weise, wie oben beschrieben, lieferte die folgenden 2-(Carboxy-substituierte-organothio)-4-hydro-xycyclopent-2-en-1 -one.
(32) 2-(2-Carboxyäthylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-on,
(33) 2-(5-Carboxy-5,5-dimethyIpentylthio)-4-hydroxycy-clopent-2-en-1 -on,
(34) 2-(5-Carboxy-4-pentenylthio-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on,
(35) 2-[m- oder p-(a-Carboxyäthyl)-benzylthio]-4-hydro-xycyclopent-2-en-1 -on und
(36) 2-[m- oder p-(a-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-4-hydroxycyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 11
Herstellung von 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-l-on (37) der Formel
3,40 g Cyclopentenon wurden in 15 ml Methanol unter Verwendung von 4,4 ml einer wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid und 4 ml einer 3N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu 2,3-Epoxycyclopentanon oxidiert.Zum erhaltenen Rohprodukt wurden tropfenweise langsam 30 ml einer Lösung von 3,20 g n-Heptylmercaptan in Methanol bei Zimmertemperatur während 1,5 h gegeben. 30 min nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck eingeengt und mit Diäthyläther versetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 5,21 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch aufgetrennt unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) als Laufmittel, wobei 2,50 g 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 49% erhalten wurden.
IR (Film): 1705, 1575 cm"'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,3 (10H), 2,1-2,9 (6H), 7,05 (1H, dd).
MS (70 eV, m/e): 212 (M+).
Die Umsetzung von 2,3-Epoxycyclopentanon mit entsprechenden Mercaptanen lieferte die folgenden entsprechenden Verbindungen:
(3 8) 2-n-Propylthiocyclopent-2-en-l -on,
(39) 2-Geranylthiocyclopent-2-en-1 -on,
(40) 2-n-Butylthiocyclopent-2-en-1 -on,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
632992
(41 ) 2-(5-5-Hexenylthio)-cyclopent-2-en-1 -on und (42) 2-n-Dodecylcyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 12
(52) 2-(p-Methoxybenzylthio)-cyclopent-2-en-1 -on,
(53) 2-(p-Methoxybenzylthio)-cyclopent-en-l-on.
Beispiel 14
Herstellung von 21 -n-Octylthiocyclopent-2-en-1 -on (43) s Herstellung von 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclo-der Formel
\AAA/
pent-2-en-l-on (5.4) der Formel oh
^SV ch,
Beispiel 11 wurde wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3,50 g n-Octylmercaptan anstelle von 3,20 g n-Hep-tylmercaptan. Das Rohprodukt wurde unter gleichen Bedingungen chromatographiert und lieferte 2,9 g 2-n-Octylthiocy-clopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 53%.
IR (Film): 1710 cm"'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,3 (12H), 2,1-2,9 (6H), 7,00 (1H, dd).
MS (70 eV, m/e): 226 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(44) 2-Cyclohexylmethylthiocyclopent-2-en-l-on und
(45) 2-(2-Cyclopenthyläthylthio)-cyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 13
Herstellung von 2-(3-Phenylpropylthio)-cyclopent-2-en-1-on (46) der Formel
1,0 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 1,06 g 3-Phenylpro-pylmercaptan wurden in 20 ml Diäthyläther gelöst und mit 20 Tropfen Triäthylamin versetzt. Anschliessend wurde das Gemisch während 2 h bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert wurde. Der Rückstand (1,5 g) wurde auf einer trockenen Kolonne chromatographiert, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) als Elutionsmittel, wobei 1,03 g 2-(3-Phenylpropylthio)-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 64% erhalten wurden.
IR (Film): 3030, 1715,950,785,750,690 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 1,95 (2H, dt, J=7H2), 2,2-3,0 (8H, m), 6,95 (1H, t, J=3Hz), 7,13 (5H, s).
MS (70 eV, m/e): 232 (M+).
In gleicher Weise wurde 2,3-Epoxycyclopentanon mit Mercaptanen zu den folgenden entsprechenden Verbindungen umgesetzt:
(47) 2-Benzylthiocyclopent-2-en-1 -on,
(48) 2-(5-Phenylpentylthio)-cyclopent-2-en-1 -on,
(49) 2-[2-(p-Hydroxyphenyl)-äthylthio]-cyclopent-2-en-1-on,
(50) 2-(m-Trifluormethylbenzylthio)-cyclopent-2-en-l-on,
(51) 2-[3-(p-Fluorphenyl)-propylthio]-cyclopent-2-en-1-on,
ls 1,47 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 2,0 g 2-Hydroxy-2-methylheptylmercaptan wurden in 30 ml Diäthyläther gelöst und mit 30 Tropfen Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde, 20 wobei 4,01 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde auf einer trockenen Säule unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 2,07 g 2-(2-Hydroxy-2-methylhep-tylthio)-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 69% 25 erhalten wurden.
IR (Film): 3450,1715,960,790 cm"1.
NMR (CCU, ppm), 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,19 (3H, s), 1,0-1,8 (8H), 2,2-2,8 (5H), 2,85 (2H, s), 7,20 (1H, t, J=3Hz).
so MS (12 eV, m/e): 242 (M+), 224 (M+ -H2O).
In gleicher Weise wurde 2,3-Epoxycyclopentanon mit Mercaptanen zu den folgenden entsprechenden Verbindungen umgesetzt:
35
(55) 2-(2-Hydroxyäthylthio)-cyclopent-2-en-1 -on,
(56) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-n-butylthio)-cyclopent-2-en-1-on,
(57) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-n-decylthio)-cyclopent-2-en-40 1-on,
(58) 2-[2-Hydroxy-2-(p-fluorphenoxy)-propylthio]-cyclo-pent-2-en-l-on,
(59) 2-[2-Hydroxy-2-(p-fluorphenyl)-propylthio]-cyclo-pent-2-en-l-on und
45 (60) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-4-heptenylthio)-cyclopent-2-en-l-on.
Beispiel 15
Herstellung von 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-50 2-en-l-on (61) der Formel cocch:
. 1,0 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 0,65 g Methyl-co-mer-60 captocaproat wurden in 6 ml Methanol gelöst und mit 512 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde während 30 min bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, worauf das Methanol im Vakuum abdestilliert wurde und worauf Diäthyläther und eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid 65 zugegeben wurden. Die wässrige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert, wobei 1,70 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat
632992
16
(6/4) als Elutionsmittel chromatographiert und lieferte 740 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 78%.
Smp: 45-46,5°C.
IR(Nujol): 1745,1720 cm-'.
NMR (CCU, ppm): 1,6 (6H), 2,1-3,0 (3H), 3,6 (3H, s), 7,1 (lH,t).
MS (70 eV, m/e): 242 (M+)
In gleicher Weise wurde 2,3-Epoxycyclopentanon mit Mercaptanen zu den folgenden entsprechenden Verbindungen umgesetzt:
(62) 2-(5-Carbodecyloxypentylthio)-cyclopent-2-en-l-on, is
(63) 2-(2-Carbomethoxyäthylthio)-cyclopent-2-en-1 -on,
(64) 2-(3-Carboäthoxypropylthio)-cyclopent-2-en-1 -on,
(65) 2-(7-Carbomethoxy-3-octenylthio=cyclopent)-2-en-1-on und
(66) 2-(2-Hydroxy-2-methyl-8-carbomethoxyoctylthio)-cyclopent-2-en-1 -on.
Beispiel 16
Herstellung von 2-(5-Carboxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on (67) der Formel
440 mg 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 55% erhalten wurden.
IR (Film): 1745,1715 cm-'.
s NMR (CCk, ppm): 1,8-3,1 (8H), 3,6 (3H, s), 7,0 (1H, t). MS (70 eV, m/e): 200 (M+).
Beispiel 18
Herstellung von 2-[m-(l-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-2-io cyclopent-2-en-l-on (68) der Formel
//
COOH
COOH
133 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on wurden mit 0,8 ml einer 3N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid in 5 ml Methanol und 2 ml Wasser bei Zimmertemperatur während 45 min behandelt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert, worauf die erhaltenen Extrakte in herkömmlicher Weise aufgearbeitet wurden und wobei 125 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Diäthyläther/Isopropyl-äther/Essigsäure (75/30/3) als Laufmittel aufgetrennt, wobei 65 mg 2-(5-Carboxypentylthio)-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 49% erhalten wurden.
Smp.: 77,5-78°C.
IR (CCU): 1720,1710 cm-'.
NMR (CCU, ppm): 1,6 (6H), 2,1-2,9 68H), 7,1 (lH,t), 10,2 (1H, bs)
MS (70 eV, m/e): 210 (M+ -18).
Beispiel 17
Herstellung von 2-(3-Carbomethoxypropylthio)-cyclo-pent-2-en-l-on (68) der Formel
Zu 196 mg (2,0 mMol) 2,3-Epoxycyclopentanon, das in gleicher Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, hergestellt 20 worden war, wurden 5 ml einer Lösung von 424 mg (2,0 mMol) von 2-(m-Mercaptomethylphenoxy)-propion-säure in Methanol gegeben. Anschliessend wurden 348 mg (3,4 mMol) Triäthylamin tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde anschliessend bei Zimmertemperatur 25 während ca. 1 h gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise behandelt und mit Äthylacetat extrahiert wurde, wobei 478 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Isopropyläther/Diäthyl-30 äther/Essigsäure (80/20/3) als Laufmittel, gereinigt, wobei 187 mg 2-[m-(l -Carboxyäthoxy)-benzylthio]-2-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 32% erhalten wurden.
IR(Nujol): 1730,1700 cm-'.
35 NMR (CDCh, ppm): 1,65 (3H d), 2,27-2,78 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,78 (1H, q), 6,50-7,36 (5H, m), 8,95 (1H, bs). MS (70 eV, m/e): 292 (M+).
In gleicher Weise wurde 2,3-Epoxycyclopentanon mit 40 Mercaptanen zu den folgenden entsprechenden Verbindungen umgesetzt:
(70) 2-(m-Carboxymethylbenzylthio)-cyclopent-2-en-
1-on,
45 (71) 2-[2-(m-Carboxymethylphenyl)-äthylthio]-cyclopent-
2-en-l-on,
(72) 2-[m-(l-Carboxyäthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on,
(73) 2-[2-(m-(l-Carboxyäthyl)-phenyl)-propylthio]-cyclo-so pent-2-en-l-on,
(74) 2-[m-(Carbomethoxymethoxy)-benzylthio]-cyclo-pent-2-en-l-on und
(75) 2-[2-(4-Carboxymethylcyclohexyl)-äthylthio]-cyclo-pent-2-en-l-on.
55
Beispiel 19
Herstellung von 2-[p-(l-Carboxyäthoxy)-benzylthio]-2-cyclopent-2-en-l-on (76) der Formel
S\^/C00CH3
60
6,8 g 2,3-Epoxycyclopentanon und 0,45 g Methyl-o-mer-captopropionat wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 300 mg Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde behandelt und aufgearbeitet, wie in Beispiel 15 beschrieben, wobei
-0-
W>H
65
311 mg (3,2 mMol) 2,3-Epoxycyclopentanon, das in gleicher Weise wie in Beispiel 11 hergestellt worden war, wurden in 2 ml Methanol gelöst und mit 3 ml einer Lösung
17
632992
von 628 mg (3,0 mMol) 2-(p-Mercaptomethylphenoxy)-pro-pionsäure in Methanol versetzt. Anschliessend wurden 450 mg (4,5 mMol) Triäthylamin tropfenweise bei 0°C zugegeben und das Gemisch wurde während ca. 70 min bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 755 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 18 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 297 mg 2-[-p-(l-Carboxyäthoxy)-ben-zylthio]-2-cyclopent-2-en-l-on in einer Ausbeute von 34% erhalten wurden.
IR(Nujol): 1730,1700 cm-1.
NMR(CDCb, ppm): 1,60 (3H, d), 2,28-2,77 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,75 ( 1H, q), 6,45-7,38 (5H, m), 9,3 ( 1H, bs). MS (70 eV, m/e): 292 (M+).
In gleicher Weise wurde 2,3-Epoxycyclopentanon mit Mercaptanen zu den folgenden entsprechenden Verbindungen umgesetzt:
(77) 2-(p-Carboxymethylbenzylthio)-cyclopent-2-en-1 -on,
(78) 2-[2-(p-Carboxymethylphenyl)-äthylthio]-cyclopent-2-en-l-on,
(79) 2-[p-( 1 -Carboxyäthyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-1-on,
(80) 2-[2-(p-( 1 -Carboxyäthyl)-phenyl)-propylthio]-cyclo-pent-2-en-l-on,
(81) 2-[p-(Carbomethoxymethyl)-benzylthio]-cyclopent-2-en-l-on und
(82) 2-[2-(4-Carboxymethylcyclohexyl)-äthylthio]-cyclo-pent-2-en-l-on.
Beispiel 20
Herstellung von 1 l-Deoxy-7-thia-prostaglandin-Ei-methyl-35 ester, t-Butyldimethylsilyläther (83) der Formel thia-prostaglandin-Ei-methylester (im folgenden als 11 -Deoxy-7-thia-PGEi-methylester bezeichnet) und seinem 8,12-Diepi-isomeren in einer Ausbeute von 12% erhalten wurden.
5
IR (Film): 2940,1740,1255,840,778 cm-'.
NMR (CCU, ppm): 0,08 (6H, s), 0,9 (12H, bs), 1,2-2,0 (14H), 2,0-2,9 (9H), 3,1 (1H), 3,6 (3H, s), 4,05 (1H, m), 5,55 (2H, m). MS (70 eV, m/e): 484 (M+).
io
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(84) 1 l-Deoxy-7-thia-(ö-homoprostaglandin-Ei-methyl-ls ester, t-Butyldimethylsilyläther, und sein 8-12-Diepi-Iso-
meres
(85) 1 l-Deoxy-7-thia-ra-dihomoprostaglandin-Ei-methyl-ester, Tetrahydropyranyläther und sein 8,12-Diepi-isomeres
(86) 11 -Deoxy-7-thia-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-Ei-methylester, t-Butyldimethylsilyläther und sein 8,12-Diepi-isomeres
(86) 1 l-Deoxy-7-thia-17,20-äthanoprostaglandin-Ei-met-hylester, t-Butyldimethylsilyläther und sein 8,12-Diepi-iso-
20
meres.
25
Beispiel 21
Herstellung von 1 l-Deoxy-7-thia-prostaglandin-Ei-methyl-ester der Formeln c00ch-
CSiCCH^t-C^Hç,
oh (88)
cooch,
1,10 g 3(S)-t-Butyldimethylsiloxy-l-jodo-oct-l-en wurden in 8 ml Diäthyläther gelöst und mit 4,5 ml t-Butyllithium (in Form einer 1,4M Pentanlösung) bei -78°C versetzt. Das Gemisch wurde während 2 h gerührt, worauf eine Lösung eines Kupferkomplexes, hergestellt aus 482 mg Phenylthio-kupfer, 890 mg Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMP) und 5 ml Diäthyläther, tropfenweise zugegeben wurde, worauf das erhaltene Gemisch bei —78°C während 1 h zur Reaktion gebracht wurde. Zu der erhaltenen Lithiumorgano-cuprat-Lösung wurde langsam während 10 min und bei -78°C 5 ml einer Lösung von 480 mg 2-(co-Carbomethoxy-penthylthio)-cyclopent-2-en-l-on in Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wurde während 1 h gerührt und die Reaktionstemperatur auf —20°C erhöht, worauf die Reaktion durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gestoppt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend dreimal mit je 20 ml Hexan extrahiert, die erhaltenen Extrakte wurden in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 1,4 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde auf einer trockenen Säule, unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (8/2) als Laufmittel, chromatographiert, wobei 153 mg eines diastereomeren Gemisches von t-Butyldimethylsilyläther von 1 l-Deoxy-7-
50
oh (89)
Ein diastereomeres Gemisch von 153 mg 1 l-Deoxy-7-thia-PGEi-methylester-15(S)-t-butyldimethylsilyläther wurde in 10 ml eines Gemisches von Essigsäure/Wasser/Tetrahydro-furan (3/1/1) gelöst und das erhaltene Gemisch wurde bei 55 Zimmertemperatur während 12 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumbicarbonat wurde anschliessend zum Reaktionsgemisch gegeben, um es zu neutralisieren, worauf das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, 60 wobei 112 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 45 mg und 35 mg der entsprechenden Verbindungen mit Rf = 0,20 bzw. 0,17 erhalten 65 wurden.
Die Gesamtausbeute der beiden Verbindungen betrug 64%. Aus den ermittelten physikalischen Daten konnten die Verbindungen als 1 l-Deoxy-8,12,diepi-7-thia-PGEi-methylester
632992
18
(Produkt l)bzw. ll-Deoxy-7-thia-PGEi-methylester (Produkt 2) identifiziert werden.
Produkt 1 (Verbindung entsprechend Rf=0,20 in TLC) IR (Film): 3450,1740,1260 cm"'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,8 (16H), 1,9-2,9 (10H), 3,1 (1 H, d, J= 10Hz), 3,6 (3H, s), 4,0 (1H, m), 5,55 (2H, m).
MS (70 eV, m/e): 370 (M+).
Produkt 2 (Verbindung entsprechend Rf = 0,17 in TLC) IR (Film): 3450,1740,1260 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,9 (16H), 1,9-2,9 (10H), 3,05 (IH, d, J= 10Hz), 3,6 (3H, s), 4,05 (IH, m), 5,55 (2H, m).
MS (70 eV, m/e): 370 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(90) 1 l-Deoxy-7-thia-(ö-homoprostaglandin-Ei-methyl-esterund sein 8,12-Diepi-isomeres
(91) 1 l-Deoxy-7-thia-fû-dihomoprostaglandin-Ei-methyl-ester und sein 8,12-Diepi-isomeres
(92) 11 -Deoxy-7-thia-16-(m-trifluormethylphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostaglandin-Ei-methylester,
(93) 1 l-Deoxy-7-thia-17,20-äthanoprostaglandin-Ei-methylester und sein 8,12-Diepi-isomeres
(94) ll-Deoxy-7-thia-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostaglandin-Ei-methylester und
(95) 1 l,15-Deoxy-7-thia-19-hydroxyprostaglandin-Ei-de-cylester und sein 8,12-Diepi-isomeres.
Beispiel 22
Herstellung von 15-t-Butyldimethylsilyläther von dl-11 -Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester (96) der Formel
1,3 (3H, s), 2,0-3,1 (10H), 3,6 (3H, s), 5,55 (2H, m). MS (70 eV, m/e): 498 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen her-s gestellt:
(97) dl-11 -Deoxy-7-thia-3-oxa-4,6-(m- oder p-)-interphe-nylen-prostaglandin-Ei -methylester, t-Butyldimethylsilyl-äther,
io (98) dl-1 l-Deoxy-7-thia-3-oxa-4,5-(m-oder p-)-interphe-nylen-prostaglandin-Ei-methylester, t-Butyldimethylsilyl-äther,
(99) dl-11 -Deoxy-7-thia-2-methyl-3,5-(m- oder p)-inter-phenylen-prostaglandin-Ei-methylester, Tetrahydropyranyl-
is ätherund
(100) dl-1 l-Deoxy-7-thia-2,2,15-trimethylprostaglandin-Ei-methylester, a-Äthoxyäthyläther.
20
Beispiel 23
Herstellung von dl-1 l-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester (101) der Formel
S COC CH^
COOCH,
CSi(CH3)2t-C4Hq
1140 mg 3-t-Butyldimethylsiloxy-l-jod-3-methyl-oct-l-en wurden in 10 ml Diäthyläther gelöst und 4,4 ml t-Butyl-lithium (als 1,4M Pentanlösung) wurden bei -78°C zugegeben. Anschliessend wurde das erhaltene Gemisch während 2 h zur Reaktion gebracht, worauf eine Lösung eines Kupferkomplexes, hergestellt aus 482 mg Phenylthiokupfer, 890 mg HMP und 5 ml Diäthyläther, zugegeben wurde, worauf das Gemisch bei —78°C während 1 h gerührt wurde. Zu der erhaltenen Lithiumorganocuprat-Lösung wurden langsam tropfenweise während 10 min bei —78°C 5 ml einer Lösung von 600 mg 2-(co-Carbomethoxypenthylthio)-cyclopent-2-en-1 -on in Diäthyläther gegeben, worauf Reaktion bei — 78°C bis — 10°C während 1,5 h erfolgte. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch in gleicher Weise, wie in Beispiel 20 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 2,12 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde auf einer trockenen Säule, unter Verwendung von Hexan/Äthyl-acetat (6/4) als Elutionsmittel, chromatographiert, wobei 210mg 15-t-Butyldimethylsilyläthervon dl-ll-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester erhalten wurden.
IR (Film): 2920,1745,1260,835,770 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,08 (6H, s), 0,9 (12H, bs), 1,2-2,0 (14H),
210 mg 15-t-Butyldimethylsilyläther von dl-1 l-Deoxy-15-methyl-7-thio-PGEi-methylester wurden in 20 ml eines Gemisches von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran in 35 einem Verhältnis von 3:1:1 gelöst, und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 24 h gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise 40 weiter verarbeitet, wobei 170 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Elutionsmittel, aufgetrennt, wobei 93 mg dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester in einer Ausbeute 45 von 58% erhalten wurden.
IR (Film): 3450,1740,1260 cm-1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,2-1,9 (16H), 1,9-2,9 (10H), 1,28 (3H, s), 3,05 (1H, d, J=10Hz), 3,6 (3H, s), 5,55 so (2H, m).
MS (70 eV, m/e): 384 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
55
(102) dl-1 l-Deoxy-7-thia-3-oxy-4,6-(m- oder p-)-interphe-nylen-prostaglandin-Ei-methylester,
(103) dl-1 l-Deoxy-7-thia-3-oxa-4,5(m- oderp-)-interphe-nylen-prostaglandin-Ei-methylester,
60 (104) dl-1 l-Deoxy-7-thia-2-methyl-3,5-(m-oder p-)-inter-phenylen-prostaglandin-Ei-methylesterund
(105) dl-11 -Deoxy-7-thia-2,2,15-trimethylprostaglandin-Et-methylester.
65
Beispiel 24
Herstellung von 7,13-Dithia-9-oxoprostansäure-methyl-ester (106) der Formel
19
632992
0
s \X\X\^COO CH
336 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 198 mg n-Heptylmercaptan wurden in 5 ml Diäthyläther gelöst und mit 127 mg Piperidin versetzt. Die Reaktion erfolgte während 30 min, worauf das Gemisch in 10 ml einer wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid gegossen wurde und mit Diäthyläther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise weiterverarbeitet, wobei 540 mg eines Rohprodukts erhalten wurden, das anschliessend dünnschichtchromatographisch unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) als Laufmittel, aufgetrennt wurde, wobei 264 mg Methyl-7,13-dithia-9-oxoprostanoat in einer Ausbeute von 51% erhalten wurden.
IR (Film): 1740,1170 cm-'. NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 3,6 (3H, s).
1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (12H),
Beispiel 25
Herstellung von 7,13-Dithia-9-oxoprostansäure (114) der Formel cooh
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(115) 7,13-Dithia-9-oxo-co-homoprostansäure, s (116) 7,13-Dithia-9-oxo-2,3,4-trino-prostansäure,
(117) 7,13-Dithia-9-oxo-16-phenyl-2,3,4,17,18,19,20-hep-tanor-prostansäure,
(118) 2,3-bis (ß-Carboxyäthylthio)-cyclopentanon,
(119) 7,13-Dithia-9-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)-interphe-i« nylen-prostansäure,
(120) 7,13-Dithia-9-oxo-3-oxa-2-methyl-4,6-(m- oder p-)-interphenylen-prostansäureund
(121) 7,13-Dithia-9-oxo-3,5-(m- oderp-)-interphenylen-prostansäure.
15
Beispiel 26
Herstellung von 7,13-Dithia-l 1-oxo-prostansäure (122) der Formel
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 107) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-co-homoprostanoat,
( 108) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-2,3,4-trinor-prostanoat,
( 109) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-16-phenyl-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-prostanoat,
(110) 2,3-bis(ß-Methoxycarbonyläthylthio)-cyclopenta-non,
(111) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-3-oxa-4,5(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat,
(112) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-3-oxa-2-methyl-4,6-(m-oder p-)-interphenylen-prostanoat und
(113) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-3,5-(m- oder p-)-interphe-nylen-prostanoat.
S\^\X\/C0CH ^
s
180 mg 2-(5-Carboxypentylthio)-cyclopent-2-en-l-on und 106 mg n-Heptylmercaptan wurden in 10 ml Diäthyläther gelöst und mit 255 mg Morpholin versetzt. Die Reaktion erfolgte bei Zimmertemperatur während 12 h. Eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid wurde anschliessend zum Reaktionsgemisch gegeben und die wässrige Lösung wurde mit 5% Salzsäure angesäuert. Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 24 wurden 230 mg eines Rohprodukts erhalten. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 65 mg 7,13-Dithia-9-oxopro-stansäure in einer Ausbeute von 23% erhalten wurden.
IR (Film): 1740,1715 cm-'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (12H), 10,4(1H, bs).
222 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-l-on und 155 mg w-Mercaptocapronsäure wurden in 5 ml Diäthyläther gelöst und mit 173 mg Piperidin versetzt. Die Reaktion erfolgte bei Zimmertemperatur während 12 h, worauf das Reaktionsge-30 misch in gleicher Weise, wie in Beispiel 25 beschrieben, aufgearbeitet wurde, und wobei 36 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Benzol/Methanol (9/1) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 127 mg 7,13-35 Dithia-11 -oxo-prostansäure in einer Ausbeute von 34% erhalten wurden.
IR (Film): 1740,1715 cm"'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,2-1,9 (6H), 2,1-3,3 (12H), 40 10,8 (1H, bs).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
45 (123) 7,13-Dithia-l l-oxo-2,3,4,5-tetranor-prostansäure, (124) 7,13-Dithia-l l-oxo-2,3,4-trinor-prostansäure, ( 125) 7,13-Dithia-11 -oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)-interphe-nylen-prostansäure,
( 126) 7,13-Dithia-11 -oxo-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder so p-)-interphenylenprostansäure und
(127) 7,13-Dithia-ll-oxo-3,5-(m- oderp-)-interphenylen-prostansäure.
Beispiel 27
55 Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11 -oxo-prostanoat (128) der Formel
212 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-l-on und 162 mg 65 Methyl-co-mercaptocaproat wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 87 mg Morpholin versetzt. Anschliessend erfolgt die Reaktion bei Zimmertemperatur während 12 h, worauf das Reaktionsgemisch, wie bei Beispiel 24 beschrieben, aufgear
632992
20
beitet wurde, wobei 383 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 177 mg Methyl-7,13-dithia-l 1-oxo-prostanoat in einer Ausbeute von 47% erhalten wurden.
IR (Film): 1740 cm-.1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (12H), 3,6 (3H,s).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(129) Methyl-7,13-dithia-l l-oxo-2,3,4,5-tetranor-prosta-noat,
(130) Decyl-7,13-dithia-l l-oxo-2,3,4-trinorprostanoat,
(131) Methyl-7,13-dithia-l l-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat,
( 132) Methyl-7,13-dithia-11 -oxo-2-methyl-3-oxa-4,6-(m-oder p-)-interphenylenprostanoat und
(133) Methyl-7,13-dithia-l l-oxo-3,5-(m- oderp-)-inter-phenylen-prostanoat.
Beispiel 28
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-9-oxo-l 6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat (134) der Formel cooch,
178 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1 -on und 135 mg y-Phenylpropylmercaptan wurden in 5 ml Methanol gelöst und mit 2 Tropfen Piperidin versetzt. Anschliessend erfolgte die Reaktion bei Zimmertemperatur während 1 h, worauf das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 24 beschrieben, aufgearbeitet wurde, und wobei 327 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (8/2) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 95 mg methyl-7,13-dithia-9-oxo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat in einer Ausbeute von 31 % erhalten wurden.
IR (Film): 1735 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 1,3-2,0 (8H), 2,1-3,3 (14H), 3,6 (3H, s).
In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:
(135) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-15-(m-trifluormethylphe-noxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat und
(136) Methyl-7,13-dithia-9-oxo-15-(p-hydroxyphenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat.
Beispiel 29
Herstellung von 7,13-Dithia-9-hydroxy-l 1-oxo-prostan-säure (137) der Formel cooh
23 mg 2-(n-Heptylthio)-4-hydroxycyclopent-2-en-l-on und io 15 mg co-Mercaptocapronsäure wurden in 2 ml Diäthyläther gelöst und mit 19 ml Piperidin versetzt. Anschliessend erfolgte die Reaktion bei Zimmertemperatur während 1 h, worauf eine wässrige Lösung von Ammoniumchlorid zugegeben wurde und worauf das Gemisch mit Diäthyläther 15 extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde in herkömmlicher Weise weiter verarbeitet, wobei 50 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Äthylacetat/ Benzol (4/6) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 4 mg 7,13-20 Dithia-9-hydroxy-l 1-oxo-prostansäure in einer Ausbeute von 13% erhalten wurden.
IR (Film): 1735,1710 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,2-1,9 (16H), 2,1-3,3 (10H), 25 4,1 (1H m), 10,1 (2H, bs).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
30 (138) 7,13-Dithia-9-hydroxy-l l-oxo-2,3,4,5-tetranor-pro-stansäure,
( 139) 7,13-Dithia-9-hydroxy-11 -oxo-2,3,4-trinor-prostan-säure,
(140) 7,13-Dithia-9-hydroxy-ll-oxo-3-oxy-4,5-(m- oder 35 p-)-interphenylen-prostansäure,
(141) 7,13-Dithia-9-hydroxy-l l-oxo-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder p-)-interphenylen-prostansäure und
(142) 7,13-Dithia-9-hydroxy-l l-oxo-3,5-(m-oder p-)-interphenylen-prostansäure.
40
Beispiel 30
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-prostanoat (143) der Formel cooch-
172 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopentenon und ss 162 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmercaptan wurden in 2 ml Diäthyläther gelöst und mit 60 mg Piperidin versetzt. Anschliessend erfolgte die Reaktion während ca. 1 h, worauf das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 24 beschrieben, aufgearbeitet wurde, wobei 308 mg eines Rohprodukts erhalten 60 wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 102 mg eines Produkts in einer Ausbeute von 25% erhalten wurden. Dieses Produkt enthielt ca. 60% Methyl-7,13-dithia-l5-hydroxy-l5-methyl-9-65 oxo-prostanoat mit einem Rf-Wert von 0,70 in TLC.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
21
632992
( 144) Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-œ-trihomo-prostanoat,
( 145) Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-l 5-methyl-9-oxo-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat und
( 146) Methyl-7,13-dithia-15-hydroxy-15-methyl-9-oxo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.
Beispiel 31
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-prostanoat (147) der Formel
V/X/ C00 CH^
IR (Film): 3350, 1745 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t), 1,2-1,8 (16H), 2,1-3,2 (1H), 3,6 (3H, s), 4,1(1 H m).
s In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(152) Methyl-7,13-dithia-ll-hydroxy-9-oxo-co-homopro-stanoat und io (153) Decyl-7,13-dithia-l 1 -hydroxy-9-oxo-l6-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.
Beispiel 33
Herstellung von 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11 -15 oxo-prostansäure (154) der Formel cooh
60 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclo-pent-2-en-l-on und 37 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmer-captan wurden in 2 ml Methanol gelöst und 1 Tropfen Piperidin wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 20 min stehen gelassen, worauf es in gleicher Weise, wie in Beispiel 24 beschrieben, aufgearbeitet wurde, wobei 99 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (4/6) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 36 mg eines Produkts in einer Ausbeute von 27% erhalten wurden. Dieses Produkt enthielt ca. 55% Methyl-7,13-dithia-l 1,15-dihydroxy- 15-methyl-9-oxo-prostanoat mit Rf=0,35.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 148) Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-co-homoprostanoat,
( 149) Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prosta-noat und
( 150) Methyl-7,13-dithia-11,15-dihydroxy-15-methyl-9-oxo-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.
130 mg 2-(2-Hydroxy-2-methylheptylthio)-cyclopent-2-en-25 1-on und 110 mg co-Mercaptocapronsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und mit 100 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 2 h stehen gelassen, worauf nach Beendigung der Reaktion das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wobei 300 mg eines Roh-30 produkts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (4/6) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 138 mg einer Verbindung mit einem Einzelfleck entsprechend Rf=0,35 in einer Ausbeute von 65% erhalten wurden. 35 Diese Verbindung erwies sich als 7,13-Dithia-l 5-hydroxy-15-methyl-11-oxo-prostansäure aufgrund der nachfolgenden Daten.
IR (Film): 3400,1735,1710 cm"1.
40 NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), l,2(3H,s), 1,1-2,0 (14H), 2,0-3,2 (10H), 2,9 (2H, s), 6,8 (2H, bs).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 32
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-1 l-hydroxy-9-oxo-prostanoat (151) der Formel
„cooch-
26 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclo-pent-2-en-l-on und 14 mg n-Heptylmercaptan wurden in 2 ml Diäthyläther gelöst und mit 1 Tropfen Piperidin versetzt. Anschliessend erfolgte Reaktion während 1 h, worauf das Reaktionsgemisch behandelt und gereinigt wie in Beispiel 24 beschrieben wurde, wobei 12 mg eines Produkts in einer Ausbeute von 30% erhalten wurden. Durch Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Cyclohexan, 6/4) wurde gefunden, dass das Produkt Methyl-7,13-dithia-l l-hydroxy-9-oxo-pro-stanoat in 90% Reinheit bei Rf=0,45, enthielt.
45
(155) 7,13-Dithia-15-hydroxy-l 5-methyl-1 l-oxo-2,3,4-trinorprostansäure,
(156) 7,13-Dithia-15-hydroxy-l 5-methyl-1 l-oxo-3-oxa-4,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostansäure,
so (157) 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-l l-oxo-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder p-)-interphenylen-prostansäure und
(158) 7,13-Dithia-15-hydroxy-15-methyl-11 -oxo-3,5-(m-oder p-)-interphenylen-prostansäure.
55
Beispiel 34
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-l 1-hydroxy-prosta-noat (159) der Formel
60
65
sv/x/x/coo ch3
212 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-1 -on und 180 mg Methyl-co-mercaptocaproat wurden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 Tropfen Piperidin wurden zugegeben. Das
632 992
22
Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h zur Reaktion gebracht, worauf das Reaktionsgemisch auf-78°C abgekühlt wurde und worauf 1,5 ml Lithiumtriisobutylborhy-drid (in Form einer 1M Tetrahydrofuranlösung) zugegeben wurden, und worauf die Reaktion bei -70°C während 1 h 5 durchgeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 0,5 ml einer 3N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und anschliessend weitere 0,6 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C während 30 min reagieren gelassen und anschliessend io bei Zimmertemperatur während 12 h stehen gelassen. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und zweimal mit Diäthyläther extrahiert und anschliessend zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden in is herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 420 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Diäthyläther (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 45 mg eines Produkts, entsprechend Rf=0,33 in einer 20 Ausbeute von 12% erhalten wurden. Aus den folgenden Daten konnte dieses Produkt als Methyl-7,13-dithia-l 1-hydroxyprostanoat identifiziert werden.
( 164) Methyl-7,13-dithia-11 -hydroxy-3,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat.
Beispiel 36
Herstellung von 7,13-Dithia-l 1-hydroxyprostansäure (165) der Formel cooh
30 mg Methyl-7,13-dithia-l 1-hydroxyprostanoat wurden in 2,5 ml Methanol gelöst und mit 1,0 ml einer 0,1N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 15 h zur Reaktion gebracht, worauf das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Extrakte wurden in herkömmlicherWeise aufgearbeitet, wobei 26 mg 7,13-Dithia-11-hydroxy-prostansäure in einer Ausbeute von 90% erhalten wurden.
IR (Film): 3450,1740,1200,790 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,1-20 (16H), 2,0-3,0
(13H), 3,60 (3H, s), 4,0 (1H, m).
MS (70 eV, m/e): 387 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(160) Methyl-7,13-dithia-l l-hydroxy-2,3,4,5-tetranor-prostanoat und
(161) Decyl-7,13-Dithia-11 -hydroxy-2,3,4-trinor-prosta-noat.
Beispiel 35
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-11-hydroxy-prosta-noat(159).
510 mg 2-n-Heptylthiocyclopent-2-en-l-on und 390 mg Methyl-o-mercaptocaproat wurden in 3 ml Methanol gelöst und mit 40 ml Piperidin versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h zur Reaktion gebracht, worauf die Reaktion mit 100 mg Natriumborhydrid bei 0°C während einer weiteren Stunde erfolgte. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in herkömmlicher Weise aufgearbeitet, wobei 900 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/ Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 200 mg, 243 mg und 208 mg von Produkten mit Rf-Werten von 0,33, 0,30 bzw. 0,27 in einer totalen Ausbeute von 70% erhalten wurden.
Aus den IR-, NMR- und MS-Daten wurden die drei Produkte als Stereoisomere identifiziert. Die Daten für das Produkt mit Rf=0,33 waren identisch mit den Daten für das Produkt aus Beispiel 34.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(162) Methyl-7,13-dithia-l l-hydroxy-3-oxa-4,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat,
(163) Methyl-7,13-dithia-1 l-hydroxy-2-methyl-3-oxa-4,6-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat und
25 IR (Film): 3400,1715 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,0-2,0 (16H), 2,0-3,0 (12H), 4,0 (1H, m), 6,9 (2H, bs).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen her-30 gestellt:
(166) 7,13-Dithia-l l-hydroxy-2,3,4,5-tetranor-prostan-säure,
(167) 7,13-Dithia-l l-hydroxy-2,3,4-trinor-prostansäure, 35 (168) 7,13-Dithia-ll-hyroxy-3-oxa-4,5-(m-oderp-)-inter-
phenylen-prostansäure,
(169) 7,13-Dithia-l l-hydroxy-2-methyl-3-oxa-4,6-(m-oder p-)-interphenylen-prostansäure und
(170) 7,13-Dithia-l l-hydroxy-3,5-(m- oderp-)-interphe-40 nylen-prostansäure.
Beispiel 37
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-prostanoat (171) der Formel
COOCH
116 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 64 mg n-Heptylmercaptan wurden in 2 ml Met-55 hanol gelöst und mit 14 mg Piperidin (2 Tropfen) versetzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 40 min zur Reaktion gebracht, worauf eine weitere Reaktion mit 20 mg Natriumborhydrid bei Zimmertemperatur während 20 min erfolgte. Nach Beendigung der Reaktion wurde das «0 Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 35 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 146 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (8/2) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 24 mg, 60 mg bzw. 10 mg von 65 Produkten entsprechend den Rf-Werten von 0,35,0,32 bzw. 0,28, in einer totalen Ausbeute von 52% erhalten wurden. Aus den IR-, NMR- und MS-Daten konnten diese Produkte als Stereoisomere von Methyl-7,13-dithia-9-hydroxyprostanoat
23
632992
identifiziert werden. Das Produkt, entsprechend Rf=0,35, wies die folgenden Daten auf:
IR (Film): 3450,1740,1210 cm-'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,1-2,0 (20H), 2,0-2,9 (9H), 3,60 (3H, s), 4,0 (1H, m).
MS (70 eV, m/e): 976 (M+).
Ferner wurde gefunden, dass das Produkt entsprechend seiner NMR- und MS-Daten entsprechend Rf=0,32 2-(5-C arbomethoxypentylthio)-cyclopentan-1 -ol enthielt.
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 172) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-co-homoprostanoat, ( 173) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-2,3,4-trinor-prosta-noat,
( 174) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-16-phenyl-2,3,4,17,18,19,20-heptanor-prostanoat,
(175) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-3-oxa-4,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat,
( 176) 2,3-bis(ß-Methoxycarbonyläthylthio)-cyclopen-tanol,
( 177) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-3-oxa-2-methyl-4,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat und
(178) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-3,5-(m- oder p-)-interphenylen-prostanoat.
Beispiel 38
Methyl-7,13-dithia-9,11 -dihydroxyprostanoat ( 179) der Formel
COO GH-
(181) Decyl-7,13-dithia-9,l l-dihydroxy-9-oxo-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.
Beispiel 39
5 Herstellung von Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methylprostanoat (182) der Formel
HO
S n^X/x^COOCH / T CH-,
s y
90 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hydroxycyclo-pent-2-en-l-on und 56 mg n-Heptylmercaptan wurden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 1 Tropfen (8 mg) Piperidin wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h zur Reaktion gebracht, worauf es tropfenweise bei 0°C zu 2 ml einer Methanollösung von 30 mg Natriumborhydrid gegeben wurde, worauf Reaktion bei Zimmertemperatur während 1 h erfolgte. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch, wie in Beispiel 35 beschrieben, weiter verarbeitet, wobei 90 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 15 mg eines Produkts, entsprechend Rf=0,45, in einer Ausbeute von 11% erhalten wurden. Aus den nachfolgenden Daten konnte dieses Produkt als Methyl-7,13-dithia-9,11-dihydroxy-pro-stanoat identifiziert werden.
IR (Film: 3450,1740,1200,1090 cm"1.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,1-2,1 (16H), 2,1-3,2
(12H), 3,6 (3H, s), 4,05 (2H, m).
MS (70 eV, m/e): 392 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 180) Methyl-7,13-dithia-9,11 -dihydroxy-9-oxo-co-homo-prostanoat und
145 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclopent-2-en-1-on und 100 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmercaptan wurden in 2 ml Methanol gelöst und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 20 min gerührt. Anschliessend 20 wurde das Reaktionsgemisch tropfenweise bei 0°C zu 1 ml einer Methanollösung von 60 mg Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wurde während 30 min bei 0°C gerührt und anschliessend bei Zimmertemperatur während weiterer 30 min gerührt. Nach Beendigung der Reaktion 25 wurde das Gemisch, wie in Beispiel 35 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 260 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 28 mg, 58 mg bzw. 28 mg von 30 Produkten, entsprechend Rf-Werten von 0,30,0,27 bzw. 0,24, in einer totalen Ausbeute von 47% erhalten wurden.
Aus den IR-, NMR- und MS-Daten konnten diese drei Produkte als Stereoisomere von Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methylprostanoat identifiziert werden. Das 35 Produkt mit Rf=0,27 wies die folgenden Daten auf:
IR (Film: 3450,1740,1200 cm"'.
NMR (CCU, ppm): 0,9 (3H, t, J=7Hz), 1,15 (3H,s), 1,0-2,0 (18H), 2,0-3,1 (10H), 3,6 (3H, s), 4,05 (1H, m).
40 MS (70 eV, m/e): 406 (M+).
Aus den NMR- und MS-Daten konnten im Produkt, entsprechend Rf=0,30,2-(5-Carbomethoxypentylthio)-cyclo-pent-2-en-l-on nachgewiesen werden.
45 In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
( 183) Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methyl-co-tri-homo-prostanoat,
so (184) Methyl-7,13-dithia-9,l 5-dihydroxy-15-methyl-15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat und
(185) Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methyl-16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.
55 Beispiel 40
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-15-methyl-9,l 1,15-tri-hydroxyprostanoat (186) der Formel
COOCH-
258 mg 2-(5-Carbomethoxypentylthio)-4-hyroxycyclo-pent-2-en-l-on und 180 mg 2-Hydroxy-2-methylheptylmer-
632992
24
captan wurden in 3 ml Tetrahydrofuran und 21 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur während 30 min zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend mit 70 mg Natriumborhydrid bei 0°C während 30 min und anschliessend bei Zimmertemperatur während 1 h zur Reaktion gebracht. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 35 beschrieben, weiter verarbeitet, wobei 360 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch, unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (2/8) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 53 mg Methyl-7,13-dithia-15-methyl-9,11,15-trihydroxyprostanoat in einer Ausbeute von 13% erhalten wurden.
IR (Film: 3350,1740 cm-'.
NMR (CCk, ppm): 0,9 (3H, t, J=6Hz), 1,20 (3H, s), 1,1-2,0 (14H), 2,0-3,0 (10H), 3,1-3,8 (3H), 3,60 (3H, s), 4,05 (2H, bs). MS (12 eV, m/e): 404 (M+ -18).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen her gestellt:
( 187) Methyl-7,13-dithia-9,11,15-trihydroxy-15-methyl-co-homoprostanoat, ( 188) Methyl-7,13-dithia-9,11,15-trihydroxy-15-methyl-
15-(p-fluorphenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat und
(189) Methyl-7,13-dithia-9,l 1,15-trihydroxy-15-methyl-
16-(p-fluorphenyl)-17,18,19,20-tetranor-prostanoat.
Beispiel 41
Herstellung von Methyl-7,13-dithia-l l-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat (190) der Formel unter Verwendung von Cyclohexan/Äthylacetat (6/4) als Laufmittel, aufgetrennt, wobei 88 mg Methyl-7,13-dithia-l 1-hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat in einer Ausbeute von 39% erhalten wurden.
IR (Film: 3450,3030,1740,750,690 cm"'.
NMR (CCk, ppm): 1,2-3,3 (23H), 3,60 (3H, s), 3,95 (1H, bs),
7,15 (5H,s).
MS (70 eV, m/e): 396 (M+).
In gleicher Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(191) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy- 15-(m-trifluormethyl-ls phenoxy)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat und ( 192) Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-15-(p-hydroxy-phenyl)-16,17,18,19,20-pentanor-prostanoat.
10
C0( CH.
132 mg 2-(3-Phenylpropylthio)-cyclopent-2-en-l-on und 110 mg Methyl-co-mercaptocaproat wurden in 2 ml Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur während 1 h zur Reaktion gebracht. Anschliesend wurden 65 mg Natriumborhydrid bei 0°C zugegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während einer weiteren Stunde zur Reaktion gebracht und anschliessend, wie in Beispiel 35 beschrieben, weiter verarbeitet, wobei 225 mg eines Rohprodukts erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch,
Vergleichsbeispiel 1 - 20 (Verhinderung der Bildung von Ulcer)
Nach der Methode von Y.H. Lee und Mitarb. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 192,370 (1971)) wurde die Inhibitorwirkung von dl-1 l-Deoxy-15-methyI-7-thia-PGEi-methyl-ester (eine Verbindung der Formel II) auf die Bildung von 25 Ulcer in Ratten, induziert durch Indomethacin, einem typischen nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel, ermittelt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, zeigt die erwähnte Verbindung deutlich verhinderte Ulcer-Bildung.
Männliche Ratten (Sprague Dawley Species, Körperge-30 wicht 300 g) wurden im Experiment verwendet. Diese Ratten wurden 24 h in abgetrennten Käfigen fasten gelassen, worauf Indomethacin oral verabreicht wurde und worauf nach 6 h die Ratten getötet wurden. Die Bildung von Ulcer im Fundus wurde in der Weise ermittelt, dass das Gewebe unter dem 35 Mikroskop untersucht wurde. Der dl-1 1-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester wurde oral 30 min bzw. 3 h nach der Indomethacingabe verabreicht. Die Inhibitorwirkung auf die Ulcerbildung von dl-1 l-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-met-hylester gegenüber einer vorausbestimmten Dosis von Indo-40 methacin wurde ermittelt.
Das Indomethacin wurde als 0,5 ml wässrige Suspension (enthaltend 2 Tropfen eines Tween-Typus nichtionischen oberflächenaktiven Mittels pro 14 ml Wasser) verabreicht. Der dl-11 -Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester wurde 45 in Form einer Lösung in einem Phosphatpuffer, enthalten 0,9% Natriumchlorid, verabreicht.
Tabelle 1 illustriert die Inhibitorwirkung durch dl-11-Deoxy-15-methyl-7-thia-PGEi-methylester auf die Ulcerbildung induziert durch Indomethacin (20 mg/kg, peroral). Die so Ergebnisse zeigen, dass die genannte Verbindung eine EDso von 0,3 mg/kg aufwies.
Tabelle 1
Verbindung
Dosis (mg/kg Körpergewicht)
Anzahl Ratten
Ulcerbildung (Ulcerkoeffizient) Durchschnittswert ±S.E.M.
Inhibitorwirkung (%)
keine Kontrolle
-
7
68,7 ± 10,3
0
dl-11 -Deoxy-15-methy 1-7-thia-PGEi -methylester (Verb. Nr. 101)
0,1
7
57,5 ± 14,1
16
dito
0,4
7
23,3 ± 12,4***
66
dito
1,0
0,6 ± 0,05***
99
*** p = 0,001; S.E.M.: Standardfehler des Mittelwerts.
25
632992
Vergleichsbeispiele 2-8 aufgeführt. Mit einigen der genannten Verbindungen wurde
In gleicher Weise wie in Vergleichsbeispiel 1 wurden die die akute Toxizität (iv) bei Mäusen ermittelt und ebenfalls in
Verbindungen in Tabelle 2 auf ihre Inhibitorwirkung bei der Tabelle 2 aufgeführt. Die akute Toxizität LD50 von PGF20
Ulcerbildung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 betrug 60 mg/kg (männlich) und 56 mg/kg (weiblich).
Tabelle 2
Vergleichsbeispiel
Verbindung
Dosis (mg/kg Körpergewicht)
Inhibitorwirkung (%)
LDso
2
Methyl-7,13-dithia-9-hydroxy-prostanoat (171)
0,4 5,0
12 75
-
3
7,13-Dithia-15-hydroxy-l 5-methyl-11-oxoprostansäure (154)
0,4 2,0
10
80
350
4
Methyl-7,13-dithia-11 -hydroxyprostanoat (159)
0,4 2,0
15
78
-
5
Methyl-7,13-dithia-9,15-dihydroxy-15-methyl-prostanoat ( 182)
0,4 2,0
25 80
-
6
1 l-Deoxy-7-thia-8,12-diepiprostaglandin-Ei-methylester (89)
0,4
1,0
57 65
20
7
1 l-Deoxy-7-thiaprostaglandin-Ei-methylester (88)
0,4
73
-
8
Methyl-7,13-dithia-11 -hydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetranor-prostanoat (190)
0,4
1,0
46 57
-
B

Claims (3)

  1. 632992
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Diorganothiocyclopen-tanen der Formel
    S-R
    S-Ra
    (IIa)
    worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt, Ra eine monovalente organische Gruppe mit 1 -25 C-Atomen bedeutet, wobei Ra gleich oder verschieden von R ist, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Organthio-2-cyclopen-tenon der Formel I nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 hergestellt wird und anschliessend mit einem Mercaptan der Formel worin Ra gleich oder verschieden von R ist und eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt, zu einem Diorganothiocyclopentanon der Formel IIa umgesetzt wird.
    5 3. Verfahren zur Herstellung von Diorganothiocyclopen-tanol der Formel
    10
    ls z
    S-R
    S-R
    (H'a)
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2 die Verbindung der Formel IIa her-20 stellt und die Carbonylgruppe nachträglich zu einer Hydroxylgruppe reduziert.
    4. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Mercaptan der Formel Va in Gegenwart einer Base erfolgt.
    25 5. Verfahren zur Herstellung von Organothiocyclopen-tanen der Formel O
    (IIb)
    S-R.
    x1-_- - Rb worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt, Rb eine monovalente oder divalente 40 organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt, wobei Rb gleich oder verschieden von R ist, worin Xi -CH2- oder -CH= darstellt; ===== eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, dadurch 45 gekennzeichnet, dass ein 2-Organothio-2-cyclopentenon der Formel I nach dem Verfahren des Patentanspruchs 1 hergestellt wird und anschliessend mit einer Organokupfer-lithium-Verbindung der Formel so LiCu (-Xi—R b) pQî-i
    (IV)
    worin Xi -CH2- oder -CH= darstellt, R b eine monovalente oder divalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen bedeutet; eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet; Q ss eine monovalente organische oder anorganische Gruppe darstellt und p 1 oder 2 bedeutet, in Gegenwart eines aprotischen inerten organischen Lösungsmittels zu einem Organothiocy-clopentanon der Formel IIb umgesetzt wird.
    6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    60
    HO^ ^ H
    S'R (Il'b)
    65
    HSRa
    (Va)
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Organothio-2-cyclo-pentenonen der Formel s-r
    (I)
    worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen darstellt und Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass Cyclopentenon oder ein Cyclopentenonderivat der Formel
    (III)
    zu 2,3-Epoxy-cyclopentanon oder einem 2,3-Epoxy-cyclo-pentanon-Derivat der Formel
    (IV)
    epoxydiert wird, worauf das erhaltene Produkt mit einem Mercaptan der Formel
    HSR (V)
    worin R eine monovalente organische Gruppe mit 1-25 C-Atomen bedeutet, in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt wird.
  3. 3
    632992
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 5 eine Verbindung der Formel IIb herstellt, worin Z Wasserstoff ist und die Carbonylgruppe im Cyclopentanring nachträglich zu einer Hydroxylgruppe reduziert.
CH303077A 1976-08-13 1977-03-10 Verfahren zur herstellung von 2-organothio-2-cyclopentenonen und davon derivierter organocyclopentane. CH632992A5 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9610776A JPS5323950A (en) 1976-08-13 1976-08-13 Dithiaprostanoic acid derivatives and their preparation
JP9610976A JPS5323952A (en) 1976-08-13 1976-08-13 Thiocyclopentenone derivatives and their preparation
JP9610876A JPS5323951A (en) 1976-08-13 1976-08-13 Epoxyclopentanone derivatives and their preparation
JP13838076A JPS5363355A (en) 1976-11-19 1976-11-19 Dithiaprostanoic acid derivs. and process for preparation of the same
JP14329476A JPS5368753A (en) 1976-12-01 1976-12-01 Thiaprostanoic acid derivatives and their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH632992A5 true CH632992A5 (de) 1982-11-15

Family

ID=27525773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH303077A CH632992A5 (de) 1976-08-13 1977-03-10 Verfahren zur herstellung von 2-organothio-2-cyclopentenonen und davon derivierter organocyclopentane.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4180672A (de)
CH (1) CH632992A5 (de)
DE (1) DE2710503A1 (de)
FR (1) FR2361361A1 (de)
GB (1) GB1572879A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338796A2 (de) * 1988-04-19 1989-10-25 Teijin Limited 2-Substituierte 2-Cyclopentenone
US5216183A (en) * 1988-04-19 1993-06-01 Teijin Limited Cyclopentanone/cyclopentenone derivative

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0051284B1 (de) * 1980-10-31 1985-01-09 Teijin Limited Thiaprostaglandin E1-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
US4345984A (en) * 1981-03-02 1982-08-24 The Procter & Gamble Company Novel prostaglandin analogues and process for making same
US4496759A (en) * 1981-03-02 1985-01-29 The Procter & Gamble Company Novel prostaglandin analogues and process for making same
US5849874A (en) * 1991-07-12 1998-12-15 Gist-Brocades, N.V. Process for the purification of serum albumin
EP0933083A1 (de) 1991-07-12 1999-08-04 Dsm N.V. Verfahren zur Reinigung von Serumalbumin
CN100391940C (zh) * 1997-03-05 2008-06-04 宝生物工程株式会社 化合物
US6127453A (en) * 1998-12-21 2000-10-03 Eastman Kodak Company Ink jet ink

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018820A (en) * 1970-07-09 1977-04-19 The University Of Chicago Chemical synthesis
DE2422924A1 (de) * 1974-05-11 1975-11-27 Merck Patent Gmbh Thiaprostaglandine

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0338796A2 (de) * 1988-04-19 1989-10-25 Teijin Limited 2-Substituierte 2-Cyclopentenone
EP0338796A3 (en) * 1988-04-19 1990-05-16 Teijin Limited 2-substituted-2-cyclopentenones
US5116869A (en) * 1988-04-19 1992-05-26 Teijin Limited 2-substituted-2-cyclopentenones
US5216183A (en) * 1988-04-19 1993-06-01 Teijin Limited Cyclopentanone/cyclopentenone derivative

Also Published As

Publication number Publication date
GB1572879A (en) 1980-08-06
DE2710503A1 (de) 1978-02-16
FR2361361A1 (fr) 1978-03-10
US4180672A (en) 1979-12-25
FR2361361B1 (de) 1981-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2927715C2 (de)
CH639359A5 (de) Prostacyclinderivate, deren herstellung und diese prostacyclinderivate enthaltende pharmazeutische praeparate.
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
DE2517771A1 (de) Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
DE2365035A1 (de) Prostaglandin-analoge
CH632992A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-organothio-2-cyclopentenonen und davon derivierter organocyclopentane.
DE3002677C2 (de) Prostaglandin-analoge, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
CH636082A5 (de) Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel.
DE2739277A1 (de) 11-deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen
DE2422924A1 (de) Thiaprostaglandine
EP0057660B1 (de) Neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DD241254A5 (de) Verfahren zur herstellung von 16-substituierten phenoxyprostatriensaeurederivaten
CH617186A5 (de)
CH618680A5 (de)
CH623578A5 (de)
DE2825855C3 (de) 15-substituierte-&amp;iota;-Pentanorprostaglandin-derivate
US4074056A (en) 3-Alkyl-2-(6-carboxyhexyl) cyclopentanones and esters and salts thereof
US4018811A (en) 3-Alkyl-2-(6-carboxyhexyl)cyclopentanones and esters and salts thereof
DE2640692C3 (de) Optisch aktive 5- (2-Carboxythiophen5-yl)-16phenoxy- a -tetranor- w tetranor-prostaglandine
CH659472A5 (de) Epoxycarbacyclinderivate, ihre herstellung und verwendung.
DE2733976A1 (de) Neue cyanprostaglandine und verfahren zu deren herstellung
CH630897A5 (en) Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14.
CH599147A5 (en) Long-acting synthetic prostaglandins
DE2524955A1 (de) Neue thienyl-prostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
DD233997A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbacyclinen

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased