CH639359A5 - Prostacyclinderivate, deren herstellung und diese prostacyclinderivate enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Prostacyclinderivate, deren herstellung und diese prostacyclinderivate enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

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CH639359A5
CH639359A5 CH15079A CH15079A CH639359A5 CH 639359 A5 CH639359 A5 CH 639359A5 CH 15079 A CH15079 A CH 15079A CH 15079 A CH15079 A CH 15079A CH 639359 A5 CH639359 A5 CH 639359A5
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acid
dihydroxy
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Koichi Kojima
Kiyoshi Sakai
Shinsaku Kobayashi
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Sankyo Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Prosta-15 cyclinderivate der Formel:
(II)
ch—( ch 2 } nc 00r1
(i)
worin R2 die obige Bedeutung hat und R3 eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Wittig-Reagens der Formel:
(R
@©
)3P-CH-
(CH2)n"C00M
(Iii)
worin R4 einen Arylrest oder einen Alkylrest und M ein Alkalimetallatom bedeuten, während n die obige Bedeutung hat, umsetzt,
(b) das so erhaltene Produkt mit einer Säure behandelt, um die freie Säure zu erhalten,
(c) das nach der Stufe (b) erhaltene Produkt mit einem dem Symbol R entsprechenden Veresterungsmittel verestert, und
(d) aus dem gemäss der Stufe (c) erhaltenen Produkt die die Hydroxylgruppe schützenden Gruppen entfernt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 20 Mol Wittig-Reagens der Formel III pro Mol der Verbindung der Formel II zur Umsetzung bringt.
14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IB herstellt, in welchen R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IB herstellt, in welchen R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
16. Pharmazeutisches Präparat, welches eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 nebst einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthält.
worin R1 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 30 15 Kohlenstoff atomen, R2 einen Alkylrest oder einen Alkenylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, sowie auf pharmakologisch zulässige Salze dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, welche die Prostacyclinderivate der For-35 mei I nebst einem pharmazeutisch unbedenklichen Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von Prostacyclinderivaten der Formel I. Dieses Verfahren besteht darin, dass man eine Ver-40 bindung der Formel:
45
(II)
worin R2 die obige Bedeutung hat und R3 eine die Hydroxyl-55 grappe schützende Gruppe bedeutet, mit einem Wittig-Rea-gens der folgenden allgemeinen Formel.
CR4).
©
P -
o
CH
- (CHJ COOM « n
(in)
worin R4 einen Arylrest oder einen Alkylrest und M ein Alkalimetallatom bedeuten, während n die obige Bedeutung 65 hat, umsetzt, worauf man das so erhaltene Produkt durch Behandeln mit einer Säure in die freie Säure überführt, worauf man gegebenenfalls diese freie Säure verestert, um zu einer Verbindung der folgenden Formel zu gelangen:
639 359
4
OR'
worin R1, R2, R3 und n die obigen Bedeutungen haben, worauf man die die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen entfernt.
Sofern als Endprodukt eine Säure anfällt, kann man diese Säure gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen.
Bei den oben erwähnten Verbindungen stellt R1 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar. Die Bezeichnung «niedere Alkylgruppe» bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Diese niedere Alkylgruppe kann eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein und enthält vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Gruppen sind die Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, 2-Methyloctyl-, n-Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, n-Decyl-, 2-Äthyl-decyl-, Dodecyl-, 2-Pentylheptyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, 2-Hexyloctyl- und Pentadecylgruppen, vorzugsweise aber die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl- und Isopentylgruppen.
R2 stellt einen Alkyl- oder Alkenylrest dar und zwar eine geradkettige oder verzweigte Gruppe. Der Alkylrest enthält vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpen-tyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 2-Äthylpen-tyl-, n-Octyl-, 2-Methyloctyl-, n-Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, n-Decyl-, 2-Methyldecyl- und 2-Äthyldecyl-gruppen. Der Alkenylrest enthält vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele hierfür sind die Vinyl-, Allyl-, 2-Bu-tenyl-, 3-PentenyI-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, l,l,6-Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dime-thyl-5-octenyl-, 6-Äthyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-äthyl-5-octe-nyl- und 2,6-Diäthyl-5-octenylgruppen.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei welchen R1 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, R2 einen Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Isopentyl,
1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 1,1-Dimethylpentyl, 2-Äthylpentyl, n-Octyl, 2-Methyloctyl oder
2-Äthyloctyl, oder einen Alkenylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. 3-Pentyl, 2-Methyl-3-pentyl, 4-Hexenyl, 5-Heptenyl, 6-Methyl-5-heptenyl, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, l,l,6-Trimethyl-5-heptenyl, 6-Methyl-5-octenyl, 2,6-Dime-thyl-5-octenyl, 6-Äthyl-5-octenyl, 2-Methyl-6-äthyl-5-octenyl oder 2,6-Diäthyl-5-octenyl, und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I, in welchen R1 das Wasserstoffatom darstellt, lassen sich gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen. Beispiele solcher Salze sind Salze von Alkalimetallen, wie z.B. Natrium oder Kalium, Salze von Erdalkalimetallen, z.B. Magnesium oder Calcium, Ammoniumsalze, quaternäre Ammoniumsalze, wie z.B. Tetramethylammoniumsalze, Tetraäthylammoniumsalze, Benzyltrimethylammoniumsalze oder Phenyltriäthylammo-niumsalze, Salze von niedrigen aliphatischen Aminen, wie z.B. niedrigen alicyclischen Aminen oder niedrigen Aralkyl-aminen, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylhexyl-amin, Cyclopentylamin, Dicyclohexylamin, Benzylamin, Di-benzylamin, a-Phenyläthylamin oder Äthylendiamin, Salze von heterocyclischen Aminen und deren niedrigen Alkylde-rivate, wie z.B. Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin, Pyridin, 1-Methylpiperazin oder 4-ÄthylmorphoIin, und Salze von Aminen, welche eine hydrophile Gruppe enthalten, wie z.B. Monoäthanolamin, Äthyldiäthanolamin oder 2-Amino--1-butanol.
Die Verbindungen der Formel I können in Form von verschiedenen Stereoisomeren vorliegen, was abhängt von der Hydroxylgruppe in der Seitenkette, welche am Cyclopentan-ring haftet (die 15-Hydroxylgruppe bei Berücksichtigung des Numerierungssystems für Prostaglandine), von der Doppelbindung, welche am anderen Cyclopentanring (an der 5-Stel-lung gemäss Prostaglandin-Numerierungssystem) und, sofern R2 eine Alkenylgruppe bedeutet, von der Doppelbindung in R2 abhängt. Sofern eine Verbindung der Formel I als eine Mischung dieser Stereoisomeren anfällt, können die einzelnen Isomeren durch bereits bekannte Trennungs- und Auf-spaltungsmassnahmen erhalten werden. Wenngleich alle diese Stereoisomeren durch eine einzige Formel, nämlich die Formel I, wiedergegeben werden, soll doch die vorliegende Erfindung sowohl die einzelnen Isomeren als auch Mischungen davon umfassen.
Beispiele von bevorzugten, erfindungsgemässen Verbindungen finden sich nachstehend:
(1) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxyprost-5(Z),13(E)--diensäure,
(2) 6,9a-Methylen-11 a, 15 ß-dihydroxyprost-5(Z), 13 (E)--diensäure,
(3) 6,9a-Methylen-lia, 15a-dihydroxyprost-5(E), 13(E)--diensäure,
(4) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxyprost-5(E),13(E)--diensäure,
(5) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-4-norprost-5(Z), 13(E)-diensäure,
(6) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-4-norprost-5(Z), 13(E)-diensäure
(7) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-4-norprost-5(E), 13(E)-diensäure,
(8) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-4-norprost-5(E), 13(E)-diensäure,
(9) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-3,4-dinorprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
(10) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-3,4-dinorprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
(11) 6,9a-Methylen-lia, 15a-dihydroxy-3,4-dinorprost--5(E),13(E)-diensäure,
(12) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-3,4-dinorprost--5 (E), 13(E)-diensäure,
(13) 6.9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-norprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
(14) 6.9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-20-norprost--5(Z),13(E)-diensäure,
(15) 6.9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-norprost--5(E), 13(E)-diensäure,
(16) 6.9a-Methylen-11 a, 15 ß-dihydroxy-20-norprost--5(E). 13(E)-diensäure,
(17) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-methylprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
(18) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-20-methylprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
(19) 6,9a-Methylen-IIa, 15a-dihydroxy-20-methylprost--5(E), 13(E)-diensäure,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
639359
(20) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-20-methyIprost--5(E), 13(E)-diensäure,
(21) 6,9a-Methylen-IIa,15a-dihydroxy-17-methylprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
(22) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-17-methylprost--5 (Z), 13(E)-diensäure,
(23) 6,9a-Methylen-1 la, 15a-dihydroxy-17-methylprost--5(E), 13(E)-diensäure,
(24) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-17-methy!prost--5(E), 13(E)-diensäure,
(25) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-prost-5(Z),13(E)-diensäure,
(26) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-16,16-dimethyl-prost-5(Z), 13(E)-diensäure,
(27) 6,9a-Methylen-11 a, 15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-prost-5(E), 13(E)-diensäure,
(28) 6,9a-Methylen-11 a, 15ß-dihydroxy-16,16-dimethyl-prost-5(E), 13(E)-diensäure,
(29) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-äthylprost--5(Z),13(E)-diensäure,
(30) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-20-äthylprost--5(Z),13(E)-diensäure,
(31) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-äthylprost--5(E),13(E)-diensäure,
(32) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-20-äthylprost--5(E), 13 (E)-diensäure,
(33) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-methylprost--5(Z), 13(E), 19-triensäure,
(34) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-20-methylprost--5(Z), 13 (E), 19-triensäure,
(35) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-methylprost--5(E), 13(E), 19-triensäure,
(36) 6,9a-MethyIen-lla,15ß-dihydroxy-20-methylprost--5(E), 13(E), 19-triensäure,
(37) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(Z),13(E)-diensäure,
(38) 6,9a-Methylen-11 a, 15ß-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(Z),13(E)-diensäure,
(39) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5 (E), 13(E)-diensäure,
(40) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-20-isopropyliden-prost-5(E), 13(E)-diensäure,
(41) 6,9a-Methylen-l laJSa-dihydroxy-n-methyl^O-iso-propylidenprost-S (Z), 13(E)-diensäure,
(42) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-17-methyl-20--isopropyIidenprost-5(Z),13(E)-diensäure,
(43) 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-17-methyl-20--isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
(44) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-17-methyl-20--isopropylidenprost-5 (E), 13 (E)-diensäure,
(45) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-(l-äthyl-propyliden)-prost-5(Z), 13(E)-diensäure,
(46) 6,9a-Methylen-l la,15ß-dihydroxy-20-(l-äthyl-propyliden)-prost-5(Z),13(E)-diensäure,
(47) 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxy-20-(l-äthyl-propyliden)-prost-5(E), 13(E)-diensäure,
(48) 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-20-(l-äthyl-propyliden)-prost-5 (E), 13 (E)-diensäure.
Ebenso bevorzugte, erfindungsgemässe Verbindungen sind die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropylester der oben erwähnten Verbindungen.
Unter den oben erwähnten Verbindungen gelten als besonders bevorzugte Verbindungen jene Säuren, welche als 1, 2, 3,4, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 und 44 bezeichnet werden, sowie die Natriumsalze und Methylester, welche mit den Zahlen 3, 39 und 43 bezeichnet sind.
Die Prostacyclinderivate der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen eine hervorragende Thrombocytenagglutinationshemmung, sie bewirken eine Erweiterung der Koronargefässe und üben eine bronchodilatatorische Wirkung aus. Bezüglich der soeben genannten Wirkungen sollen die Resultate bei der Beobachtung der Hemmung der Thrombocytenagglutination nachstehend näher erläutert werden.
Die Hemmung der Blutplättchenagglutination wurde nach der turbidimetrischen Methode von Born [Nature, 194, 927-929 (1962)] geprüft.
Blut wurde aus männlichen Ratten vom Sprague-Dawley-Stamm (Körpergewicht 250 bis 300 g) durch Herzpunktion entnommen. Dieses Blut wurde mit 1/10 seines Volumens einer 3,8%igen (Gew./Vol.) Natriumcitratlösung vermischt und das Gemisch zentrifugiert, um ein an Blutplättchen reiches Plasma (BRP) zu erhalten. Die Blutplättchenagglutination wurde in folgender Weise bestimmt. 0,05 ml Testflüssigkeit, welche jene Verbindung enthielt, deren Hemmwirkung geprüft werden sollte, wurden zu 1 ml dieses an Blutplättchen reichem Plasma hinzugegeben. Nach 2 Minuten wurden 0,2 ml einer kollagenhaltigen Flüssigkeit (Endkonzentration 100 |xg/ml) oder 0,2 ml einer Adenosindiphosphat (ADP) enthaltenden Flüssigkeit (Endkonzentration 5 (i,M) hinzugegeben. Die Zunahme der Lichtdurchlässigkeit bei 600 nm wurde mit einem Blutplättchen-Aggregometer der Firma Bryston Co Limited bestimmt. Die Hemmung der Blutplättchenagglutination wurde durch den Vergleich der Zunahme der Lichtdurchlässigkeit der mit der zu prüfenden Verbindung behandelten BRP-Probe mit einer als Kontrolle dienenden, nur mit dem Verdünnungsmittel behandelten BRP-Probe ermittelt; daraus wurde die zur 50% igen Hemmung der Agglutination erforderliche Konzentration berechnet. Es wurden die folgenden Verbindungen geprüft:
Verbindung A; 6,9a-Methylen-ll«,15a-dihydroxyprost--5(E),13(E)-diensäure,
Verbindung B; 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxyprost--5(Z), 13(E)-diensäure,
Verbindung C; 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxyprost--5(E),13(E)-diensäure,
Verbindung D; 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxyprost--5 (Z), 13(E)-diensäure,
Verbindung E; 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20--isopropylidenprost-5 (Z), 13 (E)-diensäure,
Verbindung F; 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20--isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
Verbindung G; 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-20--isopropylidenprost-5(E),13(E)-diensäure,
Verbindung H; 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-17R--methyl-20-isopropylidenprost-5(E), 13(E)-diensäure (optisches Isomer I).
Es wurden ebenfalls die bekannten PGEj und Aspirin getestet. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639359
6
zur 50%'igen Hemmung der Agglutination erforderliche Konzentration
Testverbindung
Agglutination durch Kollagen
Agglutination durch ADP
Verbindung
A
3,5
X
io-8
6,5
X
io-8
Verbindung
B
4,5
X
io-7
2,3
X
IO-6
Verbindung
C
2,1
X
io-6
2,3
X
IO-6
Verbindung
D
3,1
X
io-6
2,4
X
IO-5
Verbindung
E
3,4
X
io-7
1,9
X
IO-7
Verbindung
F
1,9
X
io-8
2,4
X
io-8
Verbindung
G
3,4
X
io-7
1,1
X
io-6
Verbindung
H
2,2
X
io-8
3,8
X
io-8
PGEj
7,5
X
io-8
9,4
X
io-8
Aspirin
9,4
X
io-6
6,0
X
io-4
In diesem Zeitpunkt handelt es sich um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
x,h-cch2)ûcoor1
10
(IV)
Wie sich aus den obigen Testresultaten eindeutig ergibt, eignen sich die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die entsprechenden pharmazeutischen Salze für die Behandlung und die Prophylaxe von Thrombosen. Die Verbindungen werden vorzugsweise als pharmazeutische Präparate in Form von Mischungen mit einem oder mehreren Verdünnungsmitteln und/oder Füllstoffen verabreicht. Sie lassen sich beispielsweise oral, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion, verabreichen. Obwohl die Dosierung von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten abhängt, lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen bei Erwachsenen in einer täglichen Dosis von ungefähr 0,001 bis 1.000 mg und vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 100 mg in einer Einzeldosis oder in unterteilter Dosis verabreichen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt dass man eine Verbindung der Formel:
20
30
(II)
mit einem Wittig-Reagens der Formel:
(r4).
e o p - ch
(ch2)ncoom
(in)
umsetzt und hierauf dieses Produkt durch Behandlung mit einer Säure in die freie Säure überführt. Das so erhaltene Produkt ist eine Verbindung der Formel I, worin R1 das Wasserstoffatom darstellt, wobei aber die beiden Hydroxylgruppen durch die Gruppe R3 noch geschützt sind. Will man als Endprodukt einen Ester, so muss man das erhaltene Produkt verestern, indem man die freie Säure in den gewünschten Ester überführt, worin R1 einen CrC15 -Alkylrest darstellt.
Schliesslich werden die die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen entfernt.
Die Bedeutungen der Symbole R2 und n sind bereits im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel I beschrieben worden. R3 ist eine die Hydroxylgruppen schützende Gruppe. Bezüglich der Wahl dieser Schutzgruppen bestehen keine Einschränkungen, soweit andere Teile der Verbindungen- beim Ersatz der Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom nicht beeinträchtigt werden. Beispiele geeigneter Schutzgruppen sind 5- oder ögliedrige heterocyclische Gruppen mit einem Sauerstoffatom oder einem Schwefelatom im Ring, welche unsubstituiert oder einen oder mehrere Alkoxy-substituenten tragen können, wie z.B. 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydropyranyl-4-yl oder 2-Tetrahydrothiopyranyl, eine niedrige Alkylgruppe mit 1 oder mehreren Alkoxy- und/oder Aralkoxysubstituenten, wie z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl oder Benzyloxymethyl, oder eine Tri-niederalkyl-Silylgruppe, wie z.B. Trimethylsilyl, Triäthylsilyl oder Tri-n-propylsilyl.
R4 bedeutet eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe,
oder eine Alkylgruppe, z.B. die Methyl- oder n-Butylgruppe. R1 bedeutet das Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder Isopentyl. M bedeutet ein Alkalimetall, z.B. Natrium, Kalium oder Lithium.
Die Wittig-Reaktion, bei welcher eine Verbindung der Formel II mit einem Wittig-Reagens der Formel III zur Umsetzung gebracht wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 20 Mol des Wittigreagens der Formel III pro Mol einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise unter Verwendung eines Überschusses des Wittigreagens, durchgeführt.
Das für diese Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welches im allgemeinen für Wittigreaktionen zur Anwendung gelangen kann, und dies ohne irgendwelche Einschränkung unter der Voraussetzung, dass ein solches Lösungsmittel auf die Reaktion keine nachteilige Wirkung ausübt. Als Lösungsmittel kann man organische Lösungsmittel verwenden, wie z.B. Äther, wie Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, Thio-äther, wie Sulforan, Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Dialkylsulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, Dialkylamide aliphatischer Säuren, wie z.B. Dimethylform-amido der Dimethylacetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Difluormethan oder Chloroform, und Phos-phorsäuretriamide, wie z.B. Hexamethylphosphorsäuretri-amid1 (HMPAX Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Gasstrom, wie z.B. dem Stickstoff, Argon oder Helium. Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man die Umsetzung normalerweise bei einer Temperatur zwischen — 10°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels und vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchführen. Die für die Umsetzung erforderliche Dauer schwankt je nach der Reaktionstempe-
7
639359
ratur, liegt aber normalerweise im Bereiche zwischen 6 und 24 Stunden. Das durch die Wittig-Reaktion erhaltene Produkt ist ein Salz, welches man ohne weiteres durch Behandeln mit einer Säure in die freie Säure überführen kann. Als Säure kann man eine organische Säure, z.B. Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure, oder eine Mineralsäure, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, verwenden.
Nach Beendigung der Wittig-Reaktion kann man das gewünschte Produkt in an sich üblicher Weise aus dem Reaktionsmedium gewinnen. So kann man beispielsweise mit Eis gekühltes Wasser dem Reaktionsgemisch zusetzen, das erhaltene Gemisch mit einer der oben erwähnten Säuren behandeln und mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Di-äthyläther, extrahieren und hierauf, nach dem Waschen der organischen Phase mit Wasser und Trocknen, das Lösungsmittel aus der organischen Phase abdestillieren, wobei man zum gewünschten Produkt gelangt.
Erforderlichenfalls kann man dieses Produkt hierauf verestern. Die Veresterung kann so durchgeführt werden,
dass man das erhaltene Produkt in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit einem Veresterungsmittel behandelt. Dabei spielt die Natur des verwendeten Veresterungsmittels keine Rolle. Man kann somit ein beliebiges Mittel, welches für die Überführung einer Carboxylgruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe verwendet wird, einsetzen. Beispiele von für diese Reaktion verwendbaren Veresterungsmitteln sind Diazoalkane, wie Diazomethan, Diazoäthan, Diazo-n-propan, Diazoisopropan oder Diazo-n-butan, oder eine Kombination eines Alkohols, welcher eine Estergruppe bildet, wie z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol oder n-Butanol, mit einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Verwendet man ein Diazoalkan, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Hierbei kann man jedes beliebige Lösungsmittel verwenden unter der Voraussetzung, dass es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Verwendet man aber einen Diazoalkan, so wird man die Umsetzung vorzugsweise unter Eiskühlung durchführen, um irgendwelche Nebenreaktionen zu unterdrücken und die Zersetzung des Diazoalkans zu verhindern. Verwendet man als Veresterungsmittel einen Alkohol sowie eine Säure, so wird man als Lösungsmittel vorzugsweise einen Überschuss an Alkohol verwenden. Auch hier ist die Reaktionstemperatur nicht von Bedeutung. Man wird aber vorzugsweise die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Alkohols durchführen. Die Reaktionstemperatur schwankt je nach der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Alkohols. Im allgemeinen liegt sie zwischen 1 Stunde und 2 Tagen.
Nach beendeter Umsetzung kann der erhaltene Ester in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Eine solche Methode besteht darin, dass man das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, den Rückstand in einem organischen Lösungsmittel löst, die Lösung mit einer wässrigen alkalischen Lösung, vorzugsweise einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, wie z.B. Na-triumbicarbonat oder Natriumcarbonat, wäscht, die organische Lösung trocknet und das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Die zur Entfernung der die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IV hängt weitgehend von der Natur der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen ab.
Sofern die Schutzgruppe eine heterocyclische Gruppe,
z.B. die 2-Tetrahydropyranylgruppe, oder eine alkoxy- oder aralkoxysubstituierte niedrige Alkylgruppe, z.B. Methoxy-methyl oder Benzyloxymethyl, ist, kann die Umsetzung ohne weiteres durch Behandeln einer Verbindung der Formel IV mit einer Säure durchgeführt werden. Die verwendete Säure kann eine organische Säure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure oder Malonsäure, oder eine Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, sein. Wenngleich die Umsetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden kann, erfolgt die Umsetzung in einfacherer Weise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Die Art des Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung vorausgesetzt, dass das Lösungsmittel die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Bevorzugte Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Mischungen von Wasser mit einem oder mehreren dieser organischen Lösungsmittel. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung. Man wird aber die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des etwa verwendeten Lösungsmittels durchführen. Vorzugsweise wird sie bei Zimmertemperatur durchgeführt.
Sofern die die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen Tri-(niederalkyl)-silylgruppen sind, erfolgt das Entfernen der Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen durch Behandeln der Verbindung der Formel IV mit Wasser, welches vorzugsweise eine Säure oder eine Base enthält. Bezüglich der Wahl der Säure oder der Base bestehen keine Einschränkungen. Beispiele hierfür sind organische Säuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Oxalsäure und Malonsäure, ferner Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefélsâure, ferner Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Kaliumhydroxyd oder Cal-ciumhydroxyd, und Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbo-nate, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat. Verwendet man als Lösungsmittel Wasser, so braucht man für die Umsetzung keine weiteren Lösungsmittel. Verwendet man aber ein anderes Lösungsmittel als Wasser, so kann es sich um eine Mischung von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, handeln. Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung. Man wird daher vorzugsweise bei ungefähr Zimmertemperatur arbeiten.
Nach Beendigung der Umsetzung kann man das erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Eine hierfür geeignete Methode besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch neutralisiert, ein geeignetes Lösungsmittel hinzusetzt und das Produkt in einem Lösungsmittel extrahiert. Dann wird der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man das gewünschte Produkt aus dem Rückstand erhält.
Jede der nach den obigen Reaktionsstufen erhaltenen Verbindungen lässt sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder durch Umkristallisieren, reinigen. In Fällen, in welchen die so erhaltene Verbindung in Form einer Mischung von geometrischen oder optischen Isomeren erhalten wird, kann man diese Isomeren in einem beliebigen Zeitpunkt der Synthese brennen oder spalten.
Herstellung der Zwischenprodukte
Wittig-Reagens
Die beim vorliegenden Verfahren verwendeten Wittig-Reagentien der Formel III können dadurch erhalten werden.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639359
8
dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
(R )3^-CHO-(CHO)„C00H
2 n
(iii')
X
worin R4 und n die obigen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom, z.B. das Chlor- oder Bromatom, mit einer Al-kalimetallbase, z.B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, einem Alkalimetallalkoxyd, wie Natriummethoxyd. Natriumäthoxyd oder Kalium-tert.-but-oxyd, einem Alkalimetallamid, wie Natriumamid oder Ka-
CJDQR'
><W
coor
1.Stufe p-
(V)
liumamid, einem Alkylalkalimetall, wie n-Butyllithium, oder einem Alkalimetalldimethylsulfoxydanion, z.B. Natriumdi-methylsulfoxydanion, umsetzt.
Das zu dieser Umsetzung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welches für die Umsetzung eines Wittigreagens mit einer Verbindung der Formel II verwendet werden kann.
Herstellung von Verbindungen der Formel II
10
Methode A
Die Verbindungen der Formel II, welche man als weitere Ausgangsmaterialien im vorliegenden Verfahren benötigt, sind neue Verbindungen. Sie können beispielsweise nach dem 15 folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
GOCH
o
2. Stufe
(ÏI)
coor
.8
Q
wo
/vv
3.Stufe
/coor8
coor8
0
z (X)
<-
/
coor
,8
5.Stufe
9
0 (K)
^^'COOR8
4.Stufe
<e
coor
8
Q
0
(\2)
-\A
R
6.Stufe ho*
8. Stufe coor
.8
(XD)
coor
(XU)
9.Stufe
9
639359
10 $• R 6
R9cf rŒ2Œ.
CXI?)
(XII)
CO
In den obigen Formeln haben R2 und R3 die obigen Bedeutungen. R6 bedeutet einen Alkylrest, z.B. einen Phenyl-rest, R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten niedere Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl, R9 hat die gleiche Bedeutung wie R3 und ist eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe. R10 bedeutet das Wasserstoffatom oder eine gleiche Gruppe wie R3, d.h. eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe. Z schliesslich steht für eine die Carbonylgruppe schützende Gruppe. Bezüglich der Natur der die Carbonylgruppe schützenden Gruppe, welche durch Z wiedergegeben ist, bestehen keine Beschränkungen mit der Bedingung, dass bei der Entfernung der Schutzgruppe dadurch keine anderen Teile der Verbindungen beeinträchtigt werden. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Dialkoxygruppen, wie Dimethoxy-oder Diäthoxygruppen, Alkylendioxygruppen, wie die Me-thylendioxy- oder Äthylendioxygruppen, und Alkylendithio-gruppen, wie z.B. die Äthylendithio- oder Trimethylendithio-gruppen.
Dieses Reaktionsschema benützt als eines der Ausgangsmaterialien eine Verbindung der Formel V, welche nach der Methode gemäss Seite 101, Tetrahedron Letters (1976) hergestellt werden kann.
Gemäss der ersten Stufe in diesem Reaktionsschema wird eine Verbindung der Formel VI durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel V und durch anschliessende Decarboxy-lierung des so erhaltenen Produktes hergestellt. Diese beiden Reaktionen können in an sich bekannter Weise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel V unter Rückfluss mit einer Mischung einer Mineralsäure und einer organischen Säure durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Mineralsäuren sind verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure, während Beispiele von geeigneten organischen Säuren Essigsäure oder Propionsäure sind.
Die zweite Arbeitsstufe besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel VI mit einem Halogenierungsmittel unter Bildung eines Säurehalogenids der folgenden Formel:
QOX
35
(XVIII)
worin R6 die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, z.B. das Chlor- oder Bromatom, bedeutet, worauf man das 40 so erhaltene Halogenid der Formel XVIII mit in Äther gelöstem Diazomethan umsetzt, um auf diese Weise zu einem Diazoketonderivat der folgenden Formel zu gelangen:
45
50
COCHN«
*■ ,/w
9
(XIX)
Hierauf wird dieses Diazoketonderivat der Formel XIX einer Wolffschen Umlagerung in Gegenwart eines Alkohols unterworfen. Die in dieser zweiten Stufe zur Anwendung gelangende Reaktion ist als Arndt-Eistert-Reaktion bekannt und 55 lässt sich ohne Isolierung der als Zwischenverbindungen erhältlichen Verbindungen der Formel XVIII und der Formel XIX durchführen. Das im ersten Teil dieser Stufe verwendete Halogenierungsmittel kann beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid. Phosphopentachlorid 60 oder Phosphopentabromid sein. Der bei der Wolffschen Umlagerung eines Diazoketonderivates der Formel XIX verwendete Alkohol kann ein beliebiger Alkohol sein mit der Voraussetzung, dass er in der gewünschten Verbindung der Formel VII eine Estergruppe zu bilden vermag. Beispiele solcher 65 geeigneter Alkohole sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und Isobutanol. Die Wolffsche Umlagerung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Metallkatalysators oder von Licht. Beispiele geeigneter Metallkata-
639359
10
lvsatoren sind Silbersalze oder andere Silberverbindungen, wie Silbernitrat. Silberoxyd, Silberacetat oder Silberbenzoat, sowie Kupfersalze, wie Kupfersulfat oder Kuferacetat.
Die dritte Stufe in diesem Verfahren besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel VIII durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einem Bromierungs-mittel unter Bildung einer bromierten Verbindung der folgenden Formel:
/COOR8 ®r
9
(xx;
Hierauf wird die so erhaltene Verbindung der Formel XX mit Selenophenol oder Phenylmercaptan umgesetzt und die so erhaltene Seleno- bzw. Mercaptoverbindung oxydiert. Man kann aber auch die bromierte Verbindung der Formel XX lediglich mit einer Base behandeln. Beispiele geeigneter Bromierungsmittel sind N-Bromsäureamide, wie N-Brom-acetamid oder N-Bromsuccinid. Beispiele von zur Oxydierung der Seleno- bzw. Mercaptoverbindung verwendeten Oxydationsmittel sind wässriges Wasserstoffperoxyd, Peressigsäure, m-Chlorbenzoesäure, tert.-Butylhydroperoxyd und Natriummetaperjodat. Beispiele von Basen, welche man zur Behandlung der bromierten Verbindungen der Formel XX einsetzen kann, sind die üblichen Dehydrohalogenierungs-mittel. Man wird aber für diesen Zweck vorzugsweise organische Basen, wie z.B. l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-nonen-5 (abgekürzt DBN) oder l,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-undecen-7 (abgekürzt DBU), verwenden.
Die vierte Stufe besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel XIX, indem man eine Verbindung der Formel VIII unter Bildung eines Aldehyds der folgenden Formel:
/COOR8 ^ cïï0
9
(XXI)
einer oxydativen Spaltung unterwirft. Dann wird der Aldehyd der Formel XXI zu einer Carbonsäure der folgenden allgemeinen Formel:
,8
/COOR
cooh
^ oe
9
(XXII)
oxydiert und hierauf die so erhaltene Carbonsäure der Formel XXII in an sich bekannter Weise verestert. Sämtliche Reaktionsfolgen können ohne vorübergehende Isolierung oder Reinigung der Zwischenprodukte der Formeln XXI und XXII durchgeführt werden. Das für die oxydative Spaltung verwendete Oxydationsmittel, dank welchem man ein Aldehyd der Formel XXI erhält, ist vorzugsweise Natriummeta-periodat oder Osmiumtetraoxyd. Das für die Bildung der Carbonsäure der Formel XXII verwendete Oxydationsmittel ist vorzugsweise ein Chromat, wie z.B. Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat und Kaliumdichromat, Kaliumpermangat oder Silberoxyd. Die Veresterung der Carbonsäure der Formel XXII in die gewünschte Verbindung der Formel IX kann dürch Behandeln mit einem Veresterungsmittel unter für Veresterungsreaktionen üblichen Bedingungen bewirkt wer-5 den. Diese Bedingungen sind ähnlich jenen, die man bei Veresterungsreaktionen, welche einen Teil des vorliegenden Verfahrens ausmachen, anwendet.
Die fünfte Stufe umfasst die Herstellung von Verbindungen der Formel X, indem man die Carbonylgruppe in den io Verbindungen der Formel IX schützt. Für den Fachmann ist es eindeutig, dass die Natur dieser Reaktion von der gewählten, besonderen, die Carbonylgruppe schützenden Gruppe abhängt. Normalerweise besteht dies darin, dass man eine Verbindung der Formel IX mit einer die gewisse Schutzgrup-15 pe zu bilden vermögenden Verbindung behandelt. Beispiele solcher Verbindungen sind Orthoameisensäureester, welche Ketale bilden, wie z.B. Orthoameisensäuremethylester oder Orthoameisensäureäthylester, Alkylenglycole, welche cyclische Ketale bilden, wie Methylenglycol oder Äthylenglycol und 2o Alkylendithioglycole, welche cyclische Thioketale bilden, wie z.B. Äthylendithioglycol oder Trimethylendithioglycol.
Die sechste Stufe dieses Verfahrens beinhaltet eine Dieck-mann.-Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel X zwecks Bildung einer Verbindung der Formel XI. 25 Diese Umsetzung erfolgt unter Verwendung einer Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter an sich üblichen Bedingungen. Geeignete Basen sind Alkalimetalloxyde, wie z.B. Natriummethoxyd oder Kalium-tert.-Butoxyd, oder Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Kalium-30 hydrid.
Die siebte Stufe besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XI zu einer Verbindung der Formel XII. Die Natur des verwendeten Reduktionsmittels ist nicht von Bedeutung. Es muss lediglich in der Lage sein, eine Carbo-35 nylgruppe in eine Hydroxylgruppe überzuführen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind verschiedene Metallhydride, wie z.B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid, Lithium-trimethoxyaluminiumhydrid oder Natrmmcyanbor-40 hydrid.
Die achte Stufe dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Hydroxylgruppe in den Verbindungen der Formel XII schützt, um zu einer Verbindung der Formel XIII zu gelangen. Diese Reaktion erfolgt in an sich üblicher Weise 45 durch einfaches Behandeln einer Verbindung der Formel XII mit einer solchen Verbindung, welche zur Bildung einer die Hydroxylgruppe schützenden Gruppe befähigt ist. Beispiele solcher Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen, wie z.B. Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen 50 und 4-Methoxy-5,6-dihydro-(2H)-pyran, alkoxy- oder ar-alkoxysubstituierte Alkylhalogenide, wie z.B. Methoxy-me-thylchlorid, Äthoxyäthylchlorid oder Benzyloxymethylchlorid, ungesättigte Äther, wie z.B. Methylvinyläther oder Äthyl-vinyläther, oder Silylverbindungen, wie z.B. Hexamethyl-55 disilazan oder Trimethylsilylchlorid. Verwendet man eine heterocyclische Verbindung oder einen ungesättigten Äther, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge einer Säure, welche sowohl eine Mineralsäure, z.B. eine Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, als 60 auch eine organische Säure, z.B. Pikrinsäure, Trifluoressig-säure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein kann. Verwendet man ein alkoxy- oder aralkoxysubstituiertes Al-kylhalogenid oder eine Vinylverbindung, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base. « Die neunte Stufe besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XIII unter Bildung einer Verbindung der Formel XIV. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter Verwendung eines Reduktionsmittels in Gegenwart eines Lö
11
639359
sungsmittels. Bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithium--tri-tert.-butoxyaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxy-aluminiumhydrid.
Die zehnte Stufe umfasst die Herstellung einer Verbindung der Formel XV durch Oxydation einer Verbindung der Formel XIV unter Bildung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
z
CHO
r 0
Hierauf wird diese Verbindung der Formel XXIII mit einem Wittigreagens der folgenden Formel:
A ® ® 2
(R ) P - CH - COR (xxiv)
o oder mit einem modifizierten Wittigreagens der folgenden allgemeinen Formel:
4 9 2
(r ol p - ch - cor (XXV)
j, m®
O
umgesetzt.
Mit Vorteil zu verwendende Oxydationsmittel für die Herstellung einer Verbindung der Formel XXIII sind Chromate, Chromsäureanhydrid, Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplex (Collins' Reagens), eine Mischung von Chromsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure und Wasser (Jones' Reagens), Natriumdichromat oder Kaliumdichromat: organische, reaktionsfähige Halogenverbindungen, wie N-Brom-acetamid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid oder N-Chlorbenzolsulfonamid: Aluminiumalkoxyde, wie Aluminium-tert.-butoxyd oder Alumi-niumisopropoxyd. oder Dimethylsulfoxyd-Dicyclocarbodi-imid. Der so erhaltene Aldehyd der Formel XXIII kann in üblicher Weise ohne Reinigung mit einem Wittigreagens der Formel XXIV oder mit einem modifizierten Wittigreagens der Formel XXV umgesetzt werden, wobei man ähnliche Reaktionsbedingungen anwenden wird, wie jene welche beim erfindungsgemässen Verfahren bei der Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Wittigreagens der Formel III verwendet werden.
Die elfte Stufe des Verfahrens besteht in der Reduktion einer Verbindung der Formel XV zu einer Verbindung der Formel XVI. Die verwendeten Reaktionsbedingungen bei dieser Arbeitsstufe sind ähnlich, wie jene in der siebten Stufe.
Die zwölfte Stufe des Verfahrens umfasst die Herstellung einer Verbindung der Formel XVII und kann dadurch bewirkt werden, dass man aus einer Verbindung der Formel XVI die die Carbonylgruppe schützende Gruppe entfernt. Die Natur dieser Umsetzung hängt von der Natur der abzuspaltenden, die Carbonylgruppe schützenden Gruppe ab. Sofern die Schutzgruppe eine Dialkoxygruppe, z.B. eine Di-methoxy- oder Diäthoxygruppe, oder eine Alkylendioxygrup-pe, z.B. eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, bedeutet, kann man sie dadurch beseitigen, dass man eine Verbindung der Formel XVI mit einer Mischung einer Säure und eines wässrigen Lösungsmittels, z.B. einer Mischung von Essigsäure und Wasser, von verdünnter Salzsäure und wäss-rigem Aceton, von verdünnter Salzsäure und wässrigem Ace-tonitril oder von verdünnter Schwefelsäure und wässrigem Aceton, in Berührung bringt. Auf diese Weise wird normalerweise die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe gleichzeitig entfernt.
Sofern die die Carbonylgruppe schützende Gruppe eine Mkylendithiogruppe, z.B. eine Äthylendithio- oder Trime-thylendithiogruppe, darstellt, kann man sie dadurch beseitigen, dass man diese Verbindung in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Mercurichlorid in Berührung bringt.
Die 13. Stufe des Verfahrens besteht darin, dass man die Hydroxylgruppe einer Verbindung der Formel XVII unter Bildung einer Verbindung der Formel II schützt. Die für diese Arbeitsweise zur Anwendung gelangenden Bedingungen sind im allgemeinen ähnlich jenen Bedingungen, welche man bei der 8. Reaktionsstufe dieses Verfahrens anwendet.
Bei den oben erwähnten Stufen lässt sich jede der gewünschten Verbindungen in an sich bekannter Weise am Ende einer jeden Reaktion isolieren, wobei man gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiter reinigen kann. Sofern die erhaltene Verbindung aus einer Mischung von verschiedenen geometrischen oder optischen Isomeren besteht, können diese Isomeren in Form von Mischungen verwendet oder aber in an sich bekannter Weise vor der sich anschliessenden Arbeitsstufe voneinander getrennt werden.
Methode B
Eine weitere Methode für die Herstellung der beim vorliegenden Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II besteht in der Herstellung einer Verbindung der Formel IX oder der Formel X der oben definierten Art, indem man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
U^A (XXX)
worin A eine Oxogruppe oder eine eine Carbonylgruppe schützende Gruppe bedeutet, oxydiert und hierauf die so erhaltene Carbonsäure verestert. Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
A
worin Ra die Hydroxylgruppe oder eine niedere Alkoxygrup-pe darstellt und A die obige Bedeutung hat.
In den Verbindungen der Formel XXXI kann das Symbol Ra die Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe bedeuten. Sofern es sich um eine Alkoxygruppe handelt, kann sie eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein. Beispiele hierfür sind Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und Isobutoxygruppen. Das Symbol A stellt eine Oxogruppe oder eine die Carbonylgruppe schützende Gruppe dar, z.B. eine Dialkoxygruppe, z.B. Dimethoxy oder Diäthoxy, eine Alky-lendioxygruppe, wie z.B. Äthylendioxy oder eine Alkylendi-thiogruppe, wie z.B. Äthylendithio oder Trimethylendithio.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639359
12
Die Oxydation einer Verbindung der Formel XXX kann unter Verwendung eines beliebigen Oxydationsmittels, welches die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen aufzuspalten und gegebenenfalls diese Aldehydgruppen ferner zu Carbonsäuregruppen zu oxydieren vermag. Gewisse Oxydationsmittel vermögen sowohl die oxydative Aufspaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung als auch die Oxydation der entstandenen Aldehydgruppen zu Carbonsäuregruppen zu bewirken. Andere Oxydationsmittel wiederum sind nur fähig, eine oxydative Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung unter Bildung von Aldehydgruppen zu bewirken. In diesen Fällen ist es dann erforderlich, zu einem weiteren Oxydationsmittel zu greifen, um die entstandenen Aldehydgruppen in Carbonsäuregruppen überführen. Beispiele von für die oxydative Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbin-dung unter Bildung von Aldehydgruppen sind Natriummeta-perjodat, Osmiumtetroxyd, Ozon und eine Mischung von Zink und Essigsäure. Beispiele von Oxydationsmitteln, welche man vor Überführung der Aldehydgruppen in den erhaltenen Verbindungen (üblicherweise ohne Isolierung der Aldehydverbindungen) zu Carbonsäuregruppen verwenden kann, sind Chromate, wie z.B. eine Mischung von Chromsäureanhydrid, konzentrierter Schwefelsäure und Wasser (Jones-Reagens), Natriumdichromat oder Kaliumdichromat, Permanganate, z.B. Natriumpermanganat oder Kaliumpermanganat, und Silberoxyd.
Beispiele von Oxydationsmitteln, welche die Verbindungen der Formel XXX direkt in die gewünschten Carbonsäureverbindungen der Formel XXXI überzuführen vermögen, sind eine Kombination von Ozon und Wasserstoffperoxyd, eine Kombination von Natriumperjodat und Kaliumpermanganat, und eine Kombination von Natriummetaper-jodat und Rutheniumtetroxyd. Für diese Oxydationsreaktion bestehen keinerlei Einschränkungen hinsichtlich des zu verwendenden Lösungsmittels mit der Bedingung allerdings, dass ein solches Lösungsmittel die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen darf. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Wasser, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanol, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie n-Hexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, organische Säuren, wie Essigsäure oder eine Mischung von Wasser und einem oder mehrerer dieser wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel. Auch die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, doch wird man zur Verhinderung von Nebenreaktionen mit Vorteil relativ niedrige Temperaturen bevorzugen. Gewöhnlich wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen — 10°C und Zimmertemperatur durchgeführt. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer hängt von der Art des verwendeten Oxydationsmittels und von der Reaktionstemperatur ab. Sie liegt im allgemeinen im Bereiche von 1 bis 15 Stunden.
Nach beendeter Umsetzung kann man das so erhaltene Produkt in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Gemäss einer Variante kann man so vorgehen, dass man das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel versetzt, die organische Phase mit Wasser wäscht, die gewaschene organische Phase trocknet und schliesslich das organische Lösungsmittel abdestilliert.
Es ist dann erwünscht, die bei den so erhaltenen Verbindungen vorhandenen Carbonsäuregruppen zu verestern.
Diese Veresterung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen. Die zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen, die verwendeten Lösungsmittel und die verwendeten Veresterungsmittel sind die gleichen, wie dies weiter oben bezüglich der Veresterungsreaktion, welche einen Teil der vorliegenden Erfindung bildet, beschrieben worden sind. Gewünschtenfalls kann man die so erhaltenen Verbindungen aus dem Reaktionsgemisch abtrennen. Angaben hierfür finden sich weiter oben, da sie im Zusammenhang mit der Veresterungsreaktion bereits beschrieben worden sind.
Die Verbindungen der Formel XXX sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
/■^COOH
de
Stdfe
-CO OH
,j (XXXIX)
'H iH
(XXXIII)
2. Stufe
20
OC
gn CN
3. Stufe
(XXXV)
œ0S02R
oso2R
(XXXIV)
30
35
4. Stufe
ŒCOOR^ 5- Stufe COOR5
(XXXVI)
COOR-'
(XXXVII)
6. Stufe
Q>
A
(XXX)
In den obigen Formeln hat A die oben bereits definierte so Bedeutung. R7 bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, z B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl, oder eine Arylgruppe, z.B. Phenyl oder p-Tolyl. R5 bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl.
Die erste Stufe dieses Reaktionsschemas besteht in der 55 Herstellung einer Verbindung der Formel XXXIII durch Reduktion einer Verbindung der Formel XXXII. Diese Reaktion kann so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel XXXII in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Reduktionsmittel in Berührung bringt. Bevorzugte 60 Reduktionsmittel sind Alkalimetallaluminiumhydride, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid. Das bevorzugte Lösungsmittel ist ein Äther, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Die zweite Reaktionsstufe im obigen Schema besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIII mit 65 einem Sulfonylhalogenid der folgenden allgemeinen Formel RbS02X, wobin Rb die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom, z.B. das Chlor oder Bromatom, bedeutet. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel XXXIV. Geeignete
13
639 359
Sulfonylhalogenide sind beispielsweise Methansulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triäthylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin.
Die dritte Reaktionsstufe im obigen Schema besteht in der Behandlung einer Verbindung der Formel XXXIV mit einem Alkalimetallcyanid in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als Alkalimetallcyanid wird man vorzugsweise Natrium-cyanid oder Kaliumcyanid verwenden. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, wie z.B. Wasser, ein Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, ein Keton, wie z.B. Aceton oder Methyläthylketon, ein Dialkylamid einer aliphatischen Säure, z.B. Dimethylformamid oder Dimethyl-acetamid, ein Dialkylsulfoxyd, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, oder ein Phosphorsäuretriamid, wie z.B. HMPA. Man kann auch eine Mischung von Wasser mit einem oder mehrer dieser organischen Lösungsmittel verwenden.
In der vierten Stufe wird eine der gemäss der dritten Stufe erhaltenen Verbindungen der Formel XXXV mit einem Alkohol der folgenden allgemeinen Formel R5OH in Gegenwart einer Säure behandelt. Bevorzugte Säuren sind Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
In der fünften Stufe wird eine Verbindung der Formel XXXVI, wie sie nach der vierten Stufe erhalten worden war, einer Dieckmann-Kondensation unterworfen. Dies kann in an sich bekannter Weise unter Verwendung einer Base in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels geschehen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd, Na-triumäthoxyd oder Kalium-tert.-butoxyd, oder Alkalimetallhydride, wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Geeignete inerte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Dialkylamide aliphatischer Säuren, wie z.B. Dimethylformamid oder Dime-thylacetamid, Dialkylsulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, und Phosphorsäuretriamide, wie z.B. HMPA.
Die sechste und letzte Stufe dieses Reaktionsschemas besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel XXXVII, wie sie gemäss der fünften Arbeitsstufe erhalten worden war, hydrolysiert und decarboxyliert und hierauf erforderlichenfalls die Carbonylgruppe in der erhaltenen Verbindung schützt.
Die anfängliche Hydrolyse und Decarboxylierung können durch Erhitzen einer Verbindung der Formel XXXVI unter Rückfluss mit einer Mischung einer Mineralsäure und einer organischen Säure in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Geeignete Mineralsäuren sind verdünnte Salzsäure, verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure, während geeignete organische Säuren Essigsäure oder Propionsäure sind.
Die Carbonylgruppe in den so erhaltenen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
wünschtenfalls kann man dann die so erhaltenen Verbindungen in bekannter Weise, z.B. durch Säulenchromatographie oder durch Dünnschichtchromatographie, weiter reinigen.
Die erfindungsgemäss brauchbaren Ausgangsprodukte s können hierauf unter Verwendung einer der so erhaltenen Verbindungen der Formel XXXI anstelle einer Verbindung der Formel IX oder der Formel X bei der Methode A erhalten werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und 10 Präparate näher erläutert. Die Präparate 1 bis 23 erläutern die Methode A, während die übrigen Präparate die Methode B erläutern.
Beispiel 1
15
a 1) 6,9<z-Methylen-llx,15a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)--prost-5,13(E)-diensäuremethylester
*(CH2)3COOCH3
ea -h
25
OTHP OTHP
OTHP = Tetrahydropyranyloxy
996 mg 3a-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-[3'a-(2"-tetra-30 hydropyranyloxy)-r-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan wurde eine Ylidlösung, welche aus 17,9 g Triphenylphosphin-s--carboxybutylbromid und einer Lösung von Dimethylsulf-oxydanion (hergestellt aus 3,63 g einer 55%igen Natriumhydridlösung in Öl und 200 ml Dimethylsulfoxyd) in Dime-35 thylsulfoxyd zugegeben. Dann wurde die entstände Lösung über Nacht bei Zimmertemperatur in einer Argonatmosphäre stehen gelassen. Hierauf versetzte man mit Eiswasser und anschliessend mit Essigsäure, worauf man das erhaltene Gemisch mit Diäthyläther extrahierte. Der ätherische Extrakt ■«> wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Destillation entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther verestert und hierauf durch Säulenchromatographie über 45 Kieselgel gereinigt, wobei man 1,165 g des gewünschten Produktes in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): v,,iax cm-1:
1740.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: so 0,90 (3H, Triplett);
3,66 (3H, Singulett);
4,70 (2H, Multiplett);
5,40 (3H, Multiplett).
0
(XXXX) 55 a 2) 6,9a-Methylen-lloc.l5ß-di-(2-tetrahydropyranyloxy)--prost-5,13(E)-diensäuremethylester kann in bekannter Weise geschützt werden. Als zur Bildung einer Schutzgruppe verwendbare Verbindungen kommen Orthoameisensäureester, welche Ketale bilden, wie z.B. «o
Orthoameisensäuremethylester oder Orthoameisensäureäthyl-ester, Alkylenglycole, welche cyclische Ketale bilden, wie z.B. Äthylenglycol, und Alkylenthioglycole, welche cyclische Thioketale bilden, wie z.B. Äthylendithioglycol oder Trime-thylendithioglycol, in Frage. 65
Bei jeder dieser Stufen lassen sich die gewünschten Verbindungen nach erfolgter Umsetzung durch Behandeln des Reaktionsgemisches in an sich bekannter Weise trennen. Ge-
(CH2)3COOCH3
OTHP OTHP
Die Umsetzung mit einer Ylidlösung und die anschliessende Behandlung der Reaktionsgemisches wurden in der gleichen Weise wie in Abschnitt (a 1) durchgeführt, wobei man 1,247 g 3a-(2-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-[3'ß-(2"-tetrahydro-
639359
14
pyranyloxy)-r-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan verwendete, um 1,460 g des gewünschten Produkts als Öl zu erhalten.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vr„3x cm-1: 1740. Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,90 (3H, Triplett);
3,70 (3H, Singulett);
4,74 (2H, Multiplett);
5,40 (3H, Multiplett).
b) 6,9oi-Methylen-lloc,15a-dihydroxy-prost-5,13(E)-dien-säuremethylester
(CH2)5c00qh5 h
OH
0H
Zu 40 ml einer Lösung von 1,165 g 6,9a-Methylen-lla, 15 a-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5,13 (E)-diensäureme-thylester wurden 20 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran hinzugegeben und das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das entstandene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde es getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man 376 mg des gewünschten Produktes erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1735, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 3,75 (3H, Singulett);
5,22 (1H, Triplett);
5,45 (2H, Multiplett).
Beispiel 2
6,9x-Methylen-lla,15$-dihydroxy~prost-5,13(E)-diensäure-methylester
(ch2)3cooch5
h
Die Umsetzung mit einer Essigsäurelösung und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b durchgeführt, wobei man aber 1,140 g des Methylesters der 6,9a-Methylen--lla,15ß-di-(2-tetrahydropyranyIoxy)-prost-5,13(E)-dien-säure verwendete. Dabei erhielt man 518 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1740, 3370.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 3,68 (3H, Singulett);
5,24 (1H, Triplett);
5,62 (2H, Multiplett).
Beispiel 3
6,9ix-Methylen-lla,15a-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure-und 6,9a-Methylen-lla,15a.-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-dien-
säure
(ch2)5 cooh
.A
K.
(ck2)3 cooh h
Ce H
5a1 1
C5H11
oh
OH
oh oh
C 5e)
( 5z)
Ein Gemisch von 200 mg 6,9a-Methylen-lla,15a-dihy-droxyprost-5,13(E)-diensäuremethylester und 10 ml einer 5% igen Kaliumhydroxydlösung in wässrigem Methanol (Mischungsverhältnis von Wasser-Methanol = 3:7 Molteile) so wurde während 4}^ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nachdem man das Extrakt 25 mit Wasser gewaschen und hierauf getrocknet hatte, wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel gereinigt. Aus den weniger polaren Fraktionen wurden 35 mg einer kristallinen Verbindung (das gewünschte 30 5Z-Isomer) erhalten. Dieses Produkt wurde aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus Äthylacetat und Hexan in einem Molverhältnis von 3:7, zur Umkristallisation gebracht, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 89 bis 91°C erhielt. Aus den polareren Fraktionen erhielt man 123 mg des gewünsch-35 ten Produktes in Form einer kristallinen Verbindung (5E-Iso-mer). Nach dem Umkristallisieren aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus Äthylacetat und Hexan in einem Molverhältnis von 3:7, gelangte man zu Kristallen vom Schmelzpunkt 68 bis 69°C.
40
5Z-lsomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (geschmolzener Film) vmax cm-1: 1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 45 0,97 (3H, Triplett);
3,70 (1H, Multiplett);
4,05 (1H, Multiplett);
5,25 (1H, Multiplett);
5,53 (2H, Multiplett).
5E-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (geschmolzener Film) vm!! 1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 55 0,89 (3H, Triplett);
3,70 (1H, Multiplett);
4,05 (1H, Multiplett);
5,28 (1H, Multiplett);
5,55 (2H, Multiplett).
cm~
15
639359
Beispiel 4
6,9a,-Methylen-lla,15ß-dihydroxyprost-5(E),13(E)-diensäure und 6,9a.-Methylen-11 a,15\j-dihydroxyprost-5(Z),13(E)-dien-
säure
(ch2)3 cooh e-
(ch2)5 cooh h
C5H11
oh
OH
(5e)
(52)
Die Hydrolyse und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgen in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, wobei man aber 518 mg des Methylesters der 6,9a-Methylen-11 a, 15 ß-dihydroxyprost-5,13 (E)-diensäure verwendete. Auf diese Weise erhielt man 142 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls (5Z-Isomer) und dies aus den weniger polaren Fraktionen, während man 379 mg einer öligen Verbindung (5E-Isomer) aus den polareren Fraktionen erhielt.
5Z-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Folm) vmax cm-1: 1710,, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 0,89 (3H, Triplett);
3,70 (1H, Multiplett);
4,10 (1H, Multiplett);
5.30 (1H, Multiplett);
5,65 (2H, Multiplett).
Beispiel 5
a 1) Methylester der 6,9a-Methylen-lla,15a-di-(2-tetrahy-dropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure Die Umsetzung mit einer Ylidlösung und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten gemäss den Angaben in Beispiel 1, wobei man 1,25 g 3a-(2-Tetra-hydropyranyloxy)-4ß-[3a'-(2"-tetrahydropyranyIoxy)-9'-me-thyl-r,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan, verwendete. Auf diese Weise erhielt man 978 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1745.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm:
3.31 (3H, Singulett);
4,68 (2H, Multiplett);
5,10 (2H, Multiplett);
5,50 (2H, Multiplett).
a 2) Methylester der 6,9a,-Methylen-lla,15ß-di-(2-tetrahy-
dropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure ss SZ-Isomer: Die Umsetzung einer Ylidlösung und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wobei man 1,25 g 3œ-(2-Tetrahydro-pyranyloxy)-4ß-[3'ß-(2"-tetrahydropyranyloxy)-9'-methyl--1 ',8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan verwendete.
Auf diese Weise erhielt man 756 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vrn;lx cm-1: 1745.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm:
3,41 (3H, Singulett);
4,68 (2H, Multiplett);
5,10 (2H, Multiplett);
5,60 (2H, Multiplett).
b) Methylester der 6,9x-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20--isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure Die Umsetzung mit einer Essigsäurelösung und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in s der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b, wobei man aber 970 mg des Methylesters der 6,9«-Methylen-l la,15a-di-hydroxy-20-isopropyliden-prost-5,13(E)-diensäure verwendete. Auf diese Weise gelangte man zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
io Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) v,„ax cm-"1: 3380, 1740.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm:
1.59 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
•5 3,65 (3H, Singulett);
5,10 (2H, Multiplett);
5,49 (2H, Multiplett).
Beispiel 6
20
Methylester der 6,9cc-Methylen-llx,15ß-dihydroxy-20-iso-propylidenprost-5,13(E)-diensäure
Die Umsetzung mit einer Essigsäurelösung und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten 25 in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b, wobei man aber 470 mg des Methylesters der 6,9a-Methylen-lla,15ß-di-(2--tetrahydropyranyloxy)-20-isopropylidenprost-5,13(E)-dien-säure verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. 30 Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vn,ax cnr1: 3350, 1740.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm:
1.60 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
35 5,65 (3H, Singulett);
5,20 (2H, Multiplett);
5,62 (2H, Multiplett).
40 Beispiel 7
6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-isopropylidenprost--5(E),13(E)-diensäure und 6,9x-Methylen-lla,15a-dihydroxy--20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure
45 Die Hydrolyse und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, wobei man aber 591 mg des Methylesters der 6,9a-Methylen-l 1 a, 15a-dihydroxy-20-isopropylidenprost--5,13(E)-diensäure verwendete. Auf diese Weise erhielt man 50 aus den weniger polaren Fraktionen ein Öl (5Z-Isomer) und aus den polareren Fraktionen ein anderes Öl (5E-Isomer). Das 5E-Isomer kristallisierte aus und besass einen Schmelzpunkt von 66 bis 67°C.
0H
OH
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vpiax cm-1: 3450, 1710, 965.
639359
16
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,60 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
3,85 (2H, Multiplett);
5,22 (2H, Multiplett);
5,55 (2H, Multiplett).
5E-lsomer:
(ck2)3 cooh
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3450, 1710, 965.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm:
1,60 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
3,85 (2H, Multiplett);
5,22 (2H, Multiplett);
5,55 (2H, Multiplett).
Beispiel 8
6,9x-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost--5(E),13(E)-diensäure und 6,9a-Methylen-l 1 a,15ß-dihydroxy--20-isopropylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure
Die Hydrolyse und die anschliessende Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, wobei man aber 591 mg des Methylesters der 6,9a-Methylen-11 a, 15 ß-dihydroxy-20-isopropylidenprost--5,13(E)-diensäure verwendete. Auf diese Weise erhielt man aus den weniger polaren Fraktionen eine ölige Verbindung (5Z-Isomer) und aus den polareren Fraktionen eine andere ölige Verbindung (5E-Isomer).
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1
3450, 1710, 965.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,60 (3H, Singulett);
1,70 (3H, Singulett);
3,92 (2H, Multiplett);
5,33 (2H, Multiplett);
5,63 (2H, Multiplett).
Beispiel 9
a) Methylester der 6,9a-Methylen-lla,15-di-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17R-methyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)-15 -diensäure
Die Umsetzung einer Ylidlösung und die Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 a, wobei man aber 1,20 g 3a-(2-Tetrahydropyranyl-oxy)-4ß-[3'-(2"-etrahydropyranyloxy)-5'R,9'-dimethyl-r,8'-20 -decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man 908 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740.
25 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,91 (3H, Dublett);
3,68 (3H, Singulett);
5,30 (4H, Multiplett).
5Z-Isomer:
(ch2)3 c00h
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cmJ
3450, 1710, 965.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,60 (3H, Singulett);
1,70 (3H, Singulett);
3.92 (2H, Multiplett);
5,33 (2H, Multiplett);
5,63 (2H, Multiplett).
5E-Isomer:
(ch2^3 cooh
30 b) Methylester der 6,9cc-Methylen-l 1 a, 15a-dihydroxy-17R--methyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure und Methylester der 6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-17R-me-thyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure Die Umsetzung mit einer Essigsäurelösung und die Be-35 handlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 b, wobei man aber 1,15 g des Methylesters der 6,9a-Methylen-lla,15-di-(2'-tetrahydropyranyl-oxy)-17R-methyl-20-isopropylidenprost-5,13(E)-diensäure verwendete. Auf diese Weise erhielt man aus den weniger 40 polaren Fraktionen das 15ß-Isomer (2 Stellen; dieses Gemisch konnte in zwei optische, Isomere aufgespalten werden). Hierauf erhielt man aus den Fraktionen, welche polarer waren als jene des 15ß-Isomers das optische Isomer I des 15a--Isomers und aus den am meisten polaren Fraktionen das 45 optische Isomer II des 15a-Isomers.
15ß-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1735, 3400.
so Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,90 (3H, Dublett);
3,63 (3H, Singulett);
5,10 (2H, Multiplett);
5,53 (2H, Multiplett).
Optisches Isomer I des 15a-Isomers: Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1 1750,. 3400.
60 Magnietisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,91 (3H, Dublett);
3,68 (3H, Singulett);
5,18 (2H, Multiplett);
5,48 (2H, Multiplett).
65
Optisches Isomer II des 15a.-lsomers: Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) v,.,ax cm"1: 1740, 3400.
17
639359
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCL) 8 ppm: 0,90 (3H, Dublett);
3.63 (3H, Singulett);
5,15 (2H, Multiplett);
5,48 (2H, Multiplett).
Beispiel 10
6,9a-Methylen-l 1 a, 15 ß-dihydroxy-17R-methyl-20-iso-pro>pylidenprost-5,13(E)-diensäure
H
oh oh
Die Hydrolyse und die Behandlung des Reaktionsgemisches wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei man aber 290 mg des Methylesters der 6,9 a--Methylen-11 a, l5ß-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropyliden-prost-5,13(E)-diensäure verwendete. Auf diese Weise gelangte man zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm"1:
1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm:
0,90 (3H, Dublett);
1,61 (3H, Singulett);
1,70 (3H, Singulett);
5,20 (2H, Multiplett);
5,60 (2H, Multiplett).
Beispiel 11
6,9x-Methy len-IIa, 15 a-dihydroxy-17 R-methy l-20-iso-propylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure (optisches Isomer I) und 6,9 a-M ethylen-11 a,15 a-dihydroxy-17 R-me.thyl-20-iso-propylidenprost-5(E),13(E)-diensäure (optisches Isomer I)
Die Hydrolyse und die Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, wobei man aber 93 mg des Methylesters der 6,9a-Methylen--1 la, 15 a-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost--5,13(E)-diensäure (optisches Isomer I) verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung (5Z-Isomer) in Form eines Öls und dies aus den weniger polaren Fraktionen, während man eine andere gewünschte Verbindung, nämlich das 5E-Isomer, in Form eines Öls aus den polareren Fraktionen erhielt.
5Z-Isomer (optisches Isomer I):
h oh oh
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,91 (3H, Dublett);
1,61 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
5,17 (2H, Multiplett);
5,48 (2H, Multiplett).
5E-Isomer (optisches Isomer I):
(ch2)5 cooh
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vraax cm4:
1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm:
0,92 (3H, Dublett);
1,61 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
5,17 (2H, Multiplett);
5,48 (2H, Multiplett);
[a]D20 = +28,1° (C=l, CHCI3).
Beispiel 12
6,9cc-Methylen-lloi,15a-dihydroxy-17R-methyl-20-iso-propylidenprost-5(Z),13(E)-diensäure (optisches Isomer II) und 6,9cc-Methylen-lloc,15ix-dihydroxy-17R-methyl-20-iso-propylidenprost-5(E),13(E)-diensäure (optisches Isomer II)
Die Hydrolyse und die Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 3, wobei man allerdings 91 mg des Methylesters der 6,9«-Methy-len-11 a, 15a-dihydroxy-17R-methyl-20-isopropylidenprost--5,13(E)-diensäure (optisches Isomer II) verwendete. Auf diese Weise erhielt man aus den weniger polaren Fraktionen eine Verbindung (5Z-Isomer) in Form eines Öls, während man aus den polareren Fraktionen eine andere Verbindung, nämlich das 5E-Isomer in Form eines Öls erhielt.
5Z-lsomer (optisches Isomer II):
h-
oh
0h
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax ehr1: 1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 6 ppm: 0,90 (3H, Dublett);
1,60 (3H, Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
5,18 (2H, Multiplett);
5,47 (2H, Multiplett).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639359
18
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm 1710, 3350.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) S ppm: 0,90 (3H, Dublett);
1,60 (3H. Singulett);
1,68 (3H, Singulett);
5,18 (2H, Multiplett);
5,47 (2H, Multiplett);
fa],,20 = -38,2° (C= 1, CHC13).
Präparat 1
3x-(3-PhenyIpropyl)-4cc-carboxycyclopentanon
In einem Gemisch von 300 ml Essigsäure und 300 ml verdünnter Salzsäure wurden 83,5 g 2ß,4a-Dimethoxycarbo-nyl-3x-(3-phenylpropyl)-cyclopentanon, hergestellt gemäss der Methode, wie sie in Tetrahedron Letters, 101 (1976) beschrieben ist, gelöst, worauf die so erhaltene Lösung während 165 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt wurde. Hierauf wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das entstandene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei man 52,1 g der gewünschten Verbindung in Form eines kristallinen Produktes erhielt. Diese kristalline Verbindung wurde aus einem Mischlösungsmittel aus Äthylacetat und Hexan im Volumenverhältnis von 3:7 zum Umkristallisieren gebracht, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 76 bis 78°C erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (geschmolzener Film) vmax cm-1.: 1705, 1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCL) 5 ppm: 7,22 (5H, Singulett),
10,47 (1H, Singulett).
Präparat 2
3oi,(3'-Phenylpropyl)-4a.-methoxycarbonylmethyl-cyclo-pentanon
2 ml einer Lösung von 496 mg 3a-(3'-Phenylpropyl)-4a--carboxycyclopentanon wurden in Benzol gelöst und dann diese Lösung mit 2 ml Oxalylchlorid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde hierauf während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung von Diazo-methan in Äther (hergestellt unter Verwendung von 7 g Diazald) versetzt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand, welcher die rohe Diazoketonverbindung enthält, in einer Mischung von 10 ml Methanol und 5 ml Triäthylamin gelöst.
Die so erhaltene Lösung wurde mit 1 g Silberbenzoat versetzt und das erhaltene Gemisch während 20 Stunden gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel • verdampft und der Rückstand nach Zugabe einer gesättigten 5 wässrigen Kochsalzlösung mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser wurde es getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 399 mg der gewünschten Ver-10 bindung in Form eines Öles erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1742
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 3.72 (3H, Singulett),
15 7,34 (5H, Singulett).
Präparat 3
3a-(3'-Phenyl-2'-propenyl)-4oi-methoxycarbonylmethyl-2o cyclopentanon
6 ml einer Lösung von 376 mg 3a-(3'-Phenylpropyl)-4a--methoxycarbonylmethylcyclopentanon in Tetrachlorkohlenstoff wurden mit 200 mg N-Bromsuccinimid und einer kata-lytischen Menge Azo-bis-diisobutyronitril versetzt und das 25 erhaltene Gemisch unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Succinimid durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation aus dem Filtrat entfernt, wobei man zu einer rohen Bromverbindung gelangte. Diese rohe Bromverbindung wurde in 10 ml Tetra-30 hydrofuran gelöst und die entstandene Lösung tropfenweise bei Zimmertemperatur einer äthanolischen Lösung von Na-triumselenophenol (hergestellt unter Verwendung von 240 mg Diphenyldiselenid, 64 mg Natriumborhydrid und 10 ml Äthanol) zugegeben und das Gemisch während 30 Minuten ge-35 rührt. Nach der Zugabe von 2 g Magnesiumsulfat wurden tropfenweise 0,6 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxydlösung hinzugegeben. Nach zweistündigem Rühren wurde das Gemisch mit einer verdünnten wässrigen Na-triumbicarbonatlösung verdünnt und das Gemisch mit Äthyl-40 acetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 322 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls er-45 hielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vinax cm-1:
1738
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 8 ppm: 3,70 (3H, Singulett),
50 6,12 (1H, Multiplett),
6,55 (1H, Dublett),
7,36 (5H, Singulett).
Präparat 4
55 3a,4a.-Dimethoxycarbonylmethylcyc!opentanon
4 ml einer Lösung von 85 mg 3a-(3'-Phenyl-2'-propenyl)--4a-methoxycarbonylmethylcyclopentanon, gelöst in Tetrahydrofuran, wurden mit 2 ml Wasser und 200 mg Natrium-60 metaperjodat und anschliessend mit einer katalytischen Menge Osmiumtetraoxyd versetzt. Dann wurde das entstandene Gemisch während 135 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der Rückstand nach Zugabe einer ge-65 sättigten wässrigen Kochsalzlösung mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen desselben wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt Der so erhaltene Rückstand wurde in
19
639359
3 ml Aceton gelöst, diese Lösung mit 0,5 ml eines Jones-Reagens unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch hierauf während 15 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die überschüssige Menge an Reagens mittels Isopropylalkohol zersetzt, worauf man nach der Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung das Gemisch mit Äthylacetat extrahierte. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die so erhaltene rohe Carboxyverbin-dung wurde mit in Äther gelöstem Diazomethan verestert und hierauf durch Kieselchromatographie gereinigt, wobei man 60 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 3,78 (6H, Singulett).
Präparat 5
1,1' Äthylendioxy-3a,4oc-dimethoxycarbonylmethyl-cyclopentan
50 ml einer Lösung von 470 mg 3a,4a-Dimethoxycar-bonylmethylcyclopentanon, gelöst in Benzol, wurden mit 2 ml Äthylenglycol und einer katalytischen Menge p-Toluol-sulfonsäure versetzt, worauf das so erhaltene Gemisch unter dehydratisierenden Bedingungen erhitzt wurde. Nach beendeter Umsetzung wurde mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung versetzt und das entstandene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei man 336 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) v.„ax cm-1: 1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 3,70 (6H. Singulett),
3,90 (4H, Singulett).
Präparat 6
4$-Methoxycarbonyl-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3 0]-octan-
-3-on
5 ml einer Lösung von 120 mg l,l'-Äthylendioxy-3a.4a--dimethoxycarbonylmethylcyclopentan wurden in Dimethylsulfoxyd gelöst und diese Lösung dann mit 0,8 ml einer methanolischen Natriummethoxydlösung (enthaltend Na-triummethoxyd in einer Menge, welche 9,5 mg Na entsorach) versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 30 Minuten auf eine Temperatur erhitzt, bei v/elcher das Methanol abdestillierte. Hierauf wurde das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, mit einer wässrigen Essigsäurelösung neutralisiert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kiesel-gelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 73 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vlllax cm*1:
1260, 1665, 1730, 1755 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 3,78 (3H, Singulett),
3,90 (4H, Singulett).
Präparat 7
3a-Hydroxy-4ß-methoxycarbonyl-7,7'~äthylendioxybicyclo--[3,3,0]-octan
5 ml einer Lösung von 250 mg 4ß-Methoxycarbonyl-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan-3-om wurden in wasserfreiem Methanol gelöst und diese Lösung dann mit 35 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung versetzt. Nach 13 Minuten wurde das überschüssige Reaktionsmittel mittels Essigsäure zersetzt. Dann wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 145 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1730, 3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 3,75 (3H, Singulett),
3,98 (4H, Singulett),
4,33 (1H, Multiplett).
Präparat 8
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-methoxycarbonyl-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0 ]-octan
5 ml einer Lösung von 140 mg 3a-Hydroxy-4ß-methoxy-carbonyl-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem Benzol wurden mit 0,6 ml Dihydropyran und einer katalytischen Menge Pikrinsäure versetzt und das erhaltene Gemisch dann während 1 Stunde unter Eiskühlung stehengelassen. Hierauf wurde Äthylacetat dem Reaktionsgemisch hinzugegeben und das Gemisch dann nacheinander mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxyd (Grad III) gereinigt, wobei man 173 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) v.iax cm-1:
1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 3.70 (3H, Singulett),
3.90 (4H, Sincmlett),
4,62 (1H, Multiplett).
Präparat 9
3oc-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4$-hydroxymethyl-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
1 ml einer Lösung von 165 mg 3a-(2'-Tetrahydropyranyl-oxy)-4ß-methoxycarbonyl-7,7'-äthylendioxybicyclo-r3,3,0]--octan in Äther wurden mit 130 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch dann während 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 0,51 ml einer 4%igen wässrigen Ätznatronlösung hinzugegeben und das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt. Der auf diese Weise erhaltene, weisse Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 84 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) v,,,a:, cm-1:
3450
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639359
20
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 3,82 (4H, Singulett),
4,55 (1H, Multiplett).
Präparat 10
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4fi-(3'-oxo-r-octenyl)-7,7'--äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
5 ml einer Lösung von 100 mg 3a-(2-Tetrahydropyranyl-oxy)-4ß-hydroxymethyl-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan in 5 ml Methylenchlorid wurden mit einer Lösung einer Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexverbindung in Methylenchlorid (erhalten mittels 500 mg Chromsäureanhydrid,
0.7 ml Pyridin und 15 ml Methylenchlorid) versetzt und das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung während 10 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde eine überschüssige Menge an Äther hinzugegeben und die organische Schicht dann nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, einer verdünnten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung und schliesslich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die so erhaltene rohe Aldehydverbindung wurde ohne Reinigung in 5 ml Äther gelöst und nach Zugabe von 130 mg 2-Oxo-heptyliden-trinormal-butylphosphoran gelöst und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der entstandene Rückstand durch Kiesel-gelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 98 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1620, 1670, 1685 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 3,90 (4H, Singulett),
4.65 (1H, Multiplett),
6,50 (2H, Multiplett).
Präparat 11
3x-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-l'-octenyl)--7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
6 ml einer Lösung von 95 mg 3a-(2'-Tetrahydropyranyl-oxy)-4ß-(3'-oxo-r-octenyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]--octan in wasserfreiem Methanol wurde mit 150 mg Na-triumborhydrid unter Eiskühlung versetzt und dann dieses Gemisch während 10 Minuten stehengelassen. Hierauf gab man Essigsäure hinzu, um das überschüssige Reaktionsmittel zu zersetzen. Anschliessend wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen desselben wurde das Lösungsmittel durch Destillation beseitigt, wobei man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,90 (3H, Triplett),
3,90 (4H, Singulett),
4,67 (1H, Multiplett),
5,58 (2H, Multiplett).
Präparat 12
3rx-Hydroxy-4[i-(3'a-hydroxy-l'-octenyl)-7-oxobicyclo--[3,3,0]-octan und 3a.-Hydroxy-4$-(3'fi-hydroxy-r-octenyl)--7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
100 ml einer Lösung von 4,80 g 3a-(2'-Tetrahydropyra-nyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-r-octenyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-
-[3,3,0]-octan in wässrigem Aceton (Mischung von Wasser und Aceton im Mischungsverhältnis von 3:7) wurden mit 2,5 % konzentrierter Salzsäure versetzt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde unter Eiskühlung und hierauf wäh-5 rend 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wurde eine verdünnte wässrige Natriumbicarbonatlösung und eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung hinzugegeben, worauf man mit Äther extrahierte. Nach dem Waschen des Extraktes mit Wasser und nach dem Trocknen des-10 selben wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelsäulen-chromatographie gereinigt, wobei man 580 mg der gewünschten Verbindung (3'ß-Isomer) in Form eines Öls aus den weniger polaren Fraktionen und 1,267 g der anderen gewünschten 15 Verbindung, nämlich des 3'œ-Isomers, in Form eines Öls aus den polareren Fraktionen erhielt.
3'ß-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 20 1732, 3380 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,90 (3H, Triplett),
4,03 (2H, Multiplett),
5,61 (2H, Multiplett),
25
3' ac-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1733, 3380
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 30 0,89 (3H, Triplett),
3,80 (2H, Multiplett),
5,50 (2H, Multiplett).
Präparat 13
35 3a,-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-[3'a,-(2"-tetrahydropyranyI-oxy)-l'-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
12 ml einer Lösung von 500 mg 3a-Hydroxy-4ß-(3'a-hy-droxy-l'-octenyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan in wasserfreiem 40 Benzol wurden mit 8 ml Dihydropyran mit einer katalyti-schen Menge Pikrinsäure versetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch als solches durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminium-45 oxyd gereinigt, wobei man 800 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: so 0,90 (3H, Triplett),
4,67 (2H, Multiplett),
5,50 (2H, Multiplett).
Präparat 14
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-[3'ß-(2"-tetrahydro-pyranyloxy)-l'-octenyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit Dihydropyran und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie beim Präparat 13, wobei man aber 710 mg 3a-Hydroxy-» -4ß-(3'ß-hydroxy-r-octenyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man 1,247 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740
65 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,89 (3H, Triplett),
4,66 (2H, Multiplett),
5,50 (2H, Multiplett).
21
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Präparat 15
3a-(2'-T etrahydropyranyloxy )-4 ß-f3'-oxo-9'-methyl-1 ' ,8'--decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[ 3,3,0]-octan
648 mg 52,9%iges Natriumhydrid in Öl wurden mit wasserfreiem Petroläther gewaschen,' um das Öl zu entfernen. Dann wurde das erhaltene Material in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde dann tropfenweise mit 15 ml einer Lösung von 5,08 g 2-Oxo-8-methyl-7-none-nylphosphonat in Tetrahydrofuran versetzt und das erhaltene Gemisch während 3 ^ Stunden weitergerührt. Die Lösung wurde hierauf mit 20 ml einer Lösung von 2,50 g 3a-(2'--Tetrahydropyranyloxy)-4ß-formyl-7,7'-äthylendioxybicyclo--[3,3,0]-octan iri Tetrahydrofuran versetzt. Die Herstellung erfolgte in der gleichen Weise wie beim Präparat 10. Das erhaltene Gemisch wurde während weiteren 45 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden Essigsäure und hierauf eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, worauf man mit Äther extrahierte. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Aluminiumoxyd gereinigt, wobei man das gewünschte Produkt in Form eines Öls erhielt.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1630, 1675, 1700 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 5 ppm: 1,60 (3H, Singulett),
1,78 (3H, Singulett),
3,93 (4H, Singulett),
4,70 (1H, Multiplett),
5,18 (1H, Triplett),
6,50 (2H, Multiplett).
Präparat 16
3a-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-9'-methyl-1' ,8'--decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan
Die Reduktionsreaktion und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Präparat 11, wobei man aber 290 mg 3a-(2'-Tetrahydro-pyranyloxy)-4ß-(3'-oxo-9'-methyl-l',8'-decadienyl)-7,7'-äthy-lendioxybicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3450
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) § ppm: 3,87 (4H, Singulett),
4,62 (1H, Multiplett),
5,10 (1H, Triplett),
5,54 (2H, Multiplett).
Präparat 17
3 z-Hydroxy-4ß-(3'ß-hydroxy-9'-methyl-1',8'-decadieny l)--7-oxobicyclo-[ 3,3,0 j-octan und 3a-Hydroxy-4$-(3'ct,-hy-droxy-9'-methyl-1' ,8'-decadienyl)-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit einer Salzsäurelösung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 12, wobei man aber 3,485 g 3a-(2'--T etrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-9'-methyl-1', 8'-deca-dienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo- [3,3,0] -octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man aus den weniger polaren Fraktionen die gewünschte Verbindung, nämlich das 3'ß-Isomer, und aus den polareren Fraktionen die andere gewünschte Verbindung, nämlich das 3'a-Isomer.
3'ß-Isomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400, 1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 1,80 (3H, Singulett),
1,70 (3H, Singulett),
5,15 (1H, Triplett),
5.61 (2H, Multiplett).
3'a-lsomer:
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 3400, 1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 1,57 (3H, Singulett),
1,65 (3H, Singulett),
5,10 (1H, Triplett),
5,50 (2H, Multiplett).
Präparat 18
3a,-(2'-Tetrahydrcpyranyloxy)-4ß-[3'a-(2"-tetrahydropyranyl-oxy)-9'-methyl-1' ,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit Dihydropyran und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 13, wobei man aber 910 mg 3a-Hydroxy--4ß-(3'a-hydroxy-9'-methyl-r,8'-decadienyl)-7-oxobicyclo--[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise gelangte man zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) Vn,ax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 5,10 (1H, Triplett),
5,50 (2H, Multiplett).
Präparat 19
3a,-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4 ß-[3'ß-(2"-tetrahydropyranyl-oxy)-9'-methyl-1' ,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit Dihydropyran und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten, in der gleichen Weise wie in Präparat 13, wobei man aber 510 mg 3«-Hydroxy--4ß-(3'ß-hydroxy-9'-methyl-r,8'-decadienyl)-7-oxobicyclo--[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm4:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 5,10 (1H, Triplett),
5,60 (2H, Multiplett).
Präparat 20
3<x-(2'-T etrahydropyranyloxy )-4 ß-f3'-oxo-5'R,9'-dimethyl--1' ,8'-decadienyl)-7,7'-äthylendioxy-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung und die Nachbehandlung erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 15, wobei man 327 mg 52,9%iges Natriumhydrid in Öl, 2,74 g Dimethyl-2-oxo--4R,8-dimethyl-7-nonenylphosphonat und 1,20 g 3a-(2'--Tetrahydropyranyloxy)-4ß-formyl-7,7'-äthylendioxybicyclo--[3,3,0]-octan, hergestellt nach den Angaben gemäss Präparat 10, verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1625, 1665, 1690 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 0,90 (3H, Dublett),
1.62 (3H, Singulett),
1,67 (3H, Singulett),
3,94 (4H, Singulett),
6,50 (2H, Multiplett).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
639359
22
Präparat 21
3x-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-dikydroxy-5'R,9'--dimethyl-1' ,8'-decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]--octan
Die Reduktionsreaktion und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 11, wobei man aber 1,35 g 3a-(2'-Tetrahydropyra-nyloxy)-4ß-(3'-oxo-5'R,9'-dimethyl-r,8'-decadienyl)-7,7'--äthylendioxy-cis-bicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3480
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 6 ppm: 3,88 (4H, Singulett),
5,08 (1H, Multiplett),
5,52 (2H, Multiplett).
Präparat 22
3%-Hydroxy-4ß-(3'-hydroxy-5'R,9'-dimethyl-r ,8'-decadienyl)--7-oxobicyclo-[3,3,0]-octan
Die Umsetzung mit einer Salzsäurelösung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie in Präparat 12, wobei man aber 1,31 g 3a-(2'-
-Tetrahydropyranyloxy)-4ß-(3'-hydroxy-5'R,9'-dimethyl--r,8'-decadienyl)-7,7'-äthylendioxybicyclo-[3,3,0]-octan verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung, nämlich eine Mischung der Isomeren bezüglich der 3'-Stellung. Die gewünschte Verbindung wurde in Form eines Öls erhalten.
Diese Umsetzung erfolgte in ähnlicher Weise, wenn man Essigsäure und Wasser verwendete. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 1740, 3400
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCL) 5 ppm: 0,91 (3H, Dublett),
1,60 (3H, Siugulett),
1,67 (3H, Singulett),
5,02 (1H, Multiplett),
5,50 (2H, Multiplett).
Präparat 23
3 a-(2'-T etrahydropyranyloxy )-4$-[ 3'-(2"-tetrahydro pyranyl-oxy)-5'R,9'-dimethyl-1' ,8'-decadienyl]-7-oxobicyclo-[3,3,0]-
-octan
Die Umsetzung und die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgte in der gleichen Weise wie in Präparat 13. Man verwendete aber 830 mg 3a-Hydroxy-4ß-(3'-hydroxy--5'R,9'-dimethyl- l',8'-decadienyl)-7-oxobicyclo- [3,3,0] -octan, wobei man zur gewünschten Verbindung in Form eines Öls gelangte.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) v,nax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 0,92 (3H, Dublett),
4,66 (2H, Multiplett).
Präparat 24 4x,5a-Dihydroxymethyl-l-cyclohexen
In 100 ml dehydratisiertem Tetrahydrofuran wurden 5 g Lithiumaluminiumhydrid suspendiert, worauf man die Suspension allmählich mit 7 g 4a,5a-Dicarboxy-l-cycIohexen versetzte. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während
4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsmittel mittels 33 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfatlösung zersetzt und der weisse Niederschlag durch filtrieren beseitigt. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei man 6,0 g der gewünschten Verbin-5 dung in Form einer öligen Substanz erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
3320
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) S ppm: 5,61 (2H, Multiplett).
10
Präparat 25 4a,5<x-Dimethansulfonyloxymethyl-l-cyclohexen
2.11 ml einer Lösung von 31,2 g Methansulfonylchlorid 15 in Pyridin wurde allmählich und tropfenweise bei — 10°C
bis 0°C mit 5 ml einer Lösung von 1,30 g 4a,5a-Dihydroxy-methyl-l-cyclohexen in Pyridin versetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen und dann mit 56 ml einer verdünnten 20 wässrigen Salzsäurelösung versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch auf einer Temperatur von nicht mehr als 5°C hielt.
Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,33 g der gewünschten Verbindung erhielt. 25 Dieses Produkt wurde aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen, umkristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpunkt 84 bis 85°C erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) vmax cm-1:
30 1340
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 5 ppm: 3,03 (6H, Singulett),
4.12 (4H. Multiplett),
5,70 (2H, Multiplett).
35
Präparat 26 4a,5cc-Dicyanomethyl-l-cyclohexen
Zu 200 g einer Lösung von 8,5 g Natriumcyanid in Di-40 methylsulfoxyd gab man 23,3 g 4a,5<a-Dimethylsulfonyl-hydroxymethyl-l-cyclohexen hinzu, worauf man das Gemisch während 3 Stunden unter Rühren auf 100 bis 105°C erhitzte. Nach dem Kühlen wurde eine Eis-Wasser-Mischung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrais hiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus Äthylacetat und Hexan, zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 9,6 g des ge-50 wünschten Produktes erhielt. Dieses Produkt wurde aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen umkristallisiert, wobei man Kristalle vom Schmelzpnnkt 43 bis 45°C erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) vmax cm-1:
55 2260
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 5 ppm: 5,68 (2H, Multiplett).
Präparat 27
60 4a,5x-Diäthoxycarbonylmethyl-l-cyclohexen
Ein Gemisch von 407 mg 4a,5a-Dicyanomethyl-l-cyclo-hexen und 5 ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem Äthanol wurde unter Eiskühlung während 4% Stunden stehen-- 65 gelassen. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mit Wasser versetzt. Hierauf wurde das Gemisch während 1 Vi Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde die wässrige Lösung
23
639359
mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel durch Filtrieren entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 15 g Kieselgel gereinigt, wobei man 308 mg des gewünschten Produktes in Form einer öligen Substanz aus jener Fraktion erhielt, welche mit einer 1 bis 3% igen Äthylacetat-Toluol-Mischung eluiert wurde. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 5 ppm: 1,22 (6H, Multiplett),
4,10 (4H, Quartett),
5,59 (2H, Multiplett).
Präparat 28
7 $-Äthoxycarbonyl-8-oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3
150 ml einer Lösung von 14,3 g 4a,5a-Diäthoxycarbo-nylmethyl-l-cyclohexen in Dimethylsulfoxyd wurden einer Lösung von Natriumäthoxyd in Äthanol, hergestellt aus 2,2 g metallischem Natrium und 50 ml Äthanol, hinzugegeben und das Gemisch erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann mit Eis versetzt. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Insgesamt erhielt man 8,2 g Kristalle, welche man aus einer 50 vol.-%igen wässrigen Äthanollösung umkristallisierte. Dabei erhielt man Kristalle vom Schmelzpunkt 40 bis 41°C. Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) vmax cnr1:
1720, 1743
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCL) § ppm: 1,25 (3H, Triplett),
4,18 (2H, Quartett),
5,68 (2H, Multiplett).
Präparat 29 8-Oxo-cis-bicyclo-[ 4,3,0 ]-nonen-3
Zu 40 ml einer Lösung von 8,0 g 7ß-Äthoxycarbonyl-8--oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3 in Essigsäure wurden 40 ml einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung hinzugegeben und das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wurde das Gemisch mit Äthanol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei man 4,00 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhielt. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 5,64 (2H, Multiplett).
Präparat 30 3a,4a-Dimethoxycarbonylmethyl-cyclopentanon
Zu 20 ml einer Lösung von 1 g 8-Oxo-cis-bicyclo-[4,3,0]--nonen-3 in Tetrahydrofuran gab man 8 ml Wasser und 4,3 g Natrium-metaperjodat hinzu. Hierauf wurde eine katalytische Menge Osmiumtetraoxyd hinzugegeben und das Gemisch während 1% Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzte man mit einer grossen Menge Äther und trocknete die Ätherschicht über wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der so erhaltene Rückstand [Dialdehydverbindung: IR-Spektrum (flüssiger Film) vmax cm-1: 2720, 1710) in 5 ml Aceton gelöst. Hierauf wurde ein Überschuss an Jones-Reagens hinzugegeben und das Gemisch während 40 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die überschüssige Menge an Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt. Dann wurde Äther hinzugegeben und die Ätherschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mit Diazomethan behandelt, worauf man durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 20 g Kieselgel reinigte. Auf diese Weise erhielt man aus der mit einer 15- bis 30%-igen Äthylacetat-Hexan-Mischung eluierten Fraktion die gewünschte Verbindung in Form eines Öls. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1735
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC1S) 6 ppm: 3,78 (6H, Singulett).
Präparat 31 8,8'-Äthylendioxy-cis-bicyclo-[4,3,0]-nonen-3
Die Acetalysierung und Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 5, wobei man aber 1,0 g 8-Oxo-cis-bicycIo-[4,3,0]-nonen-3 verwendete. Auf diese Weise erhielt man 870 mg des gewünschten Produktes.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 5 ppm: 5,63 (2H, Multiplett).
Präparat 32
l,r-Äthylendioxy-3a,,4a-dimethoxycarbonylmethylcyclo-pentan
Die Oxydation und die Behandlung des Reaktionsgemisches erfolgten in der gleichen Weise wie im Präparat 30, wobei man aber 465 mg 8,8'-Äthylendioxy-cis-bicyclo-[4,3,0]--nonen-3 verwendete. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Verbindung in Form einer öligen Substanz. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) vmax cm-1:
1740
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDC13) 8 ppm: 3,70 (6H, Singulett),
3,90 (4H, Singulett).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
V

Claims (12)

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1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:
CH~CCH2)ÛCOOR
HO
ce worin R1 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, R2 einen Alkylrest oder einen Alke-nylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen.
3
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mei:
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet.
5
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoff ato-men bedeutet.
6,9a-Methylen-11 a, 15 ß-dihydroxy- 17-methyl-20-isopro-pylidenprosta-5(E),13(E)-diensäure als Verbindung nach Anspruch 1.
6,9a-Methylen- lia. 15a-dihydroxy-17-methyl-20-isopro-pylidenprosta-5(E),13(E)-diensäure, das Natriumsalz und der Methylester davon, sowie die
6,9a-Methylen-l 1 a, 15 ß-dihydroxy- 17-methyl-20-isopro-pylidenprosta-5(Z), 13 (E)-diensäure,
6,9a-Methylen-11 a, 15a-dihydroxy- 17-methyl-20-iso-propylidenprosta-5(Z),13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen-11 a, 15ß-dihydroxy-20-isopropyliden-prosfa-5 (E). 13 (E)-diensäure,
6.9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-isopropyliden-prosta-5(E),13(E)-diensäure, das Natriumsalz und der Methylester darin,
6,9a-Methylen-l 1 a, 15 ß-dihydroxy-20-isopropyliden-prosta-5(Z), 13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-20-isopropyliden-prosta-5 (Z), 13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen-l 1 a, 15 ß-dihydroxy-16,16-dimethylprosta--5(E). 13 (El-diensäure,
6,9a-Methylen-11 a, 15 a-dihydroxy-16,16-dimethylprosta--5(E), 13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen-11 a, 15 ß-dihydroxy-16,16-dimethylprosta--5(Z).13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen- lia, 15a-dihydroxy-16,16-dimethylprosta--5(Z), 13(E)-diensäure,
6,9x-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-17-methylprosta-5(E), 13(E)-diensäure,
6,9a-MethyIen-l lx,15«-dihydroxy-17-methylprosta-5(E), 13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen-lla,15ß-dihydroxy-17-methylprosta-5(Z), 13(E)-diensäure,
6,9«-Methylen-11 a,51 a-dihydroxy-17-methylprosta-5(Z), 13(E)-diensäure,
6,9a-Methylen-l la, 15ß-dihydroxyprosta-5(E),13(E)-dien-säure,
6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxyprosta-5(E),13(E)-dien-säure, deren Natriumsalz und Methylester,
6,9x-MethyIen-11 a, 15ß-dihydroxyprosta-5(Z), 13(E)-dien-säure,
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit
7. 6,9a-Methylen-l la,15a-dihydroxyprosta-5(Z),13(E)--diensäure,
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
HO
OH
worin R2 einen Alkylrest oder einen Alkenylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der Formel:
OR'
worin R2 die obige Bedeutung hat und R3 eine Schutzgruppe der Hydroxylgruppe darstellt, mit einem Wittig-Reagens der Formel:
0 0
(R )0P - CH - (CH ) COOM (Iii)
o A Ii worin R4 einen Arylrest oder einen Alkylrest und M ein Alkalimetallatom bedeuten, während n die obige Bedeutung hat, umsetzt,
(b) das so erhaltene Produkt mit einer Säure behandelt, um die freie Säure zu erhalten,
(c) aus dem gemäss der Stufe (b) erhaltenen Produkt die die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen entfernt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 20 Mol Wittig-Reagens der Formel III pro Mol der Verbindung der Formel II zur Umsetzung bringt.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IA herstellt, in welchen R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoff atomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IA herstellt, in welchen R2 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-
CH-(CH2)ti-C00R
(IB)
worin R einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff atomen, R2 einen Alkylrest oder einen Alkenylrest und n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, .dass man (a) eine Verbindung der Formel:
Die Prostaglandine sind eine bestens bekannte Gruppe von Verbindungen, denen zahlreiche, wertvolle pharmakologische Wirkungen zugeschrieben werden. Unlängst wurde 5 festgestellt, dass Prostacyclin (PGI2) eine starke Hemmung auf die Blutplättchenagglutination aufweist. Leider hat sich herausgestellt, dass Prostacyclin eher unbeständig ist und sich rasch zum beständigen, jedoch weniger aktiven 6-Oxoprosta-glandin Fla hydrolysieren lässt. Es wurde nun eine Reihe von 10 Prostacyclinderivaten gefunden, deren Wirksamkeit der Wirkung von Prostacyclin und Prostaglandin Ei (PGEj) vergleichbar ist, wobei aber diese neuen Verbindungen wesentlich beständiger sind als Prostacyclin und PGE^
CH15079A 1978-01-06 1979-01-08 Prostacyclinderivate, deren herstellung und diese prostacyclinderivate enthaltende pharmazeutische praeparate. CH639359A5 (de)

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