DE2729432A1 - Cyclobutan-prostaglandine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cyclobutan-prostaglandine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2729432A1
DE2729432A1 DE19772729432 DE2729432A DE2729432A1 DE 2729432 A1 DE2729432 A1 DE 2729432A1 DE 19772729432 DE19772729432 DE 19772729432 DE 2729432 A DE2729432 A DE 2729432A DE 2729432 A1 DE2729432 A1 DE 2729432A1
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alkyl
compounds
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Pierre Crabbe
Andrew Greene
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Description

HOFFMANN · ÜITI.K Ä !»ARTNER 2 7 2 9 A 3 2
PATENTANWAlTf Dt. ING. E. HOFFMAN N · DIPl.-ING. W. E IHE · DI. KER. N AT. K. HOFFMAN N - DIPl. -ING. W. LE H N D-βΟίΟ MÖNCHEN 81 · ARABEUASTRASSE 4 (STERNHAUS) · TElE FON (089| 911087 ■ TElFX 05-2941? (PATHE)
29
AGENCE NATIONALE DE VALORISATION DE LA RECHERCHE (ANVAR)
Neuilly S. Seine/Frankreich
Cyclobutan-prostaglandine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft 11-Norprostaglandine der Formel I
10 11
.· (CH2)n-A-(CH2)m-C00H
CH2R5
709881/1161
in der A einen Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, gegebenenfalls halogenierten Cyclopropanylen-, gegebenenfalls halogenierten Cyclopropanylenyliden-oder einen 5-gliedrigen cyclischen Rest mit 1 oder 2 Heteroatomen oder eine Sinfachbindung bedeutet,
m und η ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 3 sind, R- eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, oder R2 und R'2 zusammen einen Oxorest bilden, R, ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl- oder Alkylgruppe bedeutet,
R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cyclopropyl- oder Vinylgruppe darstellt,
die wellenförmigen Linien die cc- oder ß-Konfiguration angeben und
Rc ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl rest bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind ferner die Ester, Chloride, Anhydride, Amide und Salze der Säuren der Formel I.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I·
RI2
. (CH2)n-A-(CHg)n-COOH
9 8
10 11
CH2R5 (I.)
OH
in der η den Viert 1 und m den Wert 3 oder 2 hat, A der Rest: -CH=CH- oder -CH2-CH2- ist und R2, R'2 und R5 die zu Formel I genannte Bedeutung haben, sowie deren Ester mit aliphatischen
709881/1161 " 3 "
Alkoholen und Salze.
Gepunktete Bindungen bedeuten im Rahmen der Beschreibung Substituenten in der α-Stellung; d.h. Substituenten unterhalb der durch den Cyclobutanring definierten Ebene. Andererseits bedeuten mit /\^ gezeichnete Bindungen ß-Substituenten; d.h. Substituenten oberhalb der durch den Cyclobutanring definierten Ebene. Wellenförmige Bindungen bedeuten, daß die Substituenten in et- oder ß-Stellung stehen können. Die ausgezogenen Bindungen haben keinerlei Bedeutung hinsichtlich der SteLlung des Substituenten.
Die Alkylreste sind z.B. geradkettig oder verzweigte niedere Alkylreste mit weniger als 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 4 Kohlenntoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butyl gruppe.
Bevorzugte Alkenylreste sind niedere, geradkettige oder verzweigte, einfach oder zweifach ungesättigte Alkenylreste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatonen, wie die Vinylgruppe. Falls der Rest zwei ungesättigte Bindungen enthält, können diese beliebig,konjugiert oder kumuliert angeordnet sein.
Die Alkyl- und Alkenylreste können gegebenenfalls durch Halogenatome substituiert sein, wie die Mono-, Di- oder Trifluormethylgruppe oder die Mono-, Di- oder Trichlormethylgruppe, oder durch andere funktioneile Gruppen substituiert sein, z. B. die Hydroxy- oder Ketogruppe.
Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 Kettenatome auf,' wie die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexyl gruppe, wobei die Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexyl gruppe bevorzugt sind.
- 4 709881 /1161
Die Alkylen-, Alkenylen- und Alkinylenreste enthalten vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome, wie die Äthylen-, Propylen-, Butylen-, Äthenylen-, Propenylen- und But-2-enylengruppe. Diese Reste können gegebenenfalls durch Alkylreste substituiert oder durch substituierte oder unsubstituierte Alkylen- oder Alkenylenketten überbrückt sein. Mehrfach ungesättigte Reste dieser Art können konjugierte oder kumulierte ungesättigte Bindungen aufweisen.
Beispiele für 5-gliedrige cyclische Reste mit 1 oder 2 Heteroatomen sind die Furanylen-, Tetrahydrofuranylen- und Pyranylengruppe.
Die Hydroxylfunktionen können auf beliebige bekannte Weise geschützt werden, z.B. durch Verestern oder Veräthern, wobei die Verätherung vorzugsweise mit Carbonsäuren, z.B. Alkancarbonsäuren, erfolgt.
Beispiele für Halogensubstituenten sind das Fluor-, Brom-, Chlor- und Jodatom, wobei Chlor und Fluor bevorzugt sind.
Die Verbindungen der Erfindung gleichen in ihren pharmakologischen Eigenschaften den bekannten Prostaglandinen mit einem Cyclopentanring und können daher in denselben therapeutischen Anwendungsgebieten eingesetzt werden.
Zu den bevorzugten Verbindungen der Erfindung zählen folgende Verbindungen der Formel I':
OH
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/S-
C5H11
CO2H
HO
OH
OH
C5H11
CO2H
OH
Diese Verbindungen stellen Analoge der Prostaglandine F2a' E2' F2a bzw' E1 dar*
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, bei dem man eine Verbindung der Formel II
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(II)
CHO
mit einem Salz einer Wittig-Verbindung der Formel III
(AIkO),
(III)
in der Alk einen Alkylrest bedeutet, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel IV entsteht:
(IV)
CH2R5
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt und können auf bekannte Weise hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen eines Esters der Formel:
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-X-
CH-.-- 0 — C —
mit Dimethylphosphonsäuremethylester in Gegenwart von n-Butyllithium. Dae Natriumsalz von Dimethyl-oxo-2-phosphonsäureheptylester erhält man z.B. nach dem Verfahren von E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 88, 5654 (1966).
Die Bedingungen der Wittig-Reaktion sind bekannt; vgl. z.B. E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 91, 5675 (1969); 92, 397 (1970); 83, IA9I (1971). Das für Prostaglandine vorgesehene Verfahren läßt sich auch auf die Verbindungen der Erfindung anwrenden.
Ilach an sich bekannten Methoden der Prostajjlandinsynthese kann die Ketten-Ketogruppe der Verbindung dor Formel IV zur Hydroxylgruppe reduziert v/erden, worauf man gegebenenfalls die beiden erhaltenen Isomeren trennt und dar- 3-Isomere der Formel V erhält:
(V)
CH2R5
Die Reduktion der Verbindung der Formel IV kann selektiv unter Verwendung von Zink-borhydrid oder Natrium in einem Äther, wie Dimethoxyä than oder Äthy.lä t;her, durchgeführt werden.
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-Χι*
Hierauf schützt man die Hydroxylgruppe, z.B. mit einer Tetrahydropyranylgruppe, und erhält die Verbindung der Formel VI:
(VI)
CH2R5
Die Hydroxylgruppe wird z.B. unter wasserfreien Bedingungen mit überschüssigem Dihydropyran in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, geschützt.
Die Lactongruppe der Verbindung der Formel V wird anschließend zu dem Hemiketal der Formel VII reduziert:
OH
(VII)
CH2R5
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Die Ketogruppe des Lactons wird z.B. durch Behandeln mit Diisobutylaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, bei niederer Temperatur, z.B. etwa -30 bis -700C1 vorzugsweise in Gegenwart eines Hydridüberschusses, reduziert.
Die Verbindung der Formel VII wird anschließend in Anwesenheit einer Verbindung der Formel VIII behandelt:
A« -(CIU)1n- COOH+
2m (VIII)
in der A1 die für A in Formel I genannte Bedeutung hat, m die zu Formel I genannte Bedeutung hat und M+ ein Metallkation, z.B. von Natrium oder Kalium, bedeutet.
Die Verbindung der Formel VIII ist bekannt und kann durch Umsetzen von Triphenylphosphin mit einer Säure der Formel:
Br-(A')-(CH2)m-C00H
in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Dimethylsulfoxid-Kalium, das durch weniger als 5-minütige Einwirkung von DMSO auf KH bei 25°C erhalten worden ist, oder von Dimethylsulfoxid-Natrium (DMSO, NaH, 700C, 1 Stunde).
Hierbei entsteht die Verbindung der Formel IX: HO
(CH2)m COOH
CH2R5
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die bei der sauren Hydrolyse der Ätherfunktion eine Verbindung der Formel I" ergibt:
(CH2)m COOH
OH
Die saure Hydrolyse kann in Gegenwart einer schwachen Säure, z.B. Essigsäure oder Weinsäure, z.B. in Wasser erfolgen.
Durch an sich bekannte Methoden der Prostaglandinsynthese zur Behandlung von Substituenten in der 9-Stellung erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel I1 Verbindungen der Formel I111:
(CH2)m COOH
(I"1)
CH2R5
OH
z.B. durch Oxidation der 9-Hydroxylgruppe mit Chromsäure und anschließende Behandlung mit einer Säure. Hierdurch erhält man aus der den F2a-Prostaglandinen analogen Verbindung I" Analoge der E2-Prostaglandine. Die angewandten Verfahren
sind in den bevorzugten AusfUhrungsformen näher erläutert.
- 11 -
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Durch Reduktion der vorstehenden Doppelbindung nach an sich bekannten Verfahren der Prostaglandinsynthese erhält man Prostaglandine, die der Serie E -, und F1 analog sind. Gleichermaßen kann die 1-Stellung des Cyclobutans nach an sich bekannten Methoden der Prostaglandinsynthese substituiert werden.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise durch Oxidation eines Alkohols der Formel XI erhalten:
(XI)
CH2OH
Der Alkohol der Formel XI wird aus einer Säure der Formel XII
(XII)
• CO2H
durch Reduktion, vorzugsweise mit Diboran in Tetrahydrofuran, hergestellt.
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- 12 -
Die Säure der Formel XII wird aus einem Alkohol der Formol XIII
OH
(XIII)
durch Ozonolyse der olefinischen Doppelbindung und anschließende Behandlung des erhaltenen Ozonids mit Wasserstoffperoxid und dann mit Ameisensäure hergestellt.
Die Verbindung der Formel XIII wird aus einem Keton der Formel XIV
(XIV)
durch Reduktion, vorzugsweise in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid, erhalten.
Das Keton der Formel XIV kann z.B. aus einem Derivat der Formel XV
(XV)
durch Reduktion in Gegenwart von naezierendem Wasserstoff hergestellt werden.
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Die Verbindung der Formel XV wird auf bekannte Weise durch Umsetzen von Cyclopentadien mit Dichlorketen hergestellt.
Im folgenden wird die Herstellung von 11-Norderivaten, die den Prostaglandinen PGE1, PGE2, PGF-, und PGF2 analog sind, naher erläutert, ohne daß die Erfindung darauf beschränkt ist.
(XV)
(XIV)
OH
* CO2H
(XII)
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CHO
(II)
CH2OH
(XI)
(4)
C5H11
C5H11
(5)
OH
- 15 -
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C5H11
(6)
(7)
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HO
CO2H
(9)
HO
OH (I'a)
Dichlorketen wird mit Cyclopentadien zu dem 7,7-Dichlorbicyclo/3,2,0/hept-2-en (XV) umgesetzt. Durch Reduktion dieser Verbindung mit naazierendem Wasserstoff (Zink/Essigsäure) erhält man das Bicyclo/^.O/hept^-en-e-on (XIV). Das Produkt wird mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei -71°C reduziert, wobei ein Oemiach von α- und ß-Bicyclo-/3,2,0/hept-2-en-6-ol entsteht. Durch Chromatographie wird das α-Isomere (XIII) abgetrennt.
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Die Verbindung wird bis zur beginnenden Farbänderung mit Ozon umgesetzt, worauf man das erhaltene Produkt mit HpOp und Ameisensäure unter Rückfluß kocht. Die dabei entstehende Lactonsäure der Formel XII wird mit Boran in Tetrahydrofuran zu dem Lactonalkohol der Formel XI reduziert. Anschließend oxidiert man die Verbindung der Formel XI mit Pyridiniumchlorchromat zu dem Aldehydlacton der Formel II.
Durch Umsetzen der Verbindung II mit dem Natriumsalz von Dimethyl-2-oxo-phosphonsäureheptylester wird das 8,12-cis-Isomere der Verbindung (A) erhalten, das bei der anschließenden Umsetzung mit 1,5-Diazabicyclo/5|A,o/undec-5-on (DBU) die Verbindung (5) ergibt. Durch Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid in Methanol bei 00C erhält man ein Gemisch der Alkohole, aus dem man durch DünnschichtChromatographie das S-Isomere der Formel (5) abtrennt. Das Alkoholgemisch wird in den Tetrahydropyranyläther (6 ) überführt.
Durch Reduktion der Lactongruppe der Verbindung (6 ) mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol erhält man die Verbindung (7). Durch Umsetzen der Verbindung (7) mit überschüssigem Wittig-Reagens, das aus (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid und DMSO-Kalium hergestellt worden ist, erhält man die Verbindung (9), die bei der sauren Hydrolyse die Verbindung I'a ergibt. Durch Oxidation mit Jones-Reagens und Umsetzen mit einer Säure erhält man die Verbindung 1'b. Zur Herstellung der Verbindungen I'c und I'd wird die Doppelbindung in 5-Stellung nach dem von Koch et al. in Journal of Labelled Compound, VI, A, 395 für PGE1 beschriebenen Verfahren selektiv reduziert.
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Beispiel 1
7.7-Dichlorbicvclo/"3.2. o/hept-2-en (XV)
Eine Lösung von 142 g (0,96 Mol) Dichloracetylchlorid in 400 ml Hexan und eine Lösung von 101 g (1 Mol) Triäthylamin in 400 ml Hexan werden gleichzeitig innerhalb 5 Stunden unter kräftigem Rühren bei 26 bis 30°C zu einer Lösung von 270 ml (3,28 Mol) Cyclopentadien in einem 2 Liter fassenden Reaktor gegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 4 Stunden bei der gleichen Temperatur, extrahiert dann mit Äther und destilliert den Rückstand im Vakuum, wobei 145 g (Ausbeute 85 %, bezogen auf Dichloracetylchlorid) erhalten werden, Kp., = 47 bis 48°C.
Beispiel 2
BicvcloA .2.07hept-2-en-6-on (XIV)
Eine Lösung von 11 g (0,169 Grammatom) Zinkpulver in 15 ml Essigsäure wird unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 5 g der Verbindung aus Beispiel 1 in 5 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird auf 700C erwärmt und 40 Minuten gerührt. Durch Abkühlen des Reaktionsgemische, Behandeln mit Äther, Abfiltrieren des Zinks, Neutralisieren der Ätherlösung mit Natriumcarbonat, Extrahieren und Destillieren des Rückstands im Vakuum erhält man 2,85 g (9^ 30 des Ketons, Kp.15 = 600C.
Beispiel 3 Bicvc3o/3.2.07hept-2-en-6-ol (XIII)
Eine Lösung von 5,4 g (0,05 Mol) des Ketons aus Beispiel 2 in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird zu einer bei -78°C gehaltenen Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) LiAlH^ in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 30 Minuten gibt man 3,8 ml Wasser und 3 ml lOprozentige Natronlauge zu. Durch Extrahieren mit Äther und Chromatographieren des Rückstands an 350 g Silikagel mit Äthylacetat/Hexan (15 %) als Laufmittel erhält man 3,85 g des a-Isomers der gewünschten Verbindung und 0,5 g des ß-Ieomers (Gesamtausbeute 81 %\ Verhältnis cc/ß = 87/13).
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Beispiel 4 ß-Lactonsäure (XIl)
Eine Lösung von 1, 5 £, des a-Isomers der Verbindung aus Beispiel 3 in 15 ml Methanol wird 1 Stunde bei -700C ozonisiert, bis sie sich verfärbt. Nach dem Abdampfen des Methanols im Vakuum versetzt man mit 4,6 ml 30prozentigera Wasserstoffperoxid und 9,6 ml 90prozentiger .Ameisensäure und kocht das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluß, wobei langsam erwärmt wird, um eine heftige Reaktion zu vermeiden. Durch Abdampfen der Lösungsmittel im Vakuum erhält man 2,13 g der gelben kristallinen ß-Lactonsäure.
Durch Behandeln von 312 mg der Säure mit Diazomethan in Äther erhält man nach dem Reinigen an einer Silikagelsäule mit Äthylacetat/Hexan (AO %) als Laufmittel 300 mg des Methyläthers.
Beispiel 5 ß-Lactonalkohol (XI)
Eine Lösung von 1,56 g der Säure aus Beispiel 4 (Reinheit 88 %) in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 bis 5°C unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre mit 0 ml einer 1 m-Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (ΒΗ,-THF) versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 20 ml Methanol zu, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in 20 ml Methanol auf, dampft nochmals zur Trockene ein und chromatographiert den Rückstand an Florisil mit Äthylacetat/Hexan (80 %) als Laufmittel, wobei 0,92 g (74 %) des Alkohols erhalten werden.
Beispiel 6 ß-Lactonaldehvd (II)
Eine Lösung von 142 mg (1 mMol) des Alkohols aus Beispiel 5 in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 430 mg Pyridinium-chlorchromat in 5 ml v/asserfreiem Chloroform gegeben. Nachdem die Reaktion nach 3 Stun-
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den beendet ist, verdünnt man mit 15 ml wasserfreiem Äthylacetat, filtriert das Produkt durch 3 g Florisil, um Verunreinigungen abzutrennen, konzentriert im Vakuum und filtriert nochmals durch 3 g Florisil unter Eluieren mit. Äthylacetat, um Spuren des Chromsalzes abzutrennen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 96 mg (69 SO des ß-Lactonaldehyds, der nach dem NMR-Spektrum eine Reinheit von 80 bis 90 % besitzt.
Beispiel 7 Herstellung der Verbindung der Formel (U)
Eine Lösung des Natriumsalzes von Dimethyl-(2-oxo-heptyl)-phosphonat in Dimethoxyäthan wird dadurch hergestellt, daß man eine Lösung von 152 mg des Phosphonats in 4 ml wasserfreiem Dimethoxyäthan zu einer Lösung von 315 mg NaH (55 bis 60 % in öl) in 7 ml Dimethoxyäthan gibt und 1 Stunde bei Raumtemperatur rührt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren bei -78°C schnell mit einer Lösung von 90 mg des Aldehyds der Formel II mit einer Reinheit von 80 bis 90 # (NMR) in 4 ml Dimethoxyäthan versetzt. Nach der Zugabe rührt man die Lösung 12 Stunden bei -100C und 1 Stunde bei Raumtemperatur. Hierauf wird die Lösung mit einigen Tropfen Essigsäure neutralisiert, bis der Niederschlag verschwindet, worauf man an Silikagel mit Äthylenchlorid als Eluiermittel filtriert. Durch plattenchromatographische Reinigung mit Äther als Eluiermittel erhält man 13 mg des trans-Isomeren und 66 mg des eis-Isomeren.
Zur Herstellung größerer Mengen kann die Reinigung auch an einer Silikagelsäule (30 bis 40-faches Gewicht der zu behandelnden Lösung) unter Verwendung von Äthylacetat/Hexan (20 bis 25 Gewichtsprozent) als Eluiermittel durchgeführt werden.
- 21 -
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Eine Lösung von 420 mg des tris-Isomeren wird mit 300 mg 1,5-Diaza-bicyclo/5,4,o7undecen-5-on in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Hierauf rührt man 15 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt an Silikagel mit Äthylacetat/ Hexan (25 36) als Eluiermittel, wobei 242 mg des trans-Isomeren und 25 mg des cis-Isomeren erhalten werden. IR: vmax 1775, 1670 cm"1;
(MeOH) 226 (£ 11360) nm;
NMR: δ (CDCl3) 4,95 (m, 1-H) 6,0 (d, J = 16 Hz, 1-H), 6,9 ppm (dd, 6 Hz und 16 Hz, 1-H); MS: m/e 237 (MH+), 236 (M+), 219 (M+-17), 203 (M+-33> 180 (M+-56).
Beispiel 8 Herstellung der Verbindung der Formel (5)
Eine Methanollösung von 212 mg des trans-Isomers der Verbindung (4) wird unter Rühren bei 00C mit 36 mg NaBH^ versetzt. Man rührt 10 Minuten bei O0C, gibt 40 ml Äthyläther zu und behandelt in einer Dekantierampulle mit einigen ml 2^ Lösung bis zu einem pH von 5 bis 6. Durch Auswaschen mit einer gesättigten NaCl-LÖsung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man 220 mg der Verbindung (5) als Rückstand.
IR: (Film) 3440 und 1775 cm"1.
Beispiel 9 Herstellung der Verbindung der Formel (6)
Eine Lösung von 250 mg der Verbindung der Formel (5) in 3 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird mit 0,15 ml über CaCl2 frisch destilliertem Dihydropyran und 0,6 ml einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure in THF (50 mg Säure in 10 ml wasserfreiem THF) versetzt. Nach 1-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man 2 Tropfen Pyridin und 40 ml Äthyläther zu, worauf mit NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet wird. Es werden 350 mg als Rückstand erhalten. IR: (Film) 1775 cm"1.
- 22 -
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Beispiel 10 Herstellung der Verbindung der Formel (7)
Eine Lösung von 150 mg des Äthers (6) in 5 ml wasserfreiem Toluol wird bei -600C mit 0,9 ml einer 20gewichtsprozentigen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol versetzt. Hierauf rührt man 15 Minuten bei -60°C und behandelt dann mit einigen Tropfen Methanol, bis die Gasentwicklung beendet ist. Nach weiterem 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur werden 40 ml Äthyläther zugegeben. Man wäscht dreimal mit 5 bis 10 ml einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet und dampft ein, wobei 153 mg der Verbindung (7) als Rückstand erhalten werden. IR: 3420 cm"1.
Beispiel 11 Herstellung der Verbindung der Formel (ft)
Eine Lösung von 310 mg 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium, das 3 Stunden im Vakuum getrocknet worden ist, in 0,5 ml DMSO wird mit 0,72 ml der roten Lösung des Kaliumsalzes von DMSO und 80 mg der Verbindung (7) in 1 ml DMSO versetzt. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur und gießt dann das Reaktionsgemisch auf 20 g Eis/tfasser. Anschließend extrahiert man dreimal mit 40 ml Äthylacetat/Äthyläther (1:1) und säuert dann mit Oxalsäure auf pH 2 bis 3 an. Schließlich extrahiert man dreimal mit 40 ml Äthyläther/Pentan (1 : 1), wäscht mit NaCl-Lösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Hierbei werden 57 mg eines Rückstands erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Fleck des gewünschten Produkts ergibt.
Durch Verestern mit Diazomethan in Äthyläther wird ein Produkt mit folgenden Eigenschaften erhalten: IR: 1720 cm ; IMR: (TMS) CDCl3 6-5 (H, äthylenisch), 3,66 (s, CO2Me) ppm.
- 23 -
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-Jf.
Die rote Lösung des Kaliumsalzes von Dimethylsulfoxid wird aus 190 g KH (22,5 Gewichtsprozent in öl) in 5 ml DMSO bei Raumtemperatur innerhalb 15 bis 30 Minuten hergestellt.
Beispiel 12 Herstellung der Verbindung der Formel I'a
Die in Beispiel 11 erhaltene Verbindung wird 6 Stunden mit 5 ml Essigsäure in Wasser (7:3) behandelt, worauf man das Lösungsmittel abdampft und in Äthylacetat und Toluol aufnimmt. Es werden 45 mg eines Rückstands erhalten, der bei der DUnnschichtchromatographie mit Äthylacetat/Hexan (60 %) als Eluiermittel zwei getrennte Flecke ergibt. Es handelt sich um die beiden Diastereoisomeren in gleichen Mengen. Die Verbindung der Formel I'a und ihr Isomer haben folgende Ei gens cha ften:
R- der Verbindung I'a: 0,53
R^ des Isomers: 0,59-öl; IR: (vmaj 3500, 1720 cm"1.
Durch Oxidation mit Jones-Reagens erhält man die Verbindung
öl; IR: (v^) 3500, 1770 cm"1.
Die Verbindungen der Erfindung sowie ihre Ester und Salze sind biologisch aktive Prostaglandine und können ähnlich wie bekannte Prostaglandine zur Behandlung von Säugetieren eingesetzt werden Die Verbindungen besitzen insbesondere antihypertensive und bronchodilatorische Wirkung sowie depressive Wirkung auf das Nervensystem und können zur Behandlung von Menstruationsstörungen eingesetzt werden.
Die antithrombotische Wirkung von 11-Nor-PGF-2 a-methylester wird anhand des Einflusses auf die Blutplättchenaggregation gemessen.
Die Verbindung inhibiert die Aggregation bei einer Konzentration von 4 ug/ml. Für den Versuch wird 1 ml frisches plättchenreiches Plasma vom Menschen verwendet. Die Testverbindung
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wird mit dem Plasma vermischt, worauf man die Hemmkonzentration, die die ADP-induzierte Aggregation inhibiert, mit einem Aggregometer bestimmt.
- 26 -
709881/1161 f

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der A einen Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen-, gegebenenfalls halogenierten Cyclopropanylen-, gegebenenfalls halogenierten Cyclopropanylen-yliden- oder einen filnfgliedrigen cyclischen Rest mit 1 oder 2 Heteroatomen oder eine Einfachbindung bedeutet, m und η ganze Zahlen mit einem Wert von 0 bis 3 sind, Rp eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe ist, R12 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, oder Rp und R1- zusammen einen Oxorest bilden, R, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Alkylgruppe bedeutet,
    R^ ein Wasserstoff atom oder einen Alkyl-, Cyclopropyl- oder Vinylrest darstellt,
    die wellenförmigen Linien die α- oder ß-Konfiguration darstellen und
    Rc ein Wasserstoff atom oder eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
    und deren Ester, Chloride, Anhydride, Amide und Salze.
    - 27 -
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    ORIGINAL INSPECTED
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I'
    9 θ
    10 1.1
    OH
    in der η den Wert 1 und m den Wert 3 oder 2 hat, A die Gruppe -CH=CH- oder -CH2-CH2- bedeutet und R2, R*2 und Rc die zu Formel I genannte Bedeutung haben, sowie deren Ester mit aliphatischen Alkoholen und Salze.
    Verbindungen nach Anspruch 2 der Formeln: HO
    C5H11
    CO2H
    OH
    CO2H
    OH
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    - 28 -
    CO2H
    OH
    C5H11
    CO2H
    (d)
    OH
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel II
    (ID
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    mit einer Wittig-Verbindung der Formel III umsetzt:
    (AIkO)2P-CH2- C-CH2-R5 (III) 0 0
    b) die Ketogruppe in der Kette der erhaltenen Verbindung zu einer Hydroxylgruppe reduziert,
    c) die Hydroxylgruppe durch Verätherung schlitzt,
    d) die Ketogruppe des Lactone zu einer Hydroxylgruppe reduziert,
    e) das erhaltene Hemicetal mit einer Verbindung der Formel VIII umsetzt:
    (C6H5J3 P- A·- (CH2)J5- COOM+
    in der A1 die zu Formel I genannte Bedeutung von A hat,
    m die zu Formel I genannte Bedeutung hat und M+ ein Metallkation z.B. von Natrium oder Kalium ist, und f) die erhaltene Verbindung in saurem Milieu hydrolysiert.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich net, daß man die Stufe a) in Gegenwart von Natriumhydrid, die Stufe b) in Gegenwart von Natriumborhydrid in Methanol, die Stufe c) durch Verätherung mit Hilfe von Tetrahydropyran, die Stufe d) in Gegenwart von Diisobutylaluminium, die Stufe e) in Gegenwart von DMSO-Kalium und die Stufe f) in Essigsäure durchführt.
    6. Verfahren nach Anspruch 4,und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel II durch Oxidation der Verbindung der Formel XI herstellt:
    709881/1161 " 3° "
    (χι)
    CH2OII
    Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation der Verbindung der Formel II mit Pyridinium-chlorchromat durchführt.
    Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel XI durch Reduktion der Verbindung der Formel XII herstellt:
    (XII)
    • CO2H
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion der Verbindung der Formel XII mit Diboran in Tetrahydrofuran durchführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 0 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel XII durch Reduktion der Verbindung der Formel XIV
    709881/1161
    in Gegenwarb von Lithiumaluminiumhydrid, Ozonolyse der erhaltenen Verbindung XIII und Behandeln mit HpOp und Ameisensäure herstellt.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel XIV durch Reduktion der Verbindung der Formel XV
    Cl
    in Gegenwart von naszierendem Wasserstoff herstellt.
    Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens nach den Ansprüchen 6 bis 10 der Formeln:
    (XIV)
    (XIII)
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    CHO
    (ID
    CH2OII
    (XI)
    13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 und übliche pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
    709881/1161
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