DE2954373C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2954373C2 DE2954373C2 DE2954373A DE2954373A DE2954373C2 DE 2954373 C2 DE2954373 C2 DE 2954373C2 DE 2954373 A DE2954373 A DE 2954373A DE 2954373 A DE2954373 A DE 2954373A DE 2954373 C2 DE2954373 C2 DE 2954373C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- octane
- compound
- bicyclo
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 2-tetrahydrofuranyl Chemical group 0.000 claims description 53
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical class C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 claims description 3
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 68
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 23
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006044 Wolff rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical class [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyrimidin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=NC=N1 JHWIEAWILPSRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N methanediol Chemical compound OCO CKFGINPQOCXMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- QPISDUAGJIYGIW-UHFFFAOYSA-N (8-methyl-2-oxonon-7-enyl)phosphonic acid Chemical compound CC(C)=CCCCCC(=O)CP(O)(O)=O QPISDUAGJIYGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZGLPCJQGFUIN-UHFFFAOYSA-N 1-(tributyl-$l^{5}-phosphanylidene)heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)C=P(CCCC)(CCCC)CCCC MZZGLPCJQGFUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 1
- KFGOFTHODYBSGM-UHFFFAOYSA-N 6-Oxoprostaglandin F1alpha Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRECZTLJBNIJBD-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)[SeH].[Na] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[SeH].[Na] ZRECZTLJBNIJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical class OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N N-chlorotoluene-p-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NCl)C=C1 NXTVQNIVUKXOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N benzeneselenol Chemical compound [SeH]C1=CC=CC=C1 WDODWFPDZYSKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical compound ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N lithium;trimethoxyalumane Chemical compound [Li].CO[Al](OC)OC ANAFTYVSHCSQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N mercury(2+) Chemical compound [Hg+2] BQPIGGFYSBELGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N n-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound ClNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CHVZPRDGLWBEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N oxidanium;hydrogen sulfate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O FWFGVMYFCODZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/613—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic
- C07C49/617—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/623—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
- C07C49/633—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Gegenstand der Erfindung sind Bicyclo(3,3,0)octanderivate
der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
Y = 0, . . . OH oder . . . OR⁹,
worin R⁹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt,
Z eine Carbonylschutzgruppe und
R¹¹ -COOR⁸,
worin R⁸ eine niedrig-Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl darstellt, oder wenn
Y die Gruppe . . . OR⁹ bedeutet,
R¹¹ zusätzlich die Formylgruppe, die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe
Y = 0, . . . OH oder . . . OR⁹,
worin R⁹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt,
Z eine Carbonylschutzgruppe und
R¹¹ -COOR⁸,
worin R⁸ eine niedrig-Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl darstellt, oder wenn
Y die Gruppe . . . OR⁹ bedeutet,
R¹¹ zusätzlich die Formylgruppe, die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe
worin R¹² eine C₁- bis C₁₂-Alkylgruppe oder eine
C₂- bis C₁₂-Alkenylgruppe bedeutet,
sowie 4β-Methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxy-bicyclo- (3,3,0)octan-3-on und 3α-Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7′- äthylendioxy-bicyclo(3,3,0)octan.
sowie 4β-Methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxy-bicyclo- (3,3,0)octan-3-on und 3α-Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7′- äthylendioxy-bicyclo(3,3,0)octan.
Die erfindungsgemäßen Bicyclo(3,3,0)octanderivate sind
Zwischenprodukte für die Herstellung von Prostacyclin-
bzw. Carbacyclinderivaten, die zusammen mit ihrer Herstellung
und ihren pharmakologischen Eigenschaften in der DE-OS 29 00 352
beschrieben werden.
Die Prostaglandine stellen eine bekannte Verbindungsgruppe dar,
die eine Vielzahl wertvoller pharmakologischer Wirksamkeiten
aufweist. In der letzten Zeit wurde Prostacyclin (PGI₂) entdeckt,
und es zeigte sich, daß es eine starke inhibierende Wirkung auf
die Aggregation von Blutplättchen aufweist. Ungünstigerweise ist
Prostacyclin ziemlich instabil und wird rasch zum stabilen, jedoch
weniger aktiven 6-Oxoprostaglandin F₁α hydrolysiert. Es
wurde nun gemäß der genannten DE-OS 29 00 352 eine Reihe von
Prostacyclinderivaten gefunden, deren Aktivitäten mit der des
Prostacyclins und Prostaglandins E₁ (PGE₁) vergleichbar sind,
die jedoch wesentlich stabiler sind als Prostacyclin und PGE₁.
Derartige Prostacyclin- bzw. Carbacyclinderivate besitzen die
allgemeine Formel I
in welcher R¹ ein Wasserstoffatom oder eine niedrig-Alkylgruppe
mit 1 bis 15 Kohlenwasserstoffatomen bedeutet; R² eine Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 12
Kohlenstoffatomen darstellt; n eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeutet;
sie umfassen auch die pharmakologisch geeigneten Salze der Verbindung R¹ = H.
Diese Prostacyclinderivate und ihre pharmakologisch brauchbaren
Salze zeigen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf die
Thrombocytenagglutination, eine ausgezeichnete dilatatorische
Wirkung auf die Coronarblutgefäße und eine ausgezeichnete bronchodilatatorische
Wirkung. Sie sind für die Behandlung und Prophylaxe
der Thrombose geeignet.
Die in den erfindungsgemäßen Bicyclo(3,3,0)octanderivaten
durch R¹² dargestellten Alkyl- oder Alkenylgruppen können
geradkettig oder verzweigtkettig sein. Beispiele für durch
R¹² dargestellte Alkylgruppen sind die
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-,
Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, n-Hexyl-,
n-Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 2-Äthylpentyl-, n-Octyl-, 2-Methyloctyl-,
n-Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, n-Decyl-, 2-Methyldecyl-
und 2-Äthyldecylgruppen. Beispiele für durch R¹²
dargestellte Alkenylgruppen sind die Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-,
4-Hexenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-,
1,1,6-Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-,
6-Äthyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-äthyl-5-octenyl-
und 2,6-Diäthyl-5-ocentylgruppen.
Die Herstellung der vorliegenden Bicyclo(3,3,0)octanderivate
kann nach der im folgenden Reaktionsschema dargestellten Methode
erfolgen:
In den vorstehenden Formeln ist R¹² wie vorstehend definiert;
R⁶ stellt eine Arylgruppe (z. B. Phenyl) dar; R⁷ und R⁸,
die gleich oder verschieden sein können, stellen jeweils eine
niedrig-Alkylgruppe dar, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,
n-Butyl oder Isobutyl; R⁹ hat die angegebene Bedeutung,
d. h. es ist eine Hydroxyl-Schutzgruppe; R¹⁰
stellt ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe dar; und Z bedeutet
eine Carbonyl-Schutzgruppe. Hinsichtlich der Natur der Carbonyl-Schutzgruppe,
die durch Z dargestellt ist, besteht keine Beschränkung,
vorausgesetzt, daß andere Teile der Verbindung nicht beeinflußt
werden, wenn die Schutzgruppe entfernt wird. Beispiele für
derartige Schutzgruppen sind: Dialkoxygruppen, wie Dimethoxy oder
Diäthoxy; Alkylendioxygruppen, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy;
und Alkylendithiogruppen, wie Äthylendithio oder Trimethylendithio.
Dieses Reaktionsschema verwendet als Ausgangsmaterial eine Verbindung
der allgemeinen Formel V, die hergestellt werden kann nach der in
Tetrahedron Letters (1976), Seite 101 beschriebenen Verfahrensweise.
In der ersten Stufe dieses Reaktionsschemas erhält man eine Verbindung
der allgemeinen Formel VI durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel V
und anschließende Decarboxylierung des Produkts. Diese beiden
Reaktionen könenn durchgeführt werden nach einer Standard-Verfahrensweise
durch Erwärmen der Verbindung V unter Rückfluß mit einem
Gemisch von anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für
geeignete anorganische Säuren sind verdünnte Chlorwasserstoffsäure,
verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Perchlorsäure, und Beispiele
für geeignete organische Säuren sind Essigsäure oder Propionsäure.
Die zweite Stufe besteht in der Behandlung einer Verbindung der allgemeinen
Formel VI mit einem Halogenierungsmittel, unter Bildung eines
Säurehalogenids der allgemeinen Formel XVIII
worin R⁶ wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom, z. B.
Chlor oder Brom darstellt, Reaktion des Halogenids XVIII mit Diazomethan,
gelöst in Äther, unter Bildung eines Diazoketonderivats
der allgemeinen Formel XIX
und anschließendes Unterziehen des Diazoketonderivats XIX einer
Wolff-Umlagerung in Anwesenheit eines Alkohols. Die Reaktion der
2. Stufe ist als Arndt-Eistert-Reaktion bekannt und kann durchgeführt
werden ohne Isolierung der Zwischenverbindungen XVIII und
XIX. Das Halogenierungsmittel, das man in dem ersten Teil dieser
Stufe verwendet, kann beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid
sein. Es besteht keine Beschränkung hinsichtlich der Natur des bei
der Wolff-Umlagerung des Diazoketonderivats XIX verwendeten Alkohols,
vorausgesetzt, daß er eine Estergruppe in der gewünschten
Verbindung VII bilden kann, und Beispiele für geeignete Alkohole
sind Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und
Isobutanol. Die Wolff-Umlagerungs-Reaktion führt man vorzugsweise
in Anwesenheit eines Metallkatalysators oder von Licht durch. Beispiele
für geeignete Metallkatalysatoren sind Silbersalze oder andere
Silberverbindungen, wie Silbernitrat, Silberoxid, Silberacetat
oder Silberbenzoat; und Kupfersalze, wie Kupfersulfat oder
Kupferacetat.
Die 3. Stufe für dieses Verfahren besteht in der Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel VIII durch Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel VII
mit einem Bromierungsmittel, unter Bildung einer bromierten
Verbindung der allgemeinen Formel XX
mit Selenophenol oder Phenylmercaptan; und anschließende Oxidation
der so erhaltenen Seleno- oder Mercaptoverbindung. Alternativ
kann die bromierte Verbindung XX einfach mit einer Base behandelt
werden. Beispiele für geeignete Bromierungsmittel sind N-Bromsäureamide,
wie N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid. Beispiele für
Oxidationsmittel, die zur Oxidation der Seleno- oder Mercaptoverbindung
verwendet werden können, sind wäßriges Wasserstoffperoxid,
Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure, t-Butylhydroperoxid und
Natriummetaperiodat. Beispiele für Basen, die verwendet werden
können zur Behandlung der bromierten Verbindung XX sind alle üblichen
Dehydrohalogenierungsmittel, vorzugsweise organische Basen,
wie 1,5-Di-azabicyclo (4,3,0)nonen-5 (DBN) oder 1,8-Diazabicyclo-
(5,4,0)undecen-7 (DBU).
Die 4. Stufe besteht in der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
durch Unterziehen der Verbindung der allgemeinen Formel VIII einer
oxidativen Aufspaltung, unter Bildung eines Aldehyds der allgemeinen Formel XXI
Oxidation des Aldehyds XXI zu einer Carbonsäure der allgemeinen Formel XXII
und anschließende Veresterung der Carbonsäure XXII in üblicher
Weise. Die gesamte Reaktionsfolge kann ohne Isolierung der Zwischenprodukte
oder Reinigung der Zwischenprodukte XXI und XXII
durchgeführt werden. Das bei der oxidativen Aufspaltung unter
Bildung des Aldehyds XXI verwendete Oxidationsmittel ist vorzugsweise
Natriummetaperiodat oder Osmiumtetraoxid. Das zur Bildung
der Carbonsäure XXII verwendete Oxidationsmittel ist vorzugsweise
ein Chromat, wie Chromsäureanhydrid, Natriumdichromat oder Kaliumdichromat;
Kaliumpermanganat; oder Silberoxid. Die Veresterung der
Carbonsäure XXII zur gewünschten Verbindung IX kann durchgeführt
werden durch Behandeln mit einem Veresterungsmittel, unter Bedingungen,
die man üblicherweise für Veresterungsreaktionen anwendet.
Die 5. Stufe besteht in der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel X
durch Schutz der Carbonylgruppe der Verbindung der allgemeinen Formel IX.
Die Natur dieser Reaktion hängt von der speziellen gewählten
Carbonyl-Schutzgruppe ab, was für den Fachmann ersichtlich ist.
Normalerweise besteht sie einfach im Kontakt der Verbindung IX
mit einer Verbindung, die zur Bildung der gewünschten Schutzgruppe
geeignet ist. Beispiele für diese Verbindungen sind Orthoameisensäureester,
die Ketale bilden, wie Methylorthoformiat oder Äthylorthoformiat;
Alkylenglykole, die cyclische Ketale bilden, wie
Methylenglykol oder Äthylenglykol; und Alkylendithioglykole, die
cyclische Thioketale bilden, wie Äthylendithioglykol oder Trimethylendithioglykol.
In der 6. Stufe dieses Verfahrens wird die Verbindung der allgemeinen Formel X
einer Dieckmann-Kondensationsreaktion unterzogen, zur Herstellung
einer Verbindung der allgemeinen Formel XI. Diese Reaktion führt man durch,
unter Verwendung einer Base in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,
unter üblichen Bedingungen. Geeignete Basen sind z. B.
Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid;
oder Alkalimethallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.
Die 7. Stufe besteht in der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel XI
in eine Verbindung der allgemeinen Formel XII. Eine Begrenzung hinsichtlich
der Natur des verwendeten Reduktionsmittels besteht nicht, vorausgesetzt,
daß es nur eine Carbonylgruppe in eine Hydroxylgruppe umwandelt.
Bevorzugte Reduktionsmittel sind verschiedene Metallhydride,
z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid-
Zinkborhydrid, Lithium-tri-t-butoxy-aluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid
oder Natriumcyanoborhydrid.
Die 8. Stufe dieses Verfahrens besteht im Schutz der Hydroxylgruppe
der Verbindung der allgemeinen Formel XII, unter Bildung der Verbindung
der allgemeinen Formel XIII. Diese Reaktion führt man in üblicher Weise durch,
durch einfachen Kontakt der Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer
Verbindung, die zur Bildung einer Hydroxyl-Schutzgruppe geeignet
ist. Beispiele für solche Verbindungen sind heterocyclische Verbindungen,
wie Dihydropyran, Dihydrothiopyran, Dihydrothiophen
und 4-Methoxy-5,6-dihydro-(2H)-pyran; Alkoxy- oder Aralkoxy-
substituierte Alkylhalogenide, wie Methoxymethylchlorid, Äthoxyäthylchlorid
oder Benzyloxymethylchlorid; ungesättigte Äther, wie
Methylvinyläther oder Äthylvinyläther; oder Silylverbindungen,
wie Hexamethyldisilazan oder Trimethylsilylchlorid. Wird eine
heterocyclische Verbindung oder ein ungesättigter Äther verwendet,
so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer geringen
Menge einer Säure durch, bei der es sich um eine Mineralsäure,
z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, oder eine organische
Säure, z. B. Pikrinsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure, handeln kann. Verwendet man eine Alkoxy-
oder Aralkoxy-substituiertes Alkylhalogenid oder eine Vinylverbindung,
so führt man die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer
Base durch.
Die 9. Stufe besteht in der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel XIII
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV. Diese Reaktion führt man
gewöhnlich unter Anwendung eines Reduktionsmittels in Anwesenheit
eines Lösungsmittels durch. Bevorzugte Reduktionsmittel sind
Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid,
Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Lithiumtri-t-but
oxyaluminiumhydrid oder Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid.
Die 10. Stufe besteht in der Herstellung einer Verbindung XV
durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV zu einer Verbindung
der allgemeinen Formel XXIII
und anschließende Reaktion dieser Verbindung XXIII mit einem
Wittig-Reagens der allgemeinen Formel XXIV
oder mit einem modifizierten Wittig-Reagens der allgemeinen Formel XXV
Bevorzugte Oxidationsmittel, die zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel XXIII verwendet werden, sind Chromate, wie Chromsäureanhydrid,
Chromsäureanhydrid-Pyridinkomplex (Collins Reagens), Chromsäure
anhydrid-konzentrierte Schwefelsäure-Wasser (Jones Reagens), Natriumdichromat
oder Kaliumdichromat; eine organische aktive Halogenverbindung,
wie N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid,
N-Chlor-p-toluolsulfonamid oder N-Chlorbenzolsulfonamid
ein Aluminiumalkoxid, wie Aluminium-t-butoxid oder Aluminiumisopropoxid;
oder Dimethylsulfoxid-dicyclocarbodiimid. Der so erhaltene
Aldehyd XXIII kann gewöhnlich ohne Reinigung mit dem Wittig-Reagens
XXIV oder modifizierten Wittig-Reagens XXV umgesetzt werden,
und die Reaktionsbedingungen sind gleich den in der
DE-OS 29 00 352 für die Umsetzung der Verbindung II mit dem
Wittig-Reagens III beschrieben.
Die 11. Stufe des Verfahrens besteht in der Reduktion
einer Verbindung der allgemeinen Formel XV zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel XVI. Die in dieser Stufe verwendeten Reaktionsbedingungen
sind gleich den vorstehend in der 7. Stufe beschriebenen.
Die 12. Stufe dieses Verfahrens besteht in der Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel XVII und kann durchgeführt werden durch Entfernen
der Carbonyl-Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel XVI.
Die Natur dieser Reaktion hängt von der Natur der Carbonyl-Schutzgruppe
ab, die entfernt werden soll. Ist die Schutzgruppe eine
Dialkoxygruppe (z. B. Dimethoxy oder Diäthoxy) oder Alkylendioxygruppe
(z. B. Methylendioxy oder Äthylendioxy), so kann sie entfernt
werden durch Kontakt der Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit einem
Gemisch einer Säure und eines wäßrigen Lösungsmittels, z. B. Essigsäure/Wasser,
verdünnte Chlorwasserstoffsäure/wäßriges Aceton,
verdünnte Chlorwasserstoffsäure/wäßriges Acetonitril oder verdünnte
Schwefelsäure/wäßriges Aceton. Eine derartige Reaktion
entfernt normalerweise gleichzeitig die Hydroxyl-Schutzgruppe.
Ist die Carbonyl-Schutzgruppe eine Alkylendithiogruppe (z. B. eine
Äthylendithio- oder Trimethylendithiogruppe), so kann sie durch
Kontakt der Verbindung mit Quecksilber-II-chlorid in Anwesenheit
eines Lösungsmittels entfernt werden.
In den vorstehend erwähnten Stufen kann, falls gewünscht, jede der
gewünschten Verbindungen am Ende der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch
in üblicher Weise abgetrennt werden, die so erhaltenen Verbindungen
können weiter in üblicher Weise, z. B. durch Säulenchromatographie
oder Dünnschichtchromatographie gereinigt werden.
Darüber hinaus können, falls die erhaltene Verbindung aus einem
Gemisch verschiedener geometrischer oder optischer Isomerer besteht,
diese Isomeren im Gemisch verwendet werden, oder können sie
in üblicher Weise vor einer nächsten Stufe getrennt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der
Erfindung. In den sogenannten "Herstellungsverfahren" wird
die Herstellung von Ausgangs- bzw. Zwischenprodukten erläutert.
In einem Gemisch aus 300 ml Essigsäure und 300 ml verdünnter,
wäßriger Chlorwasserstoffsäure wurden 83,5 g 2β,4α-Dimethoxycar
bonyl-3a-(3-phenylpropyl)-cyclopentanon (das hergestellt worden war
nach der in Tetrahedron Letters, 101 (1976) beschriebenen Verfahrensweise)
gelöst, und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden
45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde eine gesättigte
wäßrige Lösung von Natriumchlorid zugefügt, und das
resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem
Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel
durch Destillieren entfernt. Der so erhaltene Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt,
unter Bildung von 52,1 g der gewünschten Verbindung als kristalline
Verbindung. Die kristalline Verbindung wurde aus einem gemischten
Lösungsmittel von Äthylacetat und Hexan (3 : 7 Vol) umkristallisiert,
unter Bildung von Kristallen vom Fp = 76-78°C.
Infrarot-Absorptionsspektrum (geschmolzener Film) γ max cm-1: 1705, 1740.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 7,22 (5 H, Singulett); 10,47 (1 H, Singulett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 7,22 (5 H, Singulett); 10,47 (1 H, Singulett).
Zu 2 ml einer Lösung von 496 mg 3α-(3′-Phenylpropyl)-4α-carboxy-
cyclopentanon, gelöst in Benzol, wurden 2 ml Oxalylchlorid gefügt,
und das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt.
Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel durch
Destillieren entfernt. Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde eine
Lösung aus Diazomethan in Äther (hergestellt unter Verwendung von
7 g Diazald) gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde
gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel durch Destillieren
entfernt, und der so erhaltene Rückstand (der die rohe Diazoketonverbindung
enthielt) wurde in einem Gemisch von 10 ml Methanol
und 5 ml Triäthylamin gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde
1 g Silberbenzoat gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 20
Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Lösungsmittel
verdampft, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat nach Zusatz von
gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid extrahiert. Nach dem Waschen
des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch
Destillieren entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch
Chromatographie aus Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung
von 399 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) q max cm-1: 1742.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,72 (3 H, Singulett); 7,34 (5 H, Singulett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,72 (3 H, Singulett); 7,34 (5 H, Singulett).
Zu 6 ml einer Lösung von 376 mg 3α-(3′-Phenylpropyl)-4α-methoxy-
carbonylmethylcyclopentanon in Tetrachlorkohlenstoff wurden 200 mg
N-Bromsuccinimid sowie eine katalytische Menge Azobisdiisobutyronitril
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde unter Rückfluß
erwärmt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Succinimid durch Filtrieren
entfernt, und das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat abdestilliert,
unter Bildung einer rohen Bromverbindung. Die rohe
Bromverbindung wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die resultierende
Lösung wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer
äthanolischen Lösung von Natriumselenophenol (hergestellt unter
Verwendung von 240 mg Diphenyldiselenid, 64 mg Natriumborhydrid
und 10 ml Äthanol) getropft, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang
gerührt. Nach der Zugabe von 2 g Magnesiumsulfat, wurden 0,6 ml
einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung tropfenweise zugesetzt.
Nach 2stündigem Rühren wurde verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat
zugefügt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde
das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt. Der so erhaltene
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel
gereinigt, unter Bildung von 322 g der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1738.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,70 (3 H, Singulett); 6,12 (1 H, Multiplett); 6,55 (1 H, Dublett); 7,36 (5 H, Singulett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,70 (3 H, Singulett); 6,12 (1 H, Multiplett); 6,55 (1 H, Dublett); 7,36 (5 H, Singulett).
Zu 4 ml einer Lösung aus 85 mg 3α-(3′-Phenyl-2′-propenyl)-4 α-methoxycarbonylmethylcyclopentanon,
gelöst in Tetrahydrofuran,
wurden 2 ml Wasser und 200 mg Natriummetaperiodat gefügt, und anschließend
wurde eine katalytische Menge Osmiumtetraoxid zugesetzt.
Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden und
15 Minuten gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert,
und der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert, nach
Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid. Nach dem Waschen
des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel durch
Destillieren entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 3 ml
Aceton gelöst, 0,5 ml Jones-Reagens wurden zu der resultierenden
Lösung unter Eiskühlen gefügt, und anschließend wurde das Gemisch
15 Minuten stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wurde die über
schüssige Menge des Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt, und
nach dem Zusatz von gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid wurde das
Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts
mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die
so erhaltene rohe Carboxy-Verbindung wurde nach Veresterung mit
Diazomethan gelöst in Äther, gereinigt durch Chromatographie an
Siliciumdioxidgel, unter Bildung von 60 mg der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1735.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,78 (6 H, Singulett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,78 (6 H, Singulett).
Zu 50 ml einer Lösung von 470 mg 3α,4α-Dimethoxycarbonylmethyl
cyclopentanon, gelöst in Benzol, wurden 2 ml Äthylenglykol sowie
eine katalytische Menge einer p-Toluolsulfonsäure gefügt, und das
resultierende Gemisch wurde unter entwässernden Bedingungen erwärmt.
Nach beendeter Umsetzung wurde verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat
und das resultierende Gemisch wurde mit Äthylacetat
extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen
wurde das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt. Der so erhaltene
Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel
gereinigt, unter Bildung von 336 mg der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1740.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,70 (6 H, Singulett); 3,90 (4 H, Singulett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,70 (6 H, Singulett); 3,90 (4 H, Singulett).
Zu 5 ml einer Lösung aus 120 mg 1,1′-Äthylendioxy-3α,4α-dimeth
oxycarbonylmethylcyclopentan, gelöst in Dimethylsulfoxid, wurden
0,8 ml einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid (enthaltend
Natriummethoxid, entsprechend 9,5 mg Na) gefügt, und das resultierende
Gemisch wurde 30 Minuten auf eine Temperatur erwärmt, bei
der das Methanol abdestillierte. Anschließend wurde das Gemisch
bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehengelassen, mit wäßriger
Essigsäure neutralisiert und anschließend mit Äthylacetat extrahiert.
Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde
das Lösungsmittel durch Destillieren entfernt. Der so erhaltene
Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel
gereinigt, unter Bildung von 73 mg der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1620, 1665, 1730, 1755.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,78 (3 H, Singulett); 3,90 (4 H, Singulett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,78 (3 H, Singulett); 3,90 (4 H, Singulett).
Zu 5 ml einer Lösung aus 250 mg 4b-Methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxybicyclo(3,3,0)-octan-3-on,
gelöst in wasserfreiem Methanol,
wurden 35 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung gefügt. Nach 13 Minuten
wurde das überschüssige Reagens mit Essigsäure zersetzt;
wäßriges gesättigtes Natriumchlorid wurde zugesetzt; und das resultierende
Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem
Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel
abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulen
chromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von
145 mg der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) q max cm-1: 1730, 3450.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,75 (3 H, Singulett); 3,98 (4 H, Singulett); 4,33 (1 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,75 (3 H, Singulett); 3,98 (4 H, Singulett); 4,33 (1 H, Multiplett).
Zu 5 ml einer Lösung aus 140 mg 3α-Hydroxy-4b-methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan
in wasserfreiem Benzol wurden
0,6 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge Pikrinsäure
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung
stehengelassen. Anschließend wurde Äthylacetat zu dem
Reaktionsgemisch gefügt, und die resultierende Mischung wurde nach
dem Waschen mit verdünntem wäßrigem Natriumbicarbonat und anschließend
Wasser getrocknet. Der nach Entfernen des Lösungsmittels
durch Destillieren erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt, unter Verwendung von Aluminiumoxid
(Stufe III), unter Bildung von 173 mg der gewünschten Verbindung
in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1735.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,70 (3 H, Singulett); 3,90 (4 H, Singulett); 4,62 (1 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,70 (3 H, Singulett); 3,90 (4 H, Singulett); 4,62 (1 H, Multiplett).
Zu 7 ml einer Lösung aus 165 mg 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-4β-
methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxybicyclo[3,3,0]octan in Äther
wurden 130 mg Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung gefügt, und
das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Nach beendeter
Umsetzung wurden 0,51 ml 4%ige wäßrige kaustische Soda zugesetzt,
und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Der so gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, und das
Filtrat wurde konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bil
dung von 84 mg des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1:
3450.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,82 (4 H, Singulett); 4,55 (1 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,82 (4 H, Singulett); 4,55 (1 H, Multiplett).
Zu 5 ml einer Lösung aus 100 mg 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-4β-
hydroxymethyl-7,7′-äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan in 5 ml
Methylenchlorid wurde eine Lösung des Chromsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes
in Methylenchlorid (hergestellt aus 500 mg Chromsäureanhydrid,
0,7 ml Pyridin und 15 ml Methylenchlorid) gefügt, und
die resultierende Mischung wurde 10 Minuten unter Eiskühlung stehengelassen.
Nach Beendigung der Reaktion wurde eine überschüssige
Äthermenge zugefügt, und die organische Schicht wurde nacheinander
mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid, verdünntem wäßrigem
Natriumbicarbonat und anschließend gesättigtem wäßrigem Natrium
chlorid gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Die so erhaltene rohe Aldehydverbindung wurde ohne
Reinigung in 5 ml Äther gelöst, und nach Zusatz von 130 mg 2-Oxo
heptyliden-tri-n-butylphosphoran wurde das resultierende Gemisch
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend
wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der verbleibende Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel gereinigt,
unter Bildung von 98 mg der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1620, 1670, 1685.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,90 (4 H, Singulett); 4,65 (1 H, Multiplett); 6,50 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,90 (4 H, Singulett); 4,65 (1 H, Multiplett); 6,50 (2 H, Multiplett).
Zu 6 ml einer Lösung aus 95 mg 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-4β-
(3′-oxo-1′-octenyl)-7,7′-äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan in
wasserfreiem Methanol wurden 150 mg Natriumborhydrid unter Eiskühlung
gefügt, und das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten
stehengelassen. Anschließend wurde Essigsäure zugesetzt, um überschüssiges
Reagens zu zerstören, und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid
wurde zugesetzt, worauf mit Äthylacetat extrahiert wurde.
Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das
Lösungsmittel abdestilliert, und man erhielt die gewünschte Verbindung
als Öl.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 3450.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Triplett); 3,90 (4 H, Singulett); 4,67 (1 H, Multiplett); 5,58 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Triplett); 3,90 (4 H, Singulett); 4,67 (1 H, Multiplett); 5,58 (2 H, Multiplett).
Zu 100 ml einer Lösung von 4,80 g 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-
4β-(3′-hydroxy-1′-octenyl)-7,7′-äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan
in wäßrigem Aceton (Wasser : Aceton = 3 : 7) wurden 2,5 ml konz.
Chlorwasserstoffsäure gefügt, und das resultierende Gemisch wurde
1 Stunde lang unter Eiskühlung und anschließend 2 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat
und gesättigtes wäßriges Natriumchlorid wurden anschließend
zugefügt, worauf mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Waschen
des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
an Siliciumdioxidgel gereinigt, unter Bildung von 580 mg
der gewünschten Verbindung (3′β-Isomeres) in Form eines Öls aus
den weniger polaren Fraktionen und von 1,267 g einer weiteren gewünschten
Verbindung (3′α-Isomeres) in Form eines Öls aus den
polaren Fraktionen.
3′β-Isomeres:
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1732, 3380.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Triplett); 4,03 (2 H, Multiplett); 5,61 (2 H, Multiplett).
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1732, 3380.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Triplett); 4,03 (2 H, Multiplett); 5,61 (2 H, Multiplett).
3′α-Isomeres:
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1733, 3380.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,89 (3 H, Triplett); 3,80 (2 H, Multiplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1733, 3380.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,89 (3 H, Triplett); 3,80 (2 H, Multiplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Zu 12 ml einer Lösung von 500 g 3α-Hydroxy-4β-(3′-a-hydroxy-1′-
octenyl)-7-oxobicyclo(3,3,0)octan in wasserfreiem Benzol wurden
8 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge Pikrinsäure gefügt,
und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch als solches
durch Säulenchromatographie gereinigt, unter Verwendung von
Aluminiumoxid, wobei man 800 mg der gewünschten Verbindung in
Form eines Öls erhielt.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1:
1740.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Triplett); 4,67 (2 H, Multiplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Triplett); 4,67 (2 H, Multiplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Die Reaktion mit Dihydropyran und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs
wurden wie im Herstellungsverfahren 7 durchgeführt, jedoch unter Verwendung
von 710 mg 3α-Hydroxy-4b-(3′-β-hydroxy-1′-octenyl)-7-
oxobicyclo(3,3,0)octan, unter Bildung von 1,247 g der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) q max cm-1: 1740.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,89 (3 H, Triplett); 4,66 (2 H, Multiplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,89 (3 H, Triplett); 4,66 (2 H, Multiplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
648 mg 52,9% Natriumhydrid in Öl wurden mit wasserfreiem Petroläther
zur Entfernung des Öls gewaschen, und der Rückstand wurde
in 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Zu der Suspension wurden
15 ml einer Lösung aus 5,08 g 2-Oxo-8-methyl-7-nonenylphosphonat
in Tetrahydrofuran gefügt, und das resultierende Gemisch wurde
weitere 3 Stunden 30 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurden 20 ml
einer Lösung von 2,50 g 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-4β-formyl-
7,7′-äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan in Tetrahydrofuran gefügt,
die in gleicher Weise, wie im Beispiel 5 erhalten
worden war, und das resultierende Gemisch wurde weitere 45 Minuten
gerührt. Nach beendeter Reaktion wurden Essigsäure und anschließend
gesättigtes wäßriges Natriumchlorid zu dem Reaktionsgemisch
gefügt, worauf mit Äther extrahiert wurde. Nach dem Waschen
des Extrakts mit Wasser und Trocknen wurde das Lösungsmittel ab
destilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt, unter Verwendung von Aluminiumoxid, wobei man
die gewünschte Verbindung als Öl erhielt.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1630, 1675, 1700.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 1,60 (3 H, Singulett); 1,78 (3 H, Singulett); 3,93 (4 H, Singulett); 4,70 (1 H, Multiplett); 5,18 (1 H, Triplett); 6,50 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 1,60 (3 H, Singulett); 1,78 (3 H, Singulett); 3,93 (4 H, Singulett); 4,70 (1 H, Multiplett); 5,18 (1 H, Triplett); 6,50 (2 H, Multiplett).
Eine Reduktionsreaktion und die Nachbehandlung des Reaktionsgemischs
wurden in gleicher Weise wie beim Beispiel 6
durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 290 mg 3α-(2′-Tetra
hydropyranyloxy)-4b-(3′-oxo-9′-methyl-1′,8′-decadienyl)-7,7′-
äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan, unter Bildung der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) q max cm-1: 3450.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,87 (4 H, Singulett); 4,62 (1 H, Multiplett); 5,10 (1 H, Triplett); 5,54 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 3,87 (4 H, Singulett); 4,62 (1 H, Multiplett); 5,10 (1 H, Triplett); 5,54 (2 H, Multiplett).
Die Reaktion mit Chlorwasserstoffsäurelösung und Nachbehandlung
des Reaktionsgemischs wurden, wie im Herstellungsverfahren 6,
durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 3,485 g 3α-(2′-Tetra
hydropyranyloxy)-4β-(3′-hydroxy-9′-methyl-1′-8′-decadienyl)-7,7′-
äthylendioxybicyclo(3,3,0)octan, unter Bildung einer gewünschten
Verbindung (3′β-Isomeres) in Form eines Öls aus den weniger polaren
Fraktionen und einer weiteren gewünschten Verbindung (3′α-Isomeres)
in Form eines Öls aus den polaren Fraktionen.
3′β-Isomeres:
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 3400, 1735.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 1,80 (3 H, Singulett); 1,70 (3 H, Singulett); 5,15 (1 H, Triplett); 5,61 (2 H, Multiplett).
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 3400, 1735.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 1,80 (3 H, Singulett); 1,70 (3 H, Singulett); 5,15 (1 H, Triplett); 5,61 (2 H, Multiplett).
3′α-Isomeres:
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 3400, 1735.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 1,57 (3 H, Singulett); 1,65 (3 H, Singulett); 5,10 (1 H, Triplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 3400, 1735.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 1,57 (3 H, Singulett); 1,65 (3 H, Singulett); 5,10 (1 H, Triplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Die Reaktion mit Dihydropyran und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs
werden in gleicher Weise wie im Herstellungsverfahren 7
durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 910 mg 3α-Hydroxy-4β-
(3′α-hydroxy-9′-methyl-1′,8′-decadienyl)-7-oxobicyclo(3,3,0)
octan, unter Bildung der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1740.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 5,10 (1 H, Triplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 5,10 (1 H, Triplett); 5,50 (2 H, Multiplett).
Die Reaktion mit Dihydropyran und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs
werden in gleicher Weise wie im Herstellungsverfahren 7 durchgeführt,
jedoch unter Verwendung von 510 mg 3α-Hydroxy-4β-(3′β-hydroxy-
9′-methyl-1′,8′-decadienyl)-7-oxobicyclo(3,3,0)octan, wobei man
die gewünschte Verbindung in Form eines Öls erhielt.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1740.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 5,10 (1 H, Triplett); 5,60 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 5,10 (1 H, Triplett); 5,60 (2 H, Multiplett).
Die Reaktion und Nachbehandlung wurden in gleicher Weise wie im
Beispiel 7 durchgeführt, jedoch unter Verwendung
von 327 mg 52,9% Natriumhydrid in Öl, 2,74 g Dimethyl-2-oxo-4R,8-
dimethyl-7-nonenylphosphonat und 1,20 g 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-
4β-formyl-7,7′-äthylen-dioxybicyclo(3,3,0)octan, das nach
der Verfahrensweise des Beispiels 5 erhalten worden
war, unter Bildung des gewünschten Produkts in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 1625, 1665, 1690.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Dublett); 1,62 (3 H, Singulett); 1,67 (3 H, Singulett); 3,94 (4 H, Singulett); 6,50 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) δppm: 0,90 (3 H, Dublett); 1,62 (3 H, Singulett); 1,67 (3 H, Singulett); 3,94 (4 H, Singulett); 6,50 (2 H, Multiplett).
Die Reduktionsreaktion und Nachbehandlung des Reaktionsgemischs
wurden in gleicher Weise wie im Beispiel 6 durchgeführt,
jedoch unter Verwendung von 1,35 g 3α-(2′-Tetrahydropyra
nyloxy)-4β-(3′-oxo-5′R,9′-dimethyl-1′,8′-decadienyl)-7,7′-äthylen-
dioxy-cis-bicyclo(3,3,0)octan, unter Bildung der gewünschten
Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (flüssiger Film) γ max cm-1: 3480.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) wppm: 3,88 (4 H, Singulett); 5,08 (1 H, Multiplett); 5,52 (2 H, Multiplett).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃) wppm: 3,88 (4 H, Singulett); 5,08 (1 H, Multiplett); 5,52 (2 H, Multiplett).
Claims (5)
1. Bicyclo(3,3,0)octanderivate der allgemeinen Formel
worin bedeuten:
Y = 0, . . . OH oder . . . OR⁹,
worin R⁹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt,
Z eine Carbonylschutzgruppe und
R¹¹ -COOR⁸,
worin R⁸ eine niedrig-Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl darstellt, oder wenn
Y die Gruppe . . . OR⁹ bedeutet,
R¹¹ zusätzlich die Formylgruppe, die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe worin R¹² eine C₁- bis C₁₂-Alkylgruppe oder eine C₂- bis C₁₂-Alkenylgruppe bedeutet,
sowie 4β-Methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxy-bicyclo-(3,3,0)octan-3-on und 3α-Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7′- äthylendioxy-bicyclo(3,3,0)octan.
Y = 0, . . . OH oder . . . OR⁹,
worin R⁹ eine Hydroxylschutzgruppe darstellt,
Z eine Carbonylschutzgruppe und
R¹¹ -COOR⁸,
worin R⁸ eine niedrig-Alkylgruppe wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl oder iso-Butyl darstellt, oder wenn
Y die Gruppe . . . OR⁹ bedeutet,
R¹¹ zusätzlich die Formylgruppe, die Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe worin R¹² eine C₁- bis C₁₂-Alkylgruppe oder eine C₂- bis C₁₂-Alkenylgruppe bedeutet,
sowie 4β-Methoxycarbonyl-7,7′-äthylendioxy-bicyclo-(3,3,0)octan-3-on und 3α-Hydroxy-4β-methoxycarbonyl-7,7′- äthylendioxy-bicyclo(3,3,0)octan.
2. Bicyclo(3,3,0)octanderivate gemäß Anspruch 1, worin
R⁹ eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem
Sauerstoff- oder Schwefelatom in dem Ring und gegebenenfalls
mit einem oder mehreren Alkoxysubtstituenten, eine niedrig-
Alkylgruppe mit einem oder mehreren Alkoxy- und/oder Aralkoxysubstituenten
oder eine Tri(niedrig-alkyl)-silylgruppe bedeutet,
und Z eine Dialkoxygruppe, eine Alkylendioxygruppe oder eine
Alkylendithiogruppe ist.
3. Bicyclo(3,3,0)octanderivate gemäß Anspruch 1, worin
R⁸ Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl,
R⁹ 2-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydropyran-4-yl,
2-Tetrahydrothiopyranyl, Methoxymethyl,
Äthoxymethyl, 1-Äthoxyäthyl, Benzyloxymethyl, Trimethylsilyl,
Triäthylsilyl oder Tri-n-propylsilyl
und Z Dimethoxy, Diäthoxy, Methylendioxy, Äthylendioxy, Äthylendithio
oder Trimethylendithio bedeuten.
4. 3α-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-4β-methoxycarbonyl-7,7′-äthylen
dioxy-bicyclo(3,3,0)octan.
5. 3a-(2′-Tetrahydropyranyloxy)-4β-hydroxymethyl-7,7′-äthylen
dioxy-bicyclo(3,3,0)octan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP46278A JPS5495552A (en) | 1978-01-06 | 1978-01-06 | Prostacyline derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2954373A1 DE2954373A1 (de) | 1985-03-21 |
| DE2954373C2 true DE2954373C2 (de) | 1989-03-23 |
Family
ID=11474452
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2954373A Expired DE2954373C2 (de) | 1978-01-06 | 1979-01-05 | |
| DE19792900352 Granted DE2900352A1 (de) | 1978-01-06 | 1979-01-05 | Prostacyclinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19792900352 Granted DE2900352A1 (de) | 1978-01-06 | 1979-01-05 | Prostacyclinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4322435A (de) |
| JP (1) | JPS5495552A (de) |
| CH (2) | CH651292A5 (de) |
| DE (2) | DE2954373C2 (de) |
| FR (1) | FR2414039A1 (de) |
| GB (1) | GB2012265B (de) |
| IT (1) | IT1192762B (de) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040928B (en) * | 1978-01-26 | 1982-12-08 | Erba Farmitalia | Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres |
| US4732914A (en) * | 1978-02-13 | 1988-03-22 | The Upjohn Company | Prostacyclin analogs |
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4525586A (en) * | 1980-02-28 | 1985-06-25 | The Upjohn Company | Composition and process |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3201764A1 (de) * | 1982-01-21 | 1983-09-08 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | 13-thia-prostacycline, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4588823A (en) * | 1982-02-16 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | 9-substituted carbacyclin analogs |
| US4487961A (en) * | 1982-02-16 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
| US4533749A (en) * | 1982-02-16 | 1985-08-06 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
| US4590297A (en) * | 1982-02-16 | 1986-05-20 | The Upjohn Company | Novel 9-substituted carbacyclin analogs |
| US4486598A (en) * | 1982-02-22 | 1984-12-04 | The Upjohn Company | Carbacyclin analogs |
| US4585886A (en) * | 1982-03-19 | 1986-04-29 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
| US4490555A (en) * | 1982-03-19 | 1984-12-25 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
| US4487960A (en) * | 1982-04-19 | 1984-12-11 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
| EP0107733B1 (de) * | 1982-05-06 | 1988-10-19 | Cbd Corporation | Cycloaliphatische heilmittelzusammensetzungen |
| US4689345A (en) * | 1982-05-06 | 1987-08-25 | Cbd Corporation | Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes |
| US4689349A (en) * | 1982-05-06 | 1987-08-25 | Cbd Corporation | Anti-tumor halo bicyclo alkanones |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4552898A (en) * | 1982-07-14 | 1985-11-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | [3.2.0]Bicycloheptanone oxime ethers with valuable therapeutic properties |
| JPS5978179A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-05-04 | Sankyo Co Ltd | エポキシカルバサイクリン誘導体およびその製造法 |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| US4561604A (en) * | 1983-07-18 | 1985-12-31 | Shimano Industrial Company Limited | Spinning reel |
| EP0162894A4 (de) * | 1983-11-08 | 1987-01-22 | Cbd Corp | Halo-bicyclo alkanone. |
| US4683330A (en) * | 1984-03-08 | 1987-07-28 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
| US4668814A (en) * | 1984-03-08 | 1987-05-26 | The Upjohn Company | Interphenylene carbacyclin derivatives |
| US4757087A (en) * | 1985-03-19 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Carbacyclin derivatives |
| JPH075494B2 (ja) * | 1985-04-30 | 1995-01-25 | 三共株式会社 | プロスタグランジン類 |
| JPS61280294A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-10 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法 |
| ATE80314T1 (de) * | 1987-07-14 | 1992-09-15 | Sankyo Co | Zusammensetzung zur herstellung von antithrombotischen medizinischen erzeugnissen. |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| ATE276226T1 (de) * | 2001-03-29 | 2004-10-15 | Dsm Fine Chem Austria Gmbh | Verfahren zur herstellung von carbonsäuren durch oxidation von aldehyden in gegenwart von periodat,dichromat und säure in wasser |
| ES2745956T3 (es) * | 2009-09-23 | 2020-03-04 | Int Flavors & Fragrances Inc | Método de oxidación alílica para la preparación de fragancias usando compuestos organometálicos y catalizadores de oro |
| WO2011059053A1 (ja) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4064351A (en) * | 1974-09-19 | 1977-12-20 | Sankyo Company Limited | 9-OXO-15 ξ-HYDROXY-20-ALKYLIDENEPROST-13(TRANS)-ENOIC ACID DERIVATIVES |
| GB2017699B (en) | 1978-03-31 | 1983-01-12 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi2 analogues |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-01-06 JP JP46278A patent/JPS5495552A/ja active Granted
-
1979
- 1979-01-05 IT IT67023/79A patent/IT1192762B/it active
- 1979-01-05 DE DE2954373A patent/DE2954373C2/de not_active Expired
- 1979-01-05 DE DE19792900352 patent/DE2900352A1/de active Granted
- 1979-01-08 FR FR7900343A patent/FR2414039A1/fr active Granted
- 1979-01-08 CH CH4279/83A patent/CH651292A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-08 CH CH15079A patent/CH639359A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-08 GB GB79630A patent/GB2012265B/en not_active Expired
-
1980
- 1980-05-27 US US06/153,825 patent/US4322435A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH651292A5 (de) | 1985-09-13 |
| DE2954373A1 (de) | 1985-03-21 |
| IT7967023A0 (it) | 1979-01-05 |
| IT1192762B (it) | 1988-05-04 |
| DE2900352C2 (de) | 1987-04-16 |
| CH639359A5 (de) | 1983-11-15 |
| JPS5495552A (en) | 1979-07-28 |
| JPS6121216B2 (de) | 1986-05-26 |
| US4322435A (en) | 1982-03-30 |
| FR2414039A1 (fr) | 1979-08-03 |
| FR2414039B1 (de) | 1981-11-27 |
| GB2012265A (en) | 1979-07-25 |
| GB2012265B (en) | 1982-07-21 |
| DE2900352A1 (de) | 1979-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2954373C2 (de) | ||
| DE2607322A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1 alpha, 25-dihydroxycholecalciferol | |
| DE2026243A1 (de) | Verfahren für die Erzeugung von BUfalin und verwandten Verbindungen | |
| DE2032919A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Polyen verbindungen | |
| DE2423485A1 (de) | Bicyclooctan-derivate | |
| CH619700A5 (de) | ||
| DE2044698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopentanderivaten mit der Struktur der Prostaglandine | |
| EP0001089A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von halogenvinylsubstituierten Tetrahydrofuran-2-onen, bestimmte halogenvinylsubstituierte Tetrahydrofuran-2-one | |
| DE3338832C2 (de) | ||
| DE3601841A1 (de) | 7-oxabicycloheptan-derivate | |
| EP0226871A1 (de) | Ausgangsprodukte zur Herstellung von 9-beta-Chlorprostaglandinen | |
| CH623578A5 (de) | ||
| DE2253089C2 (de) | 9-Oxo-9,10,seco-östran-Derivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von 9-Oxo-D-homo-9,10-seco-östran-Derivaten | |
| CH629789A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3,3-dimethyl-4-(2,2-dihalogenvinyl)-4-hydroxybuttersaeure-1,4-lactonen. | |
| CH624656A5 (de) | ||
| AT369021B (de) | Verfahren zur herstellung neuer steroidketale | |
| CH617424A5 (de) | ||
| DE2729432A1 (de) | Cyclobutan-prostaglandine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2463432C2 (de) | ||
| DE2166797C2 (de) | Optisch aktive tricyclische Lactonaldehyde und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2613701C2 (de) | ||
| DE2626288A1 (de) | Verfahren zur stereoselektiven reduktion von prostaglandinzwischenprodukten | |
| DE2315312A1 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandin-derivaten | |
| CH637377A5 (de) | Prostansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| AT372080B (de) | Verfahren zum herstellen von neuen optisch aktiven prost-5-en-13-in-carbonsaeurederivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| Q172 | Divided out of (supplement): |
Ref country code: DE Ref document number: 2900352 |
|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2900352 Format of ref document f/p: P |
|
| AC | Divided out of |
Ref country code: DE Ref document number: 2900352 Format of ref document f/p: P |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |