DE2626288A1 - Verfahren zur stereoselektiven reduktion von prostaglandinzwischenprodukten - Google Patents
Verfahren zur stereoselektiven reduktion von prostaglandinzwischenproduktenInfo
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-
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-
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Description
PATENTANWÄLTE
D R. - I N G. 1 -:. FiNCKE
DiPL - I Γι Γ. Η. BOHR
TJ * 11 JUN' 1576
M Ü L L € R " iHASSE 31;
ßOOQ MÜNCHEN.δ
ICI Case PH 27958
Kappe: 24029
IMPERIAL CHEIlECAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien
zwischenprodukten
Priorität: 11. Juni 1975 - Großbritannien
Die Erfindung bezieht sich auf ein chemisches Reduktionsverfahren
und insbesondere auf ein neues chemisches Verfahren zur stereoselektiven Reduktion von Prostaglandinzwischenprodukten,
welche eine 15-Qxogruppe aufweisen, überwiegend zu
dem bevorzugten 15-Hydroxyepimer.
Bei einer vielfach, verwendeten Synthese von Prostaglandinen
und prostaglandinartigen Verbindungen wird bei einer Stufe
7098 13/09
262G288
ein Keton I in ein Gemisch, aus epimeren cl- und ß-Alkoholen II
reduziert (R = C-16 und aufwärts einer bekannten Prostaglan-
2 din- oder prostaglandinartigen Verbindung, E = eine Carbonsäureacylgruppe,
wie z.B. 4—Phenylbensoyl):
R2O
H(OH).
Bei dem üblicherweise verwendeten Reduktionsverfahren wird das Keton nicht stereoselektiv reduziert, wobei ein Gemisch
aus gleichen Mengen der a-Hydroxy- und ß-Hydroxyepimeren erhalten
wird, wogegen im Falle von natürlichen Prostaglandinen-Ex],
-Eo, -Ex]O. und -T*^a- un<i von synthetischen Analogen, die
gegenwärtig entwickelt werden, nur das 15>a-Hydroxyepimer als
nützlich angesehen wird. Die normalerweise verwendeten Reduktionsverfahren sind deshalb für die kommerzielle Herstellung
dieser Verbindungen unattraktiv, da sie also zusammen mit dem gewünschten a-Hydroxyepimer eine gleiche Menge des unerwünschten
ß-Hydroxyepimers bilden.
Es wurden bereits einige Versuche unternommen, stereoselektive Reduktionen aufzufinden, wie sie beispielsweise in The Journal
of The American Chemical Society, 1972, Bd. 94, SS. 8616 bis
8618, und in der GB-PS 1 384 865 beschrieben sind. Diese beiden Verfahren leiden jedoch in kommerzieller Hinsicht unter
dem Nachteil, daß ein teures "voluminöses Borohydrid" als Reduktionsmittel
verwendet werden muß. Das letztere Verfahren leidet außerdem noch unter dem zusätzlichen Nachteil, daß besonders
voluminöse Schutzgruppen im Substrat und eine Reaktionstemperatur von ungefähr -120 bis -1300G erforderlich sind.
- 2 709813/0984
Eine solche Temperatur erfordert die Verwendung von aus verflüssigten
Gasen bestehenden Kühlmitteln, die für die kommerzielle Routineherstellung gefährlich und unbequem sind.
Las erstere Verfahren, bei dem ein voluminöses Reagenz, eine
voluminöse Schutzgruppe und eine sehr niedrige Temperatur verwendet werden, ergibt eine hohe Srereoselektivität bis zu ungefähr
90 c/o des gewünschten ct—Hydroxyepimers, während das letztere
bequemere Verfahren, bei dem keine voluminöse Schutzgruppe oder kein aus verflüssigtem Gas bestehendes Kühlmittel verwendet
wird, höchstens ungefähr 80 % des gewünschten a-Hydroxyepimers ergibt.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Reduktionsverfahren
zu schaffen, bei welchem entweder überhaupt keine Schutzgruppe oder nur eine leicht und bequem anfügbare
und entfernbare Schutzgruppe erforderlich ist, welches weiterhin kein verflüssigtes Gas als Kühlmittel erfordert und welches
außerdem eine hohe Stereospezifität von mindestens 75 % eines ct-Hydroxyepimers ergibt.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung eines Gemische aus Epimeren der Formel:
III
HO*
worin R für 0-16 und aufwärts eines bekannten Prostaglandins oder einer bekannten prostaglandinartigen Verbindung steht,
entweder R für ein 6-Carboxy-2-cis-hexenyl~, 6-Carboxyhexyl-,
6-(C/| u -Alkoxycarbonyl)-2-cis-hexenyl-, 6-(O^^-Alkoxycarbonyl)-
- 3 -709813/0984
hexyl-, 6-[Tri(C^_^-alkyl)silyloxycarbonyll-2-cis-hexenyl-
cder 6-[TrI(Gy, ,. -alkyl)siIyIoxycarbonyl]hexyl -Radikal und R
3 4 für ein Hydroxyradikal steht oder R und R gemeinsam, mit den
beiden benachbarten Ringkohlenstoffatomen einen Lactonring der Formel:
oder
IVA
IVB
bilden und R^ für ein Wasserstoff- oder Jodatom steht, wobei
das Gemisch mindestens 1S9 % von dem Seitenketten-cc-hydroxyepimer
enthält, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der For mel:
CO. R-
1 3 "5
worin R , R^ und R-^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
R die oben angegebene Bedeutung besitzt oder für ein j alkyl)silyloxy-Radikal steht und R für ein Wasserstoffatom,
ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal oder ein Trialkylsilylradikal,
worin jedes Alkyl 1 bis M- Kohlenstoffatome aufweist, ein Tribenzylsilyl-
oder Triphenylsilylradikal steht, mit einem Diisobornyloxy-aluminium-alkoxid,
worin der Alkoxidteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder Di-isopropoxy-aluminium-diphenylmethoxid
in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen +250C und -800C reduziert wird und anschließend,
— 4 —
709813/0984
6 4-
wenn R nicht für ein Wasserstoffatom steht oder wenn R für
ein 1Tri(C^_^~alkyl)silyloxy-Radikal steht, die Schutzgruppe
er sauren Bedingungen abhydrolysiert wird.
1
Spezielle Werte für R sind beispielsweise ein C2, 7-Alkylraäikal, insbesondere ein n-Pentylradikal, ein Phenoxymethylradikal, das ggf. im Phenylring mit einem Halogenatom oder einem Trifluoromethylradikal substituiert ist, und ein Pyridyloxyradikal, das ggf. durch Halogen substituiert ist. Spezielle Phenoxymethylradikale sind ein 3-Ch.lorophenoxymethylradikal und ein J-^ifluoronethylphenoxymethylradikal, und ein spezielles Pyridyloxyradikal ist beispielsweise ein 5-Chloropyrid-2-yloxymethyl-Radikal.
Spezielle Werte für R sind beispielsweise ein C2, 7-Alkylraäikal, insbesondere ein n-Pentylradikal, ein Phenoxymethylradikal, das ggf. im Phenylring mit einem Halogenatom oder einem Trifluoromethylradikal substituiert ist, und ein Pyridyloxyradikal, das ggf. durch Halogen substituiert ist. Spezielle Phenoxymethylradikale sind ein 3-Ch.lorophenoxymethylradikal und ein J-^ifluoronethylphenoxymethylradikal, und ein spezielles Pyridyloxyradikal ist beispielsweise ein 5-Chloropyrid-2-yloxymethyl-Radikal.
Spezielle Trialkylsilylradikale, die für R verviendet werden
können, sind Trimethylsilyl-, Iriäthylsilyl-, Iributylsilyl-,
Triphenylsilyl-, Sribenzylsilyl- und t-Butyldimethylsilylradikale.
Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Di-isobornyloxy-aluminiumisopropoxid.
Geeignete inerte Lösungsmittel, die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise Toluol,
Äthylacetat und Tetrahydrofuran sowie Gemische aus Toluol und Äthylacetat oder Toluol und Tetrahydrofuran.
Eine zweckmäßige Reaktionstemperatur ist ungefähr -78°C. Diese
kann leicht durch ein Kühlbad aus Trockeneis in Aceton erreicht werden.
Die praktische Verwendbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens hängt auch von der Leichtigkeit ab, mit der der kleinere Anteil
des unerwünschten ß-Hydroxyepimers aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt
entfernt werden kann.
- 5 70981 3/0984
Bei eier Herstellung von Cloprostenol (III, R = 3-Chloropheiioxymethyl,
R. = 6-Carboxy-2-cis-he:xenyl, R = Hydroxy, ΉΡ =
Wasserstoff, Seiteuketten-OL-hydroxyepimer) können bis zu 20 %
des Seitenketten-ß-hydroxyepimers leicht entweder durch Kr istallisation
des Reaktionsprodukts III (R = 3-Chlorophenoxy-
3 δ.
methyl, R , R und die beiden benachbarten Ringkohlenstoffatome
bilden einen Ring der Formel IVA, R = Wasserstoff, Ringhydroxygruppe
geschützt als Trialkylsilyläther) oder durch Eristallisation des fertigen Produkts (III, R = 3-Chlorophenoxy-
7. Α. π
methyl, Ti/ = 6-0arboxy-2-cis-hexenyl, R = Hydroxy, R-^ = Wasserstoff)
entfernt v/erden.
Bei der Herstellung von Fluprostenol (III, R = 3-Trifluorome-
3 4-
thylphenoxymethyl, R = 6-Carboxy-2-cis-hexenyl, R = Hydroxy,
R-7 = Wasserstoff, Seitenketten-a-hydroxyepinier) können bis zu
20 % des Seitenketten-ß-hydroxyepimers leicht durch Kristallisation des Diolreaktionsprodukts (III, R = 3-Trifluoromethyl-
3 4-
phenoxymethyl, R^, R und die beiden benachbarten Ringkohlenstoffatome
bilden einen Ring der Formel IVA, R-7 = Wasserstoff)
entfernt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Hochdruckflüssigkeitschromatografie wurde auf einer
"Partisil"-Silicakolonne (Partisil ist ein eingetragenes Warenzeichen),
Teilchengröße 5 u> ausgeführt, wobei die Elution mit
2S % Acetonitril in Chloroform (zur Trennung von Diolgemischen),
Hexan/absolutem Äthanol/Essigsäure (Volumenverhältnis 93/6,5/0,5)
(zur Trennung von Prostaglandinsäuregemischen) oder Chloroform
(zur Trennung von silylierten Enolgemischen) erfolgte. Die
Spitzen des Chromatogramms wurden durch UV-Absorption bei 275 nm ermittelt.
168 mg M-B- O- ( 3-Chlorophenoxy) -3-oxo-1 -trans-butenyl] -2,3,3aß, 6aß-
- 6 709813/0984
AO
tetrah.ydro-5cL-hydroxy-2-oxocyclopenteno[bJ furan wurden in
einem Gemisch, aus 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Toluol aufgelöst,
und die Lösung wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, während 6 Kristalle Toluol-p-sulfonsäure und dann 126 μΐ
2,3-Dihydropyran zugegeben wurden. Fach. 2 1/4- st wurden einige
Tropfen Pyridin zugesetzt.
Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in einem Aceton/Trockeneis-Bad auf -780C abgekühlt.
2,5 ml einer 0,3 ei Lösung von Di-isobornyloxy-aluminiumisopropoxid
in Toluol wurden während 5 min zugegeben, worauf das Gemisch 5 st gerührt wurde. Dann wurde 1 ml Wasser zugesetzt,
worauf die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Jetzt wurden 5 ml Äthylacetat und 5 ml
2 η Salzsäure zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft.
Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol aufgelöst, worauf 6 Kristalle
Toluol-p-sulfonsäure zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 4- 1/2 st gerührt, 2 Tropfen Pyridin wurden zugesetzt, und
das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand bestand aus 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxy-1-transbutenyl]-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5^-hydroxy-2-oxocyclopenteno-[ß]
furan, welches gemäß einer Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) 83 % des 3<x-Hydroxyepimers und 17 % des 3ß-Hydroxyepimers
enthielt, wobei ein Vergleich mit authentischen Proben vorgenommen wurde.
Eine ähnliche Reduktion, die bei Raumtemperatur ausgeführt wurde, ergab 60 % 3a~Hydroxyepimer und 4-0 % 3ß-Hydroxyepimer.
Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid wird zweckmäßig aus
dl-Isoborneol und Aluminium-isopropoxid hergestellt.
- 7 -70981 3/0984
ή1
2626289
Das in den Absätzen 2 und 3 von Beispiel 1 beschriebene Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid-Reduktionsverfahren
wurde ■wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial 4-ß-[4—(3-Chlorophenoxy)-3-oxo-1-trans-butenyl]
-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5a-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno
[b] furan verwendet wurde. Die Reduktion war nach 2 1/4 st zu Ende. Die schützende Trimethylsilylgruppe
wurde während der Aufarbeitung durch Extraktion des Produkts in 10 ml Ithylacetat und Schütteln des Ithylacetatextrakts
mit 5 ώ 2 η Salzsäure während 2 min entfernt. Das
gleiche Produkt wie in Beispiel 1 wurde erhalten. Es bestand gemäß HPLC zu 93 % aus 3a-Hydroxyepimer und zu 7 % aus 3ß-Hydroxyepimer,
wobei ein Vergleich mit authentischen Proben vorgenommen wurde.
Das in dem obigenVerfahren verwendete Ausgangsmaterial wurde
wie folgt erhalten:
3,36 g 4-ß- [4— (3-Chlorophenoxy)-3-oxo-1 -trans-butenyl]-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan
wurden in 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Toluol unter Rühren unter Argon aufgelöst. 1,62 g Hexamethyldisilazan und 1,08 g
Trimethylchlorosilan wurden zugegeben, und das Gemisch wurde
17 st unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine Lösung des Trimethylsilyläther-Ausgangsmaterials erhalten wurde.
Diese Lösung kann ohne Isolation des Ausgangsmaterials beim Reduktionsverfahren verwendet werden.
Eine ähnliche Reduktion, die bei -15°0 ausgeführt wurde, ergab
74- % 3<*-Hydroxyepimer und 26 % 3-ß-Hydroxyepimer.
- Beispiel 3
■ Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt,
außer daß Trimethylsilylätherlösung zur Trockene eingedampft
- 8 709813/0984
v.-.iräe. Der Rückstand vrarde in Äthylacetat aufgelöst, und die
Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, um Siliconnebenprolukte
zu entfernen. Die Reduktion wurde in Äthylacetatlösung bei -?80C ausgeführt und war nach 2 1/2 st zu Ende. Die Trinethylsilylschuts;~ruppe
wurde durch Schütteln der Äthylscetatlösung
des -.c;-uktioni3produkts mit Salzsäure entfernt, und das nicht Hehr
et-schützte Produkt enthielt gemäß HPLC 87 % von dem 3C(--Hydroxyopimer
und 13 % von dem Jß-Hydroxyepimer, wobei ein Vergleich
mit; authentischen Proben vorgenommen wurde.
Das in Beispiel 1 beschriebene Reduktionsverfahren wurde wiederholt,
wobei 5a--(t-Butyldimethylsilyloxy)-4ß-[4—(3-chlorophenoxy)-3-oxo-i-trans-butenyl]2,3,3&ß,6aß-tetrahydro-2-oxocyclopenteno[b]furan
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktion wurde in Toluol ausgeführt und war nach 1 st zu
Ende. Die schützende t-Butyldimethylsilylgruppe wurde durch
Abdampfen des Lösungsmittels vom Produkt, Auflösen des Rückstands in Methanol, Zusatz von Toluol-p-sulfonsäure und Rühren
des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur während 18 st entfernt. 2 Tropfen Pyridin wurden zugegeben, und das Ganze
wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform, welches 25 % Acetonitril enthielt, aufgelöst. HPLC-Prüfung
dieser Lösung zeigte, daß das Reaktionsprodukt zu 95 % aus dem 3oi--Hydroxyepimer und zu 5 % aus dem 3ß-Hydroxyepimer
bestand, wobei ein Vergleich mit authentischen Proben vorgenommen wurde.
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
337 nig 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-OXO-1-trans-butenyl] -2,3,3aß,6aßtetrahydro-5a-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]furan
wurden in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst, 362 mg t-Butyldimethylchlorosilan
- 9 709813/0984
wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Argon bei Raumtemperatur
15 sin gerührt. Dann wurden 34- mg Imidazol zugesetzt.
Nach 2 st wurden 5 ml Athylacetat und 5 nil Wasser zugegeben,
worauf das Gemisch über Facht stehen gelassen wurde. 5 ml ithylacetat wurden zugesetzt, der A'thylecetatextrakt wurde
abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei das
gev.ünschte Ausgangsmaterial erhalten wurde.
Sine ähnliche Reaktion wie die oben beschriebene wurde bei 3&umtemperatur in einen Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran
ausgeführt. Die Reaktion war in 1 st zu Ende. Das Produkt enthielt
76 % von dem 3a-Hydroxyepimer und 24- % von dem 3ß-Hydroxyep
inier.
Das in Beispiel 1 beschriebene Reduktionsverfahren wurde wiederholt,
wobei 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-oxo-1-trans-butenyl]-2,3
5 3aß, 6aß-tetrahydro~5>a-hydroxy-2-oxocyclopenteno [bj furan
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktion wurde in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran ausgeführt. Sie
war in 6 st bis zu ungefähr 75 % abgelaufen. Das Produkt wurde
durch Dünnschichtchromatografie (TLC) auf Silicagel geprüft, wobei eine Elution mit 20 % Aceton enthaltendem Methylenchlorid
durchgeführt wurde. Das Produkt enthielt 80 % von dem 3cu-Eydroxyepimer und 20 % von dem 3-ß-Hydroxyepimer. Dabei wurde
ein Vergleich mit authentischen Proben vorgenommen.
Das in Beispiel 1 beschriebene Reduktionsverfahren wurde wiederholt,
wobei 2,3,3aßi6aß-Tetrahydro-5a-hydroxy-2-oxo-4-ß-E3-oxo-4-(3-trifluoromethylphenoxy)-1-trans-butenyl]
-cyclopenteno Lb] furan als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reak-
- 10 -709813/0984
tion wurde in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran ausgeführt. In 7 st war sie bis zu ungefähr 80 % abgelaufen.
Durch TLC auf Silicagel unter Elution mit 20 % Aceton enthaltendem
Kethylenchlorid wurde gezeigt, daß das Produkt zu annähernd 80 % aus dem 3<*-Hydroxyepimer und zu annähernd 20 %
aus dem 3ß-Hydroxyepimer bestand. Dabei wurde ein Vergleich mit authentischen Proben vorgenommen.
3eif-"oiel 7
Las in Beispiel 1 beschriebene Reduktionsverfahren wurde wiederholt,
wobei 2,3,3aß,6aß-Tetrahydro-2-oxo-4-ß-[3-oxo-4~(3-trifluoromethylphenoxy)-1-trans-butenylj-5oc-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno!b!furan
als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Die Reaktion wurde in einen Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran
ausgeführt und war nach 2 st zu Ende. Uach Entfernung der schützenden Trimethylsilylgruppe wurde durch TLC auf Silicagel
unter Slution mit 30 % Aceton enthaltendem Methylenchlorid gezeigt, daß das Produkt annähernd 90 % von dem 3a-Hydroxyepiner
und annähernd 10 % von dem 3ß-Hydroxyepimer enthielt. Dabei wurde ein Vergleich mit authentischen Proben vorgenommen.
Die in Absatz 2 von Beispiel 1 beschriebene Reduktion mit Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid
wurde wiederholt, wobei als Ausgangsmaterial ein silyliertes Enon der Formel I (R besitzt
die in der Tabelle angegebenen Werte) verwendet wurde. Dabei wurden silylierte Snolprodukte der Formel II erhalten.
Das Verhältnis von <Z-Hydroxyepimer zu ß-Hydroxyepimer (a:ß)
im silylierten Endprodukt II wurde durch HPLC bestimmt:
709813/0984
| Λ R' |
R2 | Reaktions zeit (st) |
ct:ß |
| 3-Chlorophenoxymethyl | (C2H5)3Si | 2,25 | 96:4 |
| 3-Chlorophenoxyiaethyl | Cn-C4H9)3Si | 2,5 | 93:7 |
| 3-Chlorophenoxymethyl | (C6H5)3Si | 5* | 90:^0 |
Weitere Portion Reduktionsmittel nach 4 st zugesetzt.
Das Triäthylsilylenon-Ausgangsmaterial der Formel I wurde wie
folgt hergestellt:
169 mg 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-oxo-1-trans-butenyll-2,3,3aß,6aßtetrahydro-5ct-hydroxy-2-oxocyclopenteno
M furan und 1 ml trokkenes Toluol wurden unter Argon bei Raumtemperatur miteinander
gerührt, worauf 300 μΐ trockenes Dimethylformamid zugegeben
wurden, bis eine klare Lösung erhalten wurde. 80 μΐ Pyridin
wurden zugesetzt, worauf sich der Zusatz von 168 μΐ Triäthylchlorosilan
anschloß. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt. Nach 17 st wurden weitere 40 μΐ Pyridin und 84 μΐ
Triäthylchlorosilan zugesetzt. Das Rühren wurde dann weitere 6 st fortgesetzt. 5 elL Wasser wurden dann zugegeben, das Gemisch
wurde mit 10 ml Äthylacetat extrahiert, und das Äthylacetat wurde mit 10 ml eines Gemische aus gleichen Volumina
gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der
zurückbleibende farblose Gummi kristallisierte beim Stehen. Dabei wurde 4ß-C4-(3-0hlorophenoxy)-3-oxo-1-trans-butenyl]-2,3,3&ß,6aß-tetrahydro-2-oxo-5a—triäthylsilyloxy-cyclopentenoCb]
furan, R^, = 0,63 (Toluol/ Äthylacetat im Vol.-Verhältnis
1:1) erhalten.
Bei der Herstellung des Tri-n-butylsilylenon-Ausgangsmaterials
- 12 -
7098 13/0984
wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 1,69 S
des Cyclopentene[bjfuran-Ausgangsmaterials verwendet wurden
und wobei anstelle von Triäthylchlorosilan 2,55 g Tri-n-butylchlorosilan
verwendet wurden. Das Reaktionsprodukt wurde nach 17 st aufgearbeitet. Das Produkt wurde durch Kolonnenchromatografie
auf 150 g Kieselgur gereinigt. Das Material wurde auf
die Kolonne in Methylendichloridlösung aufgegeben. Die Elution
wurde mit dem gleichen Lösungsmittel durchgeführt. Die ersten 650 ml des Eluats wurden verworfen, und die folgenden 1800 ml
wurden eingedampft, wobei das Tri-n-butylsilylenon als farbloses
Öl erhalten wurde, das nach einer 2stündigen Trocknung bei 0,1 mn Hg sich verfestigte. R51 = 0,19 (Methylendichlorid);
R51 = 0,71 (Toluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis 1:1).
Bei der Herstellung des Triphenylsilylenon-Ausgangsmaterials
wurde das oben beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 1,69 g des Cyclopenteno[b]furan-Ausgangsmaterials und 2,95 g Triphenylchlorosilan
anstelle von Triäthylchlorosilan verwendet wurden. Das Reaktionsprodukt wurde nach 24 st aufgearbeitet.
Es wurde durch Kolonnenchromatografie auf 190 g Kieselgur gereinigt, wie es oben für die Tri-n-butylverbindung beschrieben
ist. Die ersten 1550 ml Eluat wurden verworfen, und die folgenden
1750 ml wurden eingedampft. Dabei xvurde Triphenylsilylenon
als spröder weißer Schaum erhalten, der in ein hartes blaßgelbes Glas zusammensank. R™ = 0,13 (Methylendichlorid); H-, =
0,53 (Toluol/lthylacetat im Vol.-Verhältnis 1:1).
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das 1,90^-LaCtOn von 16-(3-Chlorophenoxy)-90L,11a-dihydroxy-15-0X0-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
als Ausgangsmaterial verwendet wurde und wobei die Reduktion nach 6 st abgebrochen wurde. Das Produkt wurde mit wäßrigem
methanolischem Kaliumhydroxid hydrolysiert. Dabei wurde 16-(3-
- 13 70981 3/0984
Chlorophenoxy) -9α, 11 α, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,i3-trans-prostadiensäure
erhalten, die gemäß KPLG 85 % von dem 1 ^o-Hydroxyepimer und 15 % von dem 15ß-Hydroxyepinier
enthielt.
Das Lactonausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten:
6»07 g 7-C2ß-Dimethoxymethyl-5a-hydroxy-3°i--(tetrariydropyran-2-yloxy)cyclopent-1aJ-yljhept-5-ensäure
wurden in 40 ml Pyridin unter Argon aufgelöst und mit 6,80 g (2 Äquivalente) 4-Phenylbenzoylchlorid
behandelt. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Pyridin wurde durch
azeotrope Destillation mit Toluol entfernt, und der Rückstand wurde zwischen 200 ml Diäthyläther und 75 ml gesättigter wäßriger
xTatriumbicarbonatlösung verteilt. Das Gemisch wurde filtriert,
um unlösliches Katerial zu entfernen, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit weiteren 25 ml ilatriumbicarbonatlösung
gewaschen. Die wäßrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und wieder mit 100 ml Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden dann mit 50 nil Wasser
und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde
wieder einer azeotropen Destillation mit Toluol unterworfen und dann durch Kolonnenchromatografie auf Magnesiumsilicat
("j?lorisil" - eingetragenes Warenseichen) unter Elution mit
■Toluol gereinigt. Es wurden 10 ml-Fraktionen gesammelt. Die
Fraktionen 5 bis 36 wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde 7-[2ß-Dimettioxymethyl~5°i--hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopent-1a-yllhept-5-ensäurelacton
erhalten, R™ = 0,5S (Diäthyläther).
1,9s g des Lactons wurden in 30 ml trockenem Methanol aufgelöst,
und dann wurden annähernd 100 mg Toluol-p-sulfonsäuremonohydrat
zugesetzt. ITach 4$ min wurden 0,7 ml Pyridin zugegeben,
worauf das Gemisch zur Trockene eingedampft wurde und
709813/0984
das zurückbleibende Pyridin durch azeotrope Destillation mit
Toluol entfernt wurde. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Diäthyläther
und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung verteilt, und die Kochsalzlösung wurde abgetrennt und mit weiteren 50 ml
Äther gewaschen. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und zur •'iirockene eingedampft. Dabei wurde das -1-(5a)-Lacton von
7-(23-Dimethoxyn:ethyl-3a, 5a-dihydroxycyclopent-iO--yl)hept-5-ensäure
als Gummi erhalten; Rv = 0,33 (Diäthyläther).
1,38 g des Lactons wurden in 20 ml 0,5 η Salzsäure und 20 ml
Tetrahydrofuran aufgelöst, worauf die Lösung über Eacht stehen gelassen wurde. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt
und mit 0,7 g Kaliumcarbonat neutralisiert. 2,22 g 3-(3-Chlorophenoxy)-2-oxopropylphosphonsäure-dimethylester
wurden zugegeben, worauf eine Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 6 ml Wasser allmählich während 5 ^in zugesetzt wurde. Nach 30 min wurden
portionsweise weitere 0,5 g des Phosphonats und 0,3 g Kaliumcarbonat zugesetzt, um die Reaktion zu Ende zu bringen.
Hach 2 st wurden 1,2 g Glyoxylsäure und 2,0 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 30 min gerührt, worauf 25 ml
Äthylacetat zugesetzt wurden. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit 25 ml Äthylacetat
gewaschen. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt, mit V/asser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft,
wobei ein dicker Gummi zurückblieb. Der Gummi wurde durch Kolonnenchromatografie auf 50 g Kieselgur unter Elution ;
mit einem Gemisch von 10 Vol.-% Isopropanol in Toluol gerei- j nigt. Dabei wurden 20 ml-Fraktionen gesammelt. Die Fraktionen |
5, 6 und 7 wurden vereinigt und eingedampft, wobei das ge- | wünschte Lactonausgangsmaterial, nämlich 1,9a-Lacton von 16-(3-Chlorophenoxy)
-9 a, 11 «--dihydroxy-15-oxo-17,18,19,20-t etranor- {
5-cis,13-trans-prostadiensäure, R™ = 0,54- (20 YoI.-% Isopropanol
in Toluol) erhalten wurde.
- 15 70981 3/0984
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei
als Ausgangsmaterial das 1,9&-Lacton von 16-(3-Chlorophenoxy)-9ct-hydroxy-15-0X0-11ou-trimethylsilyloxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
verwendet wurde und wobei die Reduktion in 3 st zu Ende war.
Die Trimethylsilylschutzgruppe wurde während des Aufarbeitungsverfahrens
entfernt, und zwar dadurch, daß das rohe Produkt mit 5 ml 2 η Salzsäure 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde,
10 ml Wasser zugegeben wurden, eine Extraktion mit 10 ml Ithylacetat
vorgenommen wurde, der Extrakt mit einem 1:1-Volumengemisch aus Kochsalzlösung und Wasser gewaschen wurde und das
Lösungsmittel abgedampft wurde. Das Produkt wurde mit wäßrigem methanolischem Kaliumhydroxid hydrolysiert. Dabei wurde 16-(3-Chlorophenoxy)-9a,
11 o, 15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-5-cis,13-trans-prostadiensäure
erhalten, die gemäß HPLC 81 % von dem 15a--Hydroxyepimer und 19 % von dem 15ß-Hydroxyepimer
enthielt.
Das Trimethylsilyl-Ausgangsmaterial wurde aus dem entsprechenden
11tt-Hydroxy-Ausgangsmaterial von Beispiel 9 durch das im
zweiten Absatz von Beispiel 2 beschriebene Silylierungsverfahren erhalten.
Das in Beispiel 2 beschriebene Reduktionsverfahren wurde wiederholt,
wobei 1 Äquivalent Di-isopropoxy-aluminium-diphenylmethoxid
als Reduktionsmittel anstelle von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid
verwendet wurde. Nach 1 1/2 st wurde ein weiteres Äquivalent des Reduktionsmittels zugesetzt, worauf
das Gemisch weitere 2 1/2 st gerührt wurde. Die schützende Trimethylsilylgruppe wurde während des Aufarbeitungsverfahrens
709813/0984
dadurch, entfernt, daß die Lösung des Produkts mit 0,1 η Salzsäure
2 st gerührt und das Produkt gemäß Beispiel 10 ez-ctrahiert
wurde. Das Produkt, nämlich /f-ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxy-1-transbutenyl·]
-2,3,3aß, 6aß-tetrahydro-5ct-hydroxy-2-oxocyclopentenole]furan,
enthielt gemäß HPLG 95■>5 % von dem
Qt-Epimer und 4,5 % von dem ß-Spimer.
134- mg 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-0x0-1-trans-butenyl]-2,3,3aß,6aß
tetrahydro-6ß-jodo-2-oxo-5°^-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno Cbjfuran
wurden in 2 ml trockenem Toluol hei 220C unter Argon gerührt,
viorauf während 10 sek 1,0 ml einer 0,3 ^ Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid
in Toluol zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 2 st gerührt, worauf 6 Tropfen Wasser zugesetzt
wurden. Dabei wurde eine flockige Ausfällung erhalten, die mittels "Eyflo" (Hyflo ist ein Warenzeichen für ein Kieselgurfiltrierhilfsmittel)
abfiltriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit 6 ml Äthylacetat gewaschen. Das Eiltrat wurde mit
2 ml eines 1:1-Volumengemischs aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde
abgedampft, wobei eine blaßorange Paste erhalten wurde, die
das Trimethylsilylenol 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-hydroxy-1-trans-butenyl]
-2,3,3&ß, 6aß-tetrahydro-6ß- jodo-2-oxo-5°t-( trimethylsilyloxy)cyclopentene
Lb] furan enthielt. Es kristallisierte beim Stehen über Nacht aus.
Das Trimethylsilylenol wurde in 20 ml Äthylacetat aufgelöst,
10 ml 2 η Salzsäure wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 25 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei die schützende Trimethylsilylgruppe
entfernt wurde. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 10 ml eines 1:1-Volunengemischs aus gesättigter
Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Dabei wurde das Diol
4-ß- C4— (3-Chlorophenoxy)-3-hydroxy-1 -trans-butenyl] -2,3,3aß, 6aß-
-V- .-λτο
709813/098 4
tetrühydrO^a-hydroxy-öß-jodo^-oxocyclopenteno [b] furan erhalten,
(3a s 87 % von dem α-PIydroxyepimer 1^cL ^ 3 % von den ß-Iiydroxyepimer
enthielt.
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Trimethylsilyläther
wurde wie folgt hergestellt:
1,14g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3,3aß,6aß-tetrahydro-5a-hydroxy-6ß-jodo-2-oxocyclopenteno
Lb] furan vnirden durch. Rühren unter Argon bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 8 ml Tetrahydrofuran
und 6,8 ml Wasser aufgelöst. 2,4- ml 50%ige (V/V) konzentrierte Schwefelsäure wurden zugegeben, das Gemisch wurde 2 st
gerührt und auf 00G abgekühlt, und dann wurden 5 ml 5 2. liatriumhydroxid
zugesetzt, worauf sich, der Zusatz von 1,4-5 S Kaliumcarbonat
anschloß, bis der pH 7-8 betrug.
Diese neutralisierte Lösung wurde zu einer Lösung von 1,35 g
3-(3-Chlorophenoxy)-2-oxopropylphosphonsäure-dimethyles"cer
in 6 ml 'Tetrahydrofuran zugegeben, welche ebenfalls auf O0C
abgekühlt worden war. Die Lösung wurde heftig gerührt, währenddessen eine Lösung von 1,59 g Kaliumcarbonat in 5 slL Wasser,
die auf O0C abgekühlt war, tropfenweise während 5 min zugegeben
wurde. Das Rühren wurde 1 1/4- st bei OCC fortgesetzt.
0,423 g Glyoxylsäure-monohydrat wurden zugegeben, und die Lösung wurde weitere 4-5 min bei O0C gerührt, wobei während der
ersten 15 min weitere 276 mg Kaliumcarbonat zugesetzt wurden.
Das Gemisch wurde 2mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde 3&al mit je 15 ml eines 1:1-Volumengemischs
aus gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und schließlich getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde.
Dabei wurde 4ß-[4-(3-Chlorophenoxy)-3-oxo-1-trans-butenyl]-2,313aß16aß-tetrahydro-5a-hydroxy-6ß-godo-2-oxocyclopenteno
[b]-furan, R-, = 0,71 (20 Vol.-% Aceton in Methylendichlorid) erhalten.
. - 18 VUS813/0984
Das Produkt vairde in das gewünschte Trimethylsilyläther-Ausgangsmaterial,
Ep = 0,85 (Toluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis
1:1), durch das im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahren umgewandelt.
Das Snol 4-ß-[4-(3-Ohlorophenoxy)-3-hydroxy-1-trans-butenyll- ·
2,3,3aß»6aß-tetrahydro-6ß-jodo-2-oxo-5a-(trimethylsilylojcy)-cyclopenteno[b]furan,
welches im obigen Verfahren hergestellt worden war, konnte in das bekannte Prostaglandinzwischenprodukt
4-ß- Lzi— ( 3-Chlorophenoxy) -3-hydroxy-i -trans-butenyl] 2,3,3&ßι6aß-tetrahydro-2-oxo-5a-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno
Lb] furan wie folgt überführt werden:
10? mg des Snols wurden in 1 ml trockenem Toluol unter Argon
bei Raumtemperatur gerührt, SO μΐ (83 mg) Tri-n-butyl-zinnhydrid
wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtempera tur gerührt. Nach 2 1/2 st wurden weitere 4-0 μΐ Tri-n-butylzinnhydrid
zugesetzt, und das Rühren wurde über Eiacht fortgesetzt.
2 ml Hexan wurden zugesetzt, die Lösung wurde mit 4ß-Q4
(3-Chlorophenoxy)-3ci-hydroxy-1~trans-butenylJ -2,3,3 aß, 6aß-tetrahydro-2-oxo-5a--(trimethylsilylo^^r)
cyclopenteno [bl furan geinpft und kristallisieren gelassen. Das Produkt, R? = 0,4-2
([?oluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis 1:1), x^ar mit einer
authentischen Probe identisch.
Das im ersten Absatz von Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde bei einer Temperatur von -10°0 wiederholt. Eine Untersuchung
des Trimethylsilylenolprodukts durch HPLO ergab 93 % oc-Hydroxyepimer und 7 % ß-Hydroxyepimer.
Das im ersten Absatz von Beispiel 12 beschriebene Verfahren wurde bei einer Temperatur von -780C wiederholt. Die Reaktion
- 19 709 813/0984
war in ungefähr 5 st zu Ende. Die Schutzgruppen vmrden zur Bildung
des Diols vom Produkt abgespalten, wie es im zweiten Absatz von Beispiel 12 beschrieben ist. Das Produkt enthielt
98,5 % tt-Hydroxyepimer und 1,5 % ß-Hydroxyepimer.
Eine Lösung von 0,25 g 4ß-[4— (5-Chloropyrid-2-yloxy)-3-o:>ro-1-trans-butenyl]-2,3»
3aß,6aß-tetrahydro-5^-hydroxy-2-oxocyclopenteno[b]
furan in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran und 2 ml
trockenem Toluol wurde gerührt und auf -780C abgekühlt. Während
10 min wurden 3*8 ml einer 0,3 m Lösung von Di-isobornyloxyaluminium-isopropoxid
in Toluol zugegeben. Nach 3 st wurde eine weitere Portion des Isopropoxids (2 ml) zugesetzt. Mach weiteren
3 st wurde bei -78°C 2 η Salzsäure zugegeben, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die organische
Phase des Reaktionsgemische wurde direkt durch EPLG untersucht. Sie enthielt 79 % a-Hydroxyepimer und 21 % ß-Hydroxyepimer.
Das im obigen Verfahren verwendete Hydroxyenon-Ausgangsmaterial
wurde wie folgt erhalten:
2719 g Bis(tri-n-butylzinn)oxid, 5j6 g Polymethylhydrogensiloxan
und 80 ml Toluol wurden 30 min bei 60°C unter Argon gerührt, 16,0 g 4ß-Dimethoxymethyl-2,3i3aß,6aß-tetrahydro-5 hydroxy-öß-jodo^-oxocyclopentenoCb]
furan wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Argon auf 800C erhitzt. Each
3 3/4- st wurden 750 mg Benzoylperoxid zugesetzt, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Reaktion war 1 st später zu Ende.
Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und 1,6 g "Filtercell"-Kieselgur ("Filtercell" ist ein eingetragenes
Warenzeichen) und 46 ml 0,5 πι wäßrige Natriumsulfat lösung wurden
zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und dann durch Kieselgur ("Celite", eingetragenes Warenzeichen) filtriert.
- 20 709813/0984
2826288
Die organische Phase wurde abgetrennt, 10 min mit einer weiteren Portion von 46 ml 0,5 m wäßriger Fatriumsulfatlösung gerührt
und durch das "Celite" und "Filtercell" der vorhergehenden
Filtrationen filtriert. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit der wäßrigen Phase der ersten Filtration vereinigt, 10 niin
mit 5 Eil Toluol gerührt und durch einen Baumvjollpfropfen filtriert.
Die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Sie bestand aus einer Lösung (annähernd 90 ml) des Hydroxy-acetals 4ß-Bimethoxymethyl-2,3,3aß
5 6aß-tetrah2rdro-5&-hydroxy-2-oxocyclopenteno-[b]
furan.
Die Hydroxy-acetallösung wurde mit einem 1:1-Gew.-Gemisch
aus konzentrierter Salzsäure und Wasser behandelt, wobei eine annähernd 0,5 η Salzsäurelösung erhalten wurde, welche über
ITacht stehen gelassen wurde, um eine Lösung des Hydroxyaldehyde
2,3 j 3aß ί 6aß-Tetrahydro-5a-hydroxy-2~oxocyclopenteno Cb]-f\iran~4ß-carbaldehyd
herzustellen.
Die Hydroxyaldehydlösung wurde in einem Eisbad abgekühlt und
mit 3,4 g Kaliumcarbonat neutralisiert. 13 »7 S 3-(5-Chloropyrid-2-yloxy)-2-oxopropylphosphonsäure-dimethylester
und SO ml Tetrahydrofuran wurden zugesetzt, worauf sich der tropfenweise Zusatz von 16,16 g Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser während 40
min anschloß. Das Gemisch wurde 1/2 st gerührt, 2,8 g Glyoxylsäure
vrurden zugesetzt, und das Gemisch wurde weitere 45 min
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 120 ml Toluol und dann
mit einem Gemisch aus 25 ml Toluol und 75 nil Athylacetat extrahiert.
Die organischen Extrakte wurden vereinigt und mit 60 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand wurde 1/2 st mit Toluol gerührt, abfiltriert und getrocknet. Dabei wurde das gewünschte
Hydroxyenon-Ausgangsmaterial, Fp 13O-133°C, erhalten.
Der bei der obigen Herstellung verwendete 3-(5-Chloropyrid-2-yloxy)-2-oxopropylphosphonsäure-dimethylester
wurde wie folgt erhalten:
- 21 -
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Ein Gemisch aus 18,0 g 5-Chloropyrid-2-on, 92,8 g Äthyl-bromo- ·
acetat, 20,85 g Silbercarbonat und 90 ml trockenem Toluol v/urde 40 st auf 700C erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt und
filtriert. Das feste Produkt v/urde mit Toluol gewaschen. Das
Toluol wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und die
Hauptmasse des überschüssigen Äthyl-bromoacetats wurde entfernt,
und zwar zunächst mit einem Wasserstrahlvakuum und dann unter Hochvakuum. Das rohe Produkt wurde unter Hochvakuum
(0,4 mm Hg) destilliert, wobei bis zu 50°0 Äthyl-brocioacetat
überging. Dann folgten drei Fraktionen, die bei Kolonnenkopftemperaturen
von 92-95°G, 95-97°C und 98-1030C destillierten.
Die zweiten und dritten Fraktionen bestanden aus (5-Chloropyrid-2-yloxy)-essigsäure-äthylester. Sie wurden vereinigt.
25j 0 g Methylphosphonsäure-dimethylester und I50 21I 'Toluol
wurden unter Argon gerührt und auf -73°C abgekühlt. Dann wurden 80 ml einer 15%igen (G/V) Lösung von n-Butyllithiuia in
Hexan während 50 min zugegeben, wobei die Temperatur unter
-65°C gehalten wurde. Daran schloß sich die Zugabe einer Lösung
von 19S8 g (5-0hloropyrid-2-yloxy)-essigsäure-äthylester
in 50 ml Toluol während I5 min an. Die Zugabe erfolgte ebenfalls
unter -650C. STach 1 1/2 st wurde die Lösung auf -1O°O
erwärmen gelassen. Dann wurden 100 ml 2 η Salzsäure allmählich zwischen -10 und +100C zugegeben. Das Gemisch wurde I5 min
bei Raumtemperatur gerührt und filtriert,'worauf die organische Phase abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit 50 ml
Toluol gewaschen, welches dann mit der organischen Phase vereinigt v/urde. Die vereinigten Toluollösungen wurden 2mal mit
je 50 ml Wasser und dann 2mal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen und getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und unter Hochvakuum ergab rohes
Phosphonat. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit Kaliumcarbonat auf pH 6,7 eingestellt und mit Toluol extrahiert,
wobei nach einer ähnlichen Aufarbeitung eine weitere Menge
- 22 709813/0984
des Phosphonats erhalten wurde. Triturierung einer Probe des rohen Produkts mit Äther/Petroläther-Gemisch ergab ein kristallines
Produkt. Das zurückbleibende rohe Produkt wurde in 75 BiI Diäthyläther unter mechanischem Rühren aufgelöst. Die
Lösung wurde in einen Eisbad abgekühlt und beimpft. Darauf wurden zweimal hintereinander 25 ml Petroläther (2p 40-600C) zugegeben.
Ss wurde 3-(5-Chloropyrid-2-yloxy)-2-oxopropylphosphonsäure-dimethylester
mit einem Ep iron 37—400C erhalten.
Eine Lösung von 9,7 g des Trimethylsilylenons 4ß-.[4-(5-Chloropyrid-2-yloxy)
-3-oxo-i-trans-butenyl] -2,3,3aß, oaß-tetrahydro-2-oxo-5a-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno[blfuran
in 100 ml trockenem Toluol wurde bei -78°C unter Argon gerührt, währenddessen
85 ml einer 0,4 m Lösung von Di-isobornyloxy-aluminiumisopropoxid
in Toluol während 40 min zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 6 st bei -7S°C gerührt, dann auf Saumtemperatur
erwärmen gelassen und weitere 15 min gerührt. 50 ml Wasser
wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 5 lain gerührt und über
!lacht stehen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 30 ml Kochsalzlösung gev/aschen und getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Dabei wurde rohes 4ß-[4-(5-ChIoropyrid-2-yloxy)
-3-hydroxy-i -trans-butenyl] -2,3,3a£, 6aß-tetrahyaro-2-oxo-5a-(trimethylsilyloxy)cyclopenteno
[b] furan erhalten, das 86 % von dem cx-Hydroxyepimer und 14 % von dem ß-Hydroxyepimer
enthielt.
Das im obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Trimethylsilylenon
wurde aus dem Hydroxyenon-Ausgangsmaterial, das in Beispiel 15 beschrieben ist, durch das im zweiten Teil
von Beispiel 2 beschriebene Verfahren erhalten, B™ = 0,51 (5
Vol.-% Isopropanol in Toluol).
- 23 -709813/098 k
Claims (1)
- Patentansprüche:Verfahren zur Herstellung eines Gemischs von Bpimeren der Formel:Ill^x 1CK(OH).R1HO1
worin H für G-Ίδ "und aufwärts eines bekannten Frosta^lan-dins oder einer bekannten prostaglandinartigen Verbindung; stellt, entweder H für ein 6-Carboxy-2-cis-hexenyl-, 5-C?.rboxyliexyl-, 6-(Cy,_/i-Alkoxycarbonyl)-2-cis-liexen3/l-, 6-(C^, ^1-Alkoxycarbonyl)hexyl-, 6- C'I'ri(0^_Zu-alkyl)silyloxycarbonyll 2-cis-hexenyl- oder 6-[TrI(C1 .,-alkyl) silyloxycarbonyl] hexyl-Radikal und R für ein ilydroxyradikal steht oder S und Ήr gemeinsam mit den beiden benachbarten Singkohlenstoff atomen einen Lactonring der Formel:oderbilden und S^ für ein Wasserstoff- oder Jodatom steht, wobei das Gemisch mindestens 75 % von dem Seitenketten-ckhydroxyepimer enthält, dadurch gekennzeichnet, daß ein Keton der Formel:- 24- 709 813/098413 5
v;oi'in R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen be— sitzen, S die oben angegebene Bedeutung besitzt oder für ein Tri(C^_^-alkyl)silyloxyradikal steht und Rb für ein Wasserstoffatom oder ein Tetrahydropyran-2-yloxy-, Tri(C^ alkyl)silyl-, Tribenzylsilyl- oder Triphenylsilylradikal steht, mit einen Di-isobornyloxy-aluminium-Cyj_^-alkoxid oder Di-isopropoxy-aluminium-diphenylmethoxid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen +250C und -SO0C reduziert wird und anschließend, wenn R° nicht für ein Wasserstoffatom steht oder wenn R für ein T alkyl)silyloxy-Radikal steht, die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen abhydrolysiert wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Keton iar Formel V R für ein C2, ^-Alkylradikal, ein Phenoxymethylradikal, das ggf. im Phenylring mit einem Halogenatom oder einem Trifluoromethylradikal substituiert ist, oder ein Pyridyloxyradikal, das ggf. durch Halogen substituiert ist, steht.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß im Keton der Formel V R für ein 3-Chlorophenoxymethyl- oder 3-Trifluoromethylphenoxymethyl-Radikal steht.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß im Keton der Formel V R für ein 5-Chloropyrid-2-yloxymethyl-Radikal steht.5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß im Keton der Formel V R° für ein Trime-- 25 709813/0984thylsilyl-, Triäthylsilyl-, Tributylsilyl-, Iriphenylsilyl-, Tribenzylsilyl- oder t-Butyldimethylsilyl-Radikal steht.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 "bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel aus Di-isobornyloxy-aluminium-isopropoxid besteht.7· Verfahren nach einem der Ansprüche Λ bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte lösungsmittel aiis Toluol, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus Toluol und Äthylacetat oder Toluol und Tetrahydrofuran besteht.S. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Gemischs von Epimeren der Formel III, worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und ΊΡ für ein Wasserstoffatom steht, wobei das Gemisch mindestens 80 % des Seitenketten-<*-hydroxyepimers enthält, dadurch gekenn-1 3 ti. zeichnet, daß ein Keton der Formel V, worin R , R , R' imd R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R-' für ein Wasserstoff atom steht, mit einem M-isobornyloxy-aluminium-C/j Λ-alkoxid in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen +250C und -800C reduziert wird, worauf, wenn R nicht für ein Wasserstoffatom steht, die Swird*die Schutzgruppe R unter sauren Bedingungen abhydrolysiertPATENTANWÄLTE DR..ING. H. FlNCKE, DIPL.-ING. H. ΒΟΗ»XMPL-ING. S. STAEGER. 08. r«r. nat. R. K- 26 -709813/0984
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| US-J.Am.Chem.Soc., 93, 1971, S. 1491-1493 * |
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