DE69108253T2

DE69108253T2 - Neue prostaglandin-i2-derivate.

Info

Publication number: DE69108253T2
Application number: DE69108253T
Authority: DE
Inventors: Tomoyuki Asai; Buichi Fujitani; Kanoo Hosoki; Yoshitomi Morizawa; Taku Yamamoto; Arata Yasuda
Original assignee: Asahi Glass Co Ltd
Current assignee: AGC Inc
Priority date: 1990-09-07
Filing date: 1991-09-05
Publication date: 1995-10-26
Anticipated expiration: 2011-09-06
Also published as: FI930987A0; FI930987A; US5416231A; EP0553352A1; ATE119897T1; WO1992004339A1; AU644211B2; HUT63401A; HU9300607D0; DE69108253D1; AU8447891A; TW208001B; EP0553352B1; NO930823D0; NO930823L; KR930702325A; CA2091159A1

Description

TECHNISCHES FACHGEBIET

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostaglandin-I&sub2;- Derivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Prostaglandin-I&sub2; mit einem Halogenatom, insbesondere einem Fluoratom an dem Kohlenstoffatom, das der Position 7 des natürlichen Prostaglandin-I&sub2; entspricht und mit einer Cycloalkylengruppe in der α-Kette, und ihre Ester und Salze, die hiernach allgemein als Prostaglandin-I&sub2;-Derivate bezeichnet werden. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Prostaglandin-I&sub2;-Derivate als aktive Bestandteile. In dieser Beschreibung wird Prostaglandin manchmal einfach als PG bezeichnet.

STAND DER TECHNIK

Natürliches PGI&sub2; ist ein lokales Hormon, das in vivo hauptsächlich im Endothelium von arteriellen Gefäßen hergestellt wird, und ein wichtiger Faktor ist, zur Steuerung von Zell funktionen in vivo, durch seine starken physiologischen Wirkungen, wie einer Antigerinnungswirkung und einer vasodilatorischen Wirkung. Es gab einen Versuch, es direkt als Medikament zu verwenden (P.J. Lewis, J.O. Grandy et al., Clinical Pharmacology of Prostacyclin Raven Press, N.Y., 1981). Natürliches PGI&sub2; hat in seinem Molekül jedoch eine Vinyletherbindung, die empfindlich ist gegenüber Hydrolyse und einfach unter neutralen oder sauren Bedingungen deaktiviert wird. Wegen seiner chemischen Instabilität kann es deshalb nicht als eine gute Verbindung für ein Medikament angesehen werden. Deshalb wurden Untersuchungen angestellt, um chemisch stabile, synthetische PGI&sub2;-Derivate mit physiologischen Wirkungen zu entwickeln, die gleich denen des natürlichen PGI&sub2; sind (Journal of Pharm. and Exp. Therapeutics, 206, Nr. 1, 1978, Seiten 132-138). Insbesondere gibt es einen Bericht über einen Fall, bei dem ein Fluoratom an verschiedenen Stellen eingeführt wurde ("Journal of Synthetic Organic Chemistry, Jpn", Vol. 42, 794 (1984)), und 7-Fluoro-PGI&sub2;-Derivate mit Fluor, eingeführt in die Position 7, wurden berichtet (British Patent Nr. GB-A-2 198 131 und japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. 171988/1982 und Nr. 243079/1985). Weiterhin wurde über PGI&sub2;- Derivate berichtet, mit einer Cycloalkylgruppe, eingeführt in die ω-Seitenkette, um die pharmakologischen Wirkungen und Stabilität zu verbessern (japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. 163365/1984). Schließlich wurden Cyclopropylgruppen in die 2,3-Position des Prostaglandin-Moleküls eingeführt (US-A-4 273 784). Es gab jedoch keinen Bericht über PGI&sub2; mit einer Cycloalkylgruppe, eingeführt in die α-Seitenkette oder über Derivate davon.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die gegenwärtigen Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen durchgeführt und als ein Ergebnis gefunden, daß durch Einführung einer Cycloalkylstruktur in die α-Seitenkette von PGI&sub2; und Einführung eines Halogenatoms auf das Kohlenstoffatom, entsprechend der Position 7 von natürlichem PGI&sub2;, starke inhibitorische Wirkungen auf Plättchenaggregation und antianginale Wirkungen erhalten werden können, und diese Verbindungen trotzdem hohe Stabilität haben. Als das Halogenatom ist ein Fluoratom bevorzugt, und die Anzahl ist vorzugsweise eins.
Deshalb stellt die vorliegende Erfindung ein neues Prostaglandin-I&sub2;-Derivat bereit, ausgewählt aus einem Prostaglandin-I&sub2; mit einem Halogenatom an dem Kohlenstoffatom, entsprechend der Position 7 von natürlichem Prostaglandin-I&sub2; und mit einer Cycloalkylengruppe in der α-Kette, und seine Ester und Salze.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Kreislauferkrankungen bereit, die solch ein Prostaglandin-I&sub2;-Derivat als einen aktiven Bestandteil enthält.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Bei PGI&sub2; der vorliegenden Erfindung ist die zweibindige Kohlenwasserstoffeinheit in der α-Kette, entsprechend der Trimethylengruppe der Positionen 2 bis 4 von natürlichem PGI&sub2;, vorzugsweise eine C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylengruppe oder eine zweibindige Kohlenwasserstoffgruppe mit einer Methylengruppe oder einer Dimethylengruppe, die an mindestens eine Bindung einer solchen Cycloalkylengruppe gebunden ist.
Die Kohlenwasserstoffgruppe, entsprechend der n-Pentylgruppe der Positionen 16 bis 20 von natürlichem PGI&sub2; ist eine einbindige organische Gruppe verschiedener Typen, einschließlich einer Alkylgruppe, einer substituierten Alkylgruppe, einer Cycloalkylgruppe, einer substituierten Cycloalkylgruppe, einer Arylgruppe und einer substituierten Arylgruppe. Eine Alkylgruppe, eine cycloalkyl-substituierte Alkylgruppe und eine Cycloalkylgruppe sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist eine C&sub5;&submin;&sub9;- lineare oder verzweigte Alkylgruppe.
In der vorliegenden Erfindung ist ein Prostaglandin-I&sub2;-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I) bevorzugt:
In dem PGI&sub2;-Derivat der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung ist R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Cycloalkylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n- Pentyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpentyl, 2-Methylhexyl, 1-Methyl- 3-pentynyl, 1-Methyl-3-hexynyl, 1-Methyl-3-pentynyl oder 1- Methyl-3-hexynyl. Mehr bevorzugt ist sie eine C&sub5;&submin;&sub9;- Alkylgruppe. Besonders bevorzugt unter diesen ist eine n- Pentylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine 2-Methylhexylgruppe oder eine 1,1-Dimethylpentylgruppe.
Die substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Cycloalkylgruppe ist vorzugsweise eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe, substituiert mit z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Phenoxy, Trifluoromethyl oder einem Trifluoromethylphenoxy.
R² ist ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder ein Kation.
Diese C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe kann eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe sein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl. Unter diesen ist eine Methylgruppe und eine Ethylgruppe bevorzugt.
Das Kation kann ein Ammoniumkation, wie NH&sub4;&spplus;, Tetramethylammonium, Monomethylammonium, Dimethylammonium, Trimethylammonium, Benzylammonium, Phenethylammonium, Morpholiniumkation, Monoethanolammonium, Triskation oder Piperidiniumkation; ein Alkalimetallkation, wie Na&spplus; oder K&spplus;; oder ein zweiwertiges oder dreiwertiges Metallkation, wie 1/2ca²&spplus;, 1/2Mg²&spplus;, 1/2Zn²&spplus; oder 1/3A³&spplus;, sein. Besonders bevorzugt als R² ist eine Methylgruppe oder ein Natriumion.
Jedes R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, ist ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe. Verschiedene Schutzgruppen können verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Silylgruppe mit drei Substituenten, wie Alkylgruppen, Arylgruppen oder Aralkylgruppen, eine Alkanoylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine Tetrahydrofuranylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine Methoxyethoxygruppe verwendet werden. Unter diesen ist eine Trialkylsilylgruppe bevorzugt, worin die drei Alkylgruppen gleich oder verschieden sein können, und besonders bevorzugt ist, daß mindestens eine der Alkylgruppen eine Alkylgruppe mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen ist. Speziell eine Dimethyl-t-butylsilylgruppe, eine Triethylsilylgruppe oder eine Diphenyl-t-butylsilylgruppe können beispielsweise genannt werden. Besonders bevorzugt ist eine Dimethyl-t-butylsilylgruppe.
Eines von X¹ und X² ist ein Wasserstoffatom und das andere ist ein Halogenatom. Das Halogenatom ist ein Fluoratom oder ein Chloratom. Besonders bevorzugt ist ein Fluoratom. Es ist besonders bevorzugt, daß X¹ ein Fluoratom und X² ein Wasserstoffatom ist.
k, l, m und n sind ganze Zahlen von 0 bis 6, vorausgesetzt, daß 1 ≤ 1 + m ≤ 6 und 0 ≤ k + n ≤ 4 ist.
l und m stellen Zahlen dar, die die Anzahl von Gliedern betreffen, die den Ring der Cycloalkylengruppe aufbauen, und die Positionen der Bindungen der Cycloalkylengruppe. 1 + m + 2 stellt die Anzahl von Kohlenstoffatomen dar, aus denen der Ring der Cycloalkylengruppe besteht. Der kleinere numerische Wert von l und m stellt die Positionen der Bindungen der Cycloalkylengruppe dar. Zum Beispiel, wenn der kleinere von l und m 0 ist, stellt dies eine 1,2-Cycloalkylengruppe dar, und, wenn der kleinere von l und m 1 ist, stellt dies eine 1,3-Cycloalkylengruppe dar.
k und n stellen jeweils die Anzahl von Methylengruppen dar, die an die Bindung der Cycloalkylengruppe gebunden sind. k und n können jeweils 0 sein.
l und m ist jeweils vorzugsweise 0, 1, 2 oder 3.
Besonderes bevorzugterweise ist l + m zwischen 1 und 4. Die Cycloalkylengruppe ist nämlich vorzugsweise eine Cyclopropylengruppe bis eine Cyclohexylengruppe. k und n ist jeweils vorzugsweise 0, 1 oder 2. In diesem Fall ist k + n vorzugsweise 0 bis 2. Besonderes bevorzugterweise ist k + n = 0 oder 1.
Weiterhin ist die Länge der Kohlenstoffkette, entsprechend der Trimethylengruppe der Positionen 2 bis 4 von natürlichem PGI&sub2;, d.h. jedes k + l + n + 2 und k + m + n + 2, vorzugsweise höchstens 6. Besonders bevorzugterweise ist der kleinere von k + l + n + 2 und k + m + n + 2 von 2 bis 4 und der größere von ihnen von 3 bis 5.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung hat in ihrer Struktur 6 bis 10 asymmetrische Kohlenstoffatome und hat deshalb verschiedene Stereoisomere. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung beinhalten alle solche Stereoisomere, optische Isomere und Gemische davon.
Die PGI&sub2;-Derivate der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren synthetisiert werden. Ein Merkmal des PGI&sub2;-Derivats der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß es eine Cycloalkylengruppe in der α-Kette hat. Es kann nach einem Verfahren zur Herstellung von anderweitig bekannten 7- HaloPGI&sub2; hergestellt werden. Sonst ist es auch möglich, gewöhnliche Verfahren für die Herstellung von PGI&sub2; zu verwenden.
Eines solcher Verfahren ist ein Verfahren zu ihrer Herstellung durch Cyclisierung des entsprechenden 7-HaloPGF&sub2;α oder 7-Halo-5,6-dehydroPGF&sub2;α (5-, 6- und 7-Positionen stellen Positionen, entsprechend dem natürlichen PGI&sub2; dar, dasselbe gilt hiernach) (dieses Verfahren bezieh sich auf Schema 1 und seine Beschreibung hiernach). Weiterhin gibt es ein Verfahren, worin Corey-Lacton als Ausgangsmaterial für die Synthese verwendet wird. Weiterhin ist es auch möglich, PGI&sub2; mit einer Cycloalkylengruppe in der α-Kette zu synthetisieren, gefolgt von Halogenierung der Position 7, um das PGI&sub2;-Derivat der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Wenn Corey-Lacton als Ausgangsmaterial verwendet wird, zur Herstellung des PGI&sub2;-Derivats der vorliegenden Erfindung, ist es üblich, ein Verfahren zu verwenden, worin die ω-Kette zuerst eingeführt wird und dann die α-Kette eingeführt wird. Die α-Kette kann jedoch zuerst eingeführt werden. Die Einführung des Halogenatoms kann auch in einer wahlweisen Reihenfolge durchgeführt werden, im Hinblick auf die Einführung dieser zwei Ketten. Zur Synthese, worin Corey-Lacton als Ausgangsmaterial verwendet wird, gibt es ein Verfahren, worin das Halogenatom vor der Einführung der α-Kette und der ω- Kette eingeführt wird und dann die verbleibenden Ketten eingeführt werden, und ein Verfahren, worin die α-Kette und die ω-Kette zuerst eingeführt werden und dann das Halogenatom eingeführt wird (ein Verfahren über 7-HaloPGF&sub2;α oder 7-Halo- 5,6-dehydroPGF&sub2;α) . Für das erste Verfahren gibt es ein Verfahren über 7-HaloPGF&sub2;α und ein Verfahren nicht über 7- HaloPGF&sub2;α.
Jetzt werden drei Ausführungsformen (1) bis (3) beschrieben für das Verfahren, worin Corey-Lacton als Ausgangsmaterial verwendet wird und die ω-Kette zuerst eingeführt wird, gefolgt von der Einführung der α-Kette. In diesen Ausführungsformen ist das Halogenatom ein Fluoratom.
(1) Ein ω-kettentragendes Corey-Lacton wird fluoriert, um das entsprechende Fluoroketon zu erhalten. Die Fluorierung kann durchgeführt werden mit einem Verfahren, worin eine Hydroxylgruppe zuerst an dem Kohlenstoffatom eingeführt wird, an dem ein Fluoratom eingeführt werden soll, und dann wird das Fluoratom durch ein Fluorierungsmittel, wie Dimethylaminoschwefeltrifluorid, eingeführt oder durch ein Verfahren, worin das Lacton in ein Enolat umgewandelt wird, was dann mit XeF&sub2; umgesetzt wird.
Dann wird eine α-Kette in das Fluoroketon eingeführt. Eine Reaktion, um eine α-Kette in ein Lacton durch direkte Methylenumwandlung einzuführen, ist bekannt (T. Okazoe, K. Takai, K. Oshima, K. Utimoto, J. Org. Chem. 52, 4410, 1987), und dieses Verfahren kann verwendet werden. Weiterhin ist es auch möglich, daß ein Fluorolacton zu einem Fluorohemiacetal reduziert wird, dann eine α-Kette mit einer Wittig-Reaktion eingeführt wird, um die später genannte Verbindung (VII) (7-FluoroPGF&sub2;) zu erhalten, gefolgt von Cyclisierung, wie hiernach beschrieben, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Für die Wittig-Reaktion kann als Literaturstelle z.B. E.J. Corey, N.M. Weinshenker, T.K. Schaaf, W. Huber, J. Am. Chem. Soc., 91, 5675, 1969, angegeben werden.
(2) Ein ω-kettentragendes Corey-Lacton wird zu einem Lactol reduziert, dann wird eine α-Kette durch eine Wittig-Reaktion eingeführt und dann wird eine Hydroxylgruppe an der 7-Position eingeführt, um die später genannte Verbindung (VII) zu erhalten. Danach kann die gewünschte Verbindung aus der Verbindung (VII), wie hiernach beschrieben, hergestellt werden.
(3) Cyclopentancarbaldehyd wird aus einem ω-kettentragenden Corey-Lacton hergestellt (ein ω-kettentragendes Cyclopentanon kann auch als Ausgangsmaterial verwendet werden) und ein Acetylid, das eine α-Kette bilden wird, wird damit umgesetzt, um 7-Hydroxy-5,6-dehydroPGF&sub2;α zu erhalten. Dann wird diese Verbindung fluoriert (siehe die Fluorierung in Schema 1 hiernach), um die später genannte Verbindung (IV) (7-Fluoro-5,6-dehydroPGF&sub2;α) zu erhalten, aus der die gewünschte Verbindung synthetisiert werden kann.
Jetzt wird ein synthetisches Verfahren über 7-HaloPGF&sub2;α oder 7-Halo-5,6-dehydroPGF&sub2;α und ein synthetisches Verfahren für 7-HaloPGF&sub2;α oder 7-Halo-5,6-dehydroPGF&sub2;α ohne Verwendung von Corey-Lacton als Ausgangsmaterial im Detail beschrieben. In der Beschreibung ist das Halogenatom in der Position 7 ein Fluoratom.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann durch das Verfahren, dargestellt durch das folgende Flußdiagranm (Schema 1) hergestellt werden. Schema 1
worin R¹, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (I) definiert sind, R²¹ eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe ist, und R³¹ und R&sup4;¹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Schutzgruppe, außer einer Trimethylsilylgruppe, ist.
worin R&sup5; eine von R³¹ verschiedene Schutzgruppe ist und R&sup4;¹ eine andere als eine Trimethylsilylgruppe ist, und R¹, R²¹, R³¹, R&sup4;¹, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (II) definiert sind. Fluorierung
worin R¹, R²¹, R³¹, R&sup4;¹, R&sup5;, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (III) definiert sind. Entfernen der Schutzgruppe
worin R¹, R²¹, R³¹, R&sup4;¹, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (II) definiert sind. Cyclisierung
worin R¹, R²¹, R³¹, R&sup4;¹, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (II) definiert sind. Entfernen der Schutzgruppe
worin R¹, R²¹, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (II) definiert sind.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird nämlich in die Verbindung (III) mit einem Verfahren, offenbart in des Anmelders früherer Anmeldung (japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. 10551/1986) umgewandelt, gefolgt von Fluorierung (Verbindung (IV)), Entfernung einer Schutzgruppe (Verbindung (V)), Cyklisierung (Verbindung (VI)), Entfernung einer Schutzgruppe und, wenn gewünscht, Hydrolyse oder Salzbildung, wobei die Verbindung der obigen allgemeinen Formel (I') erhalten werden kann. In der obigen allgemeinen Formel (III) ist R&sup5; eine Tri(C&sub1;&submin;&sub7;)hydrocarbonsilylgruppe, außer einer Trimethylsilylgruppe, oder eine Gruppe, die fähig ist, eine Acetalbindung zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe zu bilden. Als die Tri(C&sub1;&submin;&sub7;)hydrocarbonsilylgruppe ist eine Triethylsilylgruppe besonders bevorzugt. Als die Gruppe, die fähig ist, eine Acetalbindung zusammen mit dem Sauerstoffatom der Hydroxylgruppe zu bilden, ist eine 2- Tetrahydropyranylgruppe oder eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe besonders bevorzugt. R³¹ und R&sup4;¹ ist jeweils eine von R&sup5; verschiedene Schutzgruppe, außer einer Trimethylsilylgruppe, und ist vorzugsweise eine Tri(C&sub1;&submin;&sub7;)hydrocarbonsilylgruppe. Als die Tri(C&sub1;&submin;&sub7;)hydrocarbonsilylgruppe kann z.B. eine Tri(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilylgruppe, wie eine t-Butyldimethylsilyl-, eine Diphenyl(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylsilylgruppe, wie eine t-Butyldiphenylsilylgruppe, oder eine Tribenzylsilylgruppe als eine bevorzugte Gruppe genannt werden. Besonders bevorzugt ist eine t-Butyldimethylsilylgruppe. Die Fluorierung der Verbindung (III) kann mit einem bekannten Verfahren durchgeführt werden (japanische ungeprüfte Patentoffenlegungsschrift Nr. 32718/1985 und Nr. 227888/1984). Es kann nämlich vorzugsweise mit einem Aminoschwefeltrifluorid-Typ-Fluorierungsmittel, wie Piperidinoschwefel trifluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid in einem fluorierten Kohlenwasserstoff- Typ-Lösungsmittel, wie 1,1,2-Trichloro-1,2,2-trifluoroethan oder Trichlorfluoromethan, durchgeführt werden. Durch die Reaktion mit solch einem Fluorierungsmittel wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erhalten, und solche eine Verbindung kann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) durch eine bekannte Reaktion zur Entfernung einer Schutzgruppe umgewandelt werden. Die Entfernung einer Schutzgruppe kann in geeigneter Weise unter Verwendung von z.B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat oder einem Kationenaustausch-Harz als einem Katalysator und unter Verwendung von z.B. Wasser, Methanol oder Ethanol, oder Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Aceton oder Acetonitril in Gegenwart von Wasser, Methanol, Ethanol oder dergleichen als Lösungsmittel für die Reaktion, durchgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Temperaturbereich von -78ºC bis + 50ºC für 10 Minuten bis 3 Tagen durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) durch eine Cyklisierungsreaktion umgewandelt werden. Für diese Cyklisierungsreaktion kann eine bekannte Technik grundsätzlich verwendet werden. Zum Beispiel kann sie im Einklang mit einem Verfahren, offenbart in J. Amer. Chem. Soc., Vol. 104, Seiten 5842-5844 (1982) durchgeführt werden. Die Cyklisierungsreaktion kann nämlich durch Cyklisierung mit Hilfe von Quecksilbertrifluoroacetat, gefolgt von Hydrierung mit einem Hydrierungsmittel, durchgeführt werden. Sonst kann sie im Einklang mit dem Verfahren, offenbart in der japanischen ungeprüften Patentoffenlegungsschrift Nr. 120377/1987 durchgeführt werden. Die Cyklisierungsreaktion kann nämlich durch Cyklisierung mit Hilfe von Phenylselenenylchlorid, gefolgt von Entfernung der Phenylselenenylgruppe, mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie Tributylzinnhydrid, durchgeführt werden. Sonst kann sie auch im Einklang mit dem Verfahren, offenbart im US-Patent 4 612 380, durchgeführt werden. Die Cyklisierungsreaktion kann nämlich durch Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) durch ein bekanntes Verfahren (Tetrahedron Letters, Vol. 25, Seiten 1383-1386 (1984) durchgeführt werden, um sie in eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (VII) umzuwandeln:
worin R¹, R², R³, R²¹, R³¹, R&sup4;¹, k, l, m und n wie oben definiert sind und deren Cyklisierung mit Hilfe von N-Iodosuccinsäureimid oder Iod, gefolgt von Entfernung von Hydrogeniodid, mit Hilfe einer Base, wie 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7- undecen (DBU). Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), die so erhalten wird, kann einer Reaktion zur Entfernung einer Schutzgruppe und/oder einer Hydrolysierungsreaktion und/oder einer Veresterungsreaktion und/oder einer Salzbildungsreaktion ausgesetzt werden, wie der Fall es erfordert, um ein Prostaglandin-I&sub2;-Derivat (I') der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Zur Entfernung einer Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe (die Reaktion zur Entfernung einer Schutzgruppe) kann Fluor-Typ-Reagenz, wie Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasserstoffsäure/Pydridin verwendet werden. Tetrabutylammoniumfluorid ist besonders bevorzugt. Als das Lösungsmittel für die Reaktion kann Tetrahydrofuran, Ethylether, Dioxan, Aceton oder Acetonitril beispielsweise verwendet werden. Die Reaktion kann in geeigneter Weise gewöhnlich in einem Temperaturbereich von -78ºC bis +50ºC für 10 Minuten bis 3 Tage durchgeführt werden. Die Reaktion zur Hydrolyse der Estergruppe in der 1-Position kann durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden, so z.B. durch deren Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung oder einer Wasseralkoholmischlösung von z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid, oder mit einer Alkoholwassermischlösung, enthaltend Natriummethoxid, Kaliummethoxid oder Natriumethoxid. Sonst kann die Hydrolyse durch Behandlung mit einem Enzym, wie einer Lipase, in einem Lösungsmittel, enthaltend Wasser, in einem Temperaturbereich von -10ºC bis +60ºC für 10 Minuten bis 24 Stunden, durchgeführt werden. Nach Behandlung und Reinigung nach der Hydrolysereaktion kann in einer gewöhnlichen Weise nach Neutralisation mit einer Säure, wie verdünnter Chlorwasserstoffsäure oder Oxalsäure, durchgeführt werden.
Die Verbindung mit einer Carboxylgruppe, gebildet durch die oben genannte Hydrolysereaktion, wird dann weiter einer Salzbildungsreaktion ausgesetzt, wie es der Fall erfordert, um das entsprechende Carboxylat zu erhalten. Die Salzbildungsreaktion ist per se bekannt und kann durchgeführt werden durch das Aussetzen der Carbonsäure und einer im wesentlichen äquivalenten Menge einer basischen Verbindung, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, oder Ammoniak, Trimethylamin, Monoethanolamin oder Morpholin, einer Neutralisationsreaktion nach einem herkömmlichen Verfahren. Das Carboxylat kann direkt durch die oben genannte Reaktion zur Hydrolyse des Esters erhalten werden.
Die Veresterung der Hydroxylgruppe kann in einfacher Weise mit einem herkömmlichen Verfahren der Reaktion eines Säureanhydrids oder eines Säurehalogenids in Gegenwart einer Base, d.h. durch Reaktion von Acetanhydrid, Acetylchlorid oder Benzoylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin (Shinjikken Kagaku Koza, Vol. 14-11, 1002-1027, zusammengestellt von Japan Chemical Association, Maruzen K.K.), erreicht werden.
Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II), die das Ausgangsmaterial der vorliegenden Erfindung ist. Sie kann jedoch z.B. durch zwei Verfahren (a) und (b) hergestellt werden, die in dem folgenden Schema 2 gezeigt sind. Schema 2
worin M eine Organometallverbindung (wie Kupfer, Nickel, Zirkonium, Zink oder Aluminium) ist, und R¹, R²¹, R³¹, R&sup4;¹, k, l, m und n wie oben im Hinblick auf die allgemeine Formel (II) definiert sind.
Das Verfahren (a) kann hier im Einklang mit dem Verfahren, offenbart in Tetrahedron Letters, Vol. 23, 4057 (1982), durchgeführt werden. In Verfahren (b) ist das Verfahren der Durchführung einer 1,4-Addition eines Alkenylmetallreagenz an ein Enon und dessen Abfangreaktion mit einer Trimethylsilylgruppe bekannt (J. Am. Chem. Soc., Vol. 97, 107 (1975)), und der erhaltene Silylether kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) im Einklang mit einem bekannten Verfahren (J. Am. Chem. Soc., Vol. 95, 3310 (1973)) umgewandelt werden. Der Aldehyd der allgemeinen Formel (VIII), der hier verwendet wird, ist eine neue Verbindung. Es gibt keine besondere Einschränkung hinsichtlich des Verfahrens zur Herstellung dieser Verbindung. Diese Verbindung kann jedoch durch das Verfahren hergestellt werden, das in dem folgenden Flußdiagramm gezeigt ist (Schema 3).

Schema 3

(a) In einem Fall, wenn k und n in der allgemeinen Formel (VIII) jeweils 0 ist: Schutz der funktionellen Gruppe Oxidation
(b) In einem Fall, wenn in der allgemeinen Formel (VIII) k = 0 ist und n = 1 ist: Sulfonylumwandlung Cyanoumwandlung wässrige Lösung
(c) In einem Fall, wenn in der allgemeinen Formel (VIII) k = 2 ist, l = 1 ist und m und n jeweils 0 ist: Bromierung Oxidation Veresterung Entfernung einer Schutzgruppe
(d) In einem Fall, wenn in der allgemeinen Formel (VIII) k und l jeweils 1 ist und m und n jeweils 0 ist: Bromierung Schutz der funktionellen Gruppe Oxidation Veresterung Entfernung einer Schutzgruppe
(e) In einem Fall, wenn in der allgemeinen Formel (VIII) k und n jeweils 0 ist, l = 1 ist und m = 2 ist: Oxidation (Trans-Form) Isomerisierung (Cis-Form)
Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung und ihre Salze haben starke Antiplättchen-inhibitorische Wirkungen und antianginale Wirkungen und trotzdem ist ihre Toxizität gering. Deshalb sind sie nützlich zur Prävention und Behandlung von z.B. Thrombosis, Angina pectoris, Herzinfarkt und Arteriosklerose.
Pharmakologische Testergebnisse der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind wie folgt.

Inhibitorische Wirkungen auf Plättchenaggregation

Aus einem Meerschweinchen (Hartley Linie) wurde Citronensäure-angereichertes Blut durch eine Herzpunktierung erhalten. Das Blut wurde bei 120 x g für 10 Minuten zentrifugiert, und das oben schwimmende plättchenreiche Plasma wurde abgetrennt. Die Messung der Plättchenaggregation wurde mit Hilfe eines Aggregometers im Einklang mit der Bone'schen Nephelometrie (G.V.R. Bone; Natur, Vol. 194, Seite 927, 1962) durchgeführt. In einem In-vitro-Test wurde eine Testverbindung einem plättchenreichen Plasma zugefügt und die Mischung wurde für 10 Minuten inkubiert. Dann wurde Adenosindiphosphat (1 Mikro Mol) zugefügt, um die Plättchenaggregation zu induzieren. Der Grad der Aggregation wurde durch die maximale Anderung der Lichtdurchlässigkeit (die maximale Aggregationsgeschwindigkeit) während 5 Minuten nach der Zufügung von Adenosindiphosphat dargestellt, und die Ergebnisse sind durch eine 50%-ige inhibitorische Konzentration gezeigt. In einem Ex-vivo-Test wurde eine Testverbindung in Ethanol gelöst, dann in einer 0,5%-igen Tragacanth-Lösung oder in einer 1%-igen β-Cyclodextrin-Lösung suspendiert und oral verabreicht. Aus Blut, erhalten durch eine Herzpunktierung, 30 Minuten nach der Anwendung, wurde ein plättchenreiches Plasma hergestellt, und die Plättchenaggregation wurde auf derselben Weise wie in dem Fall des In-vitro-Tests gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
In Tabelle 1 und nachfolgenden Tabellen werden die folgenden Abkürzungen verwendet, um Verbindungen und Lösungsmittel darzustellen. Weiterhin wurde als eine Vergleichsverbindung die Verbindung F (natürliches Prostaglandin-I&sub2;) verwendet.
Verbindung A: Natriumsalz von 2,3-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 1
Verbindung B-b: Hochpolaritätsisomer des Methylesters von (1S*,3S* )-2,4-Ethylen-7α-fluoro-17,20dimethylPGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 3
Verbindung C: Methylester von (1S*,3R*)-2,4-Ethylen-7α- fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 4
Verbindung D-a: Niedrigpolaritätsisomer des Methylesters von 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethyl- PGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 7
Verbindung D-b: Hochpolaritätsisomer des Methylesters von 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 7
Verbindung E-a: Niedrigpolaritätsisomer des Natriumsalzes von 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 7
Verbindung E-b: Hochpolaritätsisomer des Natriumsalzes von 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethyl- PGI&sub2;, hergestellt in Beispiel 7
Verbindung F: Natürliches PGI&sub2;
Lösungsmittel X: 0,5%-ige Tragacanth-Lösung Lösungsmittel Y: 1%-ige β-Cyclodextrin-Lösung Tabelle 1 ex vivo Verbindung in vitro Lösungsmittel
MED: Minimale wirksame Dosis, die signifikante inhibitorische Wirkung zeigt (P < 0,05)
Wie offensichtlich aus der obigen Tabelle hervorgeht, haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Anti- Plättchen-Wirkungen.

Antianginale Wirkungen (präventive Wirkungen auf Vasopressininduzierte ST-Depression

Vasopressin (0,2 IU/kg) wurde aus der fermoralen Vene einer männlichen Ratte (Donryou Linie), anesthtisiert mit Pentobarbital, verabreicht und das Elektrokardiogramm wurde für 5 Sekunden jeweils in Intervallen von 30 Sekunden über einen Zeitraum von 5 Minuten nach der Verabreichung, aufgezeichnet. Die Depression des ST-Segments (das Mittel aus fünf Signalen) wurde auf dem Elektrokardiogramm ausgerechnet. Die Testverbindung wurde in Ethanol aufgelöst und intravenös 2 Minuten vor der Verabreichung von Vasopressin verabreicht, oder nach Auflösung in Ethanol, in einer 0,5%-igen Tragacanth-Lösung oder in einer 1%-igen β-Cyclodextrin-Lösung suspendiert und oral 30 Minuten vor der Verabreichung von Vasopressin verabreicht. Die Unterschiede der ST-Depression zwischen der Testverbindungs-verabreichten Gruppe und der unbehandelten Kontrollgruppe (5 Tiere in jeder Gruppe) wurden durch Zweiweglayout-Abweichungsanalyse analysiert. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Intravenöse Verabreichung Orale Verabreichung Lösungsmittel
MED: Minimale wirksame Dosis, die einer signifikante präventive Wirkung zeigt (P < 0,05)
Wie in der obigen Tabelle gezeigt, haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke antianginale Wirkungen.

Akute Toxizität

Männlichen Mäusen der ddY-Linie eines Gewichts von 25 bis 32 g (fünf Tiere pro jeder Gruppe) wurde eine vorbestimmte Dosis einer Testverbindung, gelöst in einer kleinen Menge Ethanol und dann verdünnt mit einer 1%-igen β-Cyclodextrin-Lösung, oral verabreicht, und die Mortalität wurde über einen Zeitraum von 7 Tagen nach der Verabreichung aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Verbindung Dosis Anzahl der toten Tiere/Anzahl der Versuchstiere
Wie in Tabelle 3 gezeigt, ist die Toxizität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sehr niedrig.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann oral oder parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intravenös, perkutanös oder intrarektal, angewendet werden. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können feste Zusammensetzungen, wie Tabletten, Körner, Pulver oder Kapseln, oder flüssige Zusammensetzungen, wie Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Säfte oder Elixiere, sein. Die Tabletten können mit einem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines Arzneimittelhilfsstoffs, wie Lactose, Stärke, kristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon; einem Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose oder Methylcellulose; und einem Disintegrator, wie Natriumalginat, Natriumhydrogencarbonat oder Natriumlaurylsulfat, gebildet werden. Die Körner und Pulver können in ähnlicher Weise mit herkömmlichen Verfahren mit Hilfe von z.B. der obigen Arzneimittelhilfsstoffe, gebildet werden. Kapseln können z.B. hergestellt werden durch Füllen einer Lösung, erhalten durch Lösung der Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Pflanzenöl, wie Kokosnußöl, in weiche Gelatinekapseln.
Zusammensetzungen für nichtorale Verabreichungen können sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder sterile feste Zusammensetzungen zur Auflösung in sterilen injizierbaren Medien, kurz vör Gebrauch, sein. Weiterhin können Suppositorien zur intrarektalen Verabreichung oder ein Pessar zur vaginalen Verabreichung verabreicht werden.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zur Formulierung in der Form einer Clathratverbindung mit α-, β- oder γ- Cyclodextrin oder methylierte Cyclodextrin, verwendet werden.
Eine tägliche Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist gewöhnlich 0,0001 bis 1,0 mg/kg. Sie ist vorzugsweise 0,0001 bis 0,3 mg/kg im Fall einer intramuskulären, subkutanen oder intravenösen Verabreichung und von 0,0001 bis 1,0 mg/kg im Fall einer oralen Verabreichung. Die Dosis variiert jedoch in Abhängigkeit des Alters und Gewichts des Patienten, des Grades der Krankheit, der Art der Krankheit und der Anzahl der Verabreichungen, und sie ist nicht auf die obigen Bereiche eingeschränkt.
Jetzt wird die vorliegende Erfindung in weiterem Detail unter Bezugnahme auf Vergleichsbeispiele, Arbeitsbeispiele und Herstellungsbeispiele beschrieben. Es sollte jedoch verstanden werden, daß die vorliegende Erfindung in keinem Fall auf solche spezielle Beispiele eingeschränkt ist.

Vergleichsbeispiel 1

Herstellung von 2-Bromomethylcyclopropancarbonsäureethylester

(2-Formyl)cyclopropancarbonsäureethylester (14,2 g, 0,10 Mol) wurde in Methanol (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt und Natriumborhydrid (2,8 g, 0,10 Mol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Nach Destillation des Lösungsmittels wurde eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung dazugefügt. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und dann getrocknet und eingeengt. Es wurde dann durch Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um (2-Hydroxymethyl)cyclopropancarbonsäureethylester (14,3 g, Ausbeute: 99%) zu erhalten.
Der (2-Hydroxymethyl)cyclopropancarbonsäureethylester (14,3 g, 0,1 Mol) wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) aufgelöst und Triphenylphosphin (25,9 g, 0,1 Mol) wurde bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Nach Kühlend des Gemischs auf 2000 wurde Brom (15,8 g, 0,1 Mol) tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugefügt. Eine Stunde später wurde das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und das Produkt wurde mit Ethylether extrahiert. Es wurde getrocknet, eingeengt und dann mit Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um (2-Bromomethyl)cyclopropancarbonsäureethylester (15,3 g, Ausbeute: 74%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,9-1,0(m, 1H), 1,27(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,3-1,5(m, 1H), 1,6-1,7(m, 1H, 1,8-2,0(m, 1H), 3,3-3,4(m, 2H), 4,25(q, J = 7,6 Hz, 2H)

Vergleichsbeispiel 2

Herstellung von 2-Bromomethylcyclopropylmethanol

Der (2-Bromomethyl)cyclopropancarbonsäureethylester (15,3 g, 74 mmol) wurde in Ethylether (50 ml) aufgelöst und dann zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,8 g, 74 mmol) in Ethylether (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Dann wurde 2N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Produkt wurde mit Methylether extrahiert, getrocknet und eingeengt. Es wurde dann durch Säulenchromatographie gereinigt, um (2-Bromomethyl)cyclopropylmethanol (6,7 g, Ausbeute: 55%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,6-0,7(m, 1H), 0,7-0,8(m, 1H), 1,0-1,2(m, 2H), 1,7-1,8(m, 1H), 3,2-3,6(m, 4H)

Vergleichsbeispiel 3

Herstellung von 2-Bromomethylcyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether

Das (2-Bromomethyl)cyclopropylmethanol (6,7 g, 41 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (80 ml) aufgelöst und Imidazol (6,8 g, 0,1 mol) und t-Butyldimethylsilylchlorid (9,0 g, 60 mmol) wurden bei 0ºC zugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt und das Produkt wurde mit Methylether extrahiert, dann getrocknet und eingeengt. Es wurde dann mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um (2-Bromomethyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether (10,5 g, Ausbeute: 92%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,08(s, 6H), 0,5-0,6(m, 1M), 0,7-0,8(m, 1H), 0,92(s, 9H), 1,0-1,1(m, 1H), 1,2- 1,3(m, 1H), 3,3-3,4(m, 2H), 3,56(d, J = 5,6 Hz, 2H)

Vergleichsbeispiel 4

Herstellung von 2-(4-Tetrahydropyranyloxy-2-butynyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether

Propargylalkoholtetrahydropyranylether (5,6 g, 40 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (80 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. Butyllithium (27 ml, Faktor = 1,48, 40 ml) wurde zugegeben. 15 Minuten später wurde die Temperatur auf 0ºC erhöht. 10 Minuten später Hexamethylphosphortriamid (14,3 g, 80 mmol) wurde zugegeben und eine Tetrahydrofuranlösung (20 ml) von (2-Bromomethyl)cyclopropyl-methyl-t- butyldimethylsilylether (11,2 g, 40 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Wasser wurde zugefügt und das Produkt wurde mit Methylether extrahiert, dann getrocknet und eingeengt. Dann wurde es mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(4-Tetrahydropyranyl-oxy-2-butynyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether (5,8 g, Ausbeute: 43%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00(s, 6H), 0,4-0,5(m, 1H), 0,8-1,0(m, 3H), 0,86(s, 9H), 1,4-1,9(m, 6H), 2,2-2,3 (m, 2H), 3,4-3,5(m, 3H), 3,8-3,9(m, 1H), 4,15(d, J = 14 Hz, 1H), 4,23(d, J = 14 Hz, 1H), 4,7-4,8(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 5

Herstellung von 2-(4-Hydroxy-2-butynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester

Der 2-(4-Tetrahydropyranyloxy-2-butynyl)cyclopropylmethyl-t- butyldimethylsilylether (5,8g, 17,2 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst und eine Tetrabutylammoniumfluorid (Faktor = 1,0)-tetrahydrofuran-Lösung (33 ml, 33 mmol) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Das Produkt wurde mit Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(4- Tetrahydropyranyloxy-2-butynyl)cyclopropyl- methanol (4,3 g) zu erhalten.
Das 2-(4-Tetrahydropyranyloxy-2-butynyl)cyclopropylmethanol (4,3 g) wurde in Aceton (30 ml) aufgelöst und dann zu einer Cyclopropancarbonsäure mit einem John's Reagenz bei 0ºC oxidiert.
Das Rohprodukt wurde in Ethylether (50 ml) aufgelöst und mit Diazomethanmethyl verestert. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und das Rohprodukt wurde in Ethanol (30 ml) aufgelöst. Dann wurde Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,5 g) zugefügt und die Mischung auf 5000 erhitzt und für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und das Produkt wurde mit Dichloromethan extrahiert. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und dann mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(4-Hydroxy-2-butynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester (0,7 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,9-1,0(m, 1H), 1,1-1,3(m, 1H), 1,5- 1,7(m, 1H), 1,8-1,9(m, 1H), 2,4-2,5(m, 2H), 3,64(s, 3H), 4,22(s, 2H)

Vergleichsbeispiel 6

Herstellung von 2-(4-Oxo-2-butynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester

Oxalylchlorid (0,78 g, 6,2 mmol) wurde in Dichloromethan (12 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf 4000 abgekühlt. Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (1,0 g, 12,3 mmol) in Dichloromethan (4 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugefügt. 15 Minuten später wurde eine Lösung von 2(4-Hydroxy-2-butynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester (0,70 g, 4,1 mmol) in Dichloromethan (5 ml) tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. 40 Minuten später wurde Triethylamin (2,5 g, 25 mmol) zugefügt und die Temperatur wurde auf 0ºC erhöht. Wasser wurde zugefügt und das Produkt wurde mit Dichloromethan extrahiert und das dadurch erhaltene Rohprodukt wurde grob mit Silicagel-Säulenchromatographie getrennt, um 2-(4-Oxo-2-butynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester (0,32 g) zu erhalten.

Vergleichsbeispiel 7

Herstellung von 2-(2-Hydroxyethyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether

2-Vinylcyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether (17,1 g, 81 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Ein Boran-dimethylsulfid-Komplex (2,5 g, 33 mmol) wurde zugefügt und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Ethanol (38 ml), 3N Natriumhydroxid (38 ml) und 30%- iges Wasserstoffperoxid (18,2 ml) wurden zugefügt und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Die gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung wurde zugefügt und das Produkt wurde mit Methylacetat extrahiert, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Dann wurde es mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(2-Hydroxyethyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether (15,0 g, Ausbeute: 81%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00(s, 3H), 0,05(s, 3H), 0,3-0,4(m, 2H), 0,5-0,6(m, 1H), 0,91(s, 9H), 0,9-1,0(m, 1H), 1,1-1,2(m, IH), 1,81(dq, J = 14,0, 4,7 Hz, 1H), 3,03(dt, J = 9,4, 10,3 Hz, 1H), 3,71(d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,75(d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,94(dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H)

Vergleichsbeispiel 8

Herstellung von 2-(5-Tetrahydropyranyloxy-3-pentynyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether

2-(2-Hydroxyethyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether (15,0 g, 65 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (120 ml) aufgelöst und Trimethylphosphin (17,3 g, 66 mmol) wurden bei Raumtemperatur zugefügt. 20 Minuten später wurde das Gemisch auf -20ºC abgekühlt. Brom (10,5 g, 66 mmol) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zugefügt und die Temperatur wurde allmählich auf 0ºC erhöht. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und das Produkt wurde mit Ethylether extrahiert. Dann wurde es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(2-Bromoethyl)cyclopropylmethyl-t-butyldimethylsilylether (2,7 g) zu erhalten.
Eine Tetrahydrofuranlösung (15 ml) von Propargylalkoholtetrahydropyranylether (1,44 g, 10,3 mmol) wurde auf -78ºC abgekühlt und Butyllithium (Faktor = 1,5, 6:9 mmol) wurde zugefügt. Fünf zehn Minuten später wurde die Temperatur auf 0ºC erhöht. Hexamethylphosphortriamid (3,76 ml, 21 mmol) wurde zugefügt und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Eine Tetrahydrofuranlösung von 2-(2-Bromoethyl)cyclopropylmethylt-butyldimethylsilylether (2,73 g, 10,3 mmol) wurde zugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Eine gesättigte Ammoniumchloridlösung wurde zugefügt und das Produkt wurde mit Ethylether extrahiert. Das Rohprodukt wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(5-Tetrahydropyranyloxy-3-pentynyl)cyclopropylmethyl-t- butyldimethylsilylether (3 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00(s, 6H), 0,2-0,3(m, 1H), 0,3-0,4(m, 1H), 0,6-0,7(m, 1H), 0,7-0,8(m, 1H), 0,87 (s, 9H), 1,4-1,9(m, 8H), 2,2-2,3(m, 2H), 3,4-3,5(m, 3H), 3,7-3,9(m, 1H), 4,14(d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,26(d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,76(t, J = 3,7 Hz, 1H)

Vergleichsbeispiel 9

Herstellung von 2-(5-Tetrahydropyranyloxy-3-pentynyl)cyclopropylmethanol

Der 2-(5-Tetrahydropyranyloxy-3-pentynyl)cyclopropylmethanol- t-butyldimethylsilylether (3 g, 10 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und Tetrabutylammoniumfluorid (Faktor = 1,0, 12 ml, 12 mmol) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das Produkt wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, um 2-(5-Tetrahydropyranyloxy-3-pentynyl)cyclopropanmethanol (1,2 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,2-0,4(m, 2H), 0,6-0,8(m, 1H), 0,88(t, J = 7,5 Hz, 1H), 1,1-1,9(m, 8H), 2,2-24(m, 2H), 3,3-3,6(m, 3H), 3,7-3,9(m, 1H), 4,1(d, J = 15 Hz, 1H), 4,27(d, J = 15 Hz, 1H),

Vergleichsbeispiel 10

Herstellung von 2-(5-Hydroxy-3-pentynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester

Der Alkohol (0,70 g, 2,9 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 9, wurde in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst und Pyridiniumchlorchromat (0,90 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celit filtriert und eingeengt, um einen Aldehyd (0,62 g) zu erhalten.
Zu dem obigen Aldehyd (0,62 g) wurde eine Mischung, umfassend eine Lösung von Silbernitrat (2 g) in Wasser (4 ml) und eine Lösung von Natriumhydroxid (0, 93 g) in Wasser (4 ml) bei 0ºC zugefügt und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde durch Celit filtriert und auf ph 7 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Ethylether (3 ml) aufgelöst und durch Zufügen einer Diazomethan-Ethylether-Lösung methylverestert. Das Produkt wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um eine Methylesterverbindung (0,46 g) zu erhalten.
Die obige Methylesterverbindung (0,45 g, 1,5 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) aufgelöst und Pyridinium-p-toluolsulfonat (80 mg, 0,3 mmol) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei 6000 für 2 Stunden gerührt. Das Produkt wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung zu erhalten (0,31 g).
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,8-2,0(m, 6H), 2,3-2,5(m, 3H), 3,68(s, 3H), 4,35(s, 2H)

Vergleichsbeispiel 11

Herstellung von 2-(5-Oxo-3-pentynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester

Oxalylchlorid (0,40 g, 3,1 mmol) wurde in Dichloromethan aufgelöst und die Lösung wurde auf -40ºC abgekühlt. Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (0,52 g, 6,2 mmol) in Dichloromethan (2 mmol) wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten zugefügt und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung von 2-(5-Hydroxy-3-pentynyl)cyclopropancarbonsäure-methylester (0,73 g, 2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde zugefügt und das Gemisch wurde für 20 Minuten gerührt. Dann wurde Triethylamin (1,7 ml, 12 mmol) zugefügt. Die Temperatur wurde auf 0ºC erhöht und eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung wurde zugefügt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert, über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (0,35 g, Ausbeute: 96%) zu erhalten.

Vergleichsbeispiel 12

Herstellung von (1S*,3S* )-3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclopentancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung eines Boran-dimethylsulfid-Komplexes (1,98 ml, 20,2 mmol) in THF (18,3 ml) wird eine 1M THF-Lösung von 2,3-Dimethyl-2-buten (20,2 ml, 20, 2 mmol) bei 0ºC zugefügt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur gerührt. 2 Stunden später wurde die Reaktionslösung auf -25ºC abgekühlt und eine Lösung von 3-Cyclopentencarbonsäuremethylester (2,55 g, 20,2 mmol) in THF (20 ml) wurde tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde Methanol (1,64 ml) tropfenweise zugefügt. Die Reaktionstemperatur wurde auf 0ºC erhöht und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, getrocknet und dann in THF (20 ml) aufgelöst. Eine n-Butyllithium/1,5 M-Hexanlösung (13,7 ml, 20,6 mmol) wurde getrennt bei 0ºC zu einer Lösung von Propargylteträhydropyranylether (2,83 g, 20,2 mmol) in THF (20 ml) zugefügt und die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt. Diese Lösung wurde tropfenweise bei 0ºC zu der obigen THF- Lösung (10 ml) zugefügt. Dann wurde die Reaktionslösung auf -78ºC abgekühlt und eine Lösung von Iod (5,13 g, 20,2 mmol) in THF (10 ml) wurde tropfenweise zugefügt und das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Eine 2N wäßrige Natriumhydroxidlösung (12,1 ml) und eine 30%-ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung (2,83 ml) wurden tropfenweise zugefügt und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt, dann mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung (150 ml) und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung (150 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocket und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (2,56 g, 47,6%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,50-2,10(m, 12H), 2,80-3,01(m, 2H) 3,48-3,60(m, 1H), 3,67(s, 3H), 3,80-3,92 (m, 1H), 4,18(d, J = 15 Hz, 1H), 4,30(d, J = 15 Hz, 1H), 4,70-4,80(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 13

Herstellung von (1S*,3S* )-3-(3-Hydroxy-1-propynyl)cyclopentancarbonsäuremethylester

Der Carbonsäuremethylester (1,0 g, 3,75 mol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 12, wurde in Methanol (4 ml) aufgelöst und Pyridinium-p-toluolsulfonat (PPTS (100 mg, 0,4 mmol)) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei 50ºC für 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (532 mg, 78,0%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,60-2,10(m, 6H), 2,80-3,02(m, 2H), 3,68(s, 3H), 4,24(s, 2H)

Vergleichsbeispiel 14

Herstellung von (1S*,3S* )-3-(3-Oxo-1-propynyl)cyclopentancarbonsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (1,95 g, 10,7 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 13, wurde die oben genannte Verbindung (1,31 g, Ausbeute: 67,7%) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 6 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,80-2,35(m, 6H), 2,95-3,10(m, 2H), 3,69(s, 3H), 9,19(s, 1H)

Vergleichsbeispiel 15

Herstellung von (1S*,3R* )-3-(3-Tetrahydropyranyloxy-2-propynyl)cyclopentancarbonsäuremethylester

Zu einer Lösung von Diisopropylamin (16,6 ml, 118,4 mmol) in THF (250 ml), wurde eine 1,5 M-Hexanlösung von N-Butyllithium (71,0 ml, 1,6,6 mmol) bei 0ºC zugefügt und die Mischung wurde für 15 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf -70ºC abgekühlt und dann wurde eine Lösung der Verbindung (15,8 g, 59,2 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 12, in THF (960 ml) tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wurde bei derselben Temperatur für 20 Minuten gerührt. Die Reaktionslösung wurde in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (300 ml) gegossen und mit Methylether extrahiert (150 ml x 2). Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan: Ethylacetat = 2α1 bis 4:1) gereinigt, um die oben genannte Verbindung (2,34 g, 8,76 mmol, Ausbeute: 14,8%) und wiedergewonnenes Ausgangsmaterial (8,53 g, Ausbeute: 54,0%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,50-2,38(m, 12H), 2,60-2,84(m, 2H), 3,48, 3,60(m, 1H), 3,68(s, 3H), 3,80-3,92(m, 1H), 4,19(d, J = 15 Hz, 1H), 4,30(d, J = 15 Hz, 1H), 4,75-4,85(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 16

Herstellung von (1S*,3R* )-3-(3-Hydroxy-1-propynyl)cyclopentancarbonsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (2,34 g, 8,76 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 15, wurde die oben genannte Verbindung (1,41 g, 7,75 mmol, Ausbeute: 88,5%) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 13 erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,72-2,35(m, 6H), 2,62-2,90(m, 2H), 3,69(s, 3H), 4,25(s, 2H)

Vergleichsbeispiel 17

Herstellung von (1S*,3R* )-3-(3-Oxo-1-propynyl)cyclopentancarbonsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (1,40 g, 7,75 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 16, wurde die oben genannte Verbindung (1,08 g, 6,05 mmol, Ausbeute: 77,4%) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 6 erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,80-2,42(m, 6H), 2,75-2,95(m, 2H), 3,70(s, 3H), 9,19(s, 1H)

Vergleichsbeispiel 18

Herstellung von 4-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)-1-cyclohexancarbaldehyd

1,4-Cyclohexandimethanol (72,1 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (500 ml) aufgelöst und Imidazol (68,1 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (65,4 g) wurden zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Sie wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, dann mit Ethylether extrahiert und getrocknet. Sie wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um einen Monosilylether (72,5 g) zu erhalten.
Dann wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (30,1 ml) in Methylenchlorid (95 ml) bei -78ºC zu einer Lösung von Oxalylchlorid (18,5 ml) in Methylenchlorid (480 ml) zugefügt. Die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt und dann wurde die oben genannte Lösung des Monosilylethers (50 g) in Methylenchlorid (190 ml) bei -78ºC zugefügt. Die Mischung wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Triethylamin (135 ml) wurde tropfenweise bei -78ºC zugefügt und dann wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (1 Liter) gegossen und die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktlösungen wurden vereinigt und mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet, eingeengt und danach mit Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (49 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,84-0,85(m, 9H), 3,37(m, 2H), 9,58(s, 1H)

Vergleichsbeispiel 19

Herstellung von 4-(2,2-Dibromovinyl)-1-cyclohexanmethanol-t- butyldimethylsilylether

Zu einer Lösung des oben genannten Aldehyds (57,6 g) in Methylenchlorid (600 ml) wurde eine Lösung von Triphenylphosphin (118 g) und Kohlenstofftetrabromid (81,9 g) in Methylenchlorid (200 ml) bei 0ºC zugefügt. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und dann in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ethylether extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und mit Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (67,6 g) zu erhalten.
¹H-NMR(ODCl&sub3;) 0,86(s, 9H), 3,4(m, 2H)

Vergleichsbeispiel 20

Herstellung von 4-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclohexanmethanol-t-butyldimethylsilylether

Zu einer Lösung des obigen Dibromids (62 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wurden n-Butyllithium (eine 1,5 M-Hexanlösung, 207 ml) zugefügt und die Mischung wurde auf -78ºC abgekühlt. Dann wurde Paraformamid (9,34 g) zugefügt und die Mischung wurde bei -20ºC für 12 Stunden und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylether extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (310 ml) gelöst und 2,3- Dihydropyran (15,7 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2,97 g) wurden zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Sie wurde dann in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, dann mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingeengt. Dann wurde sie mit Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (31,6 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,86(s, 9H), 3,37(m, 2H), 4,79(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 21

Herstellung von 4-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)-1- cyclohexanmethanol

Zu einer Lösung des obigen Silylethers (31,6 g) in Tetrahydrofuran (170 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M, eine Tetrahydrofuranlösung, 94,8 ml) bei 0ºC zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt, dann eingeengt und mit Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (21,3 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 4,81(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 22

Herstellung von 4-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)-1- cyclohexancarbaldehyd

Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (6,38 ml) in Methylenchlorid (165 ml) wurde eine Lösung von Dimethylsulfoxid (10,38 ml) in Methylenchlorid (35 ml) tropfenweise bei -78ºC zugefügt. Die Mischung wurde für 10 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung des obigen Alkohols (16,78 g) in Methylenchlorid (65 ml) tropfenweise bei -78ºC zugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Triethylamin (46,3 ml) wurde tropfenweise bei -78ºC zugefügt und die Temperatur wurde allmählich auf Raumtemperatur erhöht. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet, eingeengt und mit Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (16,0 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 4,80(m, 1H), 9,63(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 23

Herstellung von 4-(3-Hydroxy-1-propynyl)-1-cyclohexancarbonsäuremethylester

Der obige Aldehyd (16,0 g) wurde bei 0ºC zu einer Mischung, umfassend eine wäßrige Lösung (45 ml) von Silbernitrat (22,7 g) und eine wäßrige Lösung (45 ml) Von Natriumhydroxid, zugefügt und die Mischung wurde bei 0ºC 15 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celit filtriert, mit heißem Wasser gewaschen und dann abkühlen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit Methylether extrahiert. Die Extraktlösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylether (120 ml) aufgelöst und die Diazomethan (0,5 M, eine Ethyletherlösung, 13 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC zugegeben. Die Reaktionslösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde in Ethanol (100 ml) aufgelöst. Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,89 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 40ºC für 30 Minuten und bei 55ºC für 3,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, dann mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingeengt. Dann wurde sie mit Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (7,42 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,3-2,4(m, 10H), 3,67(m, 3H), 4,25(m, 2H) IR(CDCl&sub3;) 3600, 3460, 2220, 1720 cm&supmin;¹

Vergleichsbeispiel 24

Herstellung von 4-(3-Oxo-1-propynyl)cyclohexancarbonsäuremethylester

Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (5,91 ml) in Methylenchlorid (19 ml) wurde bei -78ºC zu einer Lösung von Oxalylchlorid (3,63 ml) in Methylenchlorid (95 ml) zugefügt und die Mischung wurde für 5 Minuten gerührt. Dann wurde eine Lösung eines Alkohols (7,02 g) in Methylenchlorid (38 ml) tropfenweise bei -78ºC zugefügt und die Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Dann wurde Triethylamin (26,4 ml) bei -78ºC zugefügt und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht.
Dann wurde die Mischung für 30 Minuten gerührt. Dann wurde sie in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit einer wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Dann wurde sie mit Säulenchromatographie gereinigt, um den oben genannten Methylester (5,2 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,4-2,5(m, 10H), 3,68(m, 3H), 9,19(m, 1H)

Beispiel 1

Natriumsalz von 2,3-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;

Beispiel 1-1

Herstellung von 5,6-Dehydro-2,3-methylen-7-hydroxy-17,20-dimethylPGE&sub2;methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

t-Butyllithium (Faktor = 1,5, eine Pentanlösung, 2,7 ml, 4,0 mmol) wurde zu Ethylether (5 ml) bei -78ºC zugefügt. (1E, 3S, 5S)-3-t-Butyldimethylsiloxy-5-methyl-1-iodo-1-nonen (0,79 g, 2,0 mmol) wurde in Ethylether (5 ml) gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei -78ºC gerührt. Dann wurden Pentylkupfer (0,26 g, 2,0 mmol) und HMPT (0,65 g, 4,0 mmol) in Ethylether (10 ml) gelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Eine Stunde und dreißig Minuten später wurde (4R)-4-t-Butyldimethylsiloxy-2-cyclopentenon (0,40 g, 1,9 rnmol) Ethylether (10 ml) aufgelöst und zugegeben. Zwanzig Minuten später wurde die Temperatur auf -40ºC erhöht. Weiterhin wurde 2-(4-Oxo-2-butynyl)cyclopropancarbonsäuremethylether (0,32 g, 2,0 mmol) in Ethylether (10 ml) aufgelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Das Gemisch wurde für eine Stunde bei -40ºC gerührt und dann wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben und das Produkt mit Methylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Silicagel-Chromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (0,66 g, Ausbeute: 53%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,6-1,0(m, 27H), 1,0- 1,5(m, 9H), 2,2-2,9(m, 9H), 3,65(s, 3H), 4,0-4,2(m, 2H), 5,5-5,7(m, 2H)

Beispiel 1-2

Herstellung von 5,6-Dehydro-2,3-methylen-7-trimethylsiloxy-17,20-dimethylPGF&sub2;α-imethylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Der Alkohol (0,40 g, 0,62 mmol), hergestellt in Beispiel 1-1, wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Pyridin (0,50 ml, 6,2 mmol) und Chlorotrimethylsilan (0,20 ml, 1,55 mmol) wurden zugefügt und die Aufarbeitung wurde durchgeführt. Das Rohprodukt wurde in Methanol (6 ml) aufgelöst und die Lösung auf -30ºC abgekühlt. Dann wurde Natriumborhydrid (78 mg, 2,1 mmol) zugefügt und die Mischung wurde für 40 Minuten gerührt. Eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung wurde zugefügt und die Aufarbeitung wurde durchgeführt.
Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Pyridin (5 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf -12ºC abgekühlt. Chlorotriethylsilan (0,22 ml, 1,3 mmol) wurde zugefügt und die Mischung wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugefügt und das Produkt wurde mit Hexan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Dann wurde es mit Silical-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung zu erhalten (0,32 g).
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,5-0,7(m, 6H), 0,7- 1,0(m, 36H), 1,1-1,6(m, 9H), 1,9-2,7(m, 7H), 3,63(s, 3H), 3,8-4,2(m, 3H), 4,5- 4,7(m, 1H), 5,4-5,6(m, 2H)

Beispiel 1-3

Herstellung von 5,6-Dehydro-2,3-methylen-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9- triethylsilylether

Der Trimethylsilylether (0,32 g, 0,39 mmol), hergestellt in Beispiel 1-2, wurde in 1,1,2-Trichloro-1,2,2-trifluoroethan (8 ml) aufgelöst und die Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Piperidinschwefeldifluorid (0,062 ml, 0,47 mmol) wurden zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5,5 Stunden gerührt. Dann wurde Triethylamin zugefügt und eine gesättigte wäßrige Kaliumcarbonatlösung wurde zugefügt. Das Produkt mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (0,21 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,5-0,7(m, 6H), 0,7- 1,0(m, 36H), 1,1-1,6(m, 9H), 1,9-2,7(m, 7H), 3,63(s, 3H), 3,85(1, J = 6,5 Hz, 1H), 4,1- 4,2(m, 1H), 4,2-4,3(m, 1H), 5,35(dd, J = 48, 7,5 Hz, 1H), 5,4-5,5(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-170,0 ppm m

Beispiel 1-4

Herstellung von 5,6-Dehydro-2,3-methylen-7β-fluoro-17,20-dimethylPFG&sub2;α-methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Der Triethylsilylether (0,21 g, 0,27 mmol), hergestellt in Beispiel 1-3, wurde in Ethanol (5 ml) aufgelöst und Pyridinium-p-toluolsulfonat (7 mg, 0,027 mmol) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugefügt und das Produkt mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und dann mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (95 mg) zu erhalten.
¹M-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,8-1,0(m, 36H), 1,0- 2,0(m, 13H), 2,4-2,6(m, 2H), 3,12(dd, J = 8,4, 11,2 Hz, 1H), 3,62(s, 3H), 4,0-4,2(m, 2H), 4,2-4,4(m, 1H), 5,2-5,5(m, 3H),
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -169,3(dm, J = 47,1 Hz)

Beispiel 1-5

Herstellung von 2,3-Methylen-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α- methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Die Verbindung (95 mg, 0,15 mmol), hergestellt in Beispiel 1- 4, wurde in Benzol (2,5 ml) und Cyclohexan (2,5 ml) aufgelöst und Cyclohexen (0,15 ml, 1,0 mmol) und ein Lindlar-Katalysator (20 mg) wurde zugefügt, gefolgt von Hydrierung bei 0ºC für 1,5 Stunden.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) 0,0-0,1(m, 12H), 0,6-1,0(m, 27H), 1,0-2,4(m, 16H), 3,70(s, 3H), 4,0-4,2(m, 2H), 4,3-4,4(m, 1H), 5,2-5,7(m, 5H),
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-167,0 ppm (d, J= 48 Hz)

Beispiel 1-6

Herstellung von 2,3-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;- methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Das Olefin (100 mg, 0,15 mmol), hergestellt in Beispiel 1-5, wurde in Acetonitril (4 ml) aufgelöst und n-Iodosuccinimid (0,49 g, 2,2 mmol) wurde zugefügt und das Gemisch wurde bei 40ºC für 24 Stunden gerührt. Dann wurde 10% Natriumthiosulfat zugefügt und das Produkt wurde mit Dichloromethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und mit Silicagel-Chromatographie gereinigt, um ein cyclisiertes Produkt (83 mg) zu erhalten.
Das obige Cyklisierungsprodukt (83 mg) wurde in Toluol (5 ml) aufgelöst und 1,8-Diazobicyclo[5,4,0]-7-undecen (0,15 ml) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei 110ºC für 18 Stunden gerührt. Eine gesättigte wäßrige Natriumchloridlösung wurde zugefügt und das Produkt wurde mit Methylether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und dann mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (14 mg) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,7-1,0(m, 27H), 1,0- 1,8(m, 12H), 2,0-2,2(m, 1H, H-4), 2,3-2,4 (m, 1H, H-10), 2,4-2,6(m, 1H, H-8), 2,7- 2,8(m, 1H, H-12), 3,62(s, 3H), 3,8-3,9(m, 1H, H-11), 4,1-4,2(m, 1H, H-15), 4,5-4,6 (m, 2H, H-5, H-9), 5,32(dd, J = 53, 7,5 Hz, 1H), 5,4-5,6(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-184,0 ppm (d, J = 53 Hz, 0,5F), 184,2 ppm (d, J = 51,7 Hz, 0,5F) Beispiel 1-7 Herstellung von 2,3-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;- methylester
Das t-Butyldimethylsilylether-Produkt (13 mg), hergestellt in Beispiel 1-6, wurde in Tetrahydrofuran (1 ml) aufgelöst und Tetrabutylammoniumchlorid (Faktor = 1, eine Tetrahydrofuranlösung, 0,16 ml, 0,16 mmol) wurde bei 0ºC zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wurde eine gesättigte Ammoniumsulfatlösung zugefügt und das Produkt wurde mit Methylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, eingeengt und mit einer Florisil- Säule gereinigt, um die oben genannte Verbindung (9 mg) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,7-1,0(m, 9H), 1,0-1,9(m, 11H), 2-4 2,8(m, 5H), 3,60(s, 3H), 3,85(1, J = 7,5 Hz, 1H), 4,10(1, J = 6,5 Hz, 1H), 4,5-4,6(m, 2H), 5,35(dm, 1H), 5,5-5,69 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -186,0 ppm (d, J = 55,0 Hz, 0,5F), -188,0 ppm (d, J = 55,5 Hz, 0,5F)

Beispiel 1-8

Herstellung des Natriumsalzes von 2,3-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;

Der Methylester (9 mg), hergestellt in Beispiel 1-7, wurde in Ethanol (0,30 ml) aufgelöst und 0,1N Natriumhydroxid (0,28 ml) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei 25ºC für 36 Stunden gerührt. Das Produkt wurde eingeengt und getrocknet, um die oben genannte Verbindung zu erhalten.

Beispiel 2

Natriumsalz von 4-Homo-2,3-methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;

Beispiel 2-1

Herstellung von 5,6-Dehydro-4-homo-2,3-methylen-7-hydroxy- 17,20-dimethylPGE&sub2;methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

t-Butyllithium (Faktor = 1,5, eine Pentanlösung, 2,7 ml, 4,0 mmol) wurde zu Ethylether (5 ml) bei -78ºC zugefügt. (1E,3S,5S)-3-t-Butyldimethylsiloxy-5-methyl-1-iodo-1-nonen (0,79 g, 2,0 mmol) wurde in Ethylether (5 ml) aufgelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugefügt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei -78ºC gerührt. Dann wurde Pentinkupfer (0,26 g, 2,0 mmol) und HMPT (0,65 g, 4,0 mmol) in Ethylether (10 ml) aufgelöst und tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugefügt. Eine Stunde und dreißig Minuten später wurde (4R)-4-t-Butyldimethylsiloxy-2- cyclopentenon (0,40 g, 1,9 mmol) in Ethylether (10 ml) aufgelöst und zugefügt. Zwanzig Minuten später wurde die Temperatur auf -40ºC erhöht. Weiterhin wurde 2-(5-Oxo-3- pentynyl)cyclopropancarbonsäuremethylester (0,35 g, 2,0 mmol) in Ethylether (10 ml) aufgelöst und über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise zugefügt. Die Mischung wurde für eine Stunde bei -40ºC gerührt. Dann wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und das Produkt wurde mit Ethylether extrahiert. Es wurde dann mit Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (0,66 g, Ausbeute: 53%) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,6-1,0(m, 27H), 1,0- 1,5(m, 11H), 2,1-2,4(m, 7H), 2,6-,28(m, 2H), 3,62(s, 3H), 4,0-4,2(m, 2H), 5,5-5,6(m, 2H) Beispiel 2-2 Herstellung von 5,6-Dehydro-4-homo-2,3-methylen-7-trimethylsiloxy-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether
Unter Verwendung des Alkohols (0,66 g, 1,0 mmol), hergestellt in Beispiel 2-1, wurde die oben genannte Verbindung (0,59 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 erhalten.

Beispiel 2-3

Herstellung von 5,6-Dehydro-4-homo-2,3-methylen-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung des Trimethylsilylethers (0,59 g, 0,70 mmol), hergestellt in Beispiel 2-2, wurde die Fluorierung in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 durchgeführt, um die oben genannte Verbindung (0,39 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,5-0,6(m, 6H), 0,7- 1,0(m, 36H), 1,1-1,6(m, 11H), 1,8-2,4(m, 6H), 2,6-2,7(m, 1H), 3,63(s, 3H), 3,86(1, J = 6,5 Hz, 1H), 4,1-4,2(m, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H), 5,32(dd, J = 49, 7,5 Hz, 1H),
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -169,6 ppm(m)

Beispiel 2-4

Herstellung von 5,6-Dehydro-4-homo-2,3-methylen-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Triethylsilylethers (0,39 g, 0,50 mmol), hergestellt in Beispiel 2-3, wurde die oben genannte Verbindung (2,04 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 hergestellt.

Beispiel 2-5

Herstellung von 4-Homo-2,3-methylen-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)-silylether

Unter Verwendung des Acetylens (0,24 g), hergestellt in Beispiel 2-4, wurde die oben genannte Verbindung (0,21 g) n derselben Weise wie in Beispiel 1-5 erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,0-0,1(m, 12H), 0,6-1,0(m, 27H), 1,0-2,4(m, 18H), 3,65(s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,3-4,4(m, 1H), 5,2-5,7(m, 5H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -167,2 ppm (d, J = 56 Hz)

Beispiel 2-6

Herstellung von 4-Homo-2,3-methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Olefins (0,21 g, 0,35 mmol), hergestellt in Beispiel 2-5, wurde die oben genannte Verbindung (34 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-6 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,1(m, 12H), 0,6-1,0(m, 27H), 1,0- 1,8(m, 13H), 2,0-2,2(m, 2H), 2,3-2,4(m, 1H), 2,4-2,6(s, 1H), 2,7-2,8(m, 1H), 3,62(s, 3H), 3,62(s, 3H), 3,80(1, J = 7,5 Hz, 1H), 4,1- 4,2(m, 1H), 4,5-4,5(m, 2H), 5,28(dd, J = 56, 7,5 Hz, 1H), 5,4-5,6(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -182,6 ppm (d, J = 56 Hz)

Beispiel 2-7

Herstellung von 4-Homo-2,3-methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester

Unter Verwendung des Silylether-Produkts (34 mg), hergestellt in Beispiel 2-6, wurde die oben genannte Verbindung (24 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,7-1,0(m, 6H), 0,87(d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,0-1,9(m, 13H), 2,4-3,0(m, 5H), 3,66(s, 1,5H), 3,67(s, 1,5H), 3,8-3,9(m, 1H), 4,1- 4,2(m, 1H), 4,5-4,7(m, 1H), 5,40(d, J = 55 Hz, 1H), 5,56(d, J = 4,1 Hz, 1H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-187,0 ppm (d, J = 57,0 Hz, 0,5F), -187,3 ppm (d, J = 54,7 Hz), 0,5F)

Beispiel 2-8

Herstellung des Natriumsalzes von 4-Homo-2,3-methylen-7α- fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;

Der Methylester (24 mg, 0,06 mmol), hergestellt in Beispiel 2-7, wurde in Ethanol (0,73 ml) aufgelöst und 0,1N Natriumhydroxid (0,68 ml) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde bei 25ºC für 48 Stunden gerührt. Dann wurde es eingeengt und getrocknet, um die oben genannte Verbindung zu erhalten.

Beispiel 3

(15*,3S* )-2,3-Ethylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester und Natriumsalz

Beispiel 3-1

Herstellung von (IS*,3S*)-2,4-Ethylen-5 6-dehydro-7-hydroxy-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Aldehyds (1,36 g, 7,56 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 14, wurde die oben genannte Verbindung (3,07 g, Ausbeute: 67,2%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 12H), 0,80-1,00(m, 24H), 3,69(s, 3H), 4,15-4,25(m, 2H), 5,54-5,70 (m, 2H)

Beispiel 3-2

Herstellung von (1S*,3S*)-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7-tri- methylsiloxy-17,20-dimethylPGF&sub2;α- methylester 11,15-bis(t- butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (3,07 g, 4,62 mmol), hergestellt in Beispiel 3-1, wurde die oben genannte Verbindung (2,77 g, Ausbeute: 70,5%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 21H), 0,50-0,70(m, 6H), 0,80-1,00(m, 30H), 3,68(s, 3H), 4,15- 4,25(m, 2H), 5,50-5,70(m, 2H)

Beispiel 3-3

Herstellung von (15*,3S*)-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester 11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (2,77 g, 3,26 mmol), hergestellt in Beispiel 3-2, wurde die oben genannte Verbindung (2,15 g, Ausbeute: 84,9%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 12H), 0,50-0,70(m, 6H), 0,80-1,00(m, 30H), 3,68(s, 3H), 4,15- 4,25(m, 2H), 5,40-5,70(m, 3H),
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -169,0 ppm(m)

Beispiel 3-4

Herstellung von (1S*,3S*)-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester 11,15-bis (t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (2,15 g, 2,77 mmol), hergestellt in Beispiel 3-3, wurde die oben genannte Verbindung (1,13 g, mmol, Ausbeute: 61,5%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 12H), 0,80-1,00(m, 24H), 3,68(s, 3H), 4,08-4,24(m, 2H), 5,28- 5,56 (m, 3H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -169,0 ppm(m)

Beispiel 3-5

Herstellung von (1S*,3S* )-2,4-Ethylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2; methylester 11,15 bis(t-butylmethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,13 g, 1,70 mmol), hergestellt in Beispiel 3-4, wurde die oben genannte Verbindung in derselben Weise wie in Beispiel 1-5 und Beispiel 1-6 hergestellt. Niedrigpolaritätsisomer (127 mg, Ausbeute: 11,2%) und das Hochpolaritätsisomer (67 mg, Ausbeute: 5,9%).
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,10(m, 12H), 0,80-0,90(m, 24H), 3,63(s, 3H), 5,26(dd, J = 56 Hz, J = 9 Hz, 1H), 5,50-5,55(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ -183,4 ppm (dd, J = 56 Hz, 9Hz)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,02(s, 12H9, 0,84-0,88(m, 24H), 3,65 (s, 3H), 5,26(dd, J = 56 Hz, J = 9Hz), 5,50-5,55 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ -183,4 ppm (dd, J = 56 Hz,

Beispiel 3-6

Herstellung von (1S*,3S* )-2,4-Ethylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;-methylester

Unter Verwendung der Verbindungen, hergestellt in Beispiel 3- 5, z.B. das Niedrigpolaritätsisomer (127 mg, 0,19 mmol), und das Hochpolaritätsisomer (67 mg, 0,10 mmol), wurden die oben genannten Verbindungen in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 erhalten. Das Niedrigpolaritätsisomer (58 mg, Ausbeute: 70,2%) und das Hochpolaritätsisomer (33 mg, Ausbeute: 75,1%)
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,80-0,95(m, 6H), 3,67(s, 3H), 3,80- 3,95(m, 1H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,55- 4,65(m, 2H), 5,25(dd, J = 56 Hz, 9 Hz, 1H), 5,50-5,60(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-185,6 ppm (dd, J = 56 Hz, 9 Hz)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,80-0,95(m, 6H), 6,67(s, 3H), 3,80- 3,95(m, 1H0, 4,10-4,20(m, 1H), 4,50- 5,65(m, 1H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,50- 4,65(m, 2H), 5,35(dd, J = 56 Hz, 9 Hz), 5,55-5,60 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-184,9 ppm (dd, J = 56 Hz, 9 Hz)

Beispiel 3-7

Herstellung des Natriumsalzes von (1S*,3S*)-2,4-Ethylen-7α- fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;

Unter Verwendung des Niedrigpolaritätsisomers (96 mg) unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 3-6, wurde das Niedrigpolaritätsisomer (38 mg) der oben genannten Verbindung in derselben Weise wie in Beispiel 1-8 hergestellt. Weiterhin wurde unter Verwendung des Hochpolaritätsisomers (87 mg) unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 3-6, das Hochpolaritätsisomer (96 mg) der oben genannten Verbindung in derselben Weise wie in Beispiel 1-8 hergestellt.
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,92-1,05(m, 6H), 3,90-4,00(m, 1H), 4,12-4,25(m, 1H), 4,58-4,72(m, 2H), 5,45(dd, J = 64 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,56- 5,80 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -186,0 ppm (d, 64 Hz)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,90-1,05(m, 6H), 3,88-4,02(m, 1H), 4,14(4,24(m, 1H), 4,58-4,70(m, 2H), 5,45 (dd, J = 64 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,55-5,80 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -185,4 ppm (d, 64 Hz)

Beispiel 4

(1S*,3R* )-2,4-Ethylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester

Beispiel 4-1

Herstellung von (1S*,3R*)-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7-hydroxy- 17,20-dimethylPGE&sub2;methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Aldehyds (1,09 g, 6,05 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 17, wurde die oben genannte Verbindung (2,28 g, Ausbeute: 62,2%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 12H), 0,80-1,00(m, 24H), 3,67(s, 3H), 4,16-4,30(m, 2H), 5,50-5,70 (m, 2H)

Beispiel 4-2

Herstellung von (1S*,3R* )-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7-trimethylsiloxy-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t- butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (2,28 g, 3,42 mmol), hergestellt in Beispiel 4-1, wurde die oben genannte Verbindung (1,98 g, Ausbeute: 68,1%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,10(m, 21H), 0,50-0,65(m, 6H), 0,28-1,00(m, 30H), 3,67(s, 3H), 5,40- 5,60 (m, 2H)

Beispiel 4-3

Herstellung von (1S*,3R*)-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,98 g, 2,33 ininol), hergestellt in Beispiel 4-2, wurde die oben genannte Verbindung (1,55 g, Ausbeute: 85,4%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00,0,10(m, 12H), 0,50-0,70(m, 6H), 0,80-1,00(m, 30H), 3,68(s, 3H), 5,20- 5,60 (m, 3H)
¹&sup9;F-NMR(0DCl&sub3;, CC&sub3;F-standard)-169,8 ppm (m)

Beispiel 4-4

Herstellung von (1S*,3R*)-2,4-Ethylen-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,55 g, 1,99 mmol), hergestellt in Beispiel 4-3, wurde die oben genannte Verbindung (845 mg, Ausbeute: 64,0%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,15(m, 12H), 0,85-0,95(m, 24H), 3,68(s, 3H), 4,10-4,20(m, 2H), 5,30-5,55 (m, 3H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -169,0 ppm (dd, J = 56 Hz, 9Hz)

Beispiel 4-5

Herstellung von (1S*,3R* )-2,4-Ethylen-7-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;-methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl)- silylether

Unter Verwendung der Verbindung (845 mg, 1,27 mmol), hergestellt in Beispiel 4-4, wurde die oben genannte Verbindung (205 mg, Ausbeute: 24,3%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-5, gefolgt von Beispiel 1-6, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 12H), 0,80-0,95(m, 24H), 3,67(s, 3H), 5,30(dd, J = 56 Hz, 1H), 5,55-5,60 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -182,4 ppm (dd, J = 56 Hz, 9 Hz), -182,8 ppm (dd, J = 56 Hz, 9 Hz)

Beispiel 4-6

Herstellung von (1S*,3R* )-2,4-Ethylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;-methylester

Unter Verwendung der Verbindung (205 mg, 0,31 mmol), hergestellt in Beispiel 4-5, wurde die oben genannte Verbindung (118 mg, Ausbeute: 87,5%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,85-1,00(m, 6H), 3,67(s, 3H), 3,85- 3,95(m, 1H), 4,15-4,25(m, 1H), 4,55- 4,65(m, 1H), 5,38(dd, J = 56 Hz, 9 Hz, 1H), 5,55-5,65(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -184,5 ppm (dd, J = 56 Hz, 9 Hz), -185,1 ppm (dd, J = 56 Hz, 9 Hz)

Beispiel 5

2,4-Ethylen-3α-homo-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester

Beispiel 5-1

Herstellung von 2,4-Ethylen-3α-homo-5,6-dehydro-7-hydroxy- 17,20-dimethylPGE&sub2;methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Aldehyds (3,68 g, 19,9 mmol), hergestellt in Vergleichsbeispiel 24, wurde die oben genannte Verbindung (5,41 g, Ausbeute: 44%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.

Beispiel 5-2

Herstellung von 2-4-Ethylen-3α-homo-5,6-dehydro-7-tri- methylsiloxy-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis (t- butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Aldehyds (5,41 g, 7,99 mmol), hergestellt in Beispiel 5-1, wurde die oben genannte Verbindung (4,39 g, Ausbeute: 64%) in derselben Weise wie in Beispiel 1- 2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 3,67(s, 3H), 5,4-5,7(m, 2H)

Beispiel 5-3

Herstellung von 2,4-Ethylen-3α-homo-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (4,39 g, 5,07 mmol), hergestellt in Beispiel 5-2 wurde die oben genannte Verbindung (2,60 g, Ausbeute: 68%) in derselben Weise wie in Beispiel 1- 3 hergestellt.

Beispiel 5-4

Herstellung von 2,4-Ethylen-3α-homo-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (2,60 g, 3,27 mmol), hergestellt in Beispiel 5-3, wurde die oben genannte Verbindung (1,31 g, Ausbeute: 59%) in derselben Weise wie in Beispiel 1- 4 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 3,67(s, 3H), 5,45(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ -168,4 ppm(m)

Beispiel 5-5

Herstellung von 2,4-Ethylen-3α-homo-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,31 g, 1,92 mmol), hergestellt in Beispiel 5-4, wurden zwei Arten von Isomeren der oben genannten Verbindung, d.h. ein Niedrigpolaritätsisomer (115 mg, Ausbeute: 8,8%) und ein Hochpolaritätsisomer (102 mg, Ausbeute: 7,8%) in derselben Weise wie in Beispiel IDS, gefolgt von Beispiel 1-6, hergestellt.
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 3,67(s, 3H), 5,54(m, 1H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ -182,2 ppm(m)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 3,55(s, 3H), 5,3(m, 1H), 5,54(m, 1H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-182,7 ppm(m) Beispiel 5-6 Herstellung von 2,4-Ethylen-3α-homo-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester
Unter Verwendung des Niedrigpolaritätsisomers (115 mg, 0,17 mmol) unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 5-5, wurde die oben genannte Verbindung (57 mg, Ausbeute: 75%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt, Unter Verwendung des Hochpolaritätsisomers (102 mg, 0,15 mmol), unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 5-5, wurde die oben genannte Verbindung (62 mg, Ausbeute: 91%) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt,
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,8-2,8(m, 29H), 3,68(s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,18(m, IHO, 4,64(m, 2H), 5,37 (m, 1H), 5,59 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -184,5 ppm(m)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,8-2,8(m, 29H), 3,66(s, 3H), 3,90 (m, 1H), 4,15(m, 1H), 4,4-4,7(m, 2H), 5,38 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3; CC&sub3;F-standard) δ -184,8 ppm(m)

Vergleichsbeispiel 25

Herstellung von 3-(t-Butyldimethylsiloxymethyl)cyclohexancarbaldehyd

Unter Verwendung von 1,3-Cyclohexandimethanol (48 g) wurde die oben genannte Verbindung (31 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 18 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,1(m, 6H), 0,7-0,9(m, 9H), 1,0- 2,4(m, 8H), 3,4-,36(m, 2H), 9,6(s, 1H)

Vergleichsbeispiel 26

Herstellung von 3-(2,2-Dibromovinyl)cyclohexanmethanol-t- butyldimethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (14 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 25, wurde die oben genannte Verbindung (16 g) in derselben Weise in Vergleichsbeispiel 19 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,1(m, 6H), 0,7-0,9(m, 9H), 1,2- 1,8(m, 8H), 3,3-3,5(m, 2H), 6,2(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 27

Herstellung von 3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclohexanmethanol-t-butyldimethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (16 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 26, wurde die oben genannte Verbindung (11,6 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 20 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,1(m, 6H), 0,8-0,9(m, 9H), 1,2- 2,3(m, 14H), 3,3-3,4(m, 2H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,8-3,9(m, 1H), 4,1-4,3(m, 2H), 4,8-4,9(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 28

Herstellung von 3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclohexanmethanol

Unter Verwendung der Verbindung (11,6 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 27, wurde die oben genannte Verbindung (7,8 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 21 hergestellt.

Vergleichsbeispiel 29

Herstellung von 3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclohexancarbaldehyd

Unter Verwendung der Verbindung (7,8 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 28, wurde die oben genannte Verbindung (6,0 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 23 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,2-2,4(m, 14H), 3,4-3,6(m, 1H), 3,8- 3,9(m, 1H), 4,2-4,4(m, 2H), 4,8-4,9(m, 1H), 9,6(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 30

Herstellung von 3-(3-Hydroxy-1-propynyl)cyclohexancarbonsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (9 g), hergestellt in Vergleichsbeispiei 29, wurde die oben genannte Verbindung (3,8 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 23 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,2-2,4(m, 8H), 3,7(s, 3H), 4,2-4,3 (m, 2H)

Vergleichsbeispiel 31

Herstellung von 3-(3-Oxo-1-propynyl)cyclohexancarbonsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (3,8 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 30, wurde die oben genannte Verbindung (3,1 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 24 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,2-2,6(m, 8H), 3,7(s, 3H), 9,2(m, 1H)

Beispiel 6

2,4-Propylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester

Beispiel 6-1

Herstellung von 2,4-Propylen-5,6-dehydro-7-hydroxy-17,20-dimethylPGE&sub2;methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung des Aldehyds (0,92 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 31, wurde die oben genannte Verbindung (1,50 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.

Beispiel 6-2

Herstellung von 2,4-Propylen-5,6-dehydro-7-trimethylsiloxy- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,50 g), hergestellt in Beispiel 6-1, wurde die oben genannte Verbindung (1,47 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 21H), 0,50-0,70(m, 6H), 0,80-1,00(m, 33H), 3,58(s, 3H), 3,98- 4,15(m, 2H), 5,32-5,60(m, 2H)

Beispiel 6-3

Herstellung von 2,4-Propylen-5,6-dehydro-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl)silyl-9- triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,47 g), hergestellt in Beispiel 6-2, wurde die oben genannte Verbindung (0,90 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 hergestellt.
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-169, 5 ppm(m)

Beispiel 6-4

Herstellung von 2,4-Propylen-5,6-dehydro-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl) silylether

Unter Verwendung der Verbindung (0,90 g), hergestellt in Beispiel 6-3, wurde die oben genannte Verbindung (488 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,12(m, 12H9, 0,80-1,00(m, 24H), 3,61(s, 3H), 4,00-4,18(m, 2H), 5,22-5,54 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -168,6 ppm(m)

Beispiel 6-5

Herstellung von 2,4-Propylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;- methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (488 mg), hergestellt in Beispiel 6-4, wurden zwei Arten von Isomeren der oben genannten Verbindung, d.h. ein Niedrigpolaritätsisomer (53 mg) und ein Hochpolaritätsisomer (48 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-5, gefolgt von Beispiel 1-6, hergestellt.
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,20(m, 12H), 0,80-0,90(m, 24H), 2,59(s, 3H), 5,22(dd, J = 57,9 Hz, 9Hz, 1H), 5,42-5,48(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -182,9 ppm (dd, J = 60 Hz, Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,00-0,15(m, 12H9, 0,78-0,90(m, 24H), 3,61(s, 3H), 5,22(dd, J = 60 Hz, 9 Hz, 1H), 5,42-5,48(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ -182,4 ppm (dd, J = 60 Hz, 10 Hz)

Beispiel 6-6

Herstellung von 2,4-Propylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;- methylester

Unter Verwendung des Niedrigpolaritätsisomers (53 mg) unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 6-5, wurde die oben genannte Verbindung (27 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt. Unter Verwendung des Hochpolaritätsisomers (48 mg) unter der Verbindung, hergestellt in Beispiel 6-5, wurde die oben genannte Verbindung (25 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt.
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,88-0,96(m, 6H), 3,65(s, 3H), 3,82- 4,00(m, 1H), 4,16-4,24(m, 1H), 4,46- 4,52(m, 1H), 4,60-4,70(m, 1H), 5,38(dd, J = 57 Hz, 9 Hz), 5,56-5,64(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-184,8 ppm (dm, J = 57 Hz) - 186,8 ppm (dm, J = 57 Hz)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,88-0,92(m, 6H), 3,65(s, 3H), 3,82- 4,00(m, 1H), 4,16-4,24(m, 1H), 4,46- 4,52(m, 1H), 4,60-4,70(m, 1H), 5,28(dd, J = 58 Hz, 10 Hz, 1H), 5,58-5,62 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-184,2 ppm (dm, J = 58 Hz) -184,4 ppm (dm, J = 58 Hz)

Vergleichsbeispiel 32

Herstellung von 3(t-Butyldimethylsiloxymethyl)cyclobutancarbaldehyd

Unter Verwendung von 1,3-Cyclobutandimethanol (4,11 g) wurde die oben genannte Verbindung (3,61 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 18 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,07-0,13 (m, 6H), 0,96(s, 9H), 1,98- 2,60(m, 5H), 2,98-3,15(m, 1H), 3,51(d, J = 5,4 Hz, 0,5 Hz), 3,61(d, J = 5,4 Hz, 0,5 H), 9,67(d, J = 3,2 Hz, 0,5H), 9,79 (d, J = 3,2 Hz, 0,5)

Vergleichsbeispiel 33

Herstellung von 3-(2,2-Dibromovinyl)cyclobutanmethanol-t- butyldimethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (3,61 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 32, wurde die oben genannte Verbindung (5,35 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 19 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,04(s, 3H), 0,06(s, 3H), 0,90(s, 9H), 1,80-2,50(m, 5H), 2,90-3,20(m, 1H), 3,50 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 3,62(d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 6,44(d, J = 8,4 Hz, 0,5H)

Vergleichsbeispiel 34

Herstellung von 3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclobutanmethanol-t-butyldimethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (5,35 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 33, wurde die oben genannte Verbindung (3,82 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 20 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,04(s, 3H), 0,07(s, 3H), 0,90(s, 9H), 1,42-2,60(m, 11H), 2,80-3,10(m, 1H), m, 1H), 3,48-3,60(m, 3H), 3,78-3,94(m, 1H), 4,15-4,38(m, 2H), 4,78-3,84(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 35

Herstellung von 3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclobutanmethanol

Unter Verwendung der Verbindung (3,82 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 34, wurde die oben genannte Verbindung (2,07 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 21 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,40-2,65(m, 11H), 2,85(3,18(m, 1H), 3,50-3,70(m, 3H), 3,78-3,90(m, 1H), 4,15- 4,38(m, 2H), 4,75-5,05(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 36

Herstellung von 3-(3-Tetrahydropyranyloxy-1-propynyl)cyclobutancarbaldehyd

Unter Verwendung der Verbindung (2,07 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 35, wurde die oben genannte Verbindung (1,96 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 22 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,40-1,90(m, 6H), 2,18-2,55(m, 4H), 2,95-3,18(m, 2H), 3,46-2,55(m, 4H), 3,73- 3,90(m, 1H), 4,12-4,36(m, 2H), 4,76(m, 1H), 9,65(d, 2,2 Hz, 0,6H), 9,77(d, 2,2 Hz, 0,5H)

Vergleichsbeispiel 37

Herstellung von 3-(3-Hydroxy-1-propynyl)cyclobutancarbon säuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (1,96 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 36, wurde die oben genannte Verbindung (1,24 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 23 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 2,25-2,26(m, 4H), 2,90-3,10(m, 1H), 3,12-3,28(m, 1H), 3,68(s, 1,5H), 3,70(s, 5H), 2,47(m, 1H)

Vergleichsbeispiel 38

Herstellung von 3-(3-Oxo-1-propynyl)cyclobutancarbonsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (1,24 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 37, wurde die oben genannte Verbindung (803 mg), in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 24 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 2,36-2,53 (m, 2H), 2,60-2,75(m, 2H), 3,20-3,45(m, 2H), 3,70(s, 3H), 9,21(s, 1H)

Beispiel 7

2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester und Natriumsalz

Beispiel 7-1

Herstellung von 2,4-Methylen-5,6-dehydro-7-hydroxy-17,20-dimethylPGE&sub2;methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (803 mg), hergestellt in Vergleichsbeispiel 38, wurde die oben genannte Verbindung (1,60 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-1 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,01(m, 12H9, 0,80-0,95(m, 24H), 3,66(m, 3H), 5,50-5,70(m, 2H)

Beispiel 7-2

Herstellung von 2,4-Methylen-5,6-dehydro-7-trimethylsiloxy- 17,20-dimethylPGE&sub2;α-Methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,60 g), hergestellt in Beispiel 7-1, wurde die oben genannte Verbindung (1,54 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,2(m, 12H), 0,45-1,00(m, 48H), 3,73(m, 3H), 3,82-3,95(m, 1H), 4,10- 4,25(m, 2H), 4,55-4,80(m, 2H), 5,40- 5,70 (m, 2H)

Beispiel 7-3

Herstellung von 2,4-Methylen-5,6-dehydro-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9- triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,54 g), hergestellt in Beispiel 7-2, wurde die oben genannte Verbindung (1,17 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,20(m, 12H), 0,50-1,0(m, 33H), 3,73(s, 1,5H), 3,75(s, 1,5H0, 3,85- 3,95(m, 1H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,21- 4,35(m, 1H), 5,35(dm, J = 46,6 Hz, 1H), 5,50(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -170,1 ppm(m)

Beispiel 7-4

Herstellung von 2,4-Methylen-5,6-dehydro-7β-fluoro-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,17 g), hergestellt in Beispiel 7-3, wurde die oben genannte Verbindung (717 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,15(m, 12H), 0,75-0,95(m, 24H), 3,71(s, 1,5H), 3,73(s, 1,5H), 4,08- 4,20(m, 2H), 4,30-4,41(m, 1H), 5,40- 5,50(m, 2H), 5,47, (dm, J = 46,6 Hz, 1H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -168,2 ppm(m)

Beispiel 7-5

Herstellung von 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;- methylester-11,15-bis (t-butyldimethyl) silylether

Unter Verwendung der Verbindung (710 mg), hergestellt in Beispiel 7-4, wurde die oben genannte Verbindung (251 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-5, gefolgt von Beispiel 1- 6, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,10(m, 12H), 0,75-0,95(m, 24H), 3,66(s, 1,5H), 3,69(s, 1,5H), 3,75- 3,90(m, 1H), 4,10-4,20(m, 1H), 4,48- 4,80(m, 2H), 5,30(dm, J = 56,5 Hz, 1H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) -183,8 (dd, J = 56,5 Hz, 7,5 Hz), -184,2 (dd, J = 56,5 Hz, 7,5 Hz)

Beispiel 7-6

Herstellung von 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;- methylester

Unter Verwendung der Verbindung (251 mg), hergestellt in Beispiel 7-5, wurde die oben genannte Verbindung (132 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt. Die erhaltene Verbindung (132 mg) wurde einer Hochleistungsflüssig- Chroinatographie (HPLC) (Silica, Hexan: Ethanol = 96:4) ausgesetzt, um zwei Arten Isomere zu trennen, wobei ein Niedrigpolaritätsisomer (55 mg) und ein Hochpolaritätsisomer (67 ing) erhalten wurden.
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,80-0,90(m, 6H), 3,55-3,60(m, 1H), 3,60(s, 3H), 3,80-3,95(m, 1H) 4,05- 4,15(m, 2H), 4,55-4,68(m, 2H), 5,41 (dd, J = 60 Hz, 8,3 Hz, 1H), 5,50- 5,71 (m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-184,8 ppm (dd, J = 60 Hz, 81, Hz)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,80-0,90(m, 6H), 3,50-3,60(m, 2H), 3,65(s, 3H), 3,80-3,98(m, 1H), 4,03- 4,15(m, 2H), 4,58-4,66(m, 1H), 4,70- 4,80(m, 1H), 5,44(dd, J = 60 Hz, 8,3 Hz, 1H), 5,50-5,70(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-184,8 ppm (dd, J = 60 Hz,

Beispiel 7-7

Herstellung des Natriumsalzes von 2,4-Methylen-7α-fluoro- 17,20-dimethylPGI&sub2;

Das Niedrigpolaritätsisomer (158 mg) unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 7-6, wurde in Ethanol (9,1 ml) aufgelöst und einer wäßrigen 0,1N Natriumhydroxidlösung (3,94 ml) wurde unter Eiskühlung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser (0,45 ml) aufgelöst und Acetonitril (13,8 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Der präzipitierte weiße Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um das Niedrigpolaritätsisomer (128 mg) der oben genannten Verbindung zu erhalten.
Unter Verwendung des Hochpolaritätsisomers (188 mg),unter den Verbindungen, hergestellt in Beispiel 7-6, wurde das Hochpolaritätsisomer (156 mg) der oben genannten Verbihdung in derselben Weise wie oben hergestellt.
Niedrigpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,94-1,05(m, 6H), 1,18-1,85(m, 10H), 2,03-2,19(m, 2H0, 2,33-3,20(m, 7H), 3,86- 4,00(m, 1H), 4,14-4,25(m, 1H), 4,60-4,76 (m, 2H), 5,45(dd, J = 60 Hz, 8,4 Hz, 1H) 5,55-5,78 (m, 1H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-186,2 ppm (d, J = 60 Hz)
Hochpolaritätsisomer:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,95-1,05(m, 6H), 1,18-1,82(m, 10H), 2,00-2,20(m, 2H), 2,50-2,78(m, 5H), 3,00- 3,20(m, 1H), 4,15-4,25(m, 1H), 4,63-4,72 (m, 1H), 4,86-4,94(m, 1H), 5,46(dd, J = 60 Hz, 8,4 Hz, 1H), 5,57-5,80(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-186,0 ppm (d, J = 60 Hz)

Vergleichsbeispiel 39

Herstellung von 3-(3-Hydroxy-1-propynyl)cyclobutylessig-säuremethylester

Die Verbindung (2,07 g) aus Vergleichsbeispiel 35 wurde in Methylenchlorid (30 ml) gelöst und Triethylamin (1,67 ml) und Methansulfonylchlorid (0,79 ml) wurden zugefügt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) zugefügt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in N,N- Dimethylformamid (50 mlg) und Wasser (10 ml) aufgelöst und Kaliumcyanid (0,78 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde bei 80ºC für 7 Stünden gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Wasser (100 ml) zugefügt und das Gemisch wurde mit Methylether (20 ml x 2) extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Wasser (25 ml) und Ethanol (25 ml) aufgelöst und Kaliumhydroxid (807 mg) wurde zugefügt und das Gemisch wurde bei 80ºC für 15 Stunden gerührt. Konzentrierte Schwefelsäure wurde hinzugefügt, um den pH auf ph 2 einzustellen, und es wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Dann wurde das Produkt mit Methylenchlorid (30 ml x 2) extrahiert. Das Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Benzol (10 ml) aufgelöst und Methanol (2 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (1 Tropfen) wurden zugefügt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die oben genannte Verbindung (1,33 g) zu erhalten.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,70-1,90(m, 1H), 1,95-2,10(m, 1H), 2,18-2,35(m, 1H), 2,35-2,60(m, 3H), 2,75- 3,14(m, 2H), 3,65(s, 1,5H), 3,66(s, 1,5H), 4,23-4,30 (m, 2H)

Vergleichsbeispiel 40

Herstellung von 3-(3-Oxo-1-propynyl)cyclobutylessigsäuremethylester

Unter Verwendung der Verbindung (1,33 g), hergestellt in Vergleichsbeispiel 39, wurde die oben genannte Verbindung (1,26 g) in derselben Weise wie in Vergleichsbeispiel 24 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 1,88-2,00(m, 1H), 2,05-2,20(m, 1H), 2,35-2,75(m, 4,5H), 2,85,3,28(m, 1,5H), 3,66(s, 3H), 9,20(d, J = 7,3 Hz, 1H)

Beispiel 8

1α-Homo-2,3-methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester

Beispiel 8-1

Herstellung von 1α-Homo-2,3-methylen-5,6-dehydro-7-hydroxy- 17,20-dimethylPGE&sub2;methylester-11,15-(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (840 mg), hergestellt in Vergleichsbeispiel 40, wurde die oben genannte Verbindung (1,68 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,15(m, 12H), 0,75-0,93(m, 24H), 3,65(3,3H), 4,10-4,20(m, 2H), 5,50-5,68 (m, 2H)

Beispiel 8-2

Herstellung von 1α-Homo-2,3-methylen-5,6-dehydro-7-trimethylsiloxy-17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t- butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,68 g), hergestellt in Beispiel 8-1, wurde die oben genannte Verbindung (1,58 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-2 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ -0,1-0,18(m, 12H), 0,50-0,68(m, 6H), 0,72-1,00(m, 33H), 3,65(s, 3H), 3,82- 4,98(m, 1H), 4,07-4,21(m, 2H), 4,55- 4,76(m, 2H), 5,40-5,68(m, 2H)

Beispiel 8-3

Herstellung von 1α-Homo-2,3-methylen-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silyl-9-triethylsilylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,58 g), hergestellt in Beispiel 8-2, wurde die oben genannte Verbindung (1,22 g) in derselben Weise wie in Beispiel 1-3 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,1(m, 12H), 0,50-0,70(m, 6H), 0,75- 0,98(m, 33H), 3,65(s, 3H), 4,03-4,18(m, 2H), 5,30-5,60(m, 3H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-168,4 ppm(m)

Beispiel 8-4

Herstellung von 1α-Homo-2,3-methylen-5,6-dehydro-7β-fluoro- 17,20-dimethylPGF&sub2;α-methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (1,22 g), hergestellt in Beispiel 8-3, wurde die oben genannte Verbindung (753 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-4 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,1(m, 12H), 0,75-0,93(m, 24H), 3,65(s, 3H), 4,03-4,18(m, 2H), 5,30- 5,57 (m, 3H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-168,1 ppm(m)

Beispiel 8-5

Herstellung von 1α-Homo-2,3-methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester-11,15-bis(t-butyldimethyl)silylether

Unter Verwendung der Verbindung (753 mg), hergestellt in Beispiel 8-4, wurde die oben genannte Verbindung (241 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-5, gefolgt von Beispiel 1- 6, hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0-0,15(m, 12H9, 0,70-0,95(m, 24H), 3,62(s, 3H), 3,70-3,86(, 1H), 4,12(m, 1H), 4,50-4,80(m, 2H), 5,27(dm, J = 56,7 Hz), 5,48-5,54(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ -182,9 ppm(m)

Beispiel 8-6

Herstellung von 1α-Homo-2,3-methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;methylester

Unter Verwendung der Verbindung (241 mg), hergestellt in Beispiel 8-5, wurde die oben genannte Verbindung (144 mg) in derselben Weise wie in Beispiel 1-7 hergestellt.
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ 0,85-1,00(m, 6H), 3,65(s, 1,5H), 3,66(s, 1,5H), 3,85-4,02(m, 1), 4,10-4,20(m, 2), 4,60-4,90(m, 2H), 5,26(dd, J = 60 Hz, 8,4 Hz, 0,5H), 5,54-5,76(m, 2H)
¹&sup9;F-NMR(CDCl&sub3;, CC&sub3;F-standard) δ-183,7 ppm (dd, J = 60 Hz, 8,1 Hz), -184,1 ppm (dd, J = 60 Hz, 8,1 Hz)

Herstellungsbeispiel 1 (Gastro-Kapsel)

50 mg (1S*,3S*)-2,4-Ethylen-7α-fluoro-17,20-dimethyl- PGI&sub2;methylester wurde in 10 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde mit 18,5 g Manitol vermischt. Das Gemisch wurde durch ein 30 Mesh-Sieb passiert und bei 30ºC 90 Minuten getrocknet. Es wurde wieder durch ein 30 Mesh-Sieb passiert.
Zu dem so erhaltenen Pulver wurden 200 mg Aerosil (mikrofeines Silica) zugefügt und das Gemisch wurde in 100 Nr. 3 Hartgelatinekapseln gefüllt, um Gastro-Kapseln zu erhalten, die jeweils 0,5 mg (15*,3S*)-2,4-Ethylen-7α-fluoro- 17,20-dimethylPGI&sub2;methylester enthielten.

Herstellungsbeispiel 2 (injizierbare Lösung)

0,5 mg 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;-methylester wurden in 5 ml Ethanol gelöst und die Lösung wurde durch Filtration durch ein Bakterien-Retentionsfilter sterilisiert und in 0,1 ml Portionen in 1 ml-Ampullen gefüllt, um Ampullen zu erhalten, die jeweils 10 ug 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20- dimethylPGI&sub2;methylester enthalten. Dann wurden die Ampullen versiegelt. Der Inhalt jeder Ampulle nach Verdünnung auf ein geeignetes Volumen, z.B. durch Verdünnen mit Trischlorwasserstoffsäure-Pufferlösung von ph 8,6 aufl ml, ist geeignet zur Verwendung als eine injizierbare Lösung.

Herstellungsbeispiel 3 (gefriergetrocknete Herstellungsform für eine injizierbare Lösung)

Eine Lösung, umfassend 50 mg 2,4-Methylen-7α-fluoro-17,20- dimethylPGI&sub2;. Natriumsalz, 1,6 g α-Cyclodextrin und 10 ml destilliertes Wasser, 10 mg Citronensäure, 50 g Lactose und 800 ml destilliertes Wasser wurden vermischt und aufgelöst. Das Gesamtvolumen wurde auf 1 l mit destilliertem Wasser eingestellt. Dann wurde die Lösung einer sterilen Filtration in herkömmlicher Weise ausgesetzt und dann wurden 1 ml-Portionen in Ampullen gefüllt, gefolgt von Gefriertrocknen und Versiegeln, um eine gefriergetrocknete Herstellungsforin für eine injizierbare Lösung zu erhalten.

Claims

1. Neues Prostaglandin-I&sub2;-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (I)

worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe, oder eine substituierte oder unsubstituierte 5- oder 6-gliedrige Cyclalkylgruppe ist, R² ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder ein Kation ist, R³ und R&sup4;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, eine von X¹ und X² ein Wasserstoffatom und die andere ein Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluoratom und einem Chloratom, ist, und k, l, m und n sind jeweils ganze Zahlen von 0 bis 6, vorausgesetzt, daß 0 ≤ k + n ≤ 4 und 1 ≤ l + m 6 ist.

2. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 1, worin das Halogenatom ein Fluoratom ist.

3. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 1, worin X¹ ein Fluoratom ist und X² ein Wasserstoffatom ist.

4. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 1, worin X¹ ein Fluoratom ist, X² ein Wasserstoffatom ist, R² eine Gruppe, ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einer C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und einem Alkalimetallion, ist, R³ und R&sup4; jeweils ein Wasserstoffatom ist und R¹ eine C&sub5;&submin;&sub9;- lineare oder verzweigte -Alkylgruppe ist.

5. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 4, worin R¹ eine Alkylgruppe, ausgewählt aus einer n-Pentylgruppe, einer n-Hexylgruppe, einer 2-Methylhexylgruppe und einer 1,1- Dimethylpentylgruppe ist.

6. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 1, worin k und n jeweils ganze Zahlen von 0 bis 2 sind, und l und m jeweils ganze Zahlen von 0 bis 4 sind, vorausgesetzt, daß o ≤ k + n ≤ 2 und 1 ≤ l + m ≤ 4 ist, und daß k + l + n und k + m + n jeweils nicht mehr als 4 ist.

7. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 6, worin k + n = 1 ist.

8. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 6, worin k + n = 0 ist.

9. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 1, worin die Cycloalkylengruppe der Formel

eine Cycloalkylengruppe, ausgewählt aus einer Cyclopropylengruppe, einer 1,2-Cyclobutylengruppe, 1,3-Cyclobutylengruppe, einer 1,2-Cyclopentylengruppe, einer 1,3-Cyclopentylengruppe, einer 1,2-Cyclohexylengruppe, einer 1,3- Cyclohexylengruppe und einer 1,4-Cyclohexylengruppe ist.

10. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 9, worin k + n = 1 ist.

11. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat gemäß Anspruch 9, worin k + n = 0 ist.

12. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat, ausgewählt aus 2,3-Methylen-7- fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, 4-Homo-2,3-methylen-7-fluoro- 17,20-dimethylPGI&sub2;, 2,4-Ethylen-7-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, 2,4-Ethylen-3-homo-7-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, 2,4-Propylen-7-fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, 2,4-Methylen-7- fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, 1-Homo-2,3-methy- len-7-fluoro- 17,20-dimethylPGI&sub2;, niedrige Alkylester dieser PGI&sub2; und Natrium- und Kaliumsalze dieser PGT&sub2;.

13. Prostaglandin-I&sub2;-Derivat, ausgewählt aus 2,4-Methylen-7- fluoro-17,20-dimethylPGI&sub2;, dessen Methylester und Natriumsalz.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Prostaglandin- I&sub2;-Derivat, gemäß einem der Ansprüche 1, 12 und 13, als aktiven Bestandteil enthält.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe und Behandlung von Kreislauferkrankungen, umfassend als aktiven Bestandteil eine prophylaktisch und therapeutisch wirksame Menge eines Prostaglandin-I&sub2;-Derivats, gemäß einem der Ansprüche 1, 12 und 13, als aktiven Bestandteil.