CN112174795A - 一种百里醌制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及百里醌化学合成方法，为解决目前通过化学合成的方法制备百里醌，大多存在工业污染严重，会对操作者造成一定身体伤害，不适合于工业化生产的技术问题，提供一种百里醌制备方法，混合百里酚和冰乙酸，加入三氯化铁，在10‑30℃下滴加双氧水进行反应，直至通过液相取样检测原料含量小于0.5％，得到百里醌粗品；向百里醌粗品中滴加亚硫酸钠溶液，减压回收溶剂，再加入环己烷进行多次提取，合并每次提取的环己烷相，脱色后回收环己烷，加入乙醇溶液，回流后降温析晶，经过滤和干燥后得到百里醌成品。
Description
技术领域
本发明涉及百里醌化学合成方法方法。
背景技术
黑种草籽是阿拉伯、南亚、东南亚、地中海、中国和一些非洲国家的传统植物活性药材。它以抗癌、抗糖尿病、抗高血压、抗菌、止痛、免疫调节、抗炎、解痉挛、保肝、抗氧化等作用而闻名。研究表明，黑种草籽的主要有效化学成分就是百里醌(thymoquinone,TQ)，化学式是C10H12O2，化学名称为2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌，化学结构如下：
目前，百里醌的制备，包括从植物中提取分离和化学合成两种方式：(1)从植物中提取分离的方法，植物黑种草籽里的主要活性成分就是百里醌，关于从黑种草籽中提取百里醌的文献报道很多，如公开号为CN110917248A的中国专利申请中，公开了从黑种草籽中提取百里醌的方法，利用低共溶溶剂进行超声、萃取和离心，得到百里醌产品。(2)化学合成方法，如文献报道以络合Co盐为催化百里酚氧化一步法合成百里醌，其溶剂为DMF，用量非常大，仅适用于实验室研究；公开号为CN103288618A的中国专利申请中，以百里酚为起始原料，氯磺酸为磺化剂，铬酸溶液为氧化剂，二氯甲烷、氯仿为溶剂，采用磺化-氧化反应合成路线，经过碱洗、水洗、过滤、结晶、蒸馏、冷却和固化，得到百里醌(2-异丙基-5-甲基-1,4-苯并醌)，但由于其反应中用到氯磺酸、Na2Cr207·2H20和氯仿等污染严重的化学试剂，在工业生产中会给操作者带来身体伤害，另外，所产生的三废也会带来严峻的环境污染问题；再如公开号为CN110759822A的中国专利申请中，以百里酚为原料，以浓硫酸和二氧化锰作为氧化剂，一步氧化直接得到百里醌，其水、硫酸和二氧化锰用量都比较大，生产过程中会产生大量的废水、废酸和固废，同样不适合于工业生产。
相比从植物中提取分离的方法，化学合成方法有原料来源充分、质量稳定、工艺简单和收率高等优势。但现有的百里醌化学合成方法，虽然相关文献报道很多，但大多工业污染较为严重，对操作者也会造成一定程度的身体伤害，并不适合工业化生产。
发明内容
本发明为解决目前通过化学合成的方法制备百里醌，存在工业污染严重，会对操作者造成一定身体伤害，不适合于工业化生产的技术问题，提供一种百里醌制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种百里醌制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
S1，百里醌粗品制备
混合百里酚和冰乙酸，加入三氯化铁，在10-30℃下滴加双氧水进行反应，直至通过液相取样检测原料含量小于0.5％，得到百里醌粗品；
S2，百里醌成品制备
S2.1，向百里醌粗品中滴加亚硫酸钠溶液，减压回收溶剂，得到固体A；
S2.2，向步骤S2.1得到的固体A中加入环己烷进行多次提取，合并每次提取的环己烷相，脱色后回收环己烷，得到固体B；
S2.3，向固体B中加入乙醇溶液，回流后降温析晶，经过滤和干燥后得到百里醌成品。
进一步地，步骤S1中，所述百里酚、冰乙酸、三氯化铁和双氧水的质量比为1:2-8:0.03-0.1:2-5。
进一步地，步骤S1中，所述百里酚、冰乙酸、三氯化铁和双氧水的质量比为1:2-4:0.05:2-3。
进一步地，步骤S2.3中，所述乙醇溶液的浓度为20-60％，加入量为步骤S1中百里酚的4-8倍。
进一步地，步骤S2.2中，所述脱色具体是通过加入活性炭进行脱色。
进一步地，步骤S2.3中，所述干燥采用冷冻干燥。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明的百里醌制备方法，制备过程中采用的原料均为价格低廉，容易得到且绿色环保的物质，制备中采用的氧化体系所用的双氧水、冰乙酸和氯化铁反应效果佳，且无毒无害；整个制备过程中，所用的原辅料用量少，后处理过程简单易操作，采用的提取方式是将产物从浓缩物中提出，能够极好的提纯产物；直接对提取液进行脱色，简化了后处理过程；经实验验证，本发明的制备方法转化率高，基本无副产物，后处理简单，不涉及萃取和柱分离等复杂操作手段，成品制备过程同样较为简单，产物质量和色泽好。
附图说明
图1为本发明实施例得到的百里醌成品核磁检测碳谱；
图2为本发明实施例得到的百里醌成品核磁检测氢谱。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例并非对本发明的限制。
实施例一
在反应瓶中，投入冰乙酸200g、百里酚100g搅拌溶清，再加入三氯化铁3g。降温至10℃，开始滴加双氧水250g，3小时滴加完毕，滴加完毕时温度为25℃，保温反应3小时，取样通过液相进行检测，原料含量小于0.5％，停止反应。降温至10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液85ml，滴完搅拌0.5小时。减压回收溶剂近干，得到固体A。用环己烷300ml，分三次提取，检测残渣中无产物，合并每次提取的环己烷液，加入活性炭5g进行脱色，回流半小时，过滤，浓缩至干，得到固体B，再加入浓度为50％的乙醇500ml，升温回流半小时，降温至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体100.5g，即为百里醌成品，含量大于98％(HPLC)，收率92％。
实施例二
投入冰乙酸400g、百里酚100g搅拌溶清，再加入三氯化铁8g，降温至10℃，开始滴加双氧水200g，2小时滴加完毕，滴加完毕时温度为25℃，保温反应5小时，取样通过液相进行检测，原料含量小于0.5％，停止反应。降温至10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液60ml，滴完搅拌0.5小时，减压回收溶剂近干，得到固体A。对固体A用环己烷300ml分三次提取，检测残渣无产物。合并每次提取的环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，得到固体B。再加入30％的乙醇500ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色百里醌固体97.3g，含量大于98％(HPLC)，收率89％。
实施例三
投入冰乙酸300g、百里酚100g搅拌溶清，再加入三氯化铁5g。降温至10℃，开始滴加双氧水300g，3小时滴加完毕，滴加完毕时温度为30℃，保温反应2小时，取样检测，原料小于0.5％，停止反应。降温至10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液125ml，滴完搅拌1小时。减压回收溶剂近干。用环己烷300ml，分三次提取，检测残渣无产物。合并环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，再加入50％的乙醇400ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体101.2g。含量(HPLC)大于98％，收率92.6％。
实施例四
投入冰乙酸400g、百里酚150g搅拌溶清，再加入三氯化铁7.5g。降温至10℃，开始滴加双氧水400g，3小时滴加完毕，滴完温度为30℃，保温反应2小时，取样检测，原料小于0.5％。停止反应。降温为10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液185ml，滴完搅拌0.5小时。减压回收溶剂近干。用环己烷480ml，分三次提取，检测残渣无产物。合并环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，再加入40％的乙醇900ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体146.6g。含量(HPLC)大于98％，收率89.4％。
实施例五
反应瓶中，投入冰乙酸300g、百里酚80g搅拌溶清，再加入三氯化铁3g，降温至10℃，开始滴加双氧水240g，2小时滴加完毕，滴完温度为28℃，保温反应4小时，取样检测，原料小于0.5％。停止反应。降温为10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液80ml，滴完搅拌0.5小时。减压回收溶剂近干。用环己烷270ml，分三次提取，检测残渣无产物。合并环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，再加入30％的乙醇500ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体79.6g。含量(HPLC)大于98％，收率91％。
实施例六
投入冰乙酸720g、百里酚120g搅拌溶清，再加入三氯化铁12g，控制温度在10℃，开始滴加双氧水600g，2小时滴加完毕，滴完温度为30℃，保温反应2小时，取样检测，原料小于0.5％。停止反应。降温为10℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液180ml，滴完搅拌0.5小时。减压回收溶剂近干。用环己烷400ml，分三次提取，检测残渣无产物。合并环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，再加入60％的乙醇1200ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体116.1g。含量(HPLC)大于98％，收率88.5％。
实施例七
投入冰乙酸800g、百里酚100g搅拌溶清，再加入三氯化铁6g。，降温至20℃，开始滴加双氧水400g，2小时滴加完毕，滴完温度为28℃，保温反应5小时，取样检测，原料小于0.5％。停止反应。降温为20℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液120ml，滴完搅拌0.5小时。减压回收溶剂近干。用环己烷360ml，分三次提取，检测残渣无产物。合并环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，再加入20％的乙醇1000ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体95.7g。含量(HPLC)大于98％，收率87.6％。
实施例八
投入冰乙酸750g、百里酚150g搅拌溶清，再加入三氯化铁6g。，降温至15℃，开始滴加双氧水600g，2小时滴加完毕，滴完温度为25℃，保温反应4小时，取样检测，原料小于0.5％。停止反应。降温为15℃，滴加饱和亚硫酸氢钠溶液230ml，滴完搅拌0.5小时。减压回收溶剂近干。用环己烷270ml，分三次提取，检测残渣无产物。合并环己烷液，加入活性炭5g，回流半小时，过滤，浓缩至干，再加入50％的乙醇1500ml，升温回流半小时，降至10℃析晶24小时。离心，冷冻干燥，得亮黄色固体139.4g。含量大于(HPLC)98％，收率85％。
如图1所示的碳谱和如图2所示的氢谱，是其中一个实施例得到的图谱，从图1和图2中可以看出，制备得到的产物是百里醌。
上述实施例中的反应原料和辅料添加量均较小，只是为了对本发明的制备方法进行说明，并不意味着本发明的制备方法不能应用于生产实践，事实上，在本发明的其他实施例中，本发明的制备方法已经放大添加量进行验证，并且取得了和本发明实施例一至实施例八相似的收率和含量。
以上所述仅为本发明的实施例，并非对本发明保护范围的限制，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (7)
1.一种百里醌制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，百里醌粗品制备
取百里酚和冰乙酸进行混合，加入三氯化铁，在10-30℃下滴加双氧水进行反应，得到百里醌粗品；
S2，百里醌成品制备
S2.1，向百里醌粗品中滴加亚硫酸钠溶液，减压回收溶剂，得到固体A；
S2.2，向步骤S2.1得到的固体A中加入环己烷进行多次提取，合并每次提取的环己烷相，脱色后回收环己烷，得到固体B；
S2.3，向固体B中加入乙醇溶液，回流后降温析晶，经过滤和干燥后得到百里醌成品。
2.根据权利要求1所述一种百里醌制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述百里酚、冰乙酸、三氯化铁和双氧水的质量比为1:2-8:0.03-0.1:2-5。
3.根据权利要求2所述一种百里醌制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述百里酚、冰乙酸、三氯化铁和双氧水的质量比为1:2-4:0.05:2-3。
4.根据权利要求2或3所述一种百里醌制备方法，其特征在于：步骤S1具体为，取百里酚和冰乙酸进行混合，加入三氯化铁，在10-30℃下滴加双氧水进行反应，直至通过液相取样检测百里酚含量小于0.5％，得到百里醌粗品。
5.根据权利要求1任一所述一种百里醌制备方法，其特征在于：步骤S2.3中，所述乙醇溶液的浓度为20-60％，加入量为步骤S1中百里酚的4-8倍。
6.根据权利要求5任一所述一种百里醌制备方法，其特征在于：步骤S2.2中，所述脱色具体是通过加入活性炭进行脱色。
7.根据权利要求6任一所述一种百里醌制备方法，其特征在于：步骤S2.3中，所述干燥采用冷冻干燥。
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