DE2235428B2

DE2235428B2 - Verfahren zur Herstellung von 3-(beta-Dialkyl-aminoäthyl)-4-alkyl-7-C arboäthoxy methoxycumarinen

Info

Publication number: DE2235428B2
Application number: DE19722235428
Authority: DE
Inventors: Henryk Dipl.-Ing.Chem. Kycia; Hanna Rolak Dipl.-Ing.Chem. Zyrardow Marcinowska; Zbigniew Grodzisk Mazowiecki Michno; Danuta Chmielewska Dipl.Ing.Chem. Roszkowska
Original assignee: GRODZISKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA PRZEDSIEEBIORSTWO PANSTWOWE GRODZISK MAZOWIECKI (POLEN)
Current assignee: GRODZISKIE ZAKLADY FARMACEUTYCZNE POLFA PRZEDSIEEBIORSTWO PANSTWOWE GRODZISK MAZOWIECKI (POLEN)
Priority date: 1971-07-19
Filing date: 1972-07-19
Publication date: 1974-01-17
Also published as: DE2235428A1; ES405171A1; GB1362337A; SU511008A3; PL74614B1; JPS4875577A

Description

HN

CH₂CH₁N

R₃ (D

CH₂COOC₂H₅

in der R₁, R₂ und R₃ einen niederen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie von derenHydrohalogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man Resorcin mit einem j»-Butyrolactonderivat der allgemeinen Formel II

in der R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors in Benzol oder Toluol umsetzt, das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht, das Lösungsmittel abdampft, den Rückstand in Äthanol löst, die Lösung mit wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, das Gemisch mit der ausgefallenen Zinkchlorid-Komplexverbindung abkühlt, den Niederschlag abtrennt, die Komplexverbindung mit einer wäßrigen Alkalimetallcarbonat- oder Ammoniaklösung zersetzt und die erhaltene freie Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Hydrohalogenid überführt.

ΗΧ

Il

-CH-C-R₁

H₂C C

O O

(II)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, sowie mit Bromwasserstoff in einer wasserfreien niedrigen aliphatischen Säure und in Gegenwart von phosphoriger Säure bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, das erhaltene 3 - {ß - Bromäthyl) - 4 - alkyl - 7 - hydroxycumarin der allgemeinen Formel III

HO

CH₂CH₂Br

(III)

45

in welcher R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenessigsäureäthylester der allgemeinen Formel

X-CH₂COOC₂H₅

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Aceton in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate und eines Katalysators umsetzt, das erhaltene 3-(/?-Bromäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxymethoxycumarin der allgemeinen Formel IV

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(/?-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxymethoxycumarinen der allgemeinen Formel I

CH,CH,Br

60

(IV)

\ O O

CH₂COOC₂H₅
in der R₁ die obeiißenannte Bedeutung besitzt.

65 R,

CH₂CH₂N

CH₂COOC₂H₅

in der R₁, R₂ und R₃ einen niederen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie von deren Hydrohalogeniden.

Diese Verbindungen sind Heilmittel für Kreislauferkrankungen.

Aus der britischen Patentschrift 1 044 608 ist es bekannt, Resorcin mit a-Acetyl-Butyrolacton und einer wäßrigen Bromwasserstoff-Lösung in Essigsäure bei einer Temperatur von 120° C zum 3-(/?-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin umzusetzen. Diese Reaktion verläuft mit einer Ausbeute von kaum 60%. Tatsächlich ist es schwierig, sogar diese Ausbeute zu erhalten, da bei den genannten Reaktionsbedingungen das y-Butyrolactonderivat wenig stabil ist und nebenbei eine bedeutende Menge an pechartigen Verunreinigungen entsteht.

Weiterhin ist es aus der britischen Patentschrift 1 067 626 bekannt, das 3-(/?-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin der britischen Patentschrift 1 044 608 mit verschiedenen Aminen umzusetzen. Dabei wurden in der 3-Stellung substituierte Monoalkylaminoäthyl-4-methyl-7-hydroxycumarine nur mit einer Ausbeute von 50 bis 60% erhalten, während eine Ausbeute für entsprechende Dialkylaminoäthylderivate nicht angegeben wurden.

Schließlich ist es aus der britischen Patentschrift 1 014053 bekannt, 3-(/?-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-carboäthoxymethoxycumarinhydrochlorid mit einer Ausbeute von 63% durch Umsetzung von 3-{ß-Oiäthylaminoäthyl)-A-methyl - 7 -hydroxycumarin mit Bromessigsäureäthylester herzustellen, wobei der Schmelzpunkt dieser Verbindung nur 154 bis 156° C beträgt und dieses Produkt immer Spuren von freiem, nicht verestertem 3-(/3-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin enthält, die z. B. leicht mittels der Dünnschichtchromatographie festgestellt werden können. Die Gesamtausbeute an 3-(/?-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarinhydrochlorid würde somit bei dieser Herstellung unter Verwendung der bekannten genannten Verfahren, bezogen auf das y-Butyrolacton nicht mehr als 19 bis 23% betragen.

Weiter ist ebenfalls aus der britischen Patentschrift 1 014 053 ein Verfahren zur Herstellung von 3-(^-Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - methoxycumarin aus Monomethylresorcin und α - (β - Diäthylaminoäthyl)-acetessigester bekannt. Eine analoge Darstellung von 3 - (ß - Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarin nach diesem Verfahren würde jedoch die Herstellung von Monocarboäthoxymethylresorcin und a-(/?-Diäthylaminoäthyl)-acetessigester erfordern und erscheint daher nicht vorteilhaft. Das gleiche gilt auch hinsichtlich der Verwendung von Monoäthern des Resorcins und von /3-Ketosäureestern, zur Herstellung substituierter 7-Hydroxycumarine, wie aus der deutschen Auslegeschrift 1210883 bekannt ist. Es sind also auch hier mehrere Verfahrensstufen notwenig, die außerdem die angegebenen Nachteile aufweisen.

Es wurde nun gefunden, daß die 3-(/i-Dialkylaminoäthyl) - 4 - alkyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarine der oben angegebenen allgemeinen Formel I in wesentlich besserer Ausbeute und größerer Reinheit dadurch erhalten werden, daß man Resorcin mit einem y-Butyrolactonderivat der allgemeinen Formel II

H₁C
H₂C

Il

-CH-C-R₁
C

' V ο

(II)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt sowie mit Bromwasserstoff in einer wasserfreien niedrigen aliphatischen Säure und in Gegenwart von phosphoriger Säure bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt, das erhaltene 3-(ß-BromäthylH-alkyl-7-hydroxycumarin der allgemeinen Formel III

HO

CH₂CH₂Br

(HI)

in welcher R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem Halogenessigsäureäthylester der allgemeinen Formel
X-CH₂COOC₂H₅

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Aceton in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate und eines Katalysators umsetzt, das erhaltene 3-(/*-Bromäthyl) - 4 - alkyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarin der allgemeinen Formel IV

CH₂CH₂Br

(IV)

CH₂COOC₂H₅

in welcher R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß eines Dialkylamins der allgemeinen Formel V

HN

Die Gesamtausbeute nach dem erfindungsgemäßen Verfahren beträgt, bezogen auf das y-Butyrolactonderivat etwa 75% der Theorie.

Es war auch überraschend, daß in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durch die Anwesenheit von phosphoriger Säure ein nahezu quantitativer Reaktionsverlauf ermöglicht wird. Anstatt wasserfreie phosphorige Säure und Bromwasserstoff zu verwenden, kann man diese beiden Stoffe auch unmittelbar vor der Reaktion herstellen, indem man das Halogen auf die Suspension von rotem Phosphor in der niedrigen aliphatischen Säure in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge Wasser einwirken läßt. Man kann auch Phosphortrihalogenidlösung in niederer aliphatischer Säure mittels einer stöchiometrischen Menge Wasser der Hydrolyse unterwerfen. Der in dieser Weise zubereiteten Lösung der phosphorigen Säure und von Bromwasserstoff in der niedrigen aliphatischen Säure wird Resorcin zugesetzt, das Gemisch wird bis zu einer Temperatur von etwa 10° C gekühlt und das betreffende y-Butyrolactonderivat langsam zudosiert. Danach wird das Reaktionsgemisch bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erwärmt und das gebildete 3-(/?-Bromäthyl)-4-alkyl-7-hydroxycumarin durch Zugabe von Wasser ausgeschieden. Als niedere aliphatische Säure wird vorzugsweise Eisessig verwendet.

Die Umsetzung des 3-{/?-Bromäthyl)-4-alky]-7-hydrocycumarins mit dem entsprechenden Halogenessigsäureäthylester in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, am vorteilhaftesten verläuft jedoch die Reaktion in Aceton. Für die Ausbeute ist es wesentlich, daß in Anwesenheit von 0,2 bis, 2% eines Katalysators, wie Dimethylformamid oder Wasser und Kaliumjodid gearbeitet wird. Die Anwendung von Kaliumjodid ist überflüssig, wenn die Reaktion mit Bromessigsäureäthylester durchgeführt wird. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, wonach das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Wasser ausgeschieden wird. Die in der dritten ,₅ Stufe durchgeführte Umsetzung des 3-(/?-Bromäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxymethoxycuinarins mit dem Dialkylamin wird vorteilhafterweise bei geringem Dialkylaminüberschuß in einem Molverhältnis von 1:1,2 bis 2 durchgeführt. Als Halogenwasserstoffakzeptor verwendet man Pyridin oder ein Alkalimetallcarbonat. Diese Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Nach dem Auswaschen der unlöslichen Verunreinigungen mittels Wasser wird das Reaktionsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels erhalten und dann durch Auflösen in Äthanol und selektive Fällung mittels wasserfreiem Zinkchlorid in Form einer sehr schwer löslichen Zinkchlorid-Komplexverbindung von den übrigen löslichen Verunreinigungen gereinigt. Diese Verbindung entsteht durch Anlagerung eines Zinkchloridmoleküls an ein Molekül der Verbindung der allgemeinen Formel 1 und ist bisher nicht bekannt.

Die isolierte Komplexverbindung wird dann mittels einer wäßrigen Alkalimetallcarbonat- oder Ammoniaklösung zersetzt und die freie Base isoliert und gegebenenfalls in ein Hydrohalogenid übergeführt.

Beispiel 1

40

Zu einer Suspension von 9,5 Gewichtsteilen rotem Phosphor in 182 Gewichtsteilen Essigsäure wurden zunächst 10,4 Teile Wasser zugegeben und danach wurden bei Raumtemperatur wänrend etwa einer Stunde 52,4 Gewichtsteile Brom unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmasse wurde eine weitere halbe Stunde gerührt, und anschließend der Phosphorüberschuß abfiltriert. Zu dem Filtrat, das aus einer etwa 25%igen Bromwasserstofflösung in Essigsäure bestand und phosphorige Säure in einem Molverhältnis zu Bromwasserstoff von 1:3 enthielt, wurden 11 Gewichtsteile Resorcin zugegeben und der Lösung wurde nach Abkühlung auf eine Temperatur von 10⁰C 10,9 Gewichtsteile a-Acetyl-y-Butyrolacton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden zum Sieden erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Unter stetigem Rühren wurden dann 553 Gewichtsteile Wasser langsam eingetropft, wobei sich ein hellgelbes kristallines Produkt abschied, das abfiltriert und mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen wurde. Man erhielt 22,6 Gewichtsteile 3-(/f-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxycumarin vom F. 177 bis 180⁰C (96% der Theorie, bezogen auf «-Acetyly-Butyrolacton).

22,6 Gewichtsteile des oben erhaltenen 3-(/i-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxycumarins wurden bei Siedetemperatur in 76 Gewichtsteilen Aceton mit 0,5% Wassergehalt aufgelöst, die Lösung wurde mit 2 Gewichtsteilen Aktivkohle versetzt und bei Siedetemperatur 15 Minuten gerührt. Danach wurde die Kohle heiß abfiltriert. Das Filtrat wurde nun auf Siedetemperatur erwärmt, mit 23,7 Gewichtsteilen wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, das Gemisch etwa 10 Minuten bei Siedetemperatur gehalten, danach wurden 0,03 Gewichtsteile Kaliumjodid und 14,4 Gewichtsteile Chloressigsäureäthylester zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 10 Minuten bei Siedetemperatur gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 393 Gewichtsteilen Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen. Es wurden 28,7 Gewichtsteile 3 - (ß - Bromäthyl) -4 - methyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarin vom F. 118 bis 120° C erhalten (98% der Theorie, bezogen auf 3-(/J-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxyeumarin).

28,7 Gewichtsteile des obigen 3-(/?-Bromäthyl)-4-methyl-7-carboäthoxymethoxycumarins wurden in 100 Gewichtsteilen Benzol suspendiert und 13 Gewichtsieile wasserfreies Kaliumcarbonat und 10 Gewichtsteile Diäthylamin zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend abgekühlt und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in 120 Gewichtsteilen Äthanol gelöst, und mit einer Lösung von 15,2 Gewichtsteilen wasserfreiem Zinkchlorid in 117 Gewichtsteilen Äthanol versetzt. Die dabei ausgefallene Komplexverbindung des Zinkchlorids mit 3 - (ß - Diäthylaminoäthyl) -4-methyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarin wurde nach dem Abkühlen des Gemisches auf O⁰C abfiltriert. Anschließend wurde die Komplexverbindung mit einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung in Gegenwart von 100 Gewichtsteilen Benzol zerlegt. Die 3-(/7-Diäthylaminoäthyl)-4-methyi-7-carboäthoxymethoxycumarin enthaltende Benzolschicht wurde eingedampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit gasformigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dabei fielen 25,5 Gewichtsteile weißes 3-(/?-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-carboäthoxymethoxycumarinhydrochlorid vom F. 161 bis 162° C aus.

Beispiel 2

22,6 Gewichtsteile des gemäß Beispiel 1 hergestellten 3 - (ß - Bromäthyl) - 4 - methyl - 7 - hydroxyeumarins wurden in 80 Gewichtsteilen Aceton heiß gelöst. Zur Lösung wurden 24 Gewichtsteile wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben und das Gemisch wurde 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wurden 0,5 Gewichtsteile Dimethylformamid und 16 Gewichtsteile Bromessigsäureäthylester hinzugegeben und das Gemisch 1 Stunde zum Sieden erwärmt. Das gebildete 3 - (ß - Bromäthyl) - 4 - methyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarin wurde aus dem Reaktionsgemisch nicht abgetrennt, sondern das Gemisch wurde unmittelbar mit 10 Gewichtsteilen Diäthylamin in 100 Gewichtsteilen Toluol und 9 Gewichtsteilen Pyridin versetzt und das ganze 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, die Toluolschicht abgetrennt und diese bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde dann in 120 Gewichtsteilen Äthanol gelöst und eine Lösung von 15,2 Gewichtsteüen wasserfreien Zinkchlorids in 117 Gewichtsteilen Äthanol zugesetzt.

Das Gemisch wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur gesättigt. Nach dem Abkühlen auf 0° C wurde die ausgefallene Komplexverbindung des Zinkchlorids mit 3-(/3-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-carboäthoxymethoxycumarin abfiltriert, und dann wurde der Komplex mit einer wäßrigen Ammoniaklösung zu 3-(/?-Diäthylaminoäthyl)-

4-methyl-7-carboäthoxymethoxycumarin zersetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, wobei 25 Gewichtsteile weißes 3-(/?-Diäthylaminoäthyl) - 4 - methyl - 7 - carboäthoxymethoxycumarinhydrochlorid vom F. 160 bis 162°C ausfielen.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-(/3-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxymethoxycumas rinen der allgemeinen Formel I

in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß eines Dialkylamins der allgemeinen Formel V