Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 -(beta-Dialkylaminoäthyl)-$alkyl-7-carbo thoxymethoxy- -kumarinen der allgemeinen Formel
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worin R1, R2 und R3 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylradikale bedeuten, sowie deren Hydrohalogeniden. Diese Verbindungen sind als bei Kreislauferkrankungen angewandte Heilmittel bekannt.
Ein bekanntes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht in der Umsetzung von Resorzin mit einem gamma-Butyrolaktonderivat und einer wässrigen Bromwas serstoffiösung infi einem Essigsäurernedium bei einer Temperatur von 1200C (Britische Patentschrift No. 1 044 608), zweiter Teil des Beispiels 4), der Unterwerfung des auf diese Weise hergestellten 3-(beta-Bromäthyl)-4-alkyl-7-hydroxykumarins der Reaktion mit einem Dialkylamin (Britische Patentschrift No. 1 067 626) sowie der Unterwerfung des auf diese Weise hergestellten 3-(beta-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7-hydroxykumarins der Umsetzung mit dem Äthylester einer Halogenessigsäure (Britische Patentschrift No. 1 014 053).
Gemäss der britischen Patentschrift No. 1 044 608 verläuft die oben genannte Reaktion des Resorzins mit dem gamma-Butyrolaktonderivat in Gegenwart von Bromwasserstoff mit einer Ausbeute von kaum 60%. Tatsächlich ist es schwer, sogar diese Ausbeute zu erlangen, da bei den genannten Reaktionsbedingungen das gamma-Butyrolaktonderivat wenig stabil ist, und in Anschluss daran entsteht eine bedeutende Menge an pechartigen Verunreinigungen als Nebenprodukt
In der britischen Patentschrift No. 1 067 626 ist nicht angegeben, mit welch einer Ausbeute das die nächste Etappe der Synthese bildende 3-(beta-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7- -hydroxykumarin erhalten wurde; jedoch wurden gemäss dieser Patentschrift analoge, am Stickstoff monosubstituierte Kumarine mit einer Ausbeute von nur 50-60% erlangt.
Schliesslich wurde gemäss der britischen Patentschrift No. 1 014 053 das endgültige Produkt der Synthese, nämlich 3 -(beta-Dialkylaminoäthyl) -4-alkyl-7-carbqäthoxymethoxy- kumarinhydrogenchlorid, mit einer Ausbeute von 63% erhalten, wobei der Schmelzpunkt des 3-(beta-Dialkylamino- äthyl)-4-methyl- 7-carboäthoxymethoxvkumarinhvdrogen chlorids z.B. nur 159-1600C betrug, und nach unseren Erfahrungen enthält dieses Produkt immer noch Spuren von freiem, nicht verestertem 3 - (b eta.Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-hy- droxykumarin, die leicht entdeckt werden können, z.B. mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie.
Die totale Ausbeute an 3-(beta-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxymethoxy- kumarinhydrogenchlorid im Verhältnis zu gammaButyro- lakton beträgt gemäss bekanntem Verfahren nicht mehr als 19-23%.
Unerwarteterweise hat es sich erwiesen, dass die oben genannte Reaktion des Resorzins mit dem gamma-Butyrolaktonderivat und Bromwasserstoff bis zu einer der Theorie nahen Ausbeute gesteigert werden kann, wenn man die Reaktion in einem wasserfreiem Medium und in Gegenwart von phosphoriger Säure (P"') durchführt.
Auch hat es sich erwiesen, dass das im Ergebnis der Reaktion von Resorzin mit gamma-Butyrolaktonderivat und Halogenwasserstoff erhaltene 3-(beta-Halogenäthyl)-4-alkyl -7-hydroxykumarin in 3-(beta-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7 -carboäthoxymethoxykumarin mit hoher Ausbeute überführt werden kann, indem man es zunächst der Reaktion mit dem Äthylester einer Halogenessigsäure unterwirft und danach das erhaltene 3-(beta-Halogenäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxymeth- oxykumarin der Umsetzung mit einem Dial4ylaminüber- schuss.
Unerwarteterweise hat es sich auch erwiesen, dass sich bei den Reaktionsbedingungen eines Dialkylaminüberschusses mit der Estergruppe des Produktes überhaupt kein Amid bildet, wie dies aus der britischen Patentschrift No. 1 014 053 hervorgehen würde.
Das hergestellte 3-(beta-Dialkylaminoäthyl,l4-alkyl-7- -carboäthoxymethoxykumarin wird dann in Form eines bisher unbekannten, sehr schwer löslichen Komplexes mit Zinkchlorid isoliert, aus dem das Endprodukt von hoher Reinheit erlangt wird. Der Schmelzpunkt des auf diese Weise erhaltenen 3 -(beta-Diäthylaminoäthyl > -4-methyl-7-carboäthoxy- methoxykumarinhydrogenchlorids beträgt z.B. 160-162"C.
Die totale Ausbeute des erfindungsgemäss erhaltenen 3 -(beta-Dialkylaminoäthyl)-4-alkyl-7-carboäthoxvmethoxy- kumarinhalogenhydrids, im Verhältnis zum gamma-Butyrolaktonderivat, beträgt ca. 75%.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, sowie deren Hydrohalogeniden ist also dadurch gekennzeichnet, dass man Resorzin mit dem gamma-Butyrolaktonderivat der Formel
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in welcher Rl die oben angegebene Bedeutung hat, sowie mit HCI oder HBr in einem wasserfreien Medium einer niederen aliphatischen Säure und phosphoriger Säure einsetzt, das erhaltene 3-(beta-Halogenäthyl)-4-alkylW7-hydroxykumarin der Formel
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in welcher R, die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Halogenessigsäureäthylester der allgemeinen Formel XCH2COOC2H6-, in welcher X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
im Azetonmedium in Geegnwart von Alkalimetallcarbonat und eines Katalysators umsetzt und das erhaltene 3-(beta-Halogenäthyl)-4-alkyl -7-carboäthoxymethoxykumarin der Formel
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in welcher R1 und X oben genannte Bedeutung haben, mit einem Dialkylaminüberschuss der Formel
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in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors im Medium von Benzol oder Toluol reagieren lässt, wonach man das Reaktionsgemisch mit Wasser wäscht, das Lösungsmittel abdampft, den Rest in Äthanol auflöst, die Lösung mit wasserfreiem Zinkchlorid versetzt, das Gemisch mit dem gefällten Niederschlag der Komplexverbindung abtrennt, die Komplexverbindung mit Hilfe einer wässrigen alkalischen Lösung zersetzt, und das befreite Produkt der Formel I in welcher R1,
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, isoliert und gegebenenfalls in ein Hydrohalogenid überführt.
Bei der Umsetzung von Resorzin mit gamma-Butyrolacton verwendet man als niedere aliphatische Säure vorzugsweise eiskalte Essigsäure. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden. Bei diesen Bediln- gungen ist die Reaktionsausbeute gering.
Unerwarteterweise wurde gefunden, dass die Anwesenheit von phosphoriger Säure einen nahezu quantitativen Reaktionsverlauf ermöglicht. Anstsatt wasserfreie phosphorige Säure und Halogenwasserstoff zu verwenden, kann man diese beiden Stoffe unmittelbar vor der Reaktion herstellen, indem man mit Halogen auf die Suspension von rotem Phosphor in einer niederen aliphatischen Säure in Gegenwart einer stöchiometrischen Menge an Wasser einwirken lässt. Man kann auch die Phosphortrihalogenidlösung in einer niederen aliphatischen Säure mit einer stöchiometrischen Menge Wasser der Hydrolyse unterwerfen.
Der auf diese Weise zubereiteten Lösung der phosphorigen Säure und Halogenwasserstoff in einer niedrigen aliphatischen Säure wird nun Resorzin zugesetzt, das Gemisch wird vorzugsweise bis zu einer Temperatur von ca. lO0C abgekühlt und das gamma-Butyrolaktonderivat wird langsam dosiert. Danach wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich bis zur Beendigung der Reaktion erwärmt und das hergestellte 3 -(beta-Halogenäthyl)-4-alkyl-7-hydroxykumarin durch Zugabe von Wasser ausgeschieden.
Die Reaktion des 3-(beta-Halogenäthyl)-4-alkyl-7-hydroxy- kumarins mit Halogenessigsäureäthylester in Gegenwart von Alkalimetallkarbonat muss in einem beliebigen, für die Reaktion neutralem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, und daher setzt man im erfindungsgemässen Verfahren Aceton ein. Es wurde gefunden, dass von wesentlicher Bedeutung für die Ausbeute des Verfahrens die Anwesenheit von vorzugsweise 0,2-2% des Katalysators, bezogen auf den Chioressigsäureäthylester, ist, welchen Dimethylformamid oder Wasser und Kaliumjodid darstellen. Die Anwendung von Kaiiumjodid ist überflüssig, wenn die Reaktion mit Bromessigsäureäthylester geführt wird.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt, wonach das Produkt durch Zugabe von Wasser ausgeschieden werden kann.
Die Reaktion des 3-(beta-Halogenäthyl)-4-alkyl.-7-carbon- äthoxymethoxykumarins mit dem Dialkylamin wird vorteilhaft bei einem geringen Dialkylaminüberschuss in einem Molarverhältnis von 1:1,2 - 2 geführt. Als Halogenwasser stöffakzeptor verwendet man vorzugsweise Pyridin oder ein Alkalimetallcarbonat. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Nach dem Auswaschen der unlöslichen Verunreinigungen mit Wasser wird das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels aus der Lösung ausgeschieden und dann durch Auflösung in Äthanol und selektives Fällen des Produktes mittels wasserfreiem Zinkchlorid in Form einer sehr schwer löslichen Komplexverbindung von den übrigen Verunreinigungen gereinigt.
Diese Verbindung entsteht durch Anlagerung von 1 Zinkchioridmolekül an 1 Molekül der Verbindung der allgemeinen Formel I, in wel cherR1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben.
Es ist eine neue Verbindung, die bisher in der Literatur nicht beschrieben wurde.
Die isolierte Komplexverbindung wird dann mittels einer wässerigen alkalischen Lösung, vorzugsweise einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallcarbonats oder vor Ammoniak, zersetzt. Das befreite unlösliche Produkt wird isoliert, z.B. durch Filtrieren, gründlich mit Wasser gewaschen und dann gegebenenfalls in das entsprechende Halogenhydrid übergeführt.
Beispiel 1
Einer Suspension von 9,5 Gewichtsteilen von rotem Phosphor und 182 Gewichtsteilen Essigsäure wurden 10,4 Teile Wasser zugegeben, danach wurden bei Raumtemperatur während ca. 1 Stunde bei stetigem Rühren 52,4 Gewichtsteile Brom eingetropft. Die Reaktionsmasse wurde eine halbe Sturz de lang gerührt und der Phosphorüberschuss wurde abfiltriert. Dem erhaltenen Filtrat, welches eine ca. 25% Bromwas serstofflösung in Essigsäure war und phosphorige Säure in einem Molarverhältnis zu Bromwasserstoff wie 1: 3 enthielt, wurden 11 Gewichtsteile Resorzin zugesetzt, die Lösung wurde bis zu einer Temperatur von 10 C abgekühlt und dann wurden 10,9 Gewichtsteile alpha-Acetyl-gamma-butyrolakton aus einem Tropftrichter hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Siedetemperatur erwärmt, bis zu Raumtemperatur abgekühlt und bei stetigem Rühren wurden 553 Gewichtsteile Wasser langsam eingetropft. Es wurde ein hellgelbes kristallines Produkt erhalten, welches abfiltriert und mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen wurde.
Man erhielt 22,6 Gewichtsteile 3-(beta-bromäthyl)-4-methyl -7-hydroxykumarin mit einem Schmelzpunkt von 177-180DC, was umgerechnet in alpha-Acetyl-gamma-butyrolakton 96% der theoretischen Ausbeute ausmacht.
22,6 Gewichtsteile 3-(beta-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxy- kumarin wurden bei Siedetemperatur in 76 Gewichtsteilen Aceton mit einem Wassergehalt von 0,5% aufgelöst, es wurden 2 Gewichtsteile Aktivkohle zugegeben und dann wurde bei Siedetemperatur 15 Minuten lang gerührt. Danach wurde die Kohle heiss abfiltriert. Das Filtrat wurde bis zur Siedetemperatur erwärmt, 23,7 Gewichtsteile wasserfreien Kalium carbonats wurden zugesetzt und es wurde weiter bei Siedetemperatur etwa 10 Minuten lang erwärmt, wonach 0,03 Gewichtsteile Kaliumiodid und 14,4 Gewichtsteile Chloressigsäureäthylester zugesetzt wurden.
Das Gemisch wurde bei Siedetemperatur 10 Minuten lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wurde unter Zugabe von 393 Gewichtsteilen Wasser gefällt Der gefällte Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen Es wurden 28,7 Gewichtsteile 3 -(beta-Bromäthyl)-4-methyl-7-carboäthoxymethoxykumarin mit einem Schmelzpunkt von 118-1200C erhalten, was umgerechnet auf 3 -(beta-Bromäthyl) -4methyl-7-hydroxykumnrin 98% der theoretischen Ausbeute ausmacht.
28,7 Gewichtsteile 3-(beta-Brom,äthyl)-4-methyl-7-carbo- äthoxymethoxykumarin wurden in 100 Gewichtsteilen Benzol suspendiert, 13 Gewichtsteile wasserfreies Kaliumkarbonat und 10 Gewichtsteile Diäthylamin wurden zugegeben, es wur de5 Stunden lang und bei Siedetemperatur erwärmt, dann abgekühlt und mit zwei Portionen Wasser zu je 25 ml gewaschen. Die Benzolschicht wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand nach der DestiK lation wurde in 120 Gewichtsteilen Äthanol gelöst und es wurde eine Lösung von 15,2 Gewichtsteilen wasserfreien Zinkchlorids in 1 irr Gewichtsteilen Äthanol zugegeben.
Es erfolgte die Ausfällung des Niederschlages der Komplexverbindung des Zinkchlorids mit 3-(beta-Diäthylamintoäthyl)- -4-methyl-7-carboäthoxymethoxykumarin, der nach Abkühlung des Gemisches bis zu einer Temperatur von OOC abfiltriert wurde.
Die Komplexverbindung wurde mit Hilfe einer wässerigen Kaliumcarbonatlösung in Gegenwart von 100 Gewichts- teilen Benzol zerlegt. Die 3-(beta-Diäthylaminoäthyl)-4-me thyl-7-carboäthoxvmethoxykumarin enthaltende Benzolschicht wurde bis zur Trockne abdestilliert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Es erfolgte die Ausfällung von 25,5 Gewichtsteilen 3-(beta-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7- -carboäthoxymethoxykumarinhydrogenchlorid in Form eines wissen Niederschlages mit einem Schmelzpunkt von 161 I620C.
Beispiel 2
22,6 Gewichtsteile des gemäss Beispiel 1 erhaltenen 3 -(beta-Bromäthyl)-4-methyl-7-hydroxykumarins wurden in 80 Gewichtsteilen Aceton heiss gelöst, es wurden 24 Gewichtsteile wasserfreien Kaliumcarbonats zugesetzt und 10 Minuten lang bei Siedetemperatur erwärmt Dann wurden 0,5 Gewichtsteile Dimethylformamid und 16 Gewichtsteile Bromessigsäureäthylester zugesetzt und bei Siedetemperatur des. Gemisches 1 Stunde lang erwärmt. Es wurde 3-(beta -Bromäthylf4-methyl-7-carboäthoxymethoxykumarin erhal ten, welches aus dem Reaktionsgemisch nicht ausgeschieden worden ist, sondern es wurde unmitteEbar mit 10 Gewichtsteilen Diäthylamin in 100 Gewichtsteilen Toluol und mit einer Zugabe von 9 Gewichtsteilen Pyridin der Reaktion unterworfen, indem das Gemisch während 2 Stunden bei Siedetemperatur erwärmt wurde.
Danach wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und die Toluolschicht bis zur Trockne unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 120 Gewichtsteilen Äthanol gelöst und eine Lösung von 15,2 Gewichtsteilen wasserfreien Zinkchloridsin 117 Ge wichtsteilen Äthanol zugesetzt. Das Gemisch wurde mit gasförmigem Chiorwasserstoff bei Raumtemperatur gesättigt.
Nach dem Abkühlen bis zu einer Temperatur von 0 C wurde der Niederschlag der Komplexverbindung des zinkchlorids mit 3-(beta-Diäthylaminoäthyl}-$methyl-7-carboäthoxy- methoxykumarin abfiltriert und dann wurde der Komplex mittels einer Ammoniakwasserlösung zu 3-(beta-Diäthylami noäthyl)+methyl-7-carboäthoxymethoxykumarin zersetzt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt.
25 Gewichtsteile 3-(beta-Diäthylaminoäthyl}-$methyl-7-carbo- äthoxymethoxykumarinhydrogenchlorid in Form eines weissen Niederschlages mit einem Schmelzpunkt von 160-1620C wurden ausgefällt.
Die chemische Konstitution der Verbindung wurde durch Resultate der Elementaranalyse sowie durch NMR-Diagramme und Infrarotspektren bestätigt
The invention relates to a process for the preparation of 3 - (beta-dialkylaminoethyl) - $ alkyl-7-carbo-thoxymethoxy- coumarins of the general formula
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wherein R1, R2 and R3 are alkyl radicals containing 1 to 3 carbon atoms, and their hydrohalides. These compounds are known as remedies used in circulatory diseases.
A known process for the preparation of these compounds consists in the reaction of resorcinol with a gamma-butyrolactone derivative and an aqueous bromine hydrogen solution infi an acetic acid medium at a temperature of 1200C (British Patent No. 1 044 608), second part of Example 4), the submission of the 3- (beta-bromoethyl) -4-alkyl-7-hydroxycoumarins produced in this way to the reaction with a dialkylamine (British Patent No. 1,067,626) and the subjection of the 3- (beta-dialkylaminoethyl) produced in this way - 4-alkyl-7-hydroxycoumarins from the reaction with the ethyl ester of a haloacetic acid (British Patent No. 1 014 053).
According to British Patent No. 1 044 608, the above-mentioned reaction of resorcinol with the gamma-butyrolactone derivative proceeds in the presence of hydrogen bromide with a yield of barely 60%. In fact, it is difficult to even obtain this yield, since the gamma-butyrolactone derivative is not very stable under the reaction conditions mentioned, and subsequently a significant amount of pitch-like impurities is produced as a by-product
In British Patent No. 1,067,626 does not indicate the yield with which the 3- (beta-dialkylaminoethyl) -4-alkyl-7- -hydroxycoumarin, which forms the next stage of the synthesis, was obtained; however, according to this patent, analogous coumarins monosubstituted on the nitrogen were obtained with a yield of only 50-60%.
Finally, according to British Patent No. 1 014 053 the final product of the synthesis, namely 3 - (beta-dialkylaminoethyl) -4-alkyl-7-carbqäthoxymethoxycoumarinhydrogenchlorid, obtained with a yield of 63%, the melting point of the 3- (beta-dialkylaminoethyl) - 4-methyl-7-carboethoxymethoxvcoumarinhvdrogenchlorids e.g was only 159-1600C, and in our experience this product still contains traces of free, unesterified 3 - (b eta.Diethylaminoethyl) -4-methyl-7-hydroxycoumarin, which can easily be detected, e.g. with the help of thin layer chromatography.
The total yield of 3- (beta-dialkylaminoethyl) -4-alkyl-7-carboethoxymethoxycoumarin hydrogen chloride in relation to gamma-butyrolactone is, according to the known process, not more than 19-23%.
Unexpectedly, it has been found that the above-mentioned reaction of resorcinol with the gamma-butyrolactone derivative and hydrogen bromide can be increased to a yield close to theory if the reaction is carried out in an anhydrous medium and in the presence of phosphorous acid (P "') performs.
It has also been found that the 3- (beta-haloethyl) -4-alkyl-7-hydroxycoumarin obtained as a result of the reaction of resorcinol with gamma-butyrolactone derivative and hydrogen halide is converted into 3- (beta-dialkylaminoethyl) -4-alkyl-7 -carboethoxymethoxycoumarin can be converted with high yield by first subjecting it to the reaction with the ethyl ester of a haloacetic acid and then subjecting the 3- (beta-haloethyl) -4-alkyl-7-carboethoxymethoxycoumarin to reaction with a dial4ylamine surplus.
Unexpectedly, it has also been found that under the reaction conditions of an excess of dialkylamine with the ester group of the product, no amide is formed at all, as is shown in British patent specification no. 1 014 053 would emerge.
The 3- (beta-dialkylaminoethyl, 14-alkyl-7- carboethoxymethoxycoumarin produced is then isolated in the form of a previously unknown, very sparingly soluble complex with zinc chloride, from which the end product of high purity is obtained 3 - (beta-diethylaminoethyl> -4-methyl-7-carboethoxy methoxycoumarin hydrogen chloride is, for example, 160-162 "C.
The total yield of the 3 - (beta-dialkylaminoethyl) -4-alkyl-7-carboethoxymethoxycoumarinhalohydride obtained according to the invention, in relation to the gamma-butyrolactone derivative, is about 75%.
The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula I and their hydrohalides is thus characterized in that resorcinol is mixed with the gamma-butyrolactone derivative of the formula
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in which Rl has the meaning given above, and with HCI or HBr in an anhydrous medium of a lower aliphatic acid and phosphorous acid, the 3- (beta-haloethyl) -4-alkylW7-hydroxycoumarin of the formula
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in which R has the meaning given above and X denotes a chlorine or bromine atom, with ethyl haloacetate of the general formula XCH2COOC2H6-, in which X denotes a chlorine or bromine atom,
in the acetone medium in the presence of alkali metal carbonate and a catalyst and the 3- (beta-haloethyl) -4-alkyl-7-carboethoxymethoxycoumarin of the formula
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in which R1 and X have the abovementioned meaning, with an excess of dialkylamine of the formula
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in which R2 and R3 have the meaning given above, allowed to react in the presence of a hydrogen halide acceptor in the medium of benzene or toluene, after which the reaction mixture is washed with water, the solvent is evaporated, the remainder is dissolved in ethanol, the solution is treated with anhydrous zinc chloride, which Separating the mixture with the precipitated precipitate of the complex compound, decomposing the complex compound with the aid of an aqueous alkaline solution, and the freed product of the formula I in which R1,
R2 and R3 have the meaning given above, isolated and optionally converted into a hydrohalide.
When reacting resorcinol with gamma-butyrolactone, the lower aliphatic acid used is preferably ice-cold acetic acid. The reaction can be carried out at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The reaction yield is low under these conditions.
Unexpectedly, it was found that the presence of phosphorous acid enables an almost quantitative course of the reaction. Instead of using anhydrous phosphorous acid and hydrogen halide, these two substances can be prepared immediately before the reaction by allowing the suspension of red phosphorus in a lower aliphatic acid to act with halogen in the presence of a stoichiometric amount of water. The phosphorus trihalide solution in a lower aliphatic acid can also be subjected to hydrolysis with a stoichiometric amount of water.
Resorcinol is then added to the solution of phosphorous acid and hydrogen halide in a lower aliphatic acid prepared in this way, the mixture is preferably cooled to a temperature of about 10 ° C. and the gamma-butyrolactone derivative is slowly added. The reaction mixture is then usually heated until the reaction has ended and the 3 - (beta-haloethyl) -4-alkyl-7-hydroxycoumarin produced is eliminated by adding water.
The reaction of 3- (beta-haloethyl) -4-alkyl-7-hydroxycoumarins with ethyl haloacetate in the presence of alkali metal carbonate must be carried out in any organic solvent that is neutral for the reaction, and acetone is therefore used in the process according to the invention. It has been found that the presence of preferably 0.2-2% of the catalyst, based on the ethyl chioracetate, which is represented by dimethylformamide or water and potassium iodide, is of essential importance for the yield of the process. The use of potassium iodide is superfluous if the reaction is carried out with ethyl bromoacetate.
The reaction is usually carried out at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, after which the product can be separated out by adding water.
The reaction of the 3- (beta-haloethyl) -4-alkyl-7-carbon ethoxymethoxycoumarin with the dialkylamine is advantageously carried out with a slight excess of dialkylamine in a molar ratio of 1: 1.2-2. Pyridine or an alkali metal carbonate is preferably used as the halogen water substance acceptor. This reaction can be carried out at an elevated temperature, advantageously at the boiling point of the reaction mixture. After the insoluble impurities have been washed out with water, the product is separated from the solution by evaporation of the solvent and then purified from the remaining impurities by dissolving in ethanol and selectively precipitating the product using anhydrous zinc chloride in the form of a very poorly soluble complex compound.
This compound is formed by the addition of 1 zinc chloride molecule to 1 molecule of the compound of the general formula I, in which R1, R2 and R3 have the meaning given above.
It is a new compound that has not yet been described in the literature.
The isolated complex compound is then decomposed by means of an aqueous alkaline solution, preferably an aqueous solution of an alkali metal carbonate or ammonia. The freed insoluble product is isolated, e.g. by filtration, washed thoroughly with water and then optionally converted into the corresponding halohydride.
example 1
10.4 parts of water were added to a suspension of 9.5 parts by weight of red phosphorus and 182 parts by weight of acetic acid, after which 52.4 parts by weight of bromine were added dropwise at room temperature over about 1 hour with constant stirring. The reaction mass was stirred for half a fall and the excess phosphorus was filtered off. 11 parts by weight of resorcinol were added to the filtrate obtained, which was an approx. 25% hydrogen bromide solution in acetic acid and contained phosphorous acid in a molar ratio to hydrogen bromide of 1: 3, the solution was cooled to a temperature of 10 ° C. and then 10 , 9 parts by weight of alpha-acetyl-gamma-butyrolactone added from a dropping funnel.
The reaction mixture was heated at boiling temperature for 2 hours, cooled to room temperature and 553 parts by weight of water were slowly added dropwise with constant stirring. A light yellow crystalline product was obtained which was filtered off and washed with water up to a pH of 7.
22.6 parts by weight of 3- (beta-bromoethyl) -4-methyl-7-hydroxycoumarin with a melting point of 177-180 ° C were obtained, which, converted into alpha-acetyl-gamma-butyrolactone, amounts to 96% of the theoretical yield.
22.6 parts by weight of 3- (beta-bromoethyl) -4-methyl-7-hydroxycoumarin were dissolved in 76 parts by weight of acetone with a water content of 0.5% at the boiling point, 2 parts by weight of activated carbon were added and then at boiling point 15 Stirred for minutes. The charcoal was then filtered off while hot. The filtrate was heated to boiling temperature, 23.7 parts by weight of anhydrous potassium carbonate was added and heating was continued at boiling temperature for about 10 minutes, after which 0.03 parts by weight of potassium iodide and 14.4 parts by weight of ethyl chloroacetate were added.
The mixture was heated at the boiling point for 10 minutes and then cooled to room temperature and the product was precipitated with the addition of 393 parts by weight of water. The precipitate was filtered off and washed with water up to a pH value of 7. 28.7 parts by weight of 3 - Obtained (beta-bromoethyl) -4-methyl-7-carboethoxymethoxycoumarin with a melting point of 118-1200C, which, converted to 3 - (beta-bromoethyl) -4methyl-7-hydroxykumnrin, accounts for 98% of the theoretical yield.
28.7 parts by weight of 3- (beta-bromine, ethyl) -4-methyl-7-carbo ethoxymethoxycoumarin were suspended in 100 parts by weight of benzene, 13 parts by weight of anhydrous potassium carbonate and 10 parts by weight of diethylamine were added, it was heated for 5 hours and at boiling temperature , then cooled and washed with two 25 ml portions of water. The benzene layer was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue after the distillation was dissolved in 120 parts by weight of ethanol and a solution of 15.2 parts by weight of anhydrous zinc chloride in 1 part by weight of ethanol was added.
The precipitate of the complex compound of zinc chloride with 3- (beta-diethylamine-ethyl) -4-methyl-7-carboethoxymethoxycoumarin was precipitated, which was filtered off after the mixture had cooled to a temperature of OOC.
The complex compound was decomposed using an aqueous potassium carbonate solution in the presence of 100 parts by weight of benzene. The benzene layer containing 3- (beta-diethylaminoethyl) -4-methyl-7-carboäthoxvmethoxycoumarin was distilled off to dryness. The residue was dissolved in ethyl acetate and the solution saturated with gaseous hydrogen chloride. There was the precipitation of 25.5 parts by weight of 3- (beta-diethylaminoethyl) -4-methyl-7- -carboethoxymethoxycoumarin hydrogen chloride in the form of a white precipitate with a melting point of 161 1620C.
Example 2
22.6 parts by weight of the 3 - (beta-bromoethyl) -4-methyl-7-hydroxycoumarin obtained according to Example 1 were dissolved in 80 parts by weight of hot acetone, 24 parts by weight of anhydrous potassium carbonate were added and the mixture was heated at the boiling point for 10 minutes. 5 parts by weight of dimethylformamide and 16 parts by weight of ethyl bromoacetate were added and the mixture was heated for 1 hour at the boiling point. 3- (beta -Bromäthylf4-methyl-7-carboethoxymethoxycoumarin was obtained, which was not excreted from the reaction mixture, but it was immediately subjected to the reaction with 10 parts by weight of diethylamine in 100 parts by weight of toluene and with an addition of 9 parts by weight of pyridine, by heating the mixture for 2 hours at boiling temperature.
After that, the solution was washed with water and the toluene layer was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 120 parts by weight of ethanol and a solution of 15.2 parts by weight of anhydrous zinc chloride in 117 parts by weight of ethanol was added. The mixture was saturated with gaseous hydrogen chloride at room temperature.
After cooling to a temperature of 0 C, the precipitate of the complex compound of zinc chloride with 3- (beta-diethylaminoethyl} - $ methyl-7-carboethoxy methoxycoumarin was filtered off and then the complex was converted to 3- (beta-diethylami noäthyl) + methyl-7-carboethoxymethoxycoumarin decomposed.
The precipitate was filtered off and dried. The dried precipitate was dissolved in ethyl acetate and the solution was saturated with gaseous hydrogen chloride.
25 parts by weight of 3- (beta-diethylaminoethyl} - $ methyl-7-carboethoxymethoxycoumarin hydrogen chloride in the form of a white precipitate with a melting point of 160-1620C were precipitated.
The chemical constitution of the compound was confirmed by results of elemental analysis and by NMR diagrams and infrared spectra