DE1225648B - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-3H, 5H-2,5-dioxo-4,1-benzoxazepinderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

Deutsche Kl.: 12 p-3

H48593IVd/12p
22. März 1963
29. September 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von O-Dihydro-SH^H^.S-dioxo^ oxazepinderivaten der allgemeinen Formel

in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Sulfamylgruppe bedeutet, und ihren Salzen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit mindestens 2 Äquivalenten Dimethylformamid au/ eine Temperatur oberhalb 70⁰C erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen . Formel I mit einer Base in ein Salz umwandelt.

Die der allgemeinen Formel II entsprechenden Ausgangsverbindungen können beispielsweise durch Umsetzen einer gegebenenfalls substituierten Anthranilsäure mit einem halogen substituierten, niedermolekularen Carbonsäurehalogenid, wie Monochloressigsäurechlorid oder 2-Brompropionsäurebromid. in Gegenwart von Pyridin oder Dimethylformamid hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthyläther, durchgeführt werden. Dimethylformamid oder Pyridin können jedoch auch selber als Lösungs-Vermittler dienen.

Die Cyclisierung der so gebildeten Anthranilsäurederivate der allgemeinen Formel II vollzieht sich zweckmäßigerweise in Gegenwart eines der üblichen organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthyläther oder in Dioxan. Auch hier kann jedoch das Dimethylformamid selber als Lösungsmittel fungieren.

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-3H, 5H-2,5-dioxo-4,l-benzoxazepinderivaten

Anmelder:

F. Hoffmann-La^; Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Als Erfinder benannt:

Milan Radoje Uskokovic, Passaic, N. J.;

Wilhelm Wenner,

Upper Montclair, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 6. April 1962 (185 512)

Die Cyclisierung wird am besten bei einer Temperatur zwischen 100° C und dem Siedepunkt des Dimethylformamids bzw. des angewendeten Lösungsmittels, im Falle von Dimethylformamid ζ. Β. bei einer Temperatur zwischen 100 und 155°C durchgeführt.

Die entstehenden l^-Dihydro-SH.SH^.S-dioxo-4,1-benzoxazepinderivate der allgemeinen Formel I haben sauren Charakter und bilden z. B. mit Basen der L, II. und III. Hauptgruppe des Periodischen Systems leicht die entsprechenden Salze.

Die Verfahrensprodukte sind pharmakologisch wirksam. Sie zeichnen sich unter anderem durch diuretische Eigenschaften aus.

Die Verfahrensprodukte und ihre Salze können als Heilmittel Verwendung finden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 14 g Anthranilsäure und 9 ml Pyridin in 2000 ml wasserfreiem Äther läßt man 12 g Chloracetylchlorid. gelöst in 200 ml Äther, bei O⁰C eintropfen. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Lösung wird anschließend, um das Pyridin als Hydrochlorid vollständig abzutrennen, mit einer gesättigten ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausfallende Pyridinhydrochlorirl

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wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Waschäther wird mit der ätherischen Reaktionslösung vereinigt und eingedampft. Die sich kristallin abscheidende, als Ausgangssubstanz dienende N-Chloracetylanthranilsäure wird in 50%iger Essigsäure umkristallisiert. Sie schmilzt bei 183 bis 187°C. Eine Lösung von 5 g N-Chloracetylanthranilsäure in 150 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden in einem ölbad am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit einem Überschuß Wasser durchgeschüttelt. Eine geringe Menge einer ausfallenden Verunreinigung wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende l^-Dihydro-SH.SH^.S-dioxo-4,1-benzoxazepin wird in Aceton umkristallisiert. Aus der Mutterlauge können durch Eindampfen weitere Anteile erhalten werden. Das Produkt schmilzt bei 200 bis 201⁰C. Ausbeute 1 g.

B e i s ρ i e 1 2

Eine Lösung von 19.3 g N-Bromacetylanthranilsäure in 500 ml Dimethylformamid wird 4¹^ Stunden am Rückflußkühler erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das Eluat wird mit Wasser, anschließend mit 10%iger Natriumbicarbonatlösung und anschließend wieder mit Wasser durchgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 1.2 - Dihydro - 3H.5H - 2.5 - dioxo-4,1-benzoxazepin wird aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es schmilzt bei 200 bis 201⁰C. Ausbeute 3,8 g.

Beispiel 3

Eine Lösung von 4 g N-(a-Brompropionyl)-anthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden am Rückflußkühler erhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das Eluat wird mit Wasser, mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend wieder mit Wasser durchgeschüttelt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das sich abscheidende DL-l,2-Dihydro-3 H,5 H-2,5-dioxo-3-methyl-4,l-benzoxazepin wird in einem Gemisch von Benzol und Äther umkristallisiert. Es schmilzt bei 194 bis 196,5° C. Ausbeute 1 g.

B ei spi el 4

In eine Lösung von 17,2 g 5-Chloranthranilsäure und 8 ml Pyridin in 2000 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 11,5 g Chloracetylchlorid in 100 ml Äther bei 0⁰C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Durch Zugabe einer ätherischen Chlorwasserstofflösung wird das Pyridin als Hydrochlorid vollständig ausgefällt. Es wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Der Waschäther wird mit der ätherischen Reaktionslösung vereinigt und zur Trockene eingedampft. Die zurückbleibende, als Ausgangssubstanz dienendeN-Chloracetyl-5-chloranthranilsäure wird in 50%iger Essigsäure umkristallisiert. Sie schmilzt bei 215 bis 216,5°C.

Eine Lösung von 4 g N-Chloracetyl-5-chloranthranilsäure in 60 ml Dimethylformamid wird ¹Iz Stunde am Rückflußkühler erhitzt, anschließend gekühlt und mit einem großen Überschuß Wasser durchgeschüttelt. Das ausfallende rohe 1,2-Dihydro-3H,5H-2,5-dioxo - 7 - chlor - 4,1 - benzoxazepin wird abfiltriert, getrocknet und zur Entfernung von Verunreinigungen in Methylenchlorid gekocht. Die Verbindung wird anschließend in Aceton umkristallisiert. Sie schmilzt bei 225 ⁰C. Ausbeute 1 g.

Beispiel 5

Eine auf 0⁰C gekühlte Lösung von 17,1 g 5-Chloranthranilsäure in 200 ml Dimethylformamid wird mit 25,9 g a-Brompropionylbromid versetzt und anschließend 2 Stunden gerührt. Die sich bildende Lösung wird in reichlich kaltes Wasser eingegossen. Die sich abscheidende, als Ausgangssubstanz dienende N-(a-Brompropionyl)-5-chloranthranilsäure wird isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie schmilzt bei 193 bis 194° C. 15,3 g dieser Säure werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das nach Abtreiben des Dimethylformamids zurückbleibende DL-1,2-Di-

oxazepin wird in Methylalkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 242 bis 244°C. Ausbeute 5,2 g.

Beispiel 6

Eine auf 0⁰C gekühlte Lösung von 20 g 4-Chlor-5-s'ulfamylanthranilsäure in 150 ml Dimethylformamid wird mit 12,2 g Chloracetylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit reichlich kaltem Wasser versetzt. Die sich abscheidende, als Ausgangssubstanz dienende 4-Chlor-N-chloracetyl-5-sulfamylanthranilsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in wäßrigem Aceton um-· kristallisiert. Die Säure schmilzt bei 263 bis 265 ⁰C. Eine Lösung von 12 g 4-Chlor-N-chloracetyl-5-sulfamylanthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid wird I¹Aa Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das nach dem. Eindampfen des Reaktionsgemisches zurückbleibende 1,2 - Dihydro - 3H,5H - 2,5 - dioxo-8-chlor-7-sulfamyl-4,l-benzoxazepin wird in Methylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei 31O⁰C.

Ausbeute 5,1 g.

Beispiel 7

Eine gekühlte Lösung von 20 g .4-ChIOr-S-SuIfamylanthranilsäure in 150 ml Dimethylformamid wird mit 21,5 g 2-Brompropionylbromid versetzt und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit reichlich Wasser versetzt. Die sich kristallin abscheidende, als Ausgangssubstanz dienende N - (2 - Br ompr opionyl) - 4- chlor - 5 - sulfamylanthranilsäure wird abfiltriert, getrocknet und anschließend in einem Gemisch' aus Essigsäureäthylester—Hexan umkristallisiert. Die Säure schmilzt.bei 240 bis 242°C. Eine Lösung von 7 g N-(2-Brompropionyl)-4-chlor-5-sulfamylanthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid wird 1 Stunde am Rückflußkühler erhitzt und anschließend zur Trockene eingedampft. Das sich kristallin abscheidende DL-l,2-Dihydro-3 H,5 H-2,5-dioxo-8 - chlor - 3 - methyl- 7 - sulfamyl - 4,1 - benzoxazepin wird in Methylalkohol umkristallisiert. Es schmilzt bei 330⁰C. Ausbeute 3,2 g.

Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-3H,5H-2,5-dioxo-4,l-benzoxazepinderivaten der allgemeinen Formel

   IO deutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   NH — Cv

   /H

   VAC — OH I ^XRi

   ι \

   in der Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, R₂ ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und R3 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Sulfamylgruppe be-

   15 in der Ri, R2 und R3 die oben gegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, mit mindestens 2 Äquivalenten Dimethylformamid auf eine Temperatur, oberhalb 70⁰C erhitzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base in ein Salz umwandelt.