CS226025B2 - Method of preparing cephalosporine derivatives - Google Patents

Description

/ynález popisuje způsob výroby cefalosporinových derivátů majících antibakteriální vlastnosti.

Převážná většina terapeuticky upotřebitelných antibiotik na bázi penicilinových a cefalosporinových kruhových systémů nese v poloze 6β resp. Ίβ acylaminoskupinu. Byl zkoumán velký počet jiných substituentů v těchto polohách, výsledné sloučeniny však v podstatě v nejlepším případě vykazovaly jen slabou antibakteriální účinnost. Výjimkou z tohoto zobecnění je amidinový substituent. Bylo zjištěno, že deriváty penicilinu nesoucí v 6 β -poloze substituovaný amidinový zbytek (viz například britské patentní spisy číslo

315 566 a 1 406 732), vykazují užitečnou antibakteriální účinnost a dvě z těchto sloučenin, mecilinam a pivmecilinam, se-nacházejí na trhu. Naproti tomu bylo však zjištěno, že cefalosporinové deriváty nesoucí odpovídající amidinový zbytek v poloze Ίβ (viz DOS jelo

430 375), překvapivě mají jen nízkou antibakteriální účinnost (viz F. J. Lund, ^Μ6β -Amidino Penicilanic Acids - Synthesis and Antibacterial Properties v Recent Advances in the Chemistry of //-Lactam Antibiotics”, ed. J. Elks, The Chemical Society Speciál Publication č. 28, Londýn 1977, str. 42 až 43 a J. Altman a spol., J. Med. Chem., 1975. 18. 627 - 630).

Nyní bylo zjištěno, že zavede-li se do polohy Ίβ cefalosporinového jádra guanidinový zbytek, v němž jsou dva z dusíkových atomů spojeny dvěma uhlíkovými můstky za vzniku 2-lmidazolinového nebo imidazolového kruhu, vzniknou sloučeniny s pozoruhodnými antibakteriálními vlastnostmi.

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby cefalosporinových derivátů obecného vzorce I ve kterém

iP zněměné atom vodíku nebo chloru, methylovou skupinu, ecetoxymethylovou skupinu.,

1-rnetlhl-1H-tetrazol-5-ylthiomethylovou skupinu, 1-karboxyQethhl-1H-teer8zol-5-ylthiomethylovou skupinu, H t(2-dimtrhylemino)ethyltlH-ttrrtzol-5-yrthiOhitthylovou skupinu, 1-sulf^,imettyl-1H-tetrazil-5-yrtiomettyloviu skupinu, 1-isipripyl-1H-tetrazol-S-ylthiomettyloviu skupinu, 1-(2,2,2-rrifluor)ethyl-1Η-1^^ζο1-5-ι1Η]1)οο^Ηιlovou skupinu, 1-itoylt1H-ttrrazil-5-yrtiomettylovou skupinu, .1 -(2-methyltii)tttylt -1H-terrazol-5-yrtiomtttyloviu skupinu, ' 1,3,4tthiθdiazol2-lylthiomθtyioviu skupinu, 5-mθttyl-1,3,4tthiθdiazol-2lyrthiomettylovou skupinu, 1,2,3-tiadiazil-5-yltiimethylovou skupinu, · 1H-1,2,3ttriziot-tlylthiometlyiovil skupinu, 5-rrifl)oόttylt ' t1H-1i2,4-rriezol-3yylthiomettylovou skupinu, 4,6-dieettylpyrieid-2-llthioeetylit vou skupinu, 2-tiazolOn-2lyrtioπlettyloviu skupinu, btnzoxθzoi-2-llthioetttylovou skupinu, btnzthiazil-2-yltiomtttyloliu skupinu, 2-kerboxyÍenHthiomertyliviu skupinu, (6tkarbixymeetyl-7-tydгo:χrpylrolo [i ,2-b]plridazin-2-yl)thioπlethyloviu skupinu, methoxymettylovou skupinu, tydroxymettylovou skupinu, azidomethylovou skupinu, eminomettylovou skupinu, benzoyloxymettylovou skupinu, acetylaminome tylovou skupinu, karbemoyloxym milcovou skupinu, 2-meetylthi(o·1 ,3,4tthiθdiθzol--lyltioπletyioviu skupinu, 2-eeeraatr-113 _l4-thhadiazil-5-yrthiomethyloviu skupinu, 2-^^ι^ο!οο-1,3,4tiadiazol-5-yrtiometyloviU skupinu, 5-metyll112,4-tiadi8Zol22lyltiemettyiov))u . skupinu, 2-sulii)methyl-1,2,4-ixadiazil-5-yrtioee tylovou skupinu, 4-1^1^-5-(3tkarbi:χypropyl)thiazil-2-yrthioetthllovou skupinu, 2H-2-metyl- 1 ^^-rriazil-^-ylrtiimethylovou skupinu, 1Н-Ц, ,4-triв2il-2-yrtiometyloviu skupinu, 4,5tditydri-6-tydrit xy-4-mettyll5-oxoo112,4-triθzOn-3lyrtiemettyiovou skupinu, 2,5^1И^го-6-Н^г)Х1t2tmettyl-5-0X0i112,4-rriezOnз3lyrtiomettyloviu skupinu, 1tiχidipyrid-2tllthiieett hylovou skupinu, hmidezo Í4,5-b] pyrid-2-ylthiomtthylovou skupinu nebo imidazi[4,5-d]tpyrimidhnt2tyltiomettyloviu skupinu,

R³ zpamená atom vodí^ ·tydrox^ovou skupinii mmttylovou sapinu, ио thoxy skupiny akrylovou skupinu nebo 4-methoxybenzylovou skupinu e

A představuje 2bytek vzorce II nebo III

(II (III) v nichž f ^každý ze symbol ^r4 a R³, ^kreré,mo^hou tyt stejné ne^bo rozdílné, znamená vžty Btom vodíku, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methylovou skupinu, tydroxymettylovou skupinu, 3-hydroxypropyliviu skupinu, erhixykerbonyloviu skupinu, fenylovou skupinu, aminoIOottylovou skupinu, 2-hydrixypropyloviu skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo 3-aminopripyloviu skupinu^ nebo

R⁴ a R^ jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří cyklohexenový, benzenový, naftalenový či dihydroaceneftalenový kruh, přičemž benzenový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, tydroxylovou skupinou, amjno·· skupinou, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, triiuorraettylovou skupinu, hydroxymettylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, acetylaminoskupinu, azidomethylovou skupinu, acetylaminomethylovou skupinu, kyanmettylovou skupinu a kar^bam^o^y-me^e-h^lovou skupinu, a zbytky vzorců IV, 7 g TI

CH₂-N=sCH-N

(IV)

CH₂NHCOCH₂NH₂

CH₂NHCOCH(Ph)NH₂ (7) (VI) kde

Ph

Ph znamená fenylovou skupinu, a £ 7 Q Q každý ze symbolů R°, R', R^o a R,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, hydroxymettylovou skupinu, aminornethylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, matho^xykarbonylovou skupinu, mmttylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu, popřípadě substituovanou difenylmethylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnu jcí atomy fluoru a chloru, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu a dimethylaminoskupinu, nebo

8

R a R° jsou-li ve vzájamném uspořádání cis, jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou nevázány, tvoří cyklopropanoty, cyklobutanový, eyklopentenový nebo cyklohexanový kruh, nebo

8 9 představuje karboxylovou skupinu a R¹, R a R7 znammnnjí atomy vodíku, a farmaceuticky upotřebiteltych adičních solí s kyselinami nebo bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, které obsahuj volné bázické resp. kyselé skupiny.

Je třeba zdůraznnt, že ve shora uvedeném obecném vzorci lev celém tomto textu je uváděnou at^er^ť^o^chem.:í 3-cefemového jádra obecného vzorce Ví!

(VII)

COOH absolutní kortfigurace. . Dále je třeba zdůraznnt, že i když ve vzorcích I, II .a IV je dvojná vazba (nebo dvojné vazby) zakreslena vždy v určité poloze, mohou v některých případech existovat i jiné tautomerní formy, a že tyto tautomerní formy · spadaéí do rozsahu vvnálezu. Je oběem třeba poznamennt, že Δ** -dvojná vazba mezi uhlíky nesoucími substituent r’ a karboxyskupinu má fixní polohu. Rovněž je třeba připomenout, že obsahuueeli sloučeniny obecného vzorce I jak kyselé tak bázické centrum, mohou existovat ve formě obojetného iontu.

Pokud'symbol A představuje zbytek shota uvedeného vzorce III, . obsahuje takováto sloučenina obecného vzorce I popřípadě jeden nebo dva atomy uhlíku, z nichž*každý nese

22602$

7 я Q nestejné atomy nebo zbytky ve významu symbolů R a R , resp. R a R. V případě přítomnosti jednoho takového uhlíkového atomu existuje sloučenina obecného vzorce I ve dvou diastereomerních formách. V případě přítomnosti dvou takovýchto uhlíkových atomů existuje sloučenina obecného vzorce I ve čtyřech diastereomerních formách. Je pochopitelné, že užitečné vlastnosti, jak budou definovány níže, těchto diastereomerů se mohou lišit e proto v případši že A**^ představuje zbytek obecného vzorce III, zahrnuje vynález směs diastereomerů obecného vzorce I a všechny individuální diastereomery mající užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze tyto individuální diastereomery získat a jak je možno stanovit jejich biologické vlastnosti. Obdobné závěry platí i pro případy, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje centrum asymetrie v jiné části molekuly.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce Ia

(Га) ve kterém

A, R¹ a R^ mají shora uvedený význam á

R^ znamená karboxylovou skupinu chráněnou esterovou chránicí skupinou, s výhodou skupinu difenylmethylovou, p-methoxybenzylovou nebo terč.butylovou, deesterifikací, s výhodou působením silné organické kyseliny, odštěpí chránicí skupina ve významu symbolu R , načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji ediční sůl s bází nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující volnou bazickou skupinu, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji ediční sůl s kyselinou.

Zvlášl vhodnou chránicí skupinou ve významu symbolu R^ je difenylmethylová nebo p-methoxybenzylová skupina. Takovouto chránicí skupinu je možno odštěpit působením silné organické kyseliny, například kyseliny trifluoroctové. Další zvlášl vhodnou chránicí skupinou je terc.butylová skupina. Tuto chránicí skupinu je možno odštěpit působením silné organické kyseliny, jako kyseliny trifluoroctové nebo mravenčí. Reakci je možno provádět v přítomnosti nadbytku organické kyseliny/ působící současně i jako rozpouštědlo nebo ředidlo, nebo v přítomnosti dalšího ředidla nebo rozpouštědla, jako anisolu nebo toluenu. Reakce se e výhodou provádí při teplotě místnosti nebo při teplotě nižší než je teplota místnosti, s výhodou po dobu od 5 minut do 5 hodin.

Delšími vhodnými chránícími skupinami jsou trime.thylsilylová skupina (která se odstraňuje působením vody), benzylová в substituovaná benzylóvá skupiny, například p-nitrobenzylesterová nebo p-methoxybenzylesterové seskupení (odstraňuje se hydrogenolýzou) a 2,2,2-trichlorethylesterové seskupení (odstraňuje se působením 2inku v kyselině octové).

Pokud se způsobem podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny či volné báze, nebo ve formě obojetného iontu, a má-li se připravit sůl, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny nebo ve formě obojetného iontu reagovat s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kation, nebo se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě obojetného iontu nechá reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont. Pokud se způsobem podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I ve formě ediční soli s kyselinou a má-li se připravit příslušný obojetný iont, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě ediční soli 'kyselinou reagovat s epoxidem o nízké molekulové hnotnoati, jako s epoxypropanem· Výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu Je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém

(vid ^r14 znamená atom chloru nebo bromu a

R² představuje chráněnou karboxylovou skupinu, te sloučeninou obecného vzorce'IX

(IX) nebo, předdsawjeeli A zbytek shora uvedeného obecného vzorce II, s jejím tautomerem.

Alternativně je možno výchozí látky pro práci způsobem podle vynálezu připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X ve kterém

(X) o

R' znamená chráněnou karbo^lovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XI

R³

(XI) ve kterém

5

R ' znamená odStěp^elmu skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit formyiací sloučeniny obecného vzorce X a následující reakcí vzniklé flrmrleιoinolloučeoioy s fosgenem za vzniku ' odpovídajícího ^mitrHu. Tato sloučenina se pak halogenuje na sloučeninu obecného vzorce VII·

V následující části je uvedeno 11 výhodných významů týkajících ae cefelosporinových derivátů obecného vzorce I. Pokud přísluěná sloučenina obsahuje libovolný z těchto významů, ať už jednoHivě nebo v ^οΟΙποο! spolu s delSími . obecnými významy uvedenými pro cefalosporinové deriváty obecného vzorce I výěe, spadá do výhodné - podskupiny sloučenin ldpooíddjících shora - uvedené defin.ci, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu·

1. A ^pře^dstavuje zbyt.e^k vzorce И, v němž ^r4 a B? jsou . s^jeny za vzniku s^hora definovaného, popřípadě substituovaného aroootického kruhového systému· ___ A R

2· A ,ppřdtntevtee zbytek vzorce II, v němž R- a R ' znamenn^! vždy atom vodíku, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, kerbozxyskupinu, metalovou, propylovou, butylovou, •inornettylovou, 3-eminopnDpylovou, hydrox^ysettylovou, 2-hydroxypropylovou, 3-hydroxypropylovou nebo ethoxykarbonylovou skupiЦД, nebo jsou R⁴ a R⁵ spojeny ze vzniku shora definovaného nearoneiického kruhového systému.

4. A představuje zbytek vzořce II, v němž R⁴ a R⁵ jsouspojeny.za vzniku benze- nového kruhu, který je'popřípadě substituován v poloze 5 (benzin.dazolové číslování) hydroxyakupinou, ani.nomeitylovou skupinou ' nebo zbytkem vzorce IV, V nebo VI.

5· A ^představuje ztyte^k vzorce ^II v němž ^r4 znamená atom vodíky met-tylovou, propylovou, ' butylovou, hydro:χyaotttlovou, 2-hydroxypropylovou, 3-hydroxypropylovou, ami-

7· A. postavuje zbytek vzorce Ш, v němž ^r6 a ^r9 znameMií atomy vo^dí^ku a ^R?

a R° jsou spojeny za vzniku cyklopropanového kruhu.

8. A předa tavuje zbyte^k vzorce v němž ^R® ^R® a ^r9 zniamMií atomy vo^díto a

R¹ znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou.kyanoakupinou nebo dimethyLaminoakupinou.

9. R¹ znamená 1 jl^-thiaáiazo^-^lthiomethylovou skupinu, 1,2,3-thia^diazol-⁵-ylnabo 1 H-1i2,3-tritzol5 5-ylthioIaittylovot skupinu.

^. R¹ přestavuje atom voi^n ice^tox^ymet^tylovot stopinu kaé^bemoyiox^yootl^tl7ovot skupinu, 1-oattyl-1H-tetгazol-5-ylthiootttylovot skupinu, l-torbouxyeetyl-lH-tetrazol-5-ylthiooettylovot skupinu, 1-(2-dioettyliminí)eettrl-1IH-etrβzol- 5-llthiootttllovot skupinu, 1-stifooβttyl-1--tetrizolt5-y7thiooettyΊovot skupinu, 1-isopropy7-1H-tetrezo7t5t.llthiooe1hlyl9vou skupinu, 1-4(2,2,2-téfftuor)etyLt-1H-teéaazo-5tlylthiomeUlriovot skupinu, 1-feny1-1H-tetriZol-5-ylthioot^,ttllovou skupinu, 1-(2-οζ^ΚΗ1ο)^^11-1Η^ο^·ζο1t5t·llthiooettllovou skupinu, 1,3,4-thíedtθzot2tlylthiomeUψlovot skupinu, 5-oeehtl.-1,3,4tttiidiizol-2lylthiomβttylovot skupinu, 1H-1,2,3-triaz0-4-^1 thiometlyrlovot skupinu,

5-trtfluo:ιtttthtlн1t[-1,4,4-trletзtlЗ-ti*tOiomethylotou skupinu, 4,6tdio·ttyiдоaioid--2yithiooethyiovou stopinu, 2tttiizolin-2-yltiiooltttylovot stopinu, benzzoaizl-t2tlttiomettylovou. skupinu, benzthiizolt2-ylthioπltttylovou skupinu nebo . 2tkirbo:χlfenylthiooettlt levou skupinu.

11. R^ znamená atom vodíku.

Koxúkétiní sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podlá vynálezu, jsou popsány v . příkladech provedení. V následnicí části je uvedena skupina výhodných sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu.

i-teotlmmetly7-75( tldédxlbrЬenoimdaazo2-l-yl) amintfef-3-t4t4ararXoxolává kyselina, e-ec·tlmmetly7-75(a-81íinometlyribíniioiddiZ012tlyl)-omínotef-ti-4-4irioboχylová kýta lina,

7-(5-tldéo:χlbiníimi^ddiol--2tl)inino-3->X1t·oetltyl-1--tetraio7-55yl)ttiooethtlcof-3t tem-4-kerioxllová kyselina,

3-Cl-(2-dimethylemino)etJwl-1 H-tetrazol-5-yl]thiomethyl-7-emidazol-2-ylaminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

3-( 1 tmethhl-1 H-tetrazolt5tyi) thiomethylt7timidazol-2-ylominoctf-33-iOt.4-karboxylová tyselina,

3-(--methyl-1 ,3,4t).hi9diθzol-2-yl)th0iΠlθthy-77_( imi(la2ol-2lylliminocef-3-em-4-kθгboxylová kyselina, , ,

3— (1 H—1 ,2,3ttrhtzolt4tyi) thiomethy 1-7-( hmidazolt2tyi_)a_Ominoctf-3-o[it4_karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2tyl)lminoot3(1_tз_t4tthiadlaoot-tyyl)nOiotletУlCte3-t-om4t-k0bbo>ylová kyselina,

7-(imid8Zol-2-yl)tminoo33(i -meetyl-11H-etrazol---ll)-thOoilethllcf-зte_em-4-karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2-yl)lminoot-(1-sulfomethyl-1H-tetrtzo).---yl)thnomethylcef-3-em-4-klrboxylová kyselina,

7-(imidвzol-2tyl)lminootз(1 -j^_i^o^pr^opyl-^1H-tt1^i^t^:^o^;L-tyil>ti^omt1^h^yl^(^t^:t3;3tmt4t^kar^bot xylová tysslina,

7-(imidaazO-2-yl)aminootзL1-(2,2,2-trhfluor)ethll-1H--etrezol---yl']thiomethylcef-3-em-4-kerboxylová kyselina, .

7-(imidazoO-2-yl)aminootзt1 t(2-meehhlthio)ethll-1H·tetrazol---l13th0omettylcef-3-t^mL4_karbox^lová kyselina,

7-(lmldazol-2-llltminooЗ-(-.Ltrffloomtthyl-1H-1 ,2,4-triazol-3-ll)tn0omethllceft3-em-4-kerboxylová kyselina,

73(4-mettylimidazol-2-yl) amioo-3-(--methyl▼1 ,3,4-thnadnlZol-2-ll )thoomethylceft3t -em-4-karboxylová kyselina,

7-(4tmettylimidaazO-22yl)eminoo-зL11н ,2,Ззtriazol-4-ll)tn0omethllcefзЗe_βm-4-klrboxylová tys©lina,

7-(4» 5-dimethylimidazolt2tyl)emioo-3-(-tmeetyl-1 ,3,4-thnldhlzolL·2-yl)th0omettylceft -3-em-4-karboxylová kyselina,

3-ecetoxlmeetyl-7-(4-tydroxlmeetylimidezol-2-ll)emhnocef-3-em-4-karboxylová kyselině,

7-(2-imidazolhn-2-lllemino-3-methlleef-Зeem-4-klrboχllová kyselina,

7-(4fteryl-2nimidazol0n2tyyl)iπl0otзt-ilettylcffзteiπt-4-karboxllová kyselina,

7-(2,4-·dnazlbncyklo[3,1,0]hex-2-en-ll)amnno-3-methylcef-3-em-4-karboxllová kyselina,

7-(2,4-dnazabncyklo[3,1,0] hex-2-eo-3-lllamino-3-(5-methyl-l ,3,4-ttildiazolt2-yl)t thiomethyleef^-em^-karboxylová kaselim a

7-(2,4-diazabicyklo[3,1,0] hex-2-eo-3-lllamino-3-( 1 -methyl-1 H-tetnzol---yl)thi(methyle ef-3eem-4-kerboxylová kyselina,

226025 8 jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli ' těchto.sloučenin s tyielineni nebo báze<mi.

Vhodnými edičními solemi cefalospprlnových derivátů, které je možno způsobem podle vynálezu, s kyselinami, jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, citrónovou nebo maaeinovou. Vhodnými edičními solemi cefalosporinoiých derivátů, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, s bázemi, jsou například soli s alkaicdými kovy (jako soli sodné nebo draselné), soli s kovy alkalických zem.n (jako soli vápenaté nebo hořečnnté), nebo soli s primárními, sekundárními či terc^iárnímⁱ organi-clými aminy - ⁽ja^ko s ^tr^etthy^azm^anez^{, o}rv^kainem^, dl^enzyiiaminem a NN^dibenzyíiethylendaaminem, a s jinými aminy, které se k přípravě solí s cefalosporiny).

Jak již bylo uvedeno výše, mají cefalosporinové deriváty vyrobené způsobem podle vynálezu antibakteriální vlastnosti. Popisované sloučeniny jsou tedy užitečnými antibakteriálními činidly, - přičemž četné z nich maaí široké spektrum účinnooti in vitro proti standardním laboratorním mikroorganizmům ( e to jak proti gramnegativním tak gramppoitivním), které se pouužvají k stanovování účinnooti- proti pathogenmím bakteriím. Annib^l^k^E^x^íLální spektrum a výši účinku příslušné sloučeniny je možno stanovit standardním testem. Výýledky takovýchto testů in vitro, ilustrující biologickou účinnost tří chemických podskupin sloučenin podle vynálezu (imidazoly, ieaziπid8ioly a S-imidazzoiny), jsou uvedeny v následnicí tabulce. AAatbbj:ttriálaí účinnost je uváděna ve foirně hodnot minirnmáních inhibičních koncentrací (MIC) zjišťovaných zřeJovací technikou na agaru při pouužtí inokula cca 10 - ba^eedí.

Testované sloučeniny odpovídaaí obecnému vzorci

COOH

Tabulka

Organismus

Označení

MIC ^g/ml <

r|

OCOCH3 ch₃

CH_ď

I ²

CH₂

Střep* oyvgenes	AI	16	2	256
Staph. aureus	A6	32	2	>256
E. coli	A8	0,12	2	8
K. eerogenes	A10	0,5	4	8
Ent. cloacae	A13	4	>64	8
Serratia mmrescens	A16	I	64	32
Próteus mirabblis	A18	32	4	256
Ps. aeruginosa	A21	>256	>64	>256

Antibakteriální vlastnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno rovněž prokázat běžnými testy ne myších.

Myším se během jednoho dne ve dvou jednotlivých dávkách subkutánně podají níže uvedené sloučeniny· Každá z výše uvedených dávek představuje nejméně desetinásobek minimální účinné dávky, jež chrání 50 % myší proti bakteriální infekci (PD^q).

7- (2-imidazolyl)amino-3-(1H-1-methyltetrazol-5-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxy_elová kyselina (dávka 100 mg/kg);

3-acetoxymethyl-7-(2-imidazolyl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 100 mg/kg);

3-acetoxymethyl-7-(4-hydroxybenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 200 mg/kg);

3-acetoxymethyl-7- [4-(4-dimethylamino)fenyli.midazol-2-yl]-aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 100 mg/kg); ·,

Nebyly zaznamenány žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky.

Obdobně se myším jak orálně tak subkutánně podá v jednotlivé dávce 2 g/kg 7-(2-imidazoly)amino-3-(2-methyl-1,3,4-thiediezol-5-yl)thiomethylcef-3-em-4-kerboxylová kyselina. Ani v tomto případě nebyly pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky.

Cefalosporinové deriváty, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících tyto cefalosporinové deriváty v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem·

Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné к orální, rektální nebo parenterální aplikaci· К těmto účelům je lze o sobě známým způsobem upravovat například na tablety, kapsle, vodné či olejové roztoky nebo suspenze, emulze, dispergovatelné prášky, čípky a sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze·

Kromě cefalosporinového derivátu obecného vzorce I může farmaceutický prostředek rovněž obsahovat, nebo jej lze aplikovat společně s jedním nebo několika známými léčivy vybranými z jiných klinicky používaných antibakteriálních činidel (jako jsou napříkled jiné-lakternové deriváty nebo aminoglykosidy), inhibitorů β-laktamázy (jako je například klavulanová kyselina), renální tubulární blokátory (jako je například probenicid) a inhibitory metabolizujících enzymů (jako jsou například inhibitory peptidáz, jako Z-2-acylamino-3-subst.propenoáty)·

Výhodným farmaceutickým prostředkem je prostředek vhodný к intravenózním, eubkutánním nebo intramu8kulárním injekcím, například sterilní injekční prostředek obsahující mezi 1 a 10 % hmotnost/hmotnost cefalosporinového derivátu, nebo prostředek vhodný к orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, napříkled ve formě tablety Či kapsle obsahující mezi 100 mg a 1 g cefalosporinového derivátu.

Farmaceutické prostředky se lidem normálně aplikují к potírání infekcí způsobovaných bakteriemi stejným obecným způsobem jako cefalotin, cefoxitin, cefradin a jiné známé klinicky používané cefalosporinové deriváty, přičemž je třeba mít na zřeteli výši účinku cefalosporinového derivátu vyrobeného způsobem podle vynálezu ve vztahu к ^činnosti známých klinicky používaných cefalosporinů, к vhodnému stanovení dávek. Každý pacient bude denně dostávat intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně dávku od 0,5 do 50 g, s výhodou od 0,5 do 10 g cefalosporinového derivátu, přičemž účinný prostředek se bude podávat jednou až čtyřikrát denně. Intravenózní, subkutánní a intrámuskulární podání se

226025 provádí pomocí velké injekce· Alternativně je možno intrevenózní aplikaci uskutečnit pomocí kontinuální infuse trvající určitou dobu· Alternativně je možno každému pacientovi podat denní orální dávku, která je zhruba ekvivalentní denní parenterální dávce. Výhodná denní orální dávka cefвlosporlnového derivátu tedy činí 0,5 až 10 g, přičemž příslušný účinný prostředek se podává jednou až čtyřikrát denně·

Vynález ilustrují nesledující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. NMR spektra se uvádějí v hodnotách ó', vztaženo na tetramethyisilan (δ =0) jako vnitřní standard, přičemž tvary signálů se označují obvyklými zkratkami (s » singlet, d a dublet, t a triplet, m = multlplet, S = Široký signál)· Teploty se udávají ve stupních Celsia· Teplota varu používaného petroletheru, pokud není uvedeno jinak, Činí 47 až 61 °C. Etherem se míní diethylether.

V příkladech se cefalosporinové deriváty izolují ve formě solí, a to buS vnitřních solí (obojetný iont) nebo solí s kyselinami, jako s kyselinou bromovodíkovou nebo trifluoroctovou.

Charakter izolované soli závisí ne ředě faktorů, jako na basicitě produktu, na dané reakci, na reakčních podmínkách, podmínkách zpracování reakčního produktu a čištění, a na povaze výchozího materiálu (sůl nebo volná báze)· Tak například v příkladech 1 až 5, vzhledem к hodnotě pK benzimidazolového kruhu, je izolovanou solí obvykle trifluoracetát, může jí však být i směs obojetného iontu a trifluoracetátu. V příkladu 6, vzhledem к hodnotě pK imidezolinového kruhu, může být produkt izolován ve formě obojetného iontu, trifluoracetátu, stejné soli jaká se používá jako výchozí materiál (hydrobromid) nebo ve formě libovolné směsi dvou nebo tří těchto forem.

Přikladl

Roztok 0,28 g (0,5 mmol) difenylmethyl-3-acetoxymethy1-7-(2-benzimidazol)aminocef•3-em-4-kerboxylátu v 0,8 ml trifluoroctové kyseliny se 20 minut míchá při teplotě místnosti, pak se kyselina trifluoroctové odpaří ve vakuu olejové vývěvy, zbytek se rozpustí v dlehlořmethenu a roztok se promyje vodou· Organická fáze se vysuší síranem hořeČnatým a zahustí se« К odparku se přidá směs stejných dílů toluenu a etheru, vyloučená sraženina se shromáždí a vysuší se. Získá se 0,05 g trifluoracetátu 3-acetoxymethyl-7-(2-benzimidazolyl)eminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny tajícího za rozkladu při 210 až 230°, jehož NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály:

2,04 (s, 3H), 3,82 (m, H₂O), 4,76 (d, IH), 5,07 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,84 (d, 1H),

6,8 až 7,7 (m, 4H).

Difenylmethyl-3-acetoxymethyl-7-(2-benzimidazolyl)aminocef-3-em-4-karboxylát, používaný jako výchozí materiál, je možno získat následujíοίφ způsobem:

К suspenzi 19,2 g (40 mmol) dihydrátu p-toluensulfonátu 7-amino-3-acetoxymethylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu, předložené v jednolitrové baňce, se pod dusíkem za míchání přidá 27,76 ml (200 mmol) triethylaminu vysušeného nad draslíkem a pak 20,18 ml (17,36 g, 160 mmol) trimethylchloreilanu, přičemž se teplota udržuje pomocí chladicí lázně na 20°. Po 30 minutách se přidá dalších 10 % triethylaminu a 10 % trimethylchlorállanu, a reakční směs se další 2,5 hodiny míchá·

К výsledné směsi se pak za chlazení v ledu přidá 7,04 g (80 mmol) směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí, načež se к úplnému vymizení výchozího materiálu (podle chromatografie na tenké vrstvě) přidá ještě 10 % trimethylaminu, 10 % triraethylchloreilenu a 20 % směsného anhydridu kyseliny octové a kyseliny mravenčí, a nakonec pak znovu ještě dalších 10 % všech tří reakčních komponent. Po přidání vody se směs zfiltruje přes skleněnou fritu a pevný produkt se vysuší, čímž se získá 3-acetoxymethyl-7-formylaminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

1

Shora uvedená sloučenina se nechá reagovat s roztokem diferyldiezomethanu v petroletheru a výsledný produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru (3:7 objem/objeo), čímž se získá difenylmethyl-J-BceooDymethyl-^-foraylaminocef-j-em-A-karboxylát o teplotě tání 157 až 158°.

Do dvouhrdlé baňky o objemu 250 ml, opatřené magnetickým míchačiem a přikapávací nálevkou, vysušené v sušárně, se předloží nejprve 9,22 g (20 mnml) d^^fen^^y-mett^j^y-l-acetoxlmet^ul-7-formylaImnosef-3-em-4-karboxylátu a pak 120 ml meehhlenchloridu vysušeného nad kysličníkem fosforečrým. Směs se v dusíkové atmosféře ochladí v chladicí lázni tvořené směsí pevného kysličníku uhličitého a acetonu na -78° a přidá se k ní nejprve 3,2 m.l bezvodého pyridinu (3,12 g, 40 omol) a pak 10,32 ml (20 mmol) 20% (^monoot./objem) roztoku fosgenu v toluenu. Po ukončení reakce se přidá 100 ol vody, organická fáze se odděěí, vysuší síranem hořečnatýo a odpaří se k suchu. . Surový produkt poskytne chromatosrriií na 100 g вткав^и za použžtí směsi etharu a dichloraethanu (7:3 objem/objem) jako elučního činidla 6,0 g diftnyloethyl-3-acttoxyoethyl-7-isoíytnscef-3-to-4-karboxylátu, jehož NMR spektrum (deutero^l-opoť ою) obsahuje nás ledu jící signály:

1.97 (s, 3H), 3,45 (о, 2H), 4,75 (d, 1), 5,07 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,28 (o, 10H).

K roztoku 0,080 g (0,178 omml) dif tnyloethll-3-aceSoxyoethyl-7-isokli^noctf-3-eo-4-karboxylátu v oethhlenchloridu, ochlazenému v chladicí lázni tvořené pevným kysličnkkeo uhličitým v acetonu na -78°, se přidá roztok 0,0285 g (0,178 omol) bromu v deuterochloroformu, -číož se získá roztok difenlloethll-ЗiBteSolyotthll77diibroϊ]methylenaoinoctf-3-éo-4-karboxyyátu, který se používá bez delšího čištění. NMR spektrum produktu (de^terochloroform)'obsahuje následující signály:

2,02 (s, 3H), 3,45 (o, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,32 (o, 10H).

Je-li to nutné, je oožno tento produkt čistit chrotmaograaií na šiMka^^u za použžtí dichloroethanu jako elučního činidle.

Alternativně je oožno bromeci provádět v toluenu při teplotě -78°, v kterémžto případě vzniká jeStě oéně vedlejších produktů.

Odppsídθiící dichlorderivát se připraví chlorací roztoku isokyanidu roztokem chloru v tet^r^a^chloreeU^i^n^u při teplotě -78°. Produkt se vyčstí chrsmaitsraiií na siMka^l-u za pouižtí dichlormethanu při teplotě -20° jako elučního činidla. NMR spektrum produktu (deuttrochlsrsfo:ra) obsahuje následnicí signály:

1.98 (s, 3H), 3,45 (o, 2), 4,70 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,37 (d, 1H),

6.92 (s, 1H), 7,3 (o, 10H).

K roztoku 0,608 g (1 mami) difenylotthll-3-θetSolymethyl-7ddirromoethlltnaoinocef-3-eo-4-karbosηflátu v tetaalydroftiranu se za míchání v dusíkové atmooféře při teplotě oístnooti přidá 0,216 g (2 omol) o-ftnllendiaoinu v tetralydrofuranu a reakce se nechá probíhat za míchání 4 hodiny. Reakční roztok se odpaří k suchu a zbytek se rozpuutí v dichlormethanu obsahujícím oalé mnoství methanolu. Tento roztok se chromatografiije na 50 g síIí^s^u při teplotě -40°, za poixuntí směsi dichlormethanu e methanolu (85:15 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,39 g difenllmtthll-3-aceSoxyme·thll-7-(2-benziO-dazoly 1^0^000^3-^-4-^8^0^^^. NMR spektrum, produktu (deuterochlorofora) obsahuje následnicí signály:

1.92 (s, 3H), 3,25 (o, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,90 (d, 1),

6,85 (s, 1H), 3,25 (o, ЮН).

Příklad . 2

Opakováním postupu popsaného v příkladu 1 za použití vždy příslušných výchozích látek se získají následující sloučeniny:

R

: Benzimidazolové číslování	Poznámky
5-methyl	1 2 3.4
4-methyl	5, 3, 6, 7
5,6-dimethyl	5, 8, 3, 9
4-amino	1, -·3, o
4-acetylemino	1 3, 11
5-^1^	5, 12, 3, 13
4-karboxy	5, 3, 14

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve kyseliny trillooroctové a enisolu, po dobu 30 minut.

2. Produkt se čistí na siMk^e]! za poidití směsi dichloímethanu, methanolu a kyseliny octové (96:2:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

3. Produkt se izoluje rozpuštěním v minimálním mnnožťví směsi dichlormethanu a methanolu, a vysrážením etherem.

4. NMR spektrum (perdeuterrdimeehyl8ulirxid/perdelterrmethanorl: 2,02 (s, 3H), 2,43(s, 3H), 3,40 ďž 4,0 (m, 2H), 4,0 ež 6,0 (šs, 4H), 6,70 až 7,70 (m, 3H).

5. Reakce’se provádí ve směsi trifluoгoctové kyseliny a toluenu

6. Po přeinstalování ze směsi dichloímethanu, methanolu a etheru taje produkt za rozkladu při 240°.

7. NMR spektruιm(peгdeuterrdimeehhlβulioxid): 2,05 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,48, 3,72 (2d, 2H), - ' 4,75, .5,05 (2d, 2H), 5,32, 5,96 (2d, 2H), 7,05 (m, 3H).

8. Produkt.se čistí chromeatogafií ne silikagelu (promytém 2N kyselinou chlorovodíkovou a reaktvvovaném záhřevem na 120° ve vakuu) za po^iužtí směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (94:3:3 objem/objem/objem) o teplotě -25° jako elučního činidla. Frakce se o^k^s^s^e^l^jí kyselinou tгiflooooc·tovrl,

9. NMR spektrum (perdeuterrdimeetyS^sul>irxid/perdeuteImorh8nor): 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 3,43, 3,73 (2d, 2H), 4,85, 5,15 (2d, 2H), - 5,30 (d, ' 1H), 5,72 (d, 1H), 7,23 (s, 2H).

10. NMR spektrum (perdeuterrdimeelhlLulioxid): 2,12 (s, 3H), 3,7 (široký signál, 2R), 4,77, 5,13 (2d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,9 -(široký signál, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,90 ež 7,80 (široký signál, vyměnitelný, 10,15 (široký signál, 1H), vS»·ni1лI iýý .

11. NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,7 (široký signál, 2H), 4,7, 5,05 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,90 (široký signál, 1H), 6,90 ež 7,35 (m, 3H), 8,35 až 8,80 (m, 1H), 9,97 (široký signál, 1H).

12. Produkt vyčištěn chromátografií na silikegelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (97:1,5:1,5 objem/objem/objem) při nízké teplotě jako elučního činidla.

13. NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid); 2,05 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 4,73, 5,05 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,9 (m, IH), 7,6 (m, 3H).

14. NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,05 (s, 3H), 3,39, 3,74 /2d, 2H), 4,72, 5,07 (2d, 2H), 5,29 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,36 (m, 3H).

Výchozí látky, používané při shora uvedených postupech, je možno připravit opakováním poslední Části příkladu 1 za použití vždy příslušného diaminu namísto o-fenylendiaminu, v případě potřeby ze záhřevu sloužícího к dokončení reakce. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny;

R

Benzimidazolové číslování	Poznámky
5-methyl	1
4-methyl	2,3
5,6-dimethyl	4
4-amino	5, 6, 4, 3
5-nitro	7
4-karboxy	a, 9

Poznámky:

1. Produkt vyčištěn chromátografií na silikegelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (98:1:1 objem/objem/objem) jako «lučního činidla.

2. Produkt vyčištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99:1 objem/objem) při nízké teplotě jako elučního Činidla.

3. Produkt izolován rozpuštěním v minimálním množství směsi dichlormethanu a methanolu (8:2 objem/objem) a vysrážením nadbytkem etheru.

4. Produkt vyčištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (94:3:3 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

5. Reakce prováděna v toluenu při teplotě ,50°.

6. К dokončení reakce přidán 40$ (hmotnost/hmotnost) nadbytek triaminu.

7. ProdUct vyčištěn trojnásobnou chromatogrefií ne silikagelu za použití následujících elučních činidel:

t) dichloraethyrn/meehenoo/kyselint octová (94:3:3 objem/objem/objem)

b) dichlormethetn^ethyltcetát/methanol (76:20:4 objem/objem/objem)

c) dichlorraethtn, nOhylfcetát, ϋ^βηοΐ (88:10:2 objem/objem/objem)

8. K dokončeni retkce byl třikrát přidán vidy 10% (hmotnnst/hmoonost) ntdbytek ditminu.

9. Produkt vyčištěn chгomaftorrfií nt silikarelu zt pouiití dichlormethtn/ /methancjl/kyselint octová (90:5:5 objem/objem/objem) při teplotě -40° jtko elučního činidle,

DifenplmeehhУ~3~fc nOoxymenOhrl-7 -(4-ncntytaminobnozimidt zol-2-yl) «tninoc c^l^—3-^ e^m-4-kerboxrlát, použ^tný jtko výchozí mette^l, je možno získtt retkcí cdpοl'ídρfícíhl derivátu 4-niinlbenziiidθzolu s ntdbytkem ^cty^h^^d^ prováděnou v suchém methylenfhllridu , t vyčištěním . produktu chromat0lrrfií nt silikfrnlu zt pouiití smměi Pichlorietfnu, mmthanolu t kyseliny octové (97:1:2 objem/objem/objem) jeko elučního činidle.

Příklsd 3

Postup popstný v příkladu l . se s tím, ie se pou£ijí vidy příslušné výchozí látky. Získají se následující sloučeniny:

	R Beazimidazolové číslování	Poznámky
	vodík	1
	S^-dimethyl	2,3
	5-m^thoxy	4, 2,5
	5,6-dichlor	6, 7, 8
	l-emlno	4, 9, 10
	4-tcetylamino	4, 9, 11

Poznámky: ,

1. Teplott tání 185 ti 187° (rozk^dl NMR spektuum (dnuteriuilxiP/perPeuteooieOhfnэl/0rifllOloctcvá kyselint): 2,3 (β, 3H), . 3,24, 3,60 (2d, 2H), 7,4 (m,.4H). Signály ostáních protonů jsou skryty zt signály rozpouštědlového systému. Ούρο^ύ^^^ sodná eůl se získá ttk, že se k suspenzi 0riflucrncn0átu ve vodě přidá stnchicietrickě rnnoitví hy <d г о^ешНИ# lít nu sodného. Jakmile se ret^ní směs st-tne hlmogrnnO, extrthuje se PiehComnrtlnвn<m t vodná fáze te lycfilizujn, čími te získá hy^groskopická sodná sůl. NMR

2,10 (s, 3»), J,35, 3,77 (2d, 2H), 5,35 (d, ^И), 5,80 (d, 111) , 7,20 ei 7,6 5 4H) . .

' 2. Produkt izolován rozpouštěním v minimálním moŽatví dichlormethanu·a vysrážením nadbytkem etheru.

3. NMR spektrum (perdeuterodimaetyliulfoxid): 2,04 (s, 3H), 3,9 (m, 2H, vyϊněnOtelné protony H₂0), 5,75, 5,16 (2d, 2H), 7,03 · (s, 2); teploto tání 198 až 208 °C.

4. Reakce prováděna ve směsi . trfflooroctové kyseliny a anisolu.

5. Teplota tání 180 až 185°. NMR ·spektrim (deuterochlorofoiWdeuteriumoxid): 2,04 ^^, 3Η^ 3^ 3^,04 2) ^, 3^,80 (₈, 3) ^, 3,14 (d, 1), ·5^,44 (d, IH)^ 6^,6 až 7^,0 (m, 2H), 7,27 (d, 1).

6. Reakční směs zpracována za pouHtí ethylacetátu.

7. Prodat izolován rozpouštěním v minimálním směsi dichlormethanu a ethyl- acetátu, a vysrážením nadbytkem etheru.

8. NMR spektrum (perdeuteromethannl): 2,18 (s, 3), 3,43, 3,56 (2d, 2H), 5,20,

5,65 (2d, 2H), 7,,42 (s, 2H).

9. Produkt izolován rozpuštěním v minimálním směěi dichlormethanu a metha- nolu, a vysrážením nadbytkem etheru.

10. NMR spektrum (perdeuterldimeethrlsulflxld): 2,08 (s, 3), 3,42 až 3,66 (2d, 2H), 5,27 (d, I), 5,74 (d, 1), ·6,52 (d, 1), 6,65 (d, 1H), 6,97 (t, 1).

11. Teplota tání 200° (rozklad). NMR spektrum (perdtuterldimeethrlsulfoxid): 2,10 (s, 3), 2,18 (s, 3), 3,38, 3,67 (2d, 2), 5,23 (d, 1), 5,80 (d, 1), 7,13 ,(m, 3), 9,15 (široký signál, D, vlllёn0teloý), 10,2 (s, 1), vy^mn0teloý).

Výchozí látky, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit následnicím způsobem.

K suspenzi 7,76 g (0,036 mol) 7-amino-3-methylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny v bezvodém tetratydrofuranu se za chlazení v ledu přidá při teplotě 0° 7,8 g (9,07 ml, ekvivalenty) trimtthylchllrsilanl a 7,3 g (10 ml, 2 · ekvivalenty) trtety)aaminl. Po 10 minutách se chladicí lázeň odstraní a směs se · nechá 2 hodiny při teplotě místno^i. Po přidání 2 ekvivalentů směsného enhydridu kyseliny mravenčí·a octové se reekční směs nechá ještě 1,5 hodiny stát při teplotě míítnolSi, pak se k ní přidá 5 ml vody, vysrážený trietll)aamio-hydrlchllrid se odfiltruje a filtrát se o^i^í^iř:í ne rotační odparce. K olejovitému zbytku se přidá 50 ml tetralydrlflranl a roztok se este^^k^e difeoyl/daazomethanem.

Produkt se vymstí ch:ro^0áto^rraf.í na silika^^ ze pouHtí směsi stejrých objemových dílů dichlormethanu a etheru jako elučního činidla. Získá se difeoylmethll-7-flrm^гl^1^-3-^thy1cef^^m^-ka^oTylát.

1,02 g shora získaného formamidu se pod dusíkem při teplotě -78° rozpučí v 10 ml bezvodého · dichlormethanu a 0,42 g (2 ekvivalenty) pyridinu. K vzniklému roztoku se po kapkách přidá 0,272 g (1 ekvivalent) fos^nu ve formě 20% ·(hmoOnolt/lbjem) roztoku v toluenu. Po 20 minutách se reekční směs zpracuje za pouHtí vody a dichlormethanu, a produkt se vyHstí cta*omeaolrrtfí na silněnu za pouHtí dichloraethanu jako elučního činidla. Tímto způsobem se získá dif toylmethyl-7-isokyano-3-met]hrlcef-3-em-4-kerbooylát.

K roztoku 0,10 g (0,256 mnml) shora uvedeného isokyanidu v 10 ml dichlormethanu se pod dusíkem při teplotě -78° přikope 0,041 g (13 μΐ) bromu ve 2 ml di^lo^e^enu. O ukonče ní reakce svědčí přetrvávájící zabarvení' způsobené bromem. Reakční roztok se odpaří k suchu a zbytek - se vyčistí chrornattorrfií na silikagelu za použití dichloraethanu jako elučního činidla. Získá se 0,1 g diienylmethyl-7-dibromneethčen-3-metlhčcei-3-em-4-karbO2xlátu, který je stálý při teplotě 0^O. NMR - spektrum produktu (deuterochlorofora) obsahuje následující .signály:

2,1 (s·, 3H), 3,07, 3,4 (2d, 2H), 5,14, 4,92 (2d, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 10H).

OOdooídajjcí dichlirisokyanid se připraví identiklý- postupem za pouuití roztoku chloru v tetrachlorethanu. NMR spektrum produktu (deuterichlorofor) obsahuje následnicí signály: .

2,1 (s, 3H), 3,1., ‘3,35 (2d, 2H), 4,92, 5,32 , (2d, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (m, 10H).

Shora zmíněný dibroeislkyanid se připraví z isikyanidu ze pouuití toluenu namísto dichlomethanu jako rozpouštědla. K reakční seísi se pak při teplotě -78° přidá přísluSný o-dia-in v dichlomethanu, směs se nechá ohřát na teplotu místnou ti a míchá se po dobu od.4 do 24 hodin. Produkt se izoluje primytíe organické vrstvy vodou, odpařením vysušené organické vrstvy a ^γοι-Εοιγι^.! zbytku (je třeba zdůrrannt, ' ie poiuijjeli se jako ‘ reakční ' rozpouštědlo namísto dichlomethanu tetrahydriiuren, získá se čistší produkt neobsahující žádný Д -iioeer a reakce je ukončena v krotší době). Tíeti způsobem se získají následující , sloučeniny:

R Benzimidazolové číslování	Poznámky .
vodík	>, 2
5,6-dieethyl	3, 2
5-methoxy	4
5.6-dichlir	1, 5, 6
f-emino	1, 7, 8 .

Poznámky:

1. Pouuity 2 ekvivalenty i-fenylendia-inu. .

2. Produkt vyčištěn chrom-Хоцгг^! na siMko^tu za pouuití dichlomethanu a —^than^;iu (95:5 objem/objem) jako elučníhi činidla.

3. Pouutti 1,5 ekvivalentu diaminu a pi 5 hodinách pak dalších 0,5 ekvivalentu diaeinu.

4. Produkt vyčištěn ^γοι-Εοιγι^Ι na stlkta^^ ze pouuití seísi ' dichlomethanu, ethylacetátu a methanolu (58:40:2 objem/objem/objee) jako elučníhi činidla. ¹

5. Reakční směs zahřívána 18 hodin ne 50°.

6. Produkt vyčištěn ^π^οο^ΕΗ na silk^e^rel^u za pouuití následnících elučních činidel:

a) dichlomethan následovaný 8-ísí dichlomethanu a methanolu (95:5 objem'obje-);

b) směs dichlomethanu a kyseliny octové (90-85:10-15 ibje—'objem).

7. Reekkční směs zahřívána 4 hodiny na . 50°.

8. Produkt vyčištěn ^γοι-Εοιγι^Ι na si^k^e^rel^u za pouuití síísí dichlomethanu,

226025 methanolu a kyseliny octové (94:3:3 objem/objem/objem) jako elučního činidla (při 0°). Produkt krystalován z toluenu obsahujícího malé množství etheru a methanolu.

Difenylmethyl-7-(4-acetylaminobenzimidazol-2-yl)-3-methylcef-3-em-4-karboxylát, používaný jako výchozí materiál, je možno získat reakcí odpovídajícího derivátu 4-aminobenzimidazolu s 1 ekvivalentem acetylchloridu v bezvodém dichlormethanu pod dusíkem a izollací produktu vysrážením z roztoku ve směsi minimálního množství dichlormethanu a methanolu nadbytkem etheru·

Příklad 4

Opakováním postupu popsaného v příkladu 1 se za použití vždy příslušných výchozích· látek získají níže uvedené produkty. Reakce se provádí ve směsi kyseliny trifluoroctové s anisolu, a produkt se izoluje přidáním etheru ke koncentrovanému měthanolickému roztoku produktu.

Teplota Poznámka tání (°C)

220 ež 225 1

350 (rozklad) 2

Poznámky:

1. NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,08 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,20 až 8,15 (m, 6H).

2. NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,03 (s, 3H), 3,32 (s, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,30 až 6,70 (m, vyměnitelný), 7,15 (d, 1H),

7,30 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,87 (d, IH), 8,57 (široký signál, vyměnitelný).

Výchozí látky, používané při shora popsaném postupu, je možno získat opakováním postupu popsaného v posledních dvou částech příkladu 3, přičemž bromace se provádí v methylenchloridu a za použití příslušného diaminu, a poslední část postupu se provádí v tetrahydrofuranu· Směs se 2 až 4 hodiny zahřívá na 50°. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

Teplota tání (°C)

Poznámka

141 ež 143 1

150 až 154 2

Poznámky:

1. Produkt se čistí chromattogafií na silikagelu ze použití směsi dichloraethanu, kyseliny octově a methanolu jako elučního činidla (97:1,5:1,5 objem/objem/objem). Produkt se izoluje přidáním petroleje™ ' do tetrahydrodžiranového roztoku.

2. ProdUkt se chrocmtoorβtií na 8iliitgalu za poouiií směsi dichlormethanu, kyseliny octově a methanolu Jako elučního činidla (94:3:3 objem^obje^objem). Produkt se izoluje přidáním petrclatharu do roztoku ve směsi dichlomethanu a měthenolu.

Příklad 5

Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje s tím, že se poouijí vždy příslušné výchozí látky. Získají se následnicí sloučeniny:

Teplota tání (°C)

Poznámka

-4«

CH₃

I ^{3 CH}2S-<'^N>

N—N

182 až 187 1 (rozklad) .

174 až 176 2

Poznámky:

1. NMR spektrum (perdeuterodimetJhlsulfoxid): 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (m, 2), 5,25 (d, 1), 5»β1 (d,. 1), 6,90 až 7,50 . (m, 4).

2. - NMR spektrum (ptrdeuttrodimethylsulfoxid): 2,69 (s, 3H), 3,59 (d, .1H), 3,84 (d, 1H), 4,23 (d, 1), 4,59 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,82 (d, 1), 7,1 až 7,5 (široký signál, 4). .

Výcúiozí Šátky, používané při shora popsaném poshipu, je možno získat následovně:

K suspenzi 13,5 g (0,05 mol) 7-amino-3-acetoximetlýlctf-3-em-4-karboxiSové kyseliny ve 100 ms vody a 50 ml acehonu se za míchání přidá roztok 9,45 g (0,113 mol) hydrogenuUičitanu sodného v 50 ml vody· Po vzniku homogerníího roztoku se přidá 10 g (0,075 mol) 2-4^111-1,2,4-thiadiazo5-5hihŠilu, směs se pod dusíkem zahřeje na 40 až 50°, přičemž se její pH přidáním 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové nastaví ne hodnotu.7,6, načež se za udržování pH 7,6 v reakci pokračuje· V průběhu reakce se odeeírají vzorky reakční směsi o objemu 0,3 ml, jejichž pH se 1N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 3, sraženina se odfiltruje, promyje se nejprve acetonem e pak etherem, a pomocí IĎ spektroskopie se zjiSiuje vymizení karbonyŠové absorpce. Zhruba po 10,5 hodiny je reakce ukončena. Celá reakční směs se pak zpracuje způsobem popsaným pro odebírané vzorky, čímž se získá 7-aiino-3-[(2-i·th1Š-113,44thiθdiazol~41yl)tOiomttysl4-tef-3-im-4-kerbόx1lová kyselina.

Analogickým způsobem se ze pouMtí ekvivalentního mmoožtví 1-meehyls1H-tttr8Zo1-5-thioŠu namísto 2-methyl-1 1214-thiadiazhl-5-thihŠl1 po počátečním nastavení pH hydrogenUhličitenem sodným na hodnotu 7,6 a po pětihodnnovém provádění reakce za varu pod zpětným chladičem získá 74aiinOh-з[(1~]mehyl-11-teerazol-54lŠ)thhOitthlš]cefзЗeei44-karbhxy4 lová kyselina.

Postup popsaný ve druhé, třetí, čtvrté, páté a sedmé části příkladu 1 se opakuje ve shora uvede nám pořadí ze pouužtí příslušných výchozích Šátek. Získaaí se následujcí sloučeniny:

COOH

Poznámka

Poznámka:

1. Proddct se Izoluje přidáním milého mnnožtví vody k reakční s—sš., filtrací a odpařením filtrátu.

Poznámka

N—N

Poznámky:

1. Esterifikace se provádí v pentanu. Ester krystaluje v průběhu reakce.

2. Esterifikace se provádí ve smBsi tetrahydrofuranu a pentanu. Ester se čistí chromaaoorefif na silikagelu za použití smgsi dichlonmethanu a etheru (nejprve 90:10 a pak 70:30 objem/objem) jako elučního činidla.

COOCH(C₆H₅)₂

Poznámka

CH₂S

Poznámky:

Reakce se provádí v bezvodám pyridinu. Produkt se čistí chrornaaooreaií ne silikagelu ze pouuití cyklohexanu a ethylacetá-tu (1:1 objem/objem) jako elučního činidle.

Tímto způsobem se snadno odstraní nežádoucí Δ^{* 2}-isomer od . žádaného z-soomeru tajícího při.13β°.

2. Výchozí mattriál, ve formě dihydrátu, se nejprve vysuší rozpuštěním v suchém dichloímethanu a odpařením roztoku k suchu. Tento postup se opakuje někoolkrát, načež se zbytek nakonec 24 hodiny suší- ve vakuu. Reakční produkt se čistí chromatografií na silikagelu ze použití smasi dichlomeOhtnu a etheru (9:1 objem/objem) jako elučního činidla. Vyččětěný pevný se promyje smasi ethylacetátu a etheru.

Poznámka

CH,

I ³

CH₂S

CH₃

1,3

Poznámky:

1. Bromece se provádí v toluenu.

2. NMR spektrum (pe:^(^(^i^t^<^]^(^c^ÍT^m^hyl8ull^c^2^j^<^): 3,85 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,4 (m, 10H). .

3. Produkt se čistí chromatograaií na silikErelu při teplotě -20°, . za pouuití směsi dichlomxthtnl a etheru (95:5 objem/objem) jako elučního činidle. Produkt má teplotu tání 125 ai 127° a v jeho NMR spektru (pxadeuterodimeeOyllulioxid) jsou obsaženy následníci signály: 2,65 (s, 3), 3,55 (Široký signál, 2), 4,15 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,95 (d, 1H),

5,25 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,2 ei 7,5 (m, Ί0Η).

Poznámka

1, 2

1. 3

Poznámky:

1. Reakce se provádí pH teplotě 50 až 55°. .

2. Produkt se Čistí chгoměéoogrtfí na sL.liktgaLu pM teplotě -20° za pouužtí sramsi dichloímethanu, methanolu a tyseliny octové (94:3:3 objem/objem/objem) . jako elučního činidla· Po vytrácení taje produkt při 130 až 132°.

3. Po 2 ' hodinách již nejsou známky delSÍ reakce. Produkt se čistí na siliktgaLu za pouužtí ^1 dichlormethanu, kyseliny octové a mmthanolu (92:5:5 objem/ /objem/objem) jako eluiSního činidla. Produkt se vysráží z tetrahydrofuranového roztoku petroletherm a taje při 118 až 120°.

Příklad 6

Postup popsaný v příkladu jí se n^i^ledv^ující sloučeniny:

se opakuje za poožiLt:í přísluěných výchozích látek. Získa-

COOH

r'	R2 г	r3	R4	R5	Poznámka
CHj	H	H	H	H	1, 2
CH3	H	CHj	H	H	3, 4
CHj	H	CHj	CHj	H	5
CHj	H v	C6H5	H	H'	3, 6
CHj	C0CH3	H	H	H	3, 7
CHj	CHj	H	H	H	3, 8
CHgOCOdH,	H	H	H	H	3, 9
CHj	H	H	cie-CCHg)*		3, >0
CHgOCOOHj	H	°6H5	H	H	3, n

Poznáricy:

1. Ztytek .razužtužící z reakční samě! ' se rozpuutí ' ve ^měl dichlo:methtnu a methanolu (90:10 objem/objem). Vy srážený pevný meate^^! se oddděí, filtrát se od]^í^a^:í k suchu a zbytek se rozpuutí v ma^l^E^t^(^C.u, při Čímž vykxrfetaluja produkt ve formě obojetného iontu. KUR spektrum produktu (deuteriumoxid) obsahuje ^sIí^uící signály: 2,38 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 4,11 * (d, 1H), 4,22 (s, 4H, 5,60 (d, 1H.J J 5,80 (d, 1H).

2. Odstraněním skupiny působením kyseliny trLfžuorcctové v toluenu a pře- krystalováním zbytku z ieoproptnolž se získá hydrobromid tající za rozkladu při 200 až 202° jehož NMR spektrum (pardeuterodiměahtlluUfoxid) obsahuje nááladužící signály: 2,08 (s, 3H, 3,38 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 9,35 (m, 1H). ‘

3. Reakce se provádí v přítomnoti kyseliny trifuuoroctové v toluenu.

4. Produkt se izoluje přidáním etheru k roztoku ve smměi dichlo:raethtnu a methanolu. Získá se odpo^ídajcí hydrobromid o teplotě tání 160 až 164°, jehož NMR spektrum (perónu teromethanol) obsahuje následuJící signály: 1,35 (d, 3), 2,13 (s, 3H), . 3,28 (d, 1H), 3,59 (d, 1), 4,2 (široký signál, 3H>,5,12 ' (d, 1), 5,3_ (d, 1).

5. Produkt se chromaaografuje na silikagelu při teplotě -25°, za použití směsi dichlormethanu, kyseliny octové a methanolu (70:15:15 objem/objem/objem) jako elučního činidle. Produkt tvořený převážně 'solí s kyselinou trilžuoooctovou, obsahující 1 mol ·vody, se isoluje'přidáním etheru k methanolickému roztoku. NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,35 (s, 6H), 2,02 (s, 3), 3,35 (s, 2H), 3,7 (široký signál, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,38 (d, 1), 8,50 ai 9,40 (m, 2H). *

6. Výchozí matrl^i^^l se neizoluje. Tetrahydrofuran, používaný jako reakční prostředí pro výchozí maateiál, se nahradí toluenem. Produkt se čistí rychlou ne silikagrlu při teplotě -20°, za pouuití směs’i dichloxmethanu, kyseliny octové a methanolu (75:15:15 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Produkt se izoluje ve formě soli s kyselinou trifuoooocoovou, obsah^ící 2 mol vody, přidáním etheru k roztoku ve směsi methanolu a trtrehydrtfuranu. Produkt taje za rozkladu při 175 ai 177° a jeho NMR spektuum (perdeuterodimeethrisulfoxid) obsahuje n^Blednuící signály: 2,07 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,15 (m, ЛН), 5,15 (d, 1), 5,21 '(t, 1H), 5,51 (a, 1), 7,40 <s, 5), 9,0 (široký signál, · 1И, vyěnntelný).

7. Prodat se izoluje přidáním etheru k tetaahydtoUrantovému roztoku, a to převážně jako sůl 8 kyselinou trifUooooctovtu, tající piří 110 ai '15°. NMR spektrum (perdeuterodimeethlaulfoxid): 2,03 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,30 (d, 1H) , 3,22 (d ,ΊΗ, , 3,3 3 (m, 2),

4,13 (m, 2), 5,16 (d, 1H), 5,51 (d, (H)) 7,22 (m, 1H).

8. Produkt se izoluje přidáním etheru к roztoku ve (směs ,dichlormethanu a methanolu, a to převážně ve formě soli s 'kyseinou eromotvtíkkvvt, tající ppi (13 ,a ( 556. NMR spektrum (perdeutertdimeehylluUftxid): 2,06 (s, 3), 2,97 (s, 3), 3,49 (s, 2), 3,64 (s, 4), 5,1 ( (d, 1H), 5,44 (d, 1).

9. ProdUkt ve formě soli s kyselinou trifUooooctovou se izoluje přidáním etheru k roztoku ve směsi dichloímethanu a methanolu. NMR spektrum (perdeutertmeehaant/deutrrovaná kyselina t^nu©^!.^): 2,10 (s, 3), 3,44 (d, 1Ю< 3,81 (d, 1), 3,81 (s, 4), 4,86 (d, 1), 5,19 (d, 1), 5,20 (d, 1), 5,51 (d, 1).

10. Prodlet se izoluje přikapáním etheru k roztoku ve směsi dichlormethanu a methanolu, a to převážně jako sůl s kyselinou bromovodíkovou, tající při 167 ai 170°. NMR spektrum (perdeuterodimeetulsulfoxid): 1,52 (široký signál, 8), 2,08 (s, 3), 3,38 (d, Ή),

3,65 (d, 1)), 3,92 (s, 2), 5,12 (d, 1), 5,45 (d, 1).

11. Ztytek získaný z reakční směsi i se roztřepe mezi dichlomethenem a vodu<.a vodná vrstva se oappaí. Získá se žádaný produkt ve formě soli s kyselinou trifUooooctovtu. NMR spektrum Speгdeutertdimeetul8ulfoxid): 2,0 (s, 3), 4,75 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,55 (m, 1), 5,2 (m, 1H). Řada signálů je překryta širolým signálem vyměnitelných protonů.

Výchozí maaβriály, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit opakováním postupu popsaného v poslední části příkladu 1, a to za pouužtí přísiušrých výchozích látek. směs se zpočátku zpracovává tak, že se k úplné neuuralizaci nadbytku diaminu přidá mírný nadbytek bromovodíku nebo s výhodou kyseliny trifUooroctové. Tímto způsobem se připraví následnicí sloučeniny:

COOCH(C₆H₅)₂

r'	r2	R3	r4	R5	Poznámka
CH3	H	H	H	H	1»	2
CH3	H	CH3	H	H	3.	4
CH3	H	CH3	CH3	H	3
CH3	H	C6»5	H	H	5
CH3	COCH3	H	H	Ά	6
CH3	CH3	H	H	H	1,	7 ,
CH2OCOCH3	H	H .	H	H	3
CH3	H	H	cis-(CHg)4		1 ,	8
CH2OCOCH3	H	C6H5	H	H	9

Poznámky:

Produkt se čistí chromatografií na silikegelu při teplotě -20° že.použití směsi dichloraethanu t mathanolu (95:5 objem/objem) jako elučního činidle.

2. Teplota tání 156 ai 15Θ⁰. .

3. Produkt se čistí chrot^aat^oreaf^ií ne silikagelu ze použití směsi dichloraethanu a methenolu (92:8 objem/objem) jeko elučního činidla,.při teplotě -30°.

4· Produkt se izoluje přidáním etheru k dichlomethanověm roztoku s taje při 138 ei 140°.

5· Výchozí me^elšl, připravený bromací isokyanidu, se nelzoluje. Dichlormethan, používaný jako rozpouštědlo při brommai, se nehradí trtfthydro:žufβnea.

6; Výchozí maateiál ve formě volné báze se získá acylací odpo^/ldo^cího N--erivátu aceta'ntydridea v přítomnooti . triethyaaaiaž, v OetrθhydroiUιrfau.

7. Produkt taje po překrystalování z dichlormethanu při 143 ei 145°.

8. Produktteje po překrystalování z dichloϊmeOhaau při 142 ai 145°.

9. Před zpracováním reakční směsi se namísto bromovodíku přidají 4 ' mol kyseliny trifžuoroctové. Produkt se čistí ctromaaooгafií na siliktgelž při teplotě -45°, za pouuití dictloJmrOtanž a ^^thano;Lu (97:3 objem/objem) jako elučního činidla. Produkt izolovaný vysráimím· etherem taje .při 107 ai 112°.

Příklad 7

Roztok térc. 1.^1-3-^4^1-7-( 1 -aathylbrnziaidezoO-2-yl)aainocrf-3-ea-4-karboχyláOu ve 2 -objemech Orilžι.o>ooctové kyseliny a 1 objemu ani-solu se nechá 1,5 hodiny stát při teplotě místnosti', načež se rozpouštědlo ot^peař. Produkt, jimi je 3-met.hyl-7-(1-methylbenziaidθZol-2-yl·)ao!airocrfзЗ_ea-4-kfrboχylová kyselina, se vyHstí překrystaoováním z isopropfaolž. Získaná sloučenina taje za rozkladu při 1Θ1 ’ ei 182° a její NMR spektrum' (ρereruteroeií:ettylsžlfoxie) obsahuje nesledující signály:.2,05 (s, 3H), 3,5 (m, . 2H),

3,7 (s, 3H, 5,2 '(d, ΊΗ), 5,7 (d, · 1JH), 7,2 · ei 7,7 (m, 4H). .

(1-шaeOylbeeaimiddtzO-2-yl)aainooef-3-ea-4-k6rboχylát, používaný jako výchozí ma^elá!, je možno připravit následovně:

K roztoku 0,5 . mami 0erc.bu^,lyl77aθmino-3-mrttylcrf-3-ea-4-karboχllátž .v 0,5.nl mmtheno^ se přidá 0,5 mm ml 1 -tjethyl-3-mr0hoxybenziaieazoliumjodieu e reakční směs se 48 ho din míchá při ' teplotě místnosti. Produkt se vyěistí chrometogreflí na silikagelu za . použití směsi dichlomethanu t methanolu (97:3 objem/objem) jako elučního činidla, t následujícím překrystalováním z isopropanolu. Získá te teec.butyl33-methyl-7-(1-methylbenzimidazoo-2-yl)aminocef-3-em-4-karbojqrlát o teplotě tání 113 až·116°, jehož NMR spektrum (deuterochlorofom) obsahuje následující signály: 1,5 (s, 9H), 2,i (s, 3H), 3,17 (d, 1H),

3,5 (d, 1H), 3,55 (a, · 3H), 5i , (d, 1H), 6,05 (dl, 1H), 6,9 až 7,6 (m, 4H).

3-Mttlyl-7-(1-methylbenzimidazol-2-yl)amiooee-з--em4--feb0oxy0vw:ш kyselinu je možno rovněž získat přímou reakcí mezi 7-fminb--,míeOhlcef-3-em-4-karboxylovuž kyselinou a 1-mettyl-3-methoxybenzimidazoliumjodidem ve vodném pufru nebo ve vodě obsahující 1 ekvivalent tydrogcnuUtiδitfnu sodného, při teplotě místnosti.

Příklade

Postup popsaný v příkladu 7 se opakuje za pouuití odppoídafícStLO 3-ace1^c^sy^€^t^lh^lderivátu. Získá se 3-fcetuxymíeOtl-7-(1-methylbenzimidazoU-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina, která po vysráiení etherem z roztoku v dichlomethanu a methanolu taje za rozkladu při 190°. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethyyšulfoxid) obsahuje následující signály: 2,0 (s, 3H, 3,58 (s + m, 3H + 2H) , 4,67 (d, 1HJ 4,95 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,76 (d, IH), 6,95 až 7,42 (m, 4H.

maatriál je možno připravit opakováním druhé iásti , příkladu 7 s , tím, že se namísto příslušného 3-meehtlddrivátu použije terč. buty-з-ecetUoyme0tyl-7-11-mettylben- ⁴ zimid0zoU-2-yl)fmisucef-3-em-4-karboxylát, namísto odpou·VddfícSto jodidu , 1-methyl-3-methoxybenziíidazoliuí-lIlíeOtfssufonát e reakce se provádí 3 dny. Produkt se , vpIísUí chromatografií na silikarelu za použití směsi dichlormettfnu, га^НапоИ a kyseliny octové (98:11 objem/objem/objem) jako e^iního činidle. Získá se terc.butyl-ЗtcetUo:ymettyl-7-(1-míthylbenzimiddfzU-2-yl)fminocef-3-em--44kirbouylát o teplotě tání 98 až 103°, jehož NMR spektrum (perdeuterudiιneehtllulfuxid) obsáhne ndáseddujcí s i grály, 15 (s, 9H)',

2,0 (s, 3H, 3,38 (d, И) ,,6 (d, ,1H ,,53 ((, ЗЮ) 4,56 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, IH), 5,8 (rn, 1H), 6,75 až 7,26 (m, 4H).

Příklad 9

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za poi^žtí vždy přísluěné výchozí látky. Získají se následnu!^ sloučeniny:

Tabulka I

COOH

Poznámka

CH3	H	OH	H
CH3	H .	CN	CN
CH3	OH	c«3	H
CH2OCOCH3	H	OH	H

1, 2, 3, 4

I, 5, 6, 7

1, 8, 9, 10

II, 12, 13

226025 26

Pokračování tabulky I

. R1	R2	R3	R4	Poznámka
сн3	H	H	H	14, 15,16
CH3	H	CH3	H	17, 18, 19

Poznámky:

1* Reakce se provádí ve směsi stejných objemoýých dílů trifluoroctové kyseliny a eniaolu.

2· Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny.

3· Produkt se izoluje odpařením reakční směsi a překrystalováním zbytku z methanolu.

4. Produkt taje při 217 až 218° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,00 (я, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,95' (d, IH), 5,55 (d - d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,95 až 7,30 (m, 2H).

5. Reakce se provádí při teplotě 0° po dobu 15 minut.

6. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi a překrystalováním zbytku z etheru.

7. NMR spektrum produktu (perdeuteromethanol) obsahuje následující signály: 2,15 (z, 3H), 3,25 až 3,55 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H).

8. Reakce se provádí při teplotě -25° po dobu 15 minut.

9. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi, chromátografií zbytku na silikagelu při teplotě pod -20° za použití směsi dichlormethsnu, methanolu a kyseliny octové (88:8:4 objem/objem/objem) jako ©lučního činidla, a vysrážením produktu ze směsi dichlormethsnu a methanolu diisopropyletherem.

10. Produkt taje za rozkladu nad 220° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,04 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,,04 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,42 (s, IH).

11· Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a toluenu při teplotě místnosti, po dobu 20 minut.

12. Produkt se itoluje odpařením reakční směsi a překrystalováním odparku z Isopropanolu.

13. Produkt taje ze rozkladu nad 220° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,0 (з, 3H), 4,65 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,05 (d, IH),

5,65 (d - d, IH), 6,35 (t, 1H), 7,05 (d, IH), 6,95 (δβ, 1H).

14. Reakce se provádí pouze v kyselině trifluoroctové, a to 2 hodiny při teplotě 0°.

15. Produkt ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou se izoluje triturací zbytku po odpaření reakční směsi s etherem·,

16. ШН spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály; 2_t075 (s, 3H), 3,48 (kvartet, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (kvartet, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, IH).

17. Reakce se provádí ve směsi kyseliny trifluoroctové a anisolu (0,85:2,8 objem/ /objem), e to nejprve při teplotě 0° a pak 0,5 hodiny při teplotě místnosti.

Ιβ. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi při teplotě 25° a vysrážením z roztoku ve směsi dichlormethsnu a methanolu směsí stejných objemových dílů etheru a hexanu.

19. MMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,08 (а, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,44 (d - d, 2H), 6,10 (d, IH), 6,48 (d, IH), 6,55 (ěe, IH).

látky a meziprodukty, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit opakováním poslední Části příkladu 1 nebo poslední části příkladu 3, za použití vždy příalulfaáho výchozího meatriálu namísto o-diaminu. Tímto způsobem se připraví následnicí sloučenina:

Tabulka II

COOCH(C₆H₅)₂

	r1	R2	r3	R4	Poznámka
	CH3	H	OH	H	1
	CH3	H	CN	CN	2
	CH3	OH	CH3	H	3
	СН2ОСОСНз	H	OH	H /	4

Poznámky:

1. Reakce se provádí tak, že se při teplotě -78° přidá roztok 1 ekvivalentu 7-dibrommelthplenaminoodrivátu v tetralydrofuranu k roztoku 2 ekvivalentů glycinamidu v tetrehydrofUranu obsahujícím minimminí mnoitví ^Шэио^ k rozpuštění všech pevných podílů. Teplota se pak nechá vystoupit na teplotu místnosti a produkt se vyčistí chromíaograffí na silikagelu za pouuití sí^é^í ethylacetátu a dichlomethanu (20:80 objem/objem) jako eluiního Činidle. Prodat taje po překrystelování ze směsi isopropanolu a dichlormethanu při

192 až 194°. ·

2. Reakce se provádí postupem popsaným výše v poznámce 1 , za 2 ekvivalentů

1,2-iienino-l_t2-dčknθnettylžnu· Produkt taje po překrystelování z bezvodého dichlormethanu při 180 až 135°.

3. Reakce se provádí tak, že se při teplotě -50° přidá roztok 528 mg 1-amino^-ozi- n^opi^anu v tet ralyr drof uranu obsahujícím minimální mn)ožtví mtlhanolu, k roztoku 1,1 7ndibroonlot^hlenθmínoidrivátž ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu, reakční teplota se nechá během 2 hodiny na -25°, přidá se 500 ^ul kyseliny trifžooroctové a rozpouštědlo se odppří. Zltytek se vymstí ^Γ^^ο^θ^ί na silikagelu při teplotě -20° za pouužtí směsi dichlormethanu a metanolu (96:4 objem/objem) jako eluiního činidla a produkt se nakonec vy sráží z dichlormethanového roztoku přidáním íiisipripyletherž. Produkt taje za rozkladu při 140 až 145°.

4. Produkt se čistí chromiaograřfí ne silikagelž při teplotě pod -20° za pouužtí smět! ethylacetátu a dichlormethanu (20:80 objem/objem) jako eluiního ' ' činidla. Po překrystalování z isopropanilž taje produkt při . 176 až 179°.

Výchozí ma^ridl o^cn^o vzorce uveden^o výše v tabulc^{e II}, v němž R¹ z^meiré methylovou atapinu ^r2 představuje atom vodta^ R³ znamená methylovou sku^pinu . a R⁴ přestavuje atom vodíku, je možno připravit z idpPoVdíаící sloučeniny, v níž R² znamená hydroxylovou skupinu, reakcí^v methanolu s 1,7 ekvivalentu chloridu titanutého po dobu 30 minut při teplotě^ až 45°, a následujícím přidáním difeoyldř8i0íethřnu k reestarifikaci celého množiv! případně př^o^é volné kyseliny.

Výchozí ma^eiál obecné^ vzorce uvedené^ výše v tabulce II v němž R¹ znamená methylovou - skupinu a R- , R^J a ‘R- p^βddtt^vlž:í atomy vodíku, je možno připlavit reakcí f-žCroгimtdclulu s p-toluensuffojtem terc.brtyl77aěmino-3-вlattyLcff-Зaěm-4ikarboxylátr v acetonn^^u, prováděnou při teplotě 70° po dobu 4 hodin. Produkt ^: se čistí prepprativní ctгoměttogrtfí na tenké vrstvě za pouužtí smměi a methanolu (9:1 objem/ /objem) jako rozpouStědlového systému.

PPíkladio

Postup popsaný v příkladu 1 . nebo v příkladu 7 ee opakuje s tím, že se jako výchozí materrály p^v^už.^íí vždy příslušný difenylmethyl- nebo tarc.butyla8tar. Tímto způsobem se žískají n^s^l^^i^ující - sloučeniny: - - - \

T ab ulka I

CH2OCOCH3

COOH

R1 .	R2 (benzimidazolové číslování)	Poznámka
H	5-OH	1. 2, 3
0CH3	H	4, .2, 5
H	4-OH	6, 7, 8
H	5-CH2NH2	9, 10, 11

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi trifuuoroctové kyseliny a enisolu (1,5:1 objem/objem) při teplotě místnooti po dobu 3,5 hodiny.

2. Prodat se izoluje odpařením reakční s^^^^L k suchu a následujícím vysrážením z dictlomethtnovéto roztoku etherem.

3. Produkt taje za rozkladu při 180° a jeho NMR- spektuum (oerdeutarodimětltrlsulfoxid) obsahuje náá.leduuící signály: 2,05 (s, 3H, 3,42 (d, 1H), 3,68 - (d, 1.H), 4,70 (d,. 1H), 5,05 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,4 až 7,1 - (m, 4H).

4« Reakce se provádí ve směsi stjjrých objemových dílů triLžooroctové kyselily a ani-solu při teplotě místnosti po dobu 30 minut..

5. Produkt taje při 160° a j^e^ř^o 1MR spek.rrum (oérd·uteomathlanol obsah^ící 2 kapty OerdeuterodiшěehtlLUŽfoxidu) obsahuje náleduujcí signály: 2,00 (s, 3H), 3,70 (s, 3H,

3,5 (d, 1H), 375 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,31 (s, 2H),

6,66 až 7,66 (m, 8H).,

6. Reakce se provádí ve iměβl trifuuoroctové - kyseliny a anis^u (1:2 objemobjeeu) při teplotě mítnooti po dobu 35 - minut.*

7. - Produkt se izoluje odpařením reakční - sm^^i k suchu a přidáním dichooreeUMlMl s malým mnnostvím m^thi^i^(^:Lu k zbytku, čímž produkt vykiystaluje.

8. Produkt taje za rozkladu při teplotě 190° a jehoNMR spektrum (perdeuteromethanol/perdeuterodimethylsulfoxld) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H, 3,52 (d, 1H), 3,80 (a, 1H), 4,87 (d, 1), 5,16 (d, 1H), 5,28 (d, 1), 5,74 (d, 1H), 6,6 až 7,3 (m, 3H.

9. Reakce se provádí pod dusíkem ve· směsi trilluoroctové kyseliny a anisolu (5:1,6 objem/objem) při teplotě místnooti po dobu 20 minut.

10. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi k suchu a následujícím vysrážením z mmthanolického roztoku etherem. '

11. NMR spektrum produktu (perdeuterudimeehyčsuliuxid): 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2), 4,68 (s, 1H>, 5,01 (s, 1), 5,22 (s, 1H), 5,85 (s, IH), 7 až 7,4 (m, 3H).

Výchozí materiály pro pouHtí ve shora popsaném postupu je možno připravit opakováním poslední části příkladu 1 za pouHtí příslušného di aminu namísto o-fenylendiaminu. Tímto způsobem se připraví nás lednicí sloučeniny:

Tabulka II

r’	r2	r3	Poznámka
H	5-OH	t-c^g	’
H	4-OH	0H(c6H5)2	2, 3
H	5-ΟΗ2ΝΗΟΟΟ-04Η9^	ch(c6h5)2	4, 5

Poznámky:

1. Produkt se čistí chгuшmte>urat‘ií na silikagelu za pouHtí sm^ísi dichlormethanu, mmthanolu a kyseliny octové (96:2:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Produkt taje po překrystalování z dichlormethanu za rozkladu při 160 .

2. Reakce se provádí pod argonem při teplotě. 45°. ,

3. Produkt se čistí chrummte)ugatií ha silikagelu při teplotě -40^o, za pouHtí směsi dichlormethanu, etheru a mmthanolu (65:35:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla, a následující chrumateugatií na silikagell při teplotě -40°, za poiiHtí směsi ethylacetátu, dichlormethianu a mmthanolu (25:70:5 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Takto získaný produkt se používá bez dalšího čištění,

4. Reakční doba činí 18 hodin.

5. Produkt se čistí chгummaeo'gθaií na silkkagelu při teplotě -40° za tlaku 0,03 MPa, ze pouHtí směsi dichl^or^methanu, mmthanolu a kyseliny octové (93:1,3 :0,67 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

VjýcHozí meatelál, ^ppovíd^cí obecnému vzorci uvedenému v záhlaví tabulky II, v němž R· znamená atom vodíku, R .· představuje 4-methuxybenzylovuu skupinu a R· znamená terobuty! o vou skupinu, je možno získat reakcí ekvimoUárních mnnoství terc.bltyl77aaminu-3-tce·toxymeehylcef-3-em-4-karbo:χflátl a 1-methoxy~3-(4~methuxybennzč)imidazoliumjodidu v bezvodém methanolu při teplotě místnooti, trvající 36 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu a zbytek se vyččstí chrumθteogaaií na siMka^e^ za pouHtí směsi dichlormethanu, etheru a methanolu (49,5:49,5’ objem/objem/objem) jako elučního činidla. .

Terč. butyl-3-aeotoymeOhyl77ddibrnπmeOhylLenamlnocrf-3-em-4-ktrboxyláO, používaný jako medprodukt, je možno připravit následovně:

K roztoku 3,26 g . terč.butyl7--_Sшnno-Зtace0o:ym®0hylcef-3-eш-4-ksrboχylá0u v 50 ml dichlormeOhanu se při ' teplotě 0° přidá 0,63 g směsného anhydridu kyseliny octové a kysellny mravenní. Reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0°, pak se o«dpeiř:í k suchu, zbytek se rozpuutí ve směsi etheru a dichlonethanu (2:1 objem/objem).a roztok se bez zadívání zahautí na meněí objem. Po ochlazení výsledného roztoku vykrTrstaluje 7-foray1tmino0drivát o teplotě tání 110 ai 115°· 365 mg tohoto produktu se rozpuutí v 10 ml dichloímethanu, k roztoku se přidá nejprve 790 mg pyridinu a pak po ochlazení na -78“ pod dusíkem 555 />1 20% (hmoonoot/objem) ' roztoku fosgenu v toluenu. Po přidání 5 g ledu se organická fáze čtyřikrát promyje vodou, vyauSí ae a odpaří se k suchu. Produkt, jímž je příslušný 7-i^s^c^kyanid, . se vyyčstí chrom matovali na iiliktgrlu za poožžtí směsi dichlojmethanu a etheru jako elučního činidla. K roztoku 169 mg tohoto isokyanidu v toluenu se při teplotě -76 přikepe 26 jul bromu v dichlorae0htnu·

Jakmile vymizí - výchozí ma^elá! (kontrola na tenké vrstvě), odpeaří se reakční směs bez zahřívání k suchu, čímž se získá 0erc.buУylзЗaoetSoymethyl-7-dibsommeehylrnamiioocrf3“θϊn----ktbosyУát, který se používá bez dalšího čištění.

,2rdiθnSno-4r(terc.buti>xyksrУolnlnminroeУl)гl)benzen, používaný jako meziprodukt, ježino připravit následovně:

K roztoku 500 mg 1-tmino-2-nitro-4-kyanЪrnzrnu ve 20 ml bezvodého tetrahydrobranu se pod dusíkem při teplotě '0° přidá 1 ekvivalent diboranu v Po 2 hodinách se nadbytek diboranu rozloží přidáním methanolu a reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se rozpuutí v methanolu, k roztoku se přidá mmthanolický chlorovodík, rozpouštědlo se o^I^ε^t^í, zbytek se zalkalizuje a produkt se třikrát extrahuje etherem. Spojené extrakty se vysuší a odpařením se z nich získá nečistý 1-amino-2-nitгo-4taminsmethylbrnzen. K roztoku 350 mg tohoto diaminu v 10 ml suchého dioxanu se přidá 258 mg preparátu Boc-On (Aldrich Chemiiel Co.), reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnoosi, pak se ¹ odpaří a zbytek se vlčatí chromlttsg8aií na silika^lž ze poožžtí směsi dichlormethanu a etheru jako elučního činidla. Takto získaný 1-'tmiiOs22nntro-4-(tecc-Uu0o:yyktrЪonyl.tlln<oιmrhhl)benzen poskytne hydrogenací za normálního tlaku v roztoku ve směsi tetrahydrofuranu a ethanolu, za použžtí . 10% (hmo0noot/hmoStlOot) peladia na uhlí jako katalyzátoru 1 ,2-(^limo-4-4t^(t^í^^. butoxykвrbonylaminomerOhУ)brnzen, který se používá bez delšího čištění .

Příklad 11

Postup popsaný v příkladu 1 nebo v příkladu 7 se sp^l^ι^_ljr za použžtí vždy příslušného difenylmethyl nebo\tθrc·butylritrrž jako výchozí .látky. Získaaí se následující sloučeniny:

COOH

22602-

R1	R2	H3 4 5	Poznámka
CH3	c6H5ocH2	H	2, 3
CH3	(C6H5)2CH-s=\ H0CH2	H	4, 5, 6
CH3	CH3	H	7, 2, 8
CH2OCOCH3	<ch3»2N-O_	H	9, 2, 10
CH3	COOH	H	11> 2, 12
CH3	<ΟΗ3)2Ν-θ>-	H	13, 14, 15

CH₂OCOCH3H

OH3H /CH3

N-V

CH₂S—^{\

N=\

CH3 ch₂s

H	16,	2,	17
H	15,	2,	18
H	19,	20	, 21
H	16,	2,	22

ch3	cis-Dg	23, 24, 25
CH2OCOCH3	ci-s-CCH^	‘ 23, 2, 26

Poznámky:

. Reakce se provádí ve kyseliny trfflooroctové a · anisolu.

2. Produkt se čistí vysrážením etherem z · roztoku ve sí^e^í dichlormethsnu a methanolu.

3. Produkt taje za rozkladu při 137 až 145° a jeho NMR spektrum (perdelterodnmethylsulfoxid) obsahuje následnicí signály: 2,02 (s, 3H , 3,2 až 4,5 (m, 9H), -,1 (2d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,8 až 7,5 (m, -H).

4. Reakce se provádí v samotné ^ΙΤ^ο^^ο^ kyselině za pouHtí stejného výchozího maaeriálu jako v případě první sloučeniny, v této tabulce. Za těchto podmmnek dochází k migraci difenylmethylového zbytku, který se naváže na benzenový kruh.

5. Produkt se čistí chromiaoorθlii na siliklgell při teplotě -40°, za pouHtí směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (78:20:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

6. Produkt taje za rozkladu při 172 až 180° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 1,95 (з, 3H), 2,7 až 4,5 (m, 7H), 5,0 (m, IH),

5.5 (m, 1H), 7,1 (m, 14H).

7. Reakce se provádí ve směsi toluenu a trifluoroctové kyseliny (20:3 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut.

8. Produkt taje při 160 až 164° a jeho NMR spektrum (deuterovená kyselina octová) obsahuje následující signály: 1,35 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (d, IH), 3,59 (d, 1H),

4.2 (široký signál, 3H), 5,12 (d, 2H), 5,3 (d, 1H).

9. Reakce se provádí ve eměsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (10:1 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut.

10. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,0 (s, 3H), 2,9 (s, 6H), 3,0 až 3,8 (Široký signál, vyměnitelný), 4,6 až 5,1 /široký signál, 3H), 5,2 (s, IH), 5,4 až 5,6 (kvartet, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).

11. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (3:1 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut.

12. NMR spektrum produktu, jímži je sůl s kyselinou trifluoroctovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimothylsulfoxid/trifluoroctová kyselina): 2,05 (s, 3H), 3,45 (kvartet, 2H), 3,6 až 4,0 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,05 (d, IH), 5,4 (dd, IH), 9,55 (d, IH).

13. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (20:3 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut.

14. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi a vysrážením z methanolického roztoku etherem.

15. Produkt taje nad 180° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,25 až 3,6 (m, 3H), 4,05 (t, IH), 4,95 (s, 1H), 5,12 (d, IH), 5,4 až 5,55 (kvartet, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,4 až

8,8 (m, IH), 9,2 (m, IH), 9,75 (d, IH).

16. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (20:7 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut.

17. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,0 (s, 3H), 3,5 (dd, 2H),

3.6 (s, 4H), 4,85 (dd, 2H), 5,1 (d, IH), 5,55 (d, IH), 9,9 (m, IH).

18. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,07 (s, 3H), 3,5 (dd, 2H),

3,65 (s, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, ÍH), 9,7 (m, 1H).

19. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny, a anisolu (6:1,2 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 30 minut.

20. Produkt se izoluje vysrážením z roztoku ve směsi dichlormethanu a methanolu ethylacetátem a etherem.

21. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,35 ^s, 6H), 3,65 (m, 6H),

4.3 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, IH), 6,95 (s, IH).

22. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,65 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,75 (dd, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,1 (d, IH), 5,5 (dd, IH), 9,5 (d, 1H).

23. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a toluenu (3,6:2,3 objem/objem) při teplotě místnosti, po dobu 40 minut.

24. Produkt se. izoluje odpařením reakční směsi a vyárážením z dichlormetthanováho roztoku etherem.

25. Produkt taje zb rozkladu při 120 až 150° a jeho NMR spektrum (deuterovená kyselina octová)~obsahuje následující signály: 0,3 .(m, IH), 0,9 (m, IH), 2,08 (s, 3H),

3,1 až 3,9. (m, 4H), 5,10 (d, IH), 5,34 (d, IH).

226929

26. ΐδ spektuum produktu (KBr-technike) obsahuje následující pásy:: 1 779 c·“ ^(CO-^N^)^{, 1 730} cm“' ⁽C^OOH^{3, 1} 65° ^- cm“¹ (guanidinium). . z . \

Výýhozí materiály pro pouští při shora popsaném postupu je možno připravit opakováním poslední části příkladu 1 nebo poslední částí příkladu 3, ze - poUžií vždy příslušného diaminu. Tímto způsobem se připraví následnici sloučeniny:

Tabulka II

r’	R2	R3	R4	Poznámka
CH3	CgHgOCHg	H	CH(W2	1
CH3	CH3 (CH3)2N—θ>-	H	CH(C6H 5>2	2
CH2OCOCH3	H	ch(c6 h 5)2	3 . .
CH3	(C6H5)2CHOOC	H .	CH(C6H5>2	4
CH3	(ΟΗ3)2ΝΝθ-	H	ch(c6h5)2	5 . ’
% 0H3	cis-CHg		t-C4H9	3, 6
CH2OCOCH3	cis-CC^^		ch(c6h5)2	7

Poznámky:

1. Produkt se čistí chrrmaaergaaií- na siliktgeLl při teplotě -16°, za poulití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5 objem/objem) jako el^ního činidla. Produkt taje - ze rozkladu.při 111 až - 120°.

2. Produkt se Čistí na siliktgeLl při teplotě -30°, za pouští směsi dichlormethanu a mmthanolu (90:8 objem/objem) jeko el-učního činidla. .Produkt se pak vysráží z dichlormaathanového roztoku etherem e taje při 138 až 140°.

3. Produkt se Sis^tí chrrmatergaaií ne siliktgeLl za pouští dichl o methanu e methanolu (9:1 objem/objem) jako eLučníhr činidla· • .

4. Produkt se čistí dvojnásobnou chIrmaterraaií na siliktgell při eeppLreě -40°, za pouužtí směsi dichlolmethanl a - (92:8 objem/objem) jako eLuČníhr činidle.

5. Produkt se Čistí chrrImterrat‘ií - na siliktgeLl při teplotě -45°, za pouužtí směsi dichlormethanu a methanolu (9:1 objem/objem) jako elučního činidla.

6. Produkt taje za rozkladu při 120 až 155°.

7. Heakční směs se neulralizlje eriLlrooocrovrl kyselinou. Produkt se čistí ch^Oma226025 to^afií na silikagtlž při teplotě -20°, za emmel dichloraethanu a (95:5 objem/objem) jako elučního činidla. NMR spektnim produktu (deuterochlorofora) obsahuje následující signály: 1,7 (široký signál, 8H), 2,0 (s, 3—, 3,45 (s, 2H); 3,8 (široký signál, 2), 4,9 (m, 3—, 5,3 (d, 1), 6,85 (s, 1H), 7,2 (s, 10H).

Alternativně je možno výchozí maasfiály, používané při shora popsaném postupu, připravit následovně:

K roztoku 9,84 g rerc.bu^,tyt--aceetxym^ettyt7taeminocef-3-em·4-iarbo2χflátu ve 350 ml acetonitrilu se přidá 4,23 g 2-chlorimidazolho-·hldгochloгhdu a směs·se pod dusíkem 6 hodin míchá při teplotě eístnoosi. - směs se zliltruje, vyloučená pevná látka se promyje ectronh opálím a spojené filtráty se odpeaí· · Zbytek - se vyCčs-tí chromeetgrθtií na 600 g silikagelu při teplotě -40° za použití směsi dichloímethanu a methanolu (9:1 objem/objem) jako elučního činidle. Získá se terc. buty--Зaвtt0o;юβthyl-7t(2-ieidazolio-2-ll)aeioocef-3-em-4-kirЪoiχláá-tyddOihtorid, který se používá bez dalšího čištění.

Arna logickým zpUsobem se za pouuití vidy příslušného ttrc.bžtll-3-subst17--aminocti-3-^-4-^8^0)^^ tu připraví následnici sloučeniny:

Tabulka III

.1

2,- 3

CH₂-S

Ύ V^CH3

N—N

Poznámky:

1. Reakce se provádí 3 hodin.

2. Reakce se provádí při teplotě 40°.

3. Produkt se čistí chromotrorθaií na silikagtlž při teplotě -40°, ze pouuití směsi dichloraethanu a methanolu (96:4 objem/objem) jako elučního činidla, a následujícím vysrážením z dichlomethanového roztoku smčef etheru a tthylacetátž (2:1 objem/objem).

Difenylmeehyl-2,3-diamioopropionOt, používaný jako výchozí ottelál, je možno připravit následujícím zpUsobem.

Suspenze 3,7 g hydrobromidu 2,3-diemi.nopropionové kyseliny ve 20 ml destiiované vody se míchá e 3,8 g moncOhryrátu p-tolueneulfonové kyseliny, přičemž přejde po 30 minutách ne čirý roztok, z něhož se odpaří voda. Od.pprek se po vysušení nsd kysličníkem fosfoecným suspenduje při teplotě 50° v dimethylforaamidu a k této.suspenzi se postupně přidává roztok difenyldiaoomethanu v dimethylfomamidu až do přetrvávajícího fiaoového zbarvení. Dimethylforaamid se odpaří při teplotě 60 a zbytek se z dichlomethanového roztoku vysráží etherem. Sraženina se v methanolu míchá se 2 ekvivalenty hydroxidu draselného, po 15 minutách se suspenze zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odppaí. Zbytek se rozpuutí v dichloímethanu, roztok se zfiltruje přes skleněnou fritu (č. 4) s filtrát se odpaří k suchu. Ztylý diianylmethyУeetar se k odstranění zbýváJícího dimethylformamidu trituruje s petroletheeem.

1-(1,2-diaminoethyl)44ddimethyaaminobenzen, používaný jako výchozí'maaterál, je možno připravit následovně;

K roztoku 1,12 g hydroxidu sodného ve 20 ml methanolu se při teplotě 0°. přidá 2,09 g tydro:χfljmin-hydrochloridt rozpuětěného v minimálním mnnoství vo,dy. Po několikaminutovém míchání se chlorid sodný odfiltruje a filtrát se vnese do roztoku 5,0 g l-nitro-2-(4-dimeetyljminofatyMethylenu v methanolu. Reekční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnoosi, pak se k ní přidá 20% nadbytek roztoku hydroxyleminu a v míchání se pokračuje ještě 2 dny. Výsledná suspenze se zHlt^je, produkt se suspenduje v methanolu .a v přítomiooti Ranne-niklu se za tlaku 0,4 MPa 18 hodin Získá se 1-(1 ^-diaminoeetyl)44ddimethyaaminobenzen ve formě hnědého oleje.

2-thlorimfaaooUit-tydroc:hlidid je možno získat následovně.

K roztoku 28,0 g 2-chlsrim'idf zo0in-suliátu v 85 ml vody se přidá roztok 33,8 g dihydrátu ctlorifu..·bzrnatéto ve 120 ml vody. Suspenze se zfiltruje přes skleněnou. fritu (č. 4) a filtrát se odpaří při teplotě 55° na tekutý pastovitý zbytek, z něhož se po několikanásobné erittrjci s acetonem získá granulovaný pevný produkt. Tento produkt poskytne, po vysušení nad kysliČnikem fosforeným žádanou sloučeninu tající . při 170 až 180°.

Terc.butyl-7-zmino-3-(4,6-fimettylpyrimid-2-yl)thiomzttylczi-3-zm-4-karbooyУát, používaný jako výchozí je . možno připravit následujícím způsobem.

K suspenzi 13,5 g 3-jcetOJymettyl-7-θminsczf-3-em-karboxylsvé kyseliny ve 100 ml vody a 50*ml acetonu se za míchání po částech . přidá roztok 9,45 g tydrogenuUtlδiejnu sodného ve 100 ml vody. Pevný mj^ailá^ se za vývoje plynu rozpuutí a k vzniklému roztoku se pod dusíkem při teplotě 55° rychle přikape roztok 10,5 g 4,б-fimethyl-2-merkjpeopyrimifinu ve 100 ml vody a 100 ml acetonu, přičemž se přidáváním 6N kyseliny chlorovodíkové nebo 5% (hrnoonost/objem) vodného roztoku tydrogeauUtlδiejuu sodného udržuje hodnota pH mezi

7,4 a 7,8. Po dvvjeZieříhsfinsvé reakci při teplotě 55° se reakční směs ochladí na 0° a okysslí se ne pH 4,0. ^loučená sraženina se sdfileruje, promyye se vodou a acetonem, a vysuší se nad kysličnkkem fosforeným čímž se získá 7-zmiao-3-(4_>6-fimettyloyrimif-2-yl)-th0o¢atl'ylcifзЗeem-4-kzrbsχylsvá kyselina. Směs .3,52 g této kyseliny s 6,0 . g 0-terc.buty],-1 ,3-fiSsopoopylSoomsčsviny se v 60 ml suchého dictlolmeetanu 20 hodin míchá v dusíkové atmooféře.

ReakCní směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyččstí ctrsmajesr8afí ' na 200 g silikagelu při teplotě -40^o, ze p^t^uití směsi sichlormethanu a etheru (6:4 objem/ /objem) jako el^ního činidla, čímž se získá žádaný tzrc.Sutylzstzr.

Opakováním reakcí popsaných bezprostředně výše, za pouužtí 2-methyl-5-merkapto-1,3,4-thiadiazolu nemleto 4,6-fimehtyl-2-mθrkjptspyrimidinu, se získá —1,3,4-thjθdjasol55-yl)tSioattУyCzef-3-em-4-karЪoxylsvá kyselina a.odpoovídaící terc^utylester.

Příklad 12

Postup popsaný r příkladu 1 nebo v příkladu 7 se opakuje za použití vždy příslušného difenylmethyl- nebo terc.butylesteru jako výchozího materiálu. Získají se následující sloučeniny:

Tabulka I

COOH

R^{* 1} Poznámka

5, 6, 7, 8

9, 10, 11, 12, 13

14, 6, 15, 16

14, 17, 15, 18, 19

20, 21, 7, 22

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (2:1 objem/objem).

2. Reakce se provádí po dobu 80 minut při teplotě místnosti.

3. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi, následujícím přidáním etheru a filtrací .

4. NMR spektrum (deuterochloroform + perdeuteromethanol): 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,0 až 4,o.

5. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (5:2 objem/objem).

ó. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě místnosti.

7. Produkt se izoluje odpařením, následujícím rozpuštěním zbytku v minimálním množství směsi methanolu a dichlormethanu, a vysrážením etherem.

8. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovená kyselina octová):

3,7 (s, 4H), 3,85 (dd, 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,55 (d, IH), 7,2 až 7,7 (m, 4H).

9. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny e anisolu (1:2 objew/objem).

10. Reakce se pisovádí po dobu 2,5 hodiny při teplotě místnosši.

11. Prodlkt se izoluje odpařením, rozpuštěním zbytku v dichloímethanu a vysrážením z tohoto roztoku etherem. Vyyrážený produkt se rozpi^u^1^:£ v minimálním mnooství dichlomethanu a metanolu. Kystelizací se získá žádaná sloučenina ve formě obojetného iontu.

12. Produkt ve formě.obojetného iontu taje při 200° a jeho NMR spektrum (deuterohllsrsfsrWperdeutersmetlenol + trifuuoroctová kyselina) obsahuje následnicí signály: 3,75 (s, 2H), 3,8 (s, 4), 4,0 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,46 (d, 1H).

13. Hryrochlorid se získá přidáváním roztoku suchého chlorovodíku v ethanolu k suspenzi obojetného iontu až do rozpu!tění. Rospoultёdlo se odpaaí, zbytek se rozpuutí ve směsi ricllormetlanl a methanolu, roztok se vylije do etheru a vyloučená sraženina se oddiltruje. NMR spektrum produktu (perdeuteroшetlanol) obsahuje následnicí signály:

3,8 (s, 6H), 4>0 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

14. Reakce se provádí ve směsi triflsoгohtové kyseliny a anisolu (5:1 objem/objem,).

15. Produkt se izoluje odpařením, rozpuštěním zbytku v methanolu a vysrážením etherem.

16. NMR spektr um produktu ₎('peгdeuleгodimeehll8slfoxid): 3,65 (s, 4H), 3,6 až 4,0 (rn, 2H), 4,55 (dd, 2), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3 až 8,0 (m, 4H).

17. Reakce se provádí 30 mnut při teplotě míítnosti.

18. NMR spektrm produktu (perdeuterodime 1Ьу18!1^х1Г + . deuterovaná kyselina octová): 3,6 až 3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 4), 4,5 (dd, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,55 (s, 1), 7,7 (s, 5). .

¹9. Produkt je kontaminován . J-átkou obsahtuící ve významu symbolu ^r1 ztytek ' N—N

CH,-S-< N ·

NMR spektrum produktu (perdeιltersrimethylsulfoxir + deuterovaná kyselina octová) obsahuje zvláštní signály při 1,75 (s) a 7,5 až 7,8 (m).

20. Reakce se provádí ve směsi ^^^αΓΟ^ί^ kyseliny a an^olu (1:2 objem/objem).

21. Reakce se provádí 14 hodin při teplotě míítnooti.

22. Produkt taje při 169 až 172° a jeho NMR spektrum _ч(peodelterometlaool/relterlums:ιcid/perdeιltersdimetltylsuli‘sxir) obsahuje následnicí signály: 3,5 (dd, 2H) , 3,75 (s, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (1), 5,05 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,35 až 8,0 (m, 4).

Výchozí maaeriály pro pouHtí při práci způsobem podle vynálezu je možno připravit opakováním postupu analogického postupu popsanému pro syntézu teoh.buty-з3ahee0oxymetlyl-7-(2-imidazolin-2-ylaeπlinohef-3-em-4-karboxylát-lyrrschlorirl v poslední části příkladu 11 (tj. reakce 2-hllsrimidezolin-lldгohhlsoirl s terh.buty-з-ahee0oyymetlyl-7-8mioocef-3-em-4-karboxylátem). Tímto způsobem se připraví následnicí sloučeniny:

Tabulka II

R* 1	R2 * 4	Poznámka
CH’-S 6<SJ	CH(C6H5)2	1, 2
CH2-S-<^ J J	t-C4Hg	3, 4
N—N CH2-s4 N PT 1 CH3	CH(C6H5)2	5
ch’-sKC		6, 7
N—N CH2-S·^ Ji	t-C4 H9	δ, 9
A
U
СН2-3-^} COOC4H9-t	t-c4 H 9	1,10

Poznámky:

1. Reakce se provádí 18 hodin v acetonitrilu při teplotě místnosti. Produkt se čistí chromatografií na ailikagelu za použití dichlormethanu, obsahujícího stoupející množství methanolu, jako elučního činidla·

2. NMR spektrum produktu (dimethylsulfoxid + kyselina octová): 3,55 sž 4,‘ <m, 2H),

3,7 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,0 (d, IH), 4,4 (d, IH), 5,35 (d, 1H), 5,75 (d, iH), 7,0 (s, IH), 7,2 až 7,6 (m, 10H).

3- Reakce se provádí 6 hodin při teplotě 50° v acetonitrilu. Produkt se čistí chromatografií na sllikagelu při teplotě -45°, za použití směsi methanolu a dichlormethenu (3:97 objem objem) jako elučního činidla.

4. NMR spektrum produktu (perdeuteromethanol): 1,5 (s, 9H), 3,75 (s, 4H), 3,8 (dd, 2H), 4, 4 (dd, 2H), 5,1 (d, IH), 5,4 (d, 1H), 7,2 až 7,6 (m, 4H).

5. Produkt taje při 135 až 137° a jeho NMR spektrum (deuterochloroform/perdeuteromethenol) obsahuje následující signály: 3,75 (s, 2H), 3,8 (s, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,25 (d, IH), 5,65 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 až 7,5 (m, 10H).

6. Reakce se provádí po dobu 6 hodin při teplotě 40° v acetonitrilu. Produkt se listí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu (95:5 objsm/objem) jako elučního činidla.

7. NMR spektrum produktu (perdeuteromethenol): 1,55 (s, 9H), 3,75 (dd, 2H), 3,8 (·, 4H), 4,55 (dd, 2H), 5,15 (d, IH), 5,45 (d, IH), 7,3 až 7,9 (m, 4H).

8. Reakce ae provádí 5 hodin při teplotě 40°. Produkt se čistí chromátografií na ailikagelu při teplotě -40°, za použití směsi methanolu a dichlormethanu (8:92 objem/objem) jako elučního činidla.

9. NMR spektrum produktu (perdeuteromethanol): 1,5 (s, 9H), 3,75 (dd, 2H), 3,8 (a, 4H), 4,45 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,6 (s, 5H).

10. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,5 (s, 9H), 1,6 (s, 9H),

3,7 (в, 4H), 3,5 až 4,0 (dd, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,35 )d, 1H).

Některé z příslušných terc.butyl- nebo difenylmethyl-3-substi-7-aminocef-3-em-4-karboxylátů, používané při syntéze sloučenin uvedených v tabulce II, jsou popsány v tabulce III.

Tabulka III

СООЯ²

Poznámka

S

COOC₄H₉-t

Poznámky:

1. Produkt získán působením difenyldiazomethanu na 7-8mino-3-(2-thiazolin-2-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylovou kyselinu v roztoku v acetonitrilu. NMR spektrum produktu (deuterochloroform) obsahuje následující signály: 3,35 až 4,1 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (d, IH), 4,4 (d, 1H), 4,81 (d, IH), 4,95 (d, 1H), 7,05 (s, IH), 7,2 až 7,7 (velký s, 10H) . 2· K suspenzi 19 g 3-Bcetoxynethyl-7-emlnocef-3-em-4-kerboxylové kyseliny ve směsi

120 ml vody e 120 ml acetonu se za míchání postupně přidá 14 g hydrogenuUllčitanu sodného v 80 ml vody, ·výsledný roztok se v dusíkové atmosféře zahřeje na 50°, pozvolna se k němu přidá 15,9 g benzosθazS-2-thislu, hodnota_zpH se upraví na 7,5 a směs se při tomto pH ještě 15 hodin zahřívá na 55°· Po ochlazení se směs zfiltruje, filtrát se ochladí ledem a jeho pH se upraví na hodnotu 4,4. Vyloučená sraženina se promyje vodou a acetonem, a vysuší se nad kysličníkem fosforečým· Získáse 12,6 g 7-aeinosЗ-.(benzosвazSl2-yl)tliseeehylcef’-3“em-4“karЬsxylsvé kyseliny·

K suspenzi 5,45 g této sloučeniny v 90 ml tetrahydrobranu se přidá 9 g čerstvě destilované 0-terc.-Uulyl-N,N*-basisopoolyli8emočsvičl· Po dvacetičtyřhodinové reakci při teplotě dstnooti se reakční směs zfiltruje, filtrát se zahuutí a · zbytek se vlčatí chrornaatorrafí· · IČ (KBrrtechnnka): 3 340 (slabý pás), 2 980 (slabý pás), 1 775 (silný pás), 1 710 (silný pás) 1 620 cm^-'.

3· Produkt získán působením 0tterc.bulyt-N,N^/fdiisopsolylisomočoviny ne 7t>amino-3t(benztliazsl-2-yl)-tSieetlУyCeff-3-em44-aarSoxylovsu kyselinu v tetrahydrofuranu (viz poslední část poznámky 2 pro obdobný postup). NMR spektrum produktu (deuterochlorofom) obsahuje následnicí signály: 1,55 (s, 9H), 1,8 (s, 2), 3,65 (s, 2H), 4,45 (dd, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 Cd, 1H), 7,25 až 7,95 (m, 4H)·

4· K suspenzi 13,6 g 3tecetoxymθthyl·t7-aminsceft3-θm-4t·karboxylové kyseliny ve 100 ml vody a 50 ml · acetonu se přidá 10 g lydrogenčLUliČitečU sodného ve 100 ml vody· Výsledný roztok se zahřeje na 55° в po částech se k němu přidá 13,35 · g 1tfenl1-1H-tetrezol-5-tlislu. Hodnota pH se 15 hodin udržuje na 7,5· Po ochlazení se hodnota pH upraví ne 2, vyloučená · sraženina se odfiltruje, promyje se vodou e acetonem, a vysuší se ve vakuu nad kysl^i^f^nkeem fosforeným, čímž se získá 9,36 g aminokkleeiny. K 4,22 g této kyseliny se přidá 6,48 g O-terc, butlltN,N'tbisSsopropyiSseesčovičy, po 15 minutách se přidá 65 ml fichlOJmetlanu e směs se 18 hodin míchá·

ReekSní směs se zfiltruje, filtrát se zahuutí a zbytek se rozpuutí v ethylacetátu· Roztok se promyje 5% (hmoOnost/objem) vodným roztokem lydrsgenčUllčitačU sodného a pak vodou, vysuší se sízaenem hořečnatým, zahuutí se a zbytek se clromeaosraafí· NMR spekarum produktu (deutero^o^íom) obsahuje následnicí signály: 1,5 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 4,4 (dd, 2), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H),^Z7,5 (s, 5H)·

5· Sloučenina se získá posaupem analogickým postupu popsanému v poznámce 2· Na surový produkt se působí roztokem suchého chlorovodíku v methanolu,' přičemž se bez chromatografie získá krystalický hydrochlorid o teplotě tání 140 až 144⁰· NMR spektrum produktu (perfeuteroeetlanol) obsahuje následnicí signály: 1,5 (s, 9H), 1,6 (s, 9H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 5,0 (d, 1), 5,2 (d, 1H), 7,3 až 7,9 (m, 4) ·

Příklad 13

Postup popsaný v příkladu 7 se opakuje za pouuití příslušného difenylmethylesteru jako výchozího mmaeriálu. Získá se následnicí sloučenina:

OH

I

Po známy:

γ ⁴ch₂ococh₃ cooh

1· Reakce se provádí po dobu 5 minut při teplotě místnosti ve směsi trffUsooocSové kyseliny a anisolu (40:60 objem/objem)·

2. Produkt se izoluje odpařením reakční směsi, rozpuštěním·zbytku ve směsi dichlormethanu a methanolu, a vysrážením hexanem.

3. Produkt taje za rozkladu při 230° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid/ /deuterovaná trillooroctová kyselina) obsahuje následující signály: 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 Cd, 1), 5,5 (d, 1H).

Výchozí imatriál, používaný při shora popsaném postupu, je možno připravit násle dovně .

K suspenzi 2,06 g N-hydro^x-l,2-diaminoethan-dihidrobromidu v 5 ml methanolu se za míchání přidají 2 ekvivalenty hydroxidu draselného a směs se vnese^ do míchaného roztoku 1,76 g diferylmethil-3-ectooymethil-7ddirronmethilenaminooef-3-em-4-kerboxylátu v 80 ml suchého tetre^ydroilranl, ochlazeného na -30°. Po 2 hodinách se přidá 0,7 ml trillroroctové kyseliny, směs se zahnutí k suchu, přidá se k ní dichlormethan, výsledná směs se zfilmuje, filtrát se vysuší ^θ zahnutí, a zbytek se vflčs^í chrrmattrria‘ií na zs pouHtí dichlozmethanu obsahujícího 0, 1 a 2 % (oijem/oijem) methanolu jako elučního činidla. NMR spektrum získaného produktu (perdeuterodimethylsuliooid + deuterovaná kyselina octová) obsahuje následnicí signály: 2,0 (s, 3H, 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1), 4,9 (d, 1)., 5,2 (d, ^H), 5,6 (d, ^H), 6,9 (s, 1H), 7,2 až 7,5 (m, 10).

Příklad-4

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za pouHtí vždy přísluŠiých výchozích látek. Získaaí se následníci sloučeniny:

Tabulka I

T ^X°^H3

COOH

Poznámka

2, 3, 4

NC

7, 8, 9

Cl

Cl

10, 11, 12

R	Poznámka
HO 5-
b- .	7, 14, '5
H\
ho-0v
\=/	7, '4, 16

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny c toluenu.

2. Produkt se·čistí vysrážením z dichloraethanového roztoku etherem. Vysrážoná sůl se rozpustí v methanolu a působí se na ni epoxypropenem za vzniku obojetného iontu, který krystaluje. Ob^etný iont se převede ne hydrooClorid působením methanolického roztoku chlorovodíku a vysráží se etherem.

3. Produkt, jímž je sůl s kyselinou chlorovodíkovou, taje za rozkladu při 171° a jeho NMR spektrum (perfeuteotfimethlSsuli’oxif/feuterovrná kyselina octová) obsahuje následující signály: 2,1 (s, 3H), 3,54 (kvvrtet, 2H)-, 3,2 až 3,8 (m, 3H , 4,1 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (t, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,4 (s, 5H).

4. Tato sloučenina má konfiguraci 6R, 7S, 11R.

5. Produkt se čistí vysrážením etherem z dichlomethanového roztoku. Teto operace se jeStS jednou opi^l^i^j|e.

6. Produkt, jímž je směs solí s kyselinou bromovodíkovou a toifjootoctovtj, taje za rozkladu při 172 až 175° a jeho NMR spektrum (ptrdtuteotdimethylsιjlftxif/f euterovená kyselina octová) obsahuje následnici signály: 2,05 (s, 3H , 3,55 (kvaatet, 2H , 3,1 až

3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,38 až 7,8 (m, 9H).

7. Reakce se provádí ve směsi trifjooroctové kyseliny a rnistlu.

8. Směs,trifuooroctové kyseliny a anisolu se odpaří a produkt se izoluje tak, že se jeho · roztok ve směsi dichlo]ratthrnu a methanolu (1:1 objem/objem) vyyije do etheru a vy srážený práSkový meetriál se odfiltruje.

9. Prédukt, jímž je převážnS sůl 8 kyselinou .^^πορο^ου^, taje za rozkladu při 178 až 185° a jeho NMR spektr rum (perdeuterofimeehySsulioxid/perdtuteromtthrnol) obsahuje následnici signály: 2,15 (s, 3H), 3,3 až 3,8 (m, 3H), 4,0 až 4,4 · (m, 1H), 5,0 až 5,7 (m, 3H), 7,8 až 8,0 (m, 4H).

10. Reakce se provádí, ve směsi trifjooooctové kyseliny a toluenu, při teplotS místpo dobu 2 hodin.

11. Produkt se izoluje vysrážením ·z methanolického roztoku etherem.

12. Produkt, jímž je směs solí s kyselinou bromovodíkovou a trifjooooctovtj, taje za rozkladu při 172 až 176° a ·jeho NMR spektrum (perdeutertfimethySsulftxif/dtuterovrná kyselina octová) obsahuje ráslednící signály: 2,05 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,5 (kt^E^i^ltet, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,15 (m,· 1H), 5,5 (d, 1H), 7,45 (m, 4H).

13. Prodit,' jímž je směs solí s kyselinou bromovodíkovou a triljooooctovtu, taje za rozkladu při 178 až 185° a jeho NMR spektrum (ptrfeuteotdimethylsulftxif/deuteгovrná kyselina octová) obsahuje následuuící signály: 2,05 (s, 3H), 3,47 (kyva^et, 2H , 3,2 až

3,7 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 5,08 a 5,1 (2d, 1H), 5,25 áž 5,6 (m, 2H), 5,4 (m, 4H). .

14. Prodlet se izoluje odpařením roztoku ve směsi trifuuoroctové kyseliny a enisolu ve vakuu. Zbytek se vyčistí vysrážením etherem z roztoku ve amčsi dichl o methanu e methanolu.

15. Produkt, rezultující ve formě soli s kyselinou trifUoorocOovou, má následnicí NMR spektrum (perdeuterodizettцrlluUioxid): 1,9 (s) a 2,05 (s) (celkem 3H , 3,2 až 3,6 (m, 3H, 4,1 (t, 1H, 5,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1), 5,45 (d, 1), 6,7 až 7,4 (m, 4H.

16. Produkt, rezuJLtující ve formě soli s kyselinou trifloooocVovou_> má následnicí NMR spektrum (orrdruterodizethylsulioxid/deuterovjaá kyselina octová): 2,3 (s, 3H),

3,4 až 3,85 (m, 3H , 4,2 (t, 1), 5,05 až 5,20 (m, 1), 5,30 (d, 1), 5,7 (d, 1), 6,7 až

7,1 (m, 3H).

Výchozí maaeriály, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit opakováním poslední části příkladu 1 nebo poslední části příkladu 3, za pooužtí vždy příslušného arylethylendiaminu. Získají se následnicí sloučeniny:

Tabulka II

Poznámka

t-c4 H 9	1 2 3,4,5,,8
t-C4H9	2, 3, 6, 7, 18
CH(C6H5)2	8, 9, 10
t-C4H9	11, 3, 6, 12, 18
t^*^C4H9	2, 3, 6, 13„ 18
t-СД	11, 14, 15, 18
t-C4H9	11, 16, 17, 18

Poznámky:

1. Produkt připraven ze pouužtí (fí)-feo1Štthylendiaiinl získaného z hydrhchloridl ([α] ²θ = +28°. vhda^, c = 4^,1) pisobením methoxiůu so^dného v me^Hanolu.

2. Reakce se provádí v hetrθh1drhfuranu při teplotě elítnooti.

3. Reakční směs se neutralizuje bromovodíkem v meehanolu.

4. Produkt se čistí vysráženíe etherem z methanolického roztoku.

5. Produkt má teplotu tání 145 až 150°, optickou rotaci [a]²θ = +102° (ethanoŠ) . D .

a jeho NMR spektrum (ptrdeuterhdiieehy1sulfhxid) -obsahuje následujcí signály: 1,5 (S, 9H) , 2,0 (s, 3), 3,5 (kvartet, 2H), 3,2 až 3,8 (m, 3) , 4,1 (t, 1H), 5,1 (d, 1И), 5,15 (t, 1) , 5,45 (d·, 1), 7,3 (s, 5).

6. Produkt se čistí vyrážením etherem z dichlo:methanoaéhh roztoku.

7. Produkt taje při 165 až 170° a jeho .NMR spektrum (ptrdeuterhdiiiehy1sulfhxid/dtl4 terovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 1,5 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,55 (kvvrtet, 2), 3,1 až 3,7 (m, 1), 4,2 (t, 1), 5,2 (d, 1), 5,1 až 5,4 (m, 1), 5,65 (d, 1), 7,2. až 7,9 - (m, 9). ’

8. Reakce se provádí v tttr8h1drhϊUlгrou při teplotě -78°.

9. Produkt 'se čistí chromaohrrrií na silikagtSl při teplotě -40^o, za pouužtí sí^s^:. dichlolmehhrnu a methanolu (9:1 objem/objem) jako elučního činidla.

10. Produkt taje při 123 až 132° a jeho NMR spektrum (ptrdeuhtrhiβthanol) obsahuje následující signály: 2,19 (s, 3), 3,3 až 3,6 (m, 3), 4,1 až 4,6 (m, 1) , 5,1 až 5,6 (m, 3H>, 6,9 (s, 1), 7,2 až 8,0 (m, 14). '

11. Reakce se provádí v tetrahydrofuranu při teplotě 0°,

12. Produkt taje při 140 až 155° a jeho NMR spektrum (perdtuterhdiiθthylsulfoxid) obsahuje následujcí signály: 1,5 (s, 9), . 2,05 (s, 3), 3,55 (kvvatet, 2H), 3,2 až 3,6 (m, 1), 4,15 (t, 1), 5,15 (d, 1), 5,2 (m, 1), 5,6 (d, 1), 7,2 až 7,6 (m, 4).

13. Produkt taje při 152 až 157° a jeho NMR spektrum (perdeuterhdiieehy1sulfhxid/ /deuter^aná kyseliny octová) obsahuje následujcí signály: 1,5 (s, 9), 2,05 (s, 3),

3.52 (kvvatet, 2), 3,2 až 3,7 (m, 1), 4,05 (t, 1), 5,2 (d, 1), 5,45 (m, 1), 5,6 (d, 1H), 7,5 - (m, 4).

14. Produkt se čistí chrhmθahhgrrií na silikrgtSl při teplotě -20°, za pooužtí směsi methenolu a dichlomethanu (2:98 objem/objem) jako tŠučníhh činidla.

15. NMR spektrum produktu (perdeuherhiθthθnoh): 1,55 (s, 9)., 2,05 (s) a 2,15 (s) (3), 3,0 až 3,9 (m, 3), 4,15 (t, 1H), 5,0 až 5,2 (m, 1H), 5,15 (d, 1), 5,4 (d, 1), 6, 7 až 7,4 (m, 4). .

16. Produkt se čistí chromarhhrrrií na sil^agelu při teplotě -20°, za pouužtí síísí dichlojmethanu a methanolu (97:3 bbjem/objem a pak 95:5 objem/objem) jako elučního činidle.

17. NMR spektrum produktu - (ptrdeuterhdiiethylsulfhxid/deuterovroá kyselina octová):

1,55 (s, 9H), 21 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (kvartet, 2H), 4’,2 (t, 1H), 5,05 až 5,25 (m, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,8 až 7,05 (m, 3).

18. DibrohisohiOrrl, potřebný jako výchozí matelál je možno připravit následovně;

K roztoku 47,7 g herc.bu1y-77-mm0ho-4-elethyCcef-4-im-4-karbóχ1láhu v 500 ml dichlormethanu se za míchání pod dusíkem přikope 13 ml smíSeného enhydridu kyseliny mravenčí a kyseliny octové. ReelcónX roztok se zahmtí ve vakuu na pevný pěnovitý zbytek, který se vyHstí tak, že se rozpuutí v dichloroethanu a rožtok se zfetuje přes dvacetinásobek křemičitanu horečnatého. Po odpaření filtrátu se získá 44 g ttrč.but1S-7f0omriidocef-3-em-4-kBrboxylrítu ve formě bílé pevné pěny. NMR spektrum produktu (deutero^to^/orm):

1.52 (s, 9), 2,10 (s, 31Π, 3,15 až 3,56 (kvvatet, 2H), 4,94 (d, 1H), 5,80 (dd, Ή) , 7,2 (d,, 1H, ayIlmnOiltlný, 8,25 (s, 1H).

K roztoku 5- g 0nгc.buty-7--for1faiidlcéf-3-ei-4-ktrbo:χ/látu ve směěi 100 ml toluenu e 10 ml dichloneOhtnu se zt chltzení nt -78° přidá nejprve 2,72 ml pyridinu . t ptk se^ přiktpe 8,84 ml 1,9M roztoku fosgenu v toluenu. Směs se 30 minut míchá při teplotě -78°, ntčei se k ní znovu přidá 2,72 ml pyridinu á 8,84 ml 1,9M roztoku fosgenu v toluenu. Po 30 minutách se ptk přidá dalších 1,35 ml pyridinu t 4,4 ml 1,ÍM roztoku fosgenu v toluenu. Vyloučená s^ieni^ se odPílOruje t promy.:|n se toluenem. Spojeně filtráty se odpaří k suchu ve vtkuu při teplotě místnooti t zbytek se zfiltruje přes dvacetinásobné hmotnostní mnnOitví křemičitanu hc^eč^tého ze - pouští dichlO]meOhfnu jtko rozpouštědlt. Po odpaření filtrátu se získá krysOflický pevný matte^l) který překrystalóváníi ze směsi etheru t lehkého benzinu poskytne 3,1 g (66 %) terc.buУyl-3-iet^yl-7-SooУyθnocef-3-ei-4-ktrboxylátu o teplotě tání 144 ti 151°. NMR -spektrum produktu (deuterochlorofom) obsthuje náslePnuící signály: 1,50 (s, 9), 2,15 (s, 3H), 3,20 ti 3,55 (kvattet, 2H), - 7,88 (d, 1H), - 5,15 (d, 1H). .

K roztoku 1,4 g tnгc.buУylзЗ-πtlnУhyl77-1ooУyonocefзЗem-4-kfrboχylátu ve síIší 30 ml suchého - toluenu t 3 ml suchého Pichlo]mnthfou, ochlazenému nt -78°,- se v dusíkové ttmosféře zt míchání p^ik^e roztok 0,256 ml bromu ve 3 ml suchého dichl Přidávání trvá 10 minut. VýýlePný roztok se ještě dalších 20 minut míchá při' teplotě -78°, ntčni se ve vtkuu zthuutí nt olejovitý zbytek, jeni po Oriturtci s lehkým benzinem poskytne kry1tflCckou hmotu, která se odPilOruje. Získá se tnrc.buУyl-3-methyl7-ddirooπliethyleo8o teplotě tání 101 ti 103°. Výyěiek činí 77 %. - -NMR sοnkУrum (deuУerochforofoл): 1,54 (s, 9H), 2,1 (s, 3H , 3,26 (kvvf^,Уet, 2Ή, 4,92 (d, 1H), -5,15 (d, 1H).

P říkltd 15

Postup οoοsfný v ^^íkl^t^du 1 se opakuje zt po^yí vidy příslušných výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

Tabulko I

COOH

Poznámkf

CH^C^^ hoch₂ H„NC ² II o

1. 2, 3

4, 5, 6

17. 8

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi Orffuooooctové kyseliny t toluenu, při teplotě mítnoosi.

2. Produkt se čistí vys^iením z Pichlomethanového roztoku etherem.

3. Produkt, mzu^ující ve formě síísí hyPrfOovfoých solí s kyselinou bromovodíkovou t kyselinou OrifUoooocOovou, Otje zt rozkladu při 110° t jeho NKíJ spektrum (deutero^ná kyselint octová) obsthuje ^^f^lePi^usící signály: 0,88 (m, 3H, 1,34 (m, 10H), 2,12 (s,- 3H,

3,2 8Ž3,8 (kv^ry, 2HH - ,22 -dp 1 H), 5,55 - -ρ 1 H1.

4. Reakce se provádí ve smměi trifluoroetové kyseliny a anisolu, nejprve 5 minut při teplotě 0° a pak 6 hodin při teplotě míítnosti. ,

5. Produkt se čistí trituncí t etherem.

6. Produkt, rozumující ve formě soli t kyselinou trifluoooctovou, taje při 145 až 147° a jeho NMR spektrum (deuterochlorofOIm/perdeu0rromethanol) obsahuje následnicí signály: 2,25 (s,· 3H, 3,4 až 3,55 (m, 2H), 3,55 až 4,0 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

7. Produkt se čistí vysrážením z methanolického roztoku etherem.

8. Produkt, rezau-tnuící ve směsi solí t kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 180° a jeho NMR spektrum (deuteruumoxidl obsahuje náaledující signály: 2,0 (s,·3H), 3,15 až 3,65 (kvaatet, 2H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H),

5-,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H).

Výchozí maatriály, používané při shora popsaných postupech, je možno připravit opakováním poslední · části příkladu 1 nebo poslední části příkladu 3, vždy za pouHtí příslušných dhaminů jako výchozích · látek. Tímto způsobem se získají následnicí sloučeniny:

ch₃(ch₂)₅

HOCHg

H,NC

II

O

Poznámky:

1. Reakce · se provádí v trtrвhldrofuraou v dusíkové atmosféře při teplotě 0° po dobu hodiny. Produkt se čistí středotlakou ehromiaoograií na shlikagrll při teplotě -20°, za pouHtí sí^í^íL dictlormrOtanu, mmthanolu a kyseliny octové (97:3:1 objem/objem/objem) jako lučního činidla. Po odpaření rozpouštědel se získá produkt ve formě· žluté pěny. NMR spektrum produktu (perdeuteromethonol) obsahuje následnicí signály: 0,9 (m, 3H), ,

1,1 až 1,8 (m, 19H), 2,12 (s, 3H, 3,2 až 4,2 (m, 5H), 5,12 (d, · 1H), 5,36 (d, 1H).

2. Reakce se provádí v OrtrthydroflLranu při teplotě místnoU po dobu · 6 hodin. Produkt te čistí chromiltogrlií na silik^^u při nízké teplotě, za pouHtí směsi dictlormethanu, mmthanolu a kyseliny octov'é (94:o:6 objem/objem/objem) jako elučního činidla a pak vysrážením z dichlomethanového roztoku lehkým benzinem. Produkt taje přh 121 až ' 124° a jeho NMR spektrum (prrdeutrrodimithylзulfoxid) obsahuje nás led luíc f signály: 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,0 až 4,2 (m, 7H), 5,15 (d, 1H), 5,45 (d, 1H).

3. Reakce se provádí v tetrahydrofuranu v dusíkové atmooféře při teplotě míítnosti.

Produkt se čistí chrom pat^rHÍ na silikagelu při nízké teplotě za středně zvýšeného tlaku, za pouHtí dnctloImeOtanu, mmthanolu a octové (45:3:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla, a pak vysrážením z mmthBnolhckého roztoku etherem. Produkt taje zs rozkladu přh 190° a jeho NMR spektrum (deuterochlorofo]m/deuOerovaná kyselina octová):

1,52 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,3 až 3,8 (kvartet, 2H), -5,15 .(d, 1H), 5,45 (d, 1H).

Příklad 16

Postup popsaný v příkladu 1 jako výchozího materiálu. Získají se opakuje za použití vždy příslušného terc.butylesteru se následující sloučeniny:

Tabulka I

Poznámka cis-(CH₂)₂ cis-CH₂CH=CH cis-CO₂CH₃ dia-CO₂CH₃ cis-C^H^ cis—

1, 2, 3

I, 2, 4

1, 2, 5

1, 6

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi trifluorocotové kyseliny a toluenu.

2. Produkt se Čistí vysrážením z methanolického roztoku etherem.

3. Produkt, rezultující ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluóroctovou, taje ze rozkladu při 160° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,1 (s, 3H), 2,0 až 2,4 (m, 4H), 3,25 až 3,72 (kvartet,

2H), 4,2 až 4,6 (m, 2H), 5,15 (d, IH), 5,3 (d, IH).

4. Produkt, rezultující ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 170° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid/ /deuteriumoxid) obsahuje následující signály: 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,15 až 3,85 (kvartet, 2H), 4,5 až 5,1 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, IH), 5,8 (šd, 1H), 6,05 (šd, 1H)

5. Produkt, rezultující ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 155° a jeho NMR spektrum (deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující· signály: 2,27 (s, 3H), 3,5 (široký signál, 2H), 3,8 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 5,27 (d, IH), 5,62 (d, 1H).

6. Produkt se čistí vysrážením etherem z dichlormethanového roztoku. Produkt, rezultující ve formě hemihydrátu směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje při 196 až 199° a jeho NMR spektrum (deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 2,11 (s, 3H), 3,42 až 3,7 (kvartet, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 7,05 (m, 10H).

Výchozí materiály pro shora popsaný postup je možno připravit opakováním poslední části příkladu 1 nebo poslední části příkladu 3, za použití vždy příslušného diaminu. Tímto způsobem se připraví následující sloučeniny:

Poznámka

Ta bulka II

COOC₄Hg-t

R

R^{* 1} cis-ÍC·)^ 1, 2, 3 ο^-Ο^α^ΟΗ .1,4 cis-O0₂CILj {*8-00₂ΟΙ₃ .1,5 ο18-0₆)₅ <*8-^Η₅1 , 6

Poznámky;

1. Reakce se provádí v OetrΩhydrlflraou v dusíkové atmoiféře při teplotě místnosti po dobu 3 hodin.

2. Produkt se čistí chromnttlrrtfí ne silika^^ za středně zvýšeného tlaku, za pouHtí sm^^i dichlormethtnu, methanolu a kyseliny octové (92:4:4 objen/objem/objem) jako lučního činidla.

3. Produkt taje za rozkladu při 145° a jeho NMR spektrum (perdtuteromethaool) obsahuje následují signály: 1,52 (s, 9), 2,1 (s, 3), 2,15 až 2,8 · (m, 4), · 3,12 až 3,8 (kvarte*, 2), 4,5 (m, 2), 5,12 (d, 1), 5,35 (d, D).

4. Produkt se čistí chrumtoogrfií na siliktrtll za středně zvýšeného tlaku, za pouHtí směsi dicЫoraethtnl a methanolu (95:5 objem/objem) jako elučního činidla, a dále pak se čistí vysráženíni · etherem z dichl ometla nového roztoku. Produkt taje , při 136° a jeho NMR spektrum · (perdelttrldinntlrlsulflxidZdtuterlumoxid) obsahuje následUcí signály:

1.55 (s, 9), 2,1 (s, 3), 2,6 (m, 2), 3,25 až 3,85 (kvvatet, · 2),, 4,5 ež 5,1 (m, 2), 5,18 (d, 1), 5,4 (d, 1H), 5,8 (široký signál, 1), 6,1 (široký signál, 1).

5. Produkt se čistí chroιnntogrrtií ne silikartll při nízké teplotě za středně zvýšeného tlaku, za pooHtí sm^i dichl ©methanu a шеИшюк (96:4 objem/objem) jako elučního činidla. Olejovitý ηβ^ΓΐύΙ získaný po odpaření rozpouštědel se vlčeti vysrážením etherem z dichlomethanového roztoku. Produkt taje za rozkladu při 125° a jeho NMR spektrum (perdeuterldimeeOhlsulflxid) obsahuje signály při· 1,5 (s, 9), 2,02 (s, 3), 3,2 až 3,8 * (kvartet, 2), 3,7 (s, 6), 4,9 (s, 2), 5,12 · (d, 1), 5,54 (d, 1H).,

6. Produkt se čistí chroιmtolrraií na зilikartll při nízké teplotě za středně zvýšeného tlaku, ze pouHtí směsi tthyltcttátl a methannu (95:5 objen/objem) jeko elučoího činidla, a · potom vysrážením etherem z dichlomethanového roztoku. Produkt taje za rozkladu při 190° e jeho NMR spektrum (deuterlchllrofoon/ptrdelteromeOhtnol) obsahuje následující signály: 1,56 (s, 9), 2,07 (s, 3), 3,2 až 3,35 ' (kvvaret, 2), 5,09 (d, 1), 5,45 (d, · 1),

5.55 (s, 2), 7,06 · (m, 10«.

Příklad 17 '

Postup popsaný v příkladu 1 se opekuje s tím, že se jako výchozí mаteriál použije v£dy příslušný dif ^ιΙοθ^^Ιι^ογ. Tímto způsobem se získají následnici sloučeniny:

Poznámka

N—N

CH₂—S—< N

I сн₂-соон

1, 2

CÍS-CH₂

1, 3 cis-CHg

N—N ^СИ2^С

I сн₃

1, 4

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve síí8í trifžooгoctovt kyseliny a anzisolu.

2. Produkt se Čistí vysrážmín etherem z roztoku ve směsi ithanolu a íichlirietha·n nu. Takto získaný produkt představuje směs soli s kyselinou trifžooiociovož a ^ojetného iontu. NMR spektrum produktu (prrdeuteriieehэnoi/íeuteriuíoxid/íeuterižnιchlorií) obsahuje oásledužící signály; 3,80 (m, 6H), 4,3 (d, 1), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (d, 1H).

3. Produkt se čistí vysráženíi etherem z ithanolického roztoku a taje za rozkladu při 150°. NMR spektrum produktu, tvořeného směsí solí s kyselinou brimovodíkovož a kyselinou trifžiooocioviž, obs^uje následující signály (períeuteгidiíeehylLJUŽfixií/íežterin vená kyselina ictivá/trifžuoroctc>vá kyselina): 0,25 (m, 1), 0,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H,

3,2 až 3,8 (m, 4), 4,25 a 4,5 (kvartet, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

4. Produkt se čistí vysráirníi etherem z ϋ^{* 1}e]hanolickthi roztoku obsahuu^cího mm^é по^^1 trifžioroctovt kyseliny, Produkt, tvořený sí^e^^ solí s kyselinou ^^ίανοά^^^ 8 kyselinou trifžoooocioviž, taje za rozkladu při 165° a jeho NMR spektrum (pe^ente^diierlhУ^s^žž.foxií/dežteroveoá kyselina octová) obsahuje následnicí signály: 0,25 (m, 1), 0,8 (, 1), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H, 4,25 (široký signál, 2), ..... 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

Výchozí látky, používané při shora.popsaném postupu, jsou uvedeny v následující tabulce II:

Tabulka II

cis-CHg

СООСН(С₆Н_Б)₂

Poznámka

I

CH2COOCH(C6H_S)2

cis-C^

N--N

CH^2-sA

I

CH3

Poznámky: .

1. Tato sloučenina se připraví reakcí 2-ctlue-imidszulis·hydeuctlueidž a difenyl06^^1-7-^1^-3-(1 -difeJyrlmrthoxyifrbusylmeehyl-1Ií-trtrfízol55-yl)-thiomethylcf-зЗr_em-4-karboxylátu analogickým postupem, jaký je popsán ve druhé části příkladu 12. Reakce se provádí v acetointrilu při teplotě 40° po dobu 4,5 hodiny. Produkt se čistí ctrumítografií na silikagelu, který se k odstranění většiny nezreagovaného výchozího maatriálu nejprve promývá směsí ste^rých objemových dílů dictlOIme0tfnu a etheru. K eluci se pak použije smě dichlormethanu, acetonu a isupropfsulu (6:2:2 objem/objem/objem), jíž se vymyj nejprve malé í^s^ožIiví výchozího maatriálu ve formě soli a pak žádaný produkt. Tento produkt taje při 130 ež 132° ^a jeho NMR spektrum (deuteruchlu>rofora) obsahuje následnicí signály: 4,2 (široký signáá, 6), 5,2 (d, 1), 5,7 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 10H).

Jako výchozí maatriál používaný bisdifesylmeehtleeteг se připraví následovně:

K suspenzi 7 g 7-^1ηο-3-(1-kfrbo:χylíthtl-11-terrθzol-5-ll)cefз-rím-4-karboxylové kyseliny ve 200 ml , směsi stejných objemových dílů acetorntrilu a mmthanolu se při teplotě 50° pomalu přidává roztok difesyldfauomeOhfnu v hexanu až do tevalétu.faaUvvétu zabarvení. Horká rea^ní směs se zfiltruje, zbytek se promyje horkým aceto^i-ti^iem a spojené filtráty se zahnutí,ve vakuu. Takto získaný krystalický zbytek taje při 162 až 164° a jeho NMR spektrum (perdeuterudimíthylsulfoxid) obsahuje následnici signály: 3,55 (s, 2H), 4,05 ,íd, 1H),,4,35,(d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,85 (s, 2H1, 7,3 (s, ЮН).

2. Tato sloučenina se připraví opakováním postupu popsaného, v po 13lední části příkladu 1, za pouužtí přísluěiých výchozíchlátek. Reakce se provádí v tetrahydrufurfsu při teplotě místnosti. Produkt se čistí chromatografií ne silikagelu při nízké teplotě, za použití směsi dichlormethenu a methanolu jako elučního činidla. Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu в vysráží se etherem. Produkt taje za rozkladu při 125° ? jehc NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid) obsahuje následující signály: 0,25 (m, 1H). 0,85 (m, IH), 2,62 (з, 3H), 3,4 až 3,9 (m, 2H), 4,35 (kvartet, 2H), 5,19 (d, 14), \5 (m, 1H), .6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H), 9,4 (m, 3H).

3. Tato sloučenina se připraví opakováním postupu popsaného v poslední Části příkladu 1, za použití odpovídajících výchozích látek. Reakce se provádí v tetrahvdrofur^nu. Produkt se čistí stejným způsobem jako v poznámce 2. Produkt taje za rozkladu při 132° a jeho NMR spektrum (perdeuterodimethylsulfoxid/deutercvaná kyselina octov-í) ubsajc signály při 0,3 (m, IH), 0,9 (m, IH), 3,4 až 4,0 (ro, 811), 4,2 ь 4,4 (kvartet, 2l·? , 5,2 (d, IH), 5,5 (d, IH), 6,9 (s, IH), 7,38 (m, ЮН).

příklad 18

Postup popsaný v příkladu 1 nebo 7 зе opakuje za použití vždy příslušného difonylmethyl- nebo terč.butylesteru jako výchozího materiálu. Zisk? jí se následující sloučeniny;

Tabulka I

N—N ch₂-s—/!

I

CH₂CH₂N(CH₃)₂

N—N

I

CH₃

CH₂OCOCH₃

8, 9, 3, 1C

8, 9 3, И

1, 9, 3, 12

R¹

Poznámka

COOH b U, 3,. 14

N—N

C^-S-^ jy ^XI\T

I ch₂cooh

1, '3, 3, 15

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu (1:1 objem^objem).

2. Reakce se provádí při teplotě po dobu 2 hodin.

3. Produkt se izoluje odpařením reakční sm^s^iL ve vakuu a triturací zbytku s etherem.

4« Produkt se čistí prepsrativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii.

5« NMR , spektrum produktu (deuteriumoxid): 3,10 (s, 6H1, 3,6 až 4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H)·, 4,9 (m, 2H), 5,3 až 5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2).

6. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 5 minut.

7. Produkt taje při 120 až 125° a JSho · NMR spektrum (ptldeutergdiaethylluligχid) obsahuje následující signály: 3,7 · (m, 2H), 3,9 (s, 3), 4,3 (m, · 2), 5,15 (d, 1), 5,5 (dd, 1), 7,0 (s, 2H), 9,4 (d, 1).

8. Reakce se provádí v trifuuoroctové kyselině.

9. Reakce se provádí při teplotě místnooti po dobu 30 minut.

10. Produkt taje při 150 až , 160° a Jeho NMR spektrum (perdeuterodiaeethllslligχid) obsahuje následnic* signály: 2,1 (s, 3H), 3,3 až 3,9 (m, 2), 4,8 (d, 1), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,,1 (s, 2H), 9,4 (dL, 1H).

11. Produkt taje při 140 až 145° a jeho NMR spektrum (perdθuterιodiaeehyllulioxid) obsahuje následuuící signály: 2,6 (s, 3), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1), 6,9 (s, 2H), 9,2 (β, 1).

12. Produkt taje při 145 až 150° a jeho NMR spektrum (perdeuteredirnethhlisiuioxid) obsahuje ná81tduJící signály: 3,5 (d, 1H), 3,8 ' (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1), 7,05' (s, 2), 7,2 (m, 1), 7,9 (s, 1), . 9,3 (d, 1).

13. Reakce se provádí při teplotě místnooti po dobu 15 minut.

14. Produkt taje při 175 až 180° a jeho NMR - spektrum obsahuje následnici signály: (perdeuttrodiaeethlsuligχid + deH^ovaná kyselina octová): 3,5 (d, 1), 3,8 (d, 1), 4,0 (d, 1H), 4,3 (d, 1) 5,2 (d, 1), 5,6 (d, 1), 7,0 (s, 2), 7,2 až 8,9 (m, 3H).

15. NMR spektrum produktu (perdtuheroaethanol + Λ^^ι!ι«οχ14): 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1), 4,3 , (d, 1), 4,5 (d, 1), 5,25 (! 1), 5,25 (s, 2), 5*5 (dd, 1), 7,0 (s, 2).

Výchozí maatelály, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit následovně:

К suspenzi 16 ^g 7-aaino-3-[(¹-ae^hh^yl-1⁾ totraitol-J-yOthí.oeatly^Jcrí^-em-é-k^boxylové kyseliny , (viz příklad 5) ve 250 ml tetralyrdloiUιltnJ se přikape 3,77 ml ,70% . (hmolt— nost/objem) roztoku kyseliny chXosrlsté. Po čtyřicetlpěiiminutové reakca,při teplotě místnost! se k výěe zmíněnému roztoku potmlu přidá , roztok 11,2 g diitnyrldazsaιtthanu v 50 ml Oetralydrofuranu, reakční směs se přes noc míchá, pak ee vylije do 2 litrů etheru a zfiltruje se. Pevný aaftriál se rozmíchá s nadbytkem vodného roztoku tydrog·rшhtlččtanu sodného a extrahuje se třikrát dichl ©methanem. Spojené extrakty se vyeuSí síranm hořečnatým, zfiltrují se a . odpaří se, čími se získá 19 g pevného ma^^álu, který se vyčistí ctгomaaoggafií na 800 g silikaTel-u za poouití směsi dictloImrOhanu a etheru (5:5 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 5,4 g difrallmethyl-3-[l(1мeehhl'l1l-ttrrazol-5-yl)th0oae0tyl] cef-3-em-4-karbo:χrlá0u ve formě bílé krystalické látky.

K roztoku 2,47 g eifeaylaat^trl-3-[(1-aethyl-1,2,3,4-trtrRZol55-y))thioaettyl] cef-3-ea-4-karboϊχrlátž ve 30 ml acetonn^mu se přidá 0,615 g 2-flžoriaiefzol-tyerochloridu.. Směs se 1,5 hodiny zahřívá v dusíkové atmooféře za míchání k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří a zbytek se ctroaэfoggafuje na 150 g siliktgrlž za pouuití směsi dichlorme0haau, ethano^ a kyseliny octové (90:10:5 objem/objem/objem ) jako elučního činidla. Takto získaná vyčištěná sloučenina se rozpuutí v minimálním m^nos1^'^:í ΟΙ^^γmethanu a vysráií se etherem, čími se získá 1 g eif^,enyll·:.irhtl~7-(2-iaieazo0yl)-3-((1-ar— ttll-1H-trtrtzol-5-ll)th0oarttll crf-3-ea-4-karboxyláOž ve formě béiově zbarvené pevné látky o teplotěOání 125 ai 130°. NvIR spektrum produktu (prreržtrromettaaol) obsahuje následnicí signály: 3,75 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, 2-H), 5,1 ai 5,7 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H).

Obdobně se připraví následující výchozí látky:

Poznámka

ý w CH2-S-ý J\1
N СН2СН2П(СН3)2	CH(C6HJ2	1 , 2, 3
CH2OCOCH3	t-c4H9	4, 5, 6
N--N CH2-S-^ J^-CH3	o-c4 H9	4, 7, 8, 9

^CH<^C6^H5⁾2

10, 11, 12, 13

CH₂-s-^) (C₆H₅)₂CHOOC

CH(C_ÓH₅)2 14, 4, 15, 16

R^{* 1} R^{2 3 4 5 6 7 8 9 10} Poznámka

CH₂COOCH(C₆H₅)₂

CH(C₆H₅)₂ 17, 18, 19

.. i . '

Poznámky:

1. VVchozí maatelál je možno získat následujícím způsobem:

5,0 g 7-tminorЗз~l-(2-dimethyltminoreehl)-1Htetгtzoll5-yl]ehiIImet}hylcei-3-em-4-karboxyl-ové kyseliny se suspenduje ve směěi 170 ml methanolu - a . 80 ml chloroformu, suspenze se zeřhřeje k varu pod zpětiým chladičem a pozvolna se k přidává chlorofomový roztok yliienyldiazomethanu až do permanentního červeného zbarvení. K reakční směsi se pak přídí 50 ml 1K kyseliny chlorovodíkově, směs se opadří, k vodnému zbytku se přidá 50 - AI vody a výsledná vodná iáze se extrahuje 50 ml ethyltcetátl· Vodná iáze se odděěí, ochladí - se na - 0° a neudali zuje se na pH 7 za pouští 20% (hmoOnort/objem) vodného roztoku amoniaku.

Vyloučená sraženina se shromáidd, pro^je se vodou a metanolem, čímž se získá 2,9 g diienylmeeehl-7-eminooЗз[1. (2-dimeetyllalinoet^t)l)-1I-teeerzzr-5-ylj thiomeetihlcef“3-em---kkrborχlátu, v jehož NMR spektru ^βοΙβ^^Ι^^ο^) jsou příoomny následnicí signály: 2,3 (s, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 4), 4,7 - . (kvaatet, 2).

2. Reakce 1 ekvivalentu tminoreterl s 2,2 ekvivalentu 2-ilurrimiřtzrl“hydrrchloridu·

3. Reakce se provádí ve smtai stejrých objemových dílů mmthanolu a chloroformu, za varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Produkt se používá v následujícím reakčním stupni bez dalšího čištění.

4. Reakce ee provádí v tcetonitrlLl ze varu pod zpětrým chladičem po dobu 2 hodin.

5. Produkt se izoluje na siliktgeLl při teplotě -20°, ze p^tдl^i1bí smčěi'dichlormethanu, ethanolu a kyseliny octové (95:5:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla.· .

6. NMR spektrum produktu (řeuterrchLorofolm + perřeuteromethaniOl: 1,6 (s, 9H), 2,15 (s, -3H), 3,3 (d,-1H), 3,7 (d, 1H), 4,8 a 5,15 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H) 6,8 (s, 2H).

7. Produkt se - čistí chrrιmeerartií na siliktgeLl za pouští smčěi dichLurmeehanl, ethanolu e kyseliny octové (85:15:15 objem/objem/obj<m) jako elučníh^o činidla, a vysrážením pantanem, přičemž se získá ve formě smčěi- solí.

8. NMR spektrum produktu (deuteaochlrrrfr]m): 1,5 (s, 9H), 2,95 (s, 3), 3,9 (m, 2), 4,45 (m, 2H), 5,4 (d, 1H), 6,0 (dd,- 1H), 6,9 (s, 2H), 8,6 (d, 1H).

9. Kondenzaci by bylo možno rovněž uskutečnit - ve smčěi tcetoritriLl a řimethylfrrmtidu (3:1 - objem/objem).

10. maatelál je možno získat následujícím způsobem:

13,7 g 7-tminioЗз((12,3-ertθZol-4-yl)-triomtthyCefť-3-em44kkar^boxylrvé kyseliny se suspenduje ve smčěi 150 ml ' tcetorniriLl a 150 ml methanolu, k smčsi se přidá nadbytek difeiyL.diezomeehanl (18 g) ve 100 ml acetonna!^, reakční směs se 8 hodin zahřívá na 40°, pak se přes noc míchá při teplotě míítnoosi, načež se zfetuje. Filtrát se K^psaří a zbytek se chaomaaoIgr^fuje ne 400 g za ponětí směsi řlchLolmeehtnu, etheru a methanolu (20:79:1 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 8,3 g difenyl-methrl-7-emi^io--(( 12,_|3-ertazo1-4-yl) triometSlCei4з1-м4-4-ktrbrχyláeu.

11. Reakce se provádí ve směsi 30 ml acetonni-rHu a 5 ml , tetra^ydinilranl za varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

12. Produkt se čistí chromeaooria‘ií na silikagell při teplotě -20°, za pouHtí sm^í^:i dichloímethanu, etheru, ethanolu a kyseliny octové (40:40:15:5 rijrm/objem/rijem/rbjem) /ňko elučního činidla. Produkt se vysráží z roztoku v minimálním mnnoství směěi dichlorm^thanu a methanolu etherem.

13. NMR spektrum produktu (deuteiOchlorofQlm/perdrιlteromeehΘrnnl: 3,5 (m, 2),

3.0 tm, 2), 5,1 (d, 1), 5,5 (d, 1), 6,6 (s, 2), 6,8 (s, 1), 7,4 · (m, 10), 7,6 (s, 1).

4. Výchozí meatriál je možno získat následujícím způsobem;

Siněs 11 g 7-amino-3-(2-karirχl)ienylthiomethylcei^,-3-em-4-kaiiooylové kyselina a 15 g dlirnyldiznomethanu se ve 300 ml acetonni^H-u 60 hodin míchá pod dusíkem při teplotě mílnoU. Zbylý nerozpuštěný výchozí maaeeiál se odfiltruje, roztok se odpaří a zbytek as vyčistí chrntmatrriaií na silika^e^ za poi^Stí směsi dichiormethanu a ·etheru (8:2 rijrnL/oijem) jako lučního činidla. Získá se 8,6 g diieoylmethyl-7-aminonЗз(22diiroyl(»t.h0xyn:orbOirll’iryУ) thiomethylcri-3-em-4-karinxylátl.

15. ProdUkt se čistí chromtongiai.í na tilikagell za pouští směsi dichlormethanu, ethano!! a kyseliny octové (95:5:5) 3<> elučního činidla. Produkt se vysráží z roztoku v minimálním mnoožtví sm^í^;i dichlojmethanu a methanolu pentanem.

16. NMR spektrum produktu (drutriochlnininlm): 3,5 (m, 2), 4,0 (m, 2), 5,1 (d, 1), 5,0 (d, 1), 6,6 (s, 2Ю, 6,9 (s, 1), 7,2 až 7,4 (m, 24)).

17. Kondenzace se provádí ve směsi aceton0irill a dimethylforaamidu (8:1 objem/objem) v atmooiéře argonu za varu pod zpětným chladičem, po dobu 6 hodin.

18. Produkt se čistí chromaatrrifií na silikagell za · poolStí směěi dichl ©methanů, etheru a methanolu (50:50:2 objem/objem/objem) jako e^^ího činidla.

19. NMR spektrum produktu (deuterochlorofom + prrdruteromeehθnon): 3,5 (d, 1), 3,85 (d, 1), 4,1 (d, 1), 4,3 (d, 1),5>15 (d, 1), 5,2 (s, 2), 5,4 (dd, 1H), 6,6 (s, 2), 6,9 (s, 2), 7,1 ež 7,5 (m, 20).

Příklad 19

Postup popsaný v příkladu 1 nebo 7 se opakuje vždy za poi^žtí příslušného difenylmeeiýl- nebo trič.iltllrsteil Jako výchozího maatriálu. Získají se následnicí sloučeniny: Tabulka I

COOH

R

Poznámka ch₃

1, 2, 3, 4

N—N

1, .5, 3, 6

7, 5, 3, 8

Poznámky:

1. Reakce se provádí- v ^ϋΙίΛΟΓΟΟίί:^ kyselině.

2. Reakce se provádí při teplotě místrno 1ti po dobu 2 hodin.

3» Produkt se izoluje triturací s etherem.

4. NMR spektrum produktu (perdeutrrodizerthrllulioxid): 2,1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H , 'd, 1H), 3,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1), 5,5 (m, 1), 6,7 (s, 1), 9,1 (m, 1).

*' 5. Reakce se provádí při teplotě místnooti po dobu 30 minut.

6. NMR spektrum produktu (oerdeuterodizeehyl8ulioxid): 2,1 (s, 3H , 2,7 (s, 3),

3,6 (d, IH)) 3,8 (d, ,H)) 4,2 (d, IH)) 4,5 (d, 1H)) 5,2 (d, 1H)) 5,5 (dd, 1H)) 6,7 (d, IH))

9,2 (d, 1H))

7. Reakce se provádí ve smmsi stejných objemových dílů kyseliny trifUooooetoíé a mAiólu.

8. NMR spektrum produktu (oerdeuterodizeehylsulioxid + deuterovaná kyselina octová): 2,0 (s, 3H), 3,4 ež 3,7 (m, 2), 3,7 až 4,1 (m, 2), 5,2 (d, 1), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, (H))

Výchozí mat^e^iály, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit postupem popsaným ve druhé čiásiti příkladu 18, za pooužtí 2-iluor-4-zrthylizidjiol-hydrvchloridu a vždy přísluSného esteru 7-jminooefθlosporinu jako výchozích látek. Získsaí se následnici sloučeniny:

Tabulka II

R* 1	R2	Poznámka
ен3	t-c4 H 9	1, 2, 3
N——N . CH2-S—J>-OH3	t-c4H9	4, 5, ύ
H N—N CH2-sK &	CH(C6 H 5)2	7, 8, 9

Poznámky:

1. Reakce se provádí v aceto^^Hu za varu pod zpětným chladičem, po dobu 2,5 hodiny.

. 2. Sloučenina se čistí chrvmajtvrrjií na silika^el-u za pouužtí smmsi dichlormrthjau, ethanolu a kyseliny octové - (90:5:5 vbjrm/vbjem/vbjem) a pak směsi dichlormethanu, ethanolu a kyseliny octové (85:10:5 -vbjrm/vbjem/vbjem) jako elučních činidel. Produkt se vysmáli z dichlonmethanového roztoku etherem.

3· NMR spektrum produktu (deuterochloroform): 1,4 (s, 9), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H, 3,0 až 3,6 (m, 2), 5,0 (d, 1H), 5,5 (d, 1), 6,25 (d, 1).

4. Reakce se provádí ve smOsi всеГоти^-^ a dheethylfomiamidu (2:1 objem/objem) při teplotě 80 ai 90° po dobu 1,5 hodiny.

5. Produkt se čistí chromaatorofií na silíkaTel-u za pouuití směsi dichlormethanu, ethanolu a kyseliny octové (85:10:5 objem/objem/objem) jako elučního činidla, následujícím rozpuštěním v minimálním mncíOitví dichlormethanu a vysráiením pent^nem. Volná báze se získá pUsobením vodného roztoku tydrogenoUtičitfnž sodného, extrakcí tthllacttátem a zahuštěním organických extraktu.

o. NMR spektrum volné báze (ptrdtuttrodieethylsulioxid) obsahuje následnicí signály: 1,5 (s, 9), 2,0 (s, 3H), 2,7 (s, 3), 3,2 ai 3,8 (m, 2H), 4,0 ai 4,6 (m, 2H), 5,15 (ó, 1H), 5,6 (d- 1H), 6,2 (s- 1H). .

7. Reakce se provádí ve směsi aceton-nilu a dimethylfomiamidu (4:1 objem/objem) při teplotě 80 ai 90°.

8. Produkt se čistí ctromattorθaií na silikagtlž za poαži’tí směěi dichlormethanu, ethanolu a ^^ς3^^1ϊο.ι octové (85:10:5 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Produkt se rozpuutí ve sO^s^ dichlormettanu a methanolu (97:3 objem/objem), roztok se zfiltruje .a filtrát se odpaří. Na zbytek se působí vodným roztokem hydrogetohtlčirθnu sodného, směs se extrahuje směsí tttylacttátž a ethanolu (97:3 objem/objem) a extrakt se odpaří k suchu. Získá se volná báze, jejíi - NMR spektrum (ptrdtuttrodimoehylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová) obsahuje následnicí signály: 2,0 (s, 3—, 3,4 ai 4,0 (m, 4H),

5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,4 (s, 1H),6,8 (s, 1H), 7,3 (m, 10H), 7,8 (s,- 1H).

Příklad 20

Postup popsaný v příkladu 1 nebo 7 se opakuje za poožití vidy příslušného difenyleethylesttrž jako výchozího mat^ri-álu. Získají se n^í^^Ledi^ující sloučeniny:

Tabulka I

COOH

R* 1	R2 3 4 5 6	Poznámka
CH-j	CH}	1, 2, 3, 4
C6H 5	CH3	5, 6, 7
CH3	H	1, 8, 3, 9

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi anisolu a ti^rLluoex^cítc^vé kyseliny (5:2 objem/objem).

2. Reakce se provádí při teplotě eíítnooti po dobu 30 minut.

3. Produkt se vyččstí- rozpuštěním v minimálním mncOství dichlojmethanu a οο^^θηο^Ι^, a vysrášeníe směsí etheru a hexanu.

4. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifžoooo¢)ovož (perdeurerodimeΠι^^^χ-Ι) obsahuje následnicí signály: -2,05 a 2,1 (2s, 9H), 3,40 ai 3,60 (2d, 2H), 5,1 (d- 1H)- 5,4 (d- 1H),

5. Repkce se provádí při teplotě místnooti po dobu 1 hodiny, ve emOsi soísoIu a ^Ι^ι^γοο^^ kyseliny (5:1 objem/objem).

6. Produkt se čistí rozpuštěním v dhchl^o^ime^t^anu a vysráienim diisopropylethetem^

7. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou erilloooocUovol (perdeuterodimethyltulfuxif) obsahuje následnici signály: 2,06 (s, 3H , 2,28 (s, 3) , 3,35 až 3,60 (2d, 2), 5,18 (d, IH), 5,65 (d, 1), 7,2 až 7,6 (m, 5H), 8,2 (m, 1).

8. Reakce se provádí při teplotě mezi 0° a teplotou míítnouSi, po dobu 30 minut·

9. NMR spektrum produktu ve smmsi solí s kyselinou brumovodíkuvuu a kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimeetyčsulfuxid) obsahuje nás ledu j ící - signály:* 2,08 (s, 3), 2,10 (a, 3), 3,30 až 3,60 (2d, 2), 5,10 (d, 1H), 5,48 (d, 1), 6,55 (s, 1).

V^c^ch<^s^:í maaeriály pro práci shora popsaným způsobem je možno připravit následovně:

Opakuje se druhá část příkladu 9 za pouHtí vždy přišluěné výchozí látky. Tímto' způsobem se získej nás ledu Uící sloučeniny:

Tabulka II

Poznámka

CH3 θ6)

8H3

O3

O3

1, 2, 3

4, 5, 6

7, 8

Poznámky:

1. K roztoku 3,1 g anei-2taminlo-3-iximinobuetnu v 60 ml tetratydrofuranu se přidá 7,75 ml trimettylchlorsilanu a 8,5 ml triettyaaminu, a směs se přes noc míchá při teplotě místnouSi. Vyysrážený erimeehyltmin-tydrochaorid se pod dusíkem odfiltruje a výsledný roztok se přidá k roztoku 5,6 . g 7-fib]ιummmttyaθnaminnucfaaotpurinového derivátu ve 20 m tetnahydrofuranu, ochlazenému na -40°. Po jednohodinové reakci při teplotě -40° se k studenému roztoku přidá 7 ml trilluoroctové kyseliny a reakční směs se zatnutí ve vakuu.

2. Produkt se čistí chrommaeogatií na silkRagelu při nízké teplotě, ze pouHtí směsi dichloimeehanl a methanolu (99:2 objem/objem) jako elučního činidle.

3. NMR spektrum produktu (deuteruchlurufurm): 2,0 a 2,1 (2s, 9), 3,1 (β, 2), 5,0 (d, 1), 5,7 (d, 1), 6,9 (s, 1), 7,1 až 7,5 (m, 10).

4. K roztoku 7-fibгommmetyleneminnucfalotporlnového derivátu v eetratydrufuranu, ochlazenému na 0°, se přidají 3 ekvivalenty anti-1-fenč1-1-oximino-2-eminoproρtnl. Po několikaminutové reakci při teplotě 0° se - k reekčnf srnmsipřidají 3 ekvivalenty erifljuroctové kyseliny a rozpouštědlo se odpeařií ve vakuu.

5. Produkt se čistí chrommteorea^,ií na tilikagell při teplotě -10°, za pouHtí sm^í^^ dichlormethanu, methanolu a kyseliny - octové(98,51:0,5 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

6. NMR spektrum produktu (perdeuterodlmeetyčlulfoxid): 2,12 (s, 2), 2,2 (s, 3), signály pro OgS překryté signálem rozpou^ědl^ 5,22 a 5,7 (2d, 2), 6,85 (s, 1H),

7,2 až 7,7 (m, 15). ’

7. Syntéza popsána v příkladu 9.

8. NMR spektr rum produktu (pθгdeuteгudimeetnčlulfoχid): 2,04 (s, 6), 3,5 (s, 2), 5,14 až 5,58 (2d, 2), 6,26 (β, 1), 6,86 (_β, 1H), 7,32 (m, 10).

Poté se opakuje postup popsaný v předposlední části příkladu 9 (redukce 1-hydroxy59 226025 imidazolového derivátu . chloridem' titaniýým), e to za pouužtí sloučenin uvedených v tabulce

II jako výchozích látek. Získají se následnicí sloučeniny:

Tabulka III

СООСН(С₆Н₅)2

r1	r2	Poznámka
ch3	CH3	1, 2, 3
%H5	CH3	4, 5, 6
GH3		7, 8, 9

Poznány:

1. Reakce se provádí v mmthanolu, za pooužtí 2,5 ekvivalentu chloridu titanitáho, při teplotě 40 až 50° po dobu 30 minut.

2. Produkt se čistí chro^matogaai^ií na 8ilikagrlu při nízké teplotě, za p^užtí .

směsi dichlormethanu, mmthanolu a kyseliny octové (90:5:5 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

3. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifUooooctovtu obsahuje následu^cí signály (řerdrutertdimee^ulsulftxid): 1,8 e 2,0 (2s, 9), 3,55 (s, 2), 5,25 (d, 1), 5,60 (d, 1), ' 6,90 (s, 1), 7,30 (s, 10).

4. Reakce se provádí ve směsi stej^ch objemových dílů methainolu a tetrэlydroiUranu, za p^užtí 2 ekvivalentů chloridu titanitáho, při teplotě 50° po dobu několika málo minut.

5. Produkt se čistí chrommaoogarií na 8ilikagrlu při nízké teplotě, za pouužtí směěi dichloímethanu, methanolu a kyseliny octové (98,5:1:0,5 objem/objem/objem) jako elučního činidla e následujícím vysrážmím produktu z dichloumethanového roztoku hexanem.

6. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifUooooctovtu obsahuje následnicí signály: (řerdθutrrodimer^ull8Ufoxid): 2,05 (s, 3), 2,30 (s, 3), 3,55 (s, 2),

5,3 (d( 1))( 5,9 (d( 1)( 6,85 (S( 1))( 72 až 77 (Ш( 15).

7. Reakce se provádí v mmthanolu za p^užtí 2 ekvivalentů chloridu titanitěho, při teplotě 40 až 45° po dobu 30 minut.

8. Produkt se čistí chrtmmttogarií na siHka^l-u při nízké teplotě, za p^užtí směsi dichlormethanu, mmthanolu a kyseliny octové (90:5:5 objem/objem/objep) jako lučního činidla. NMR spektrum produktu, jímž je směs solí s kyselinou bromobodíkovou a kyselinou trifUooooc0ovou, obsahuje ráslednicí signáll:(řrrdeutertdimmel1ylluUftxid): 2,08 (s, 3), 2,1 (s' 3), 325 až 3,65 (2d( 2) ( 5^5 (d( 1)( 5.65 (d( 1)( 6,45 (s( 1))( 6,88 (s( 1), 7,15 až 7,6 (m, 10)). ,

Příklad 21

Postup popsaný v příklLmu 1 se opakuje za pouití vždy přísluěxých výchozích látek. Získají se nádleduující sloučeniny:

R* 1	R2	1P	R4 5 6 * 8	Poznámka
CH2OCOCH3	H	CHgOH	Η	1, 2, 3
CH2OCOCH3	H	CH3	H	4, 5, 2, 6
CH2OCOCH3	H	-(CH2)4-		4, 7, 8, 9
CHjOCOCHj	OH	H	C6H5	1, 10, 11, 12
. N---N
CH^S-/ У-СН3	H	CH3	GH3	13, 2, 14
CH2OCOCH3	H	C6H5	i Η	4, 5, 2, 15

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve smési stejrých objemových dílů anisolu a trffUooгocSové kyseliny, při teplotě 0°.

2. Produkt se izoluje vysráženío' etherem z roztoku v minimálním mnnoství soěsi dichlormethanu a oothanolu.

3. NMR spektrum produktu ve formě hemiiгiflusгicetátu obsahuje následující signály (perdθuterodioeetulsulfoxid): 2,0 (s, 3), 3,4 a 3,65 (2d, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,75 a 5,05 (2d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,7 (o, 1H), 6,8 (s, 1H).

4. Reakce se provádí ve směsi stejxých objemových dílů anisolu a trifuooooctové kyseliny, při teplotě oístnoosi,

5. Reakce se provádí 15 až 30 minut.

6. NMR spektrum produktu, jímž je sůl s kyselinou trifUooгocSovsu, obsahuje následnici signály (perdeuterodioeetulsulfoxid): 2,1 (s, 3), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 2H),

4,9 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (o, 1H), 6,8 (s, 1H).

7· Reakce se provádí 15 minut. ^{9 10 11 12}

8. Produkt se čistí vysrážením hexanem z roztoku v minimálním mnnoatví směsi dichlormethanu a mothanolu.

9. NMR spektrum produktu, jímž je sůl s kyselinou trffuiorooctovou, obsahuje následujcí signály (perdeuterodioettulsulioxid): 1,7 (o, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,4 (o, 4),

3.4 až 3,5 (o, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).

10. Reakce se provádí nejprve 30 minut při teplotě 0° a pak 1 hodinu při teplotě mlí^cos!

11. Produkt, se čistí vysráženío z roztoku v minimálním monootví soOsi dichlormethanu a methanolu soěsi etheru a hexanu.

12. NMR spektrum produktu, jímž je sůl s kyselinou trifloosocSovsu, obsahuje následujcí signály (perdeuterodioetltylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,0 (s, 3),

3.5 až 3,6 (o, 2), 4,7 (d, 1), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 až 7,7 (o, 5H).

13. Reakce se provádí ve směsi tri|juoroctuvé kyseliny a·rnisolu (2:1 objem/objem) po dobu 2 minut při teplotS míítnooti.

14. NMR spektr rum produktu, jímž je sůl s kyselinou tгilUoooocUovuu, obsahuje následnici signály (perfeuteoufimee^hSsulfuxif): 2,04 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 3,68 (2d, 2H), 4,26 až 4,56 (2d, 2H), 5,16 až 5,48 (2d, 2H).

15. NMR spektrum produktu, jímž je sůl s kyselinou triljoooocUovtu, obsahuje následnicí signály(ptrftuttoufimeehlSsulfuxif): 2,0 (s, 3H, 3,5 až 3,6 (kyva^et, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 až 7,8 (m, 5H, 8,4 až 8,7 (m, 1).

Výchozí maréfiáls, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit násle dujícím způsobem.

Opakuje se druhá část příkladu 9 za · pouUití vždy příslušrých výchozích látek. Získají se následuUící sloučeniny:

Tabulka ii

COOCH(C₆H5>2

R* 1	r2	r3	poznámka
CH2OCOCH3	CHgOH	H	12, 3, 4, 5
CH2OCOCH3	CH3	H	6, 3, 7, 8
CH2OCOCH}	-(CH2)4-		9, 3, 10, 11
N—N
CH2 3-s-^1cH3	CH3	CH3	12, 10, 13
CHgOCOCH^	C6H5	H	14, 3, 10, 16, 15

Poznámky:

1. 1-rmino-3-hsdгoxy-2-oximinupooprn, používaný jako výchozí maaterál, se získá se sloučeniny vzorce Br-CHg-CO-CHgOH náhradou atomu bromu působením 1,1 ekvivalentu italimidu draselného v fimetlslforaamifu při teplotS mís^ncos!. Ftelimlfuderivát se vyyčstí clrumartugoaií ne podrobí se reakci s hsdro:χslrmin-lsdruchluridem ve směsi pyridinu a ethanol při teplotS 50° a vzniklý oxim se po vyČiStS^ kosstrlizrcí hydrazino^zou přes noc působením 1 ekvivalentu hydrazinu při teplotS 50°. Po přidání 1 ekvivalentu 1N kyseliny chlorovodíkové · se pak výsledný hydrochlorid krystaluje z ethanol. Volná báze se získá tak, že se na roztok hydrochloridu působí při teplotS 0° 1 ekvivalentem hydroxidu draselného a vzniklý roztok se pak používá ke kondenzaci (viz poznámku 2).

2. Kondenzace se provádí ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (10:1 objem/objem) , při teplotS mezi -35 a -5°, po dobu 2 hodin.

3. RealcČní směs se zpracuje přidáním 2 ekvivalentů tr^ilh^c^j^c^^^^ť^vé kyseliny a odpařením směsi.

4. Produkt se čistí chromaaoogrlií na silikagelu při teplotě -15° za pouHtí směsi dnehlsrmeOheol, οο^ηο^ i kyseliny octové (92:4:4 objem/objem/objem) jako eluční^o činidle.

5. NMR spektrum produktu (perdeuterodimθetylзulfoxid): 1,8 (s, 3H, 3,2 (m, 2H),

4,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), protony,/-laktanového seskupení zakryté rozpouštědlem, 6,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H). .

6. Kondenzace se provádí ve tměěi a methaoolu (10:1 objem/objem) přh teplotě -40°.

7. Produkt se čistí ehгomiaosgrlií oa siMk^e!! ze· pouHtí směsi dnehloгmeOhenl? metanolu a kyseliny octové (98,5:1:0,5) jako elučního činidle.

8. IC spektrum produktu (Krotechnike) obsahuje následnici pásy (v cm ): 1 785,

1·740 až 1 730, 1 665.

9. Kondenzace se provádí s 1-0rime0tylзllylili0oo2--tr0eetlyllillnmininoУkklorelorem (připrsvoiým z 1τamnoo-2-sximhnselklshexaoul v bezvodém 0etaa^ydrofuranu přh teplotě míítnosti po dobu 2,5 hodiny.

10. Produkt se · čistí ehromoaosgraií oa siliklgtlu přh nízké teplotě, za pouHtí sOSe^í dnchl01oeOheol e mmthanolu (98:2 objem/objem) jako elučního činidle.

11. NMR spektrum produktu (deuterochloroform): 1,6 až 2,6 (m, 8H), 2,0 (s, 3H),

3.3 až 3,4 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (s, 1H),

7.3 (s, 10H). ' v

12. Kondenzace te provádí ze ^^i^Htí 2-trimtttylзhlylamlos-3-trimethllsnlllsxlt nmiosbuteol v 0etralyrdroflranu při teplotě -70°, s následujícím přidáním 1 ,5 ekvivalentu ti^i^:luo(^:^<^<^^,^c^vé kyseliny.

13. iS spektrum pro^lktu ⁽film^, v cm^-'): ¹ 780^{, 1 7}20^{, 1} 67⁰.

14. Kondenzace te provádí v tetrahydrofuranu při teplotě -40° po dobu 30 minut.

15. NMR spektrum produktu (perdeuterodimit1^,ylsulfsxnd + deuterovaná kyselina octová): 2,0 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 až 7,7 (m, 15H).

16. Druhé čištění ^^ι^Ιο^^ΙΙ! oa βΙ-ΗΚι^^ te provádí za pouHtí smisi (Ни^гmmthaou, mmthanolu a · kyseliny octové (70:30:1 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

Poté se opakuje postup popsaný v předposlední části příkladu 9, za použití sloučenin· uvedených v tabulce II jako výchozích látek. Tímto způsobem se získají následnicí sloučeniny:

tabulka III

CH2OCOCH3

CH2OCOCH3

CH2OCOCH3

CH2OH	H	1, 2,	3,	4
CH3	H	4 5,	6,	7
	-(ch2)4-	1, 8,	9,	10

R1	r2		Poznámka
N--N
CH2“S^\4	OH3	CH3	11, 12, 13
CH2OCOCH3	C6H5	H	1, 8, 12, 14

V0 isnámky:

1. Reakce se provádí v methanolu za použití 2 ež 2,5 ekvivalentu chloridu titanitého.

2. Reakce se provádí při teplotě místnosti.

3. Produkt se čistí chromátografií na silikagelu při teplotě -20°, za použití nejprve směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (98:1:1 objem/objem/objem) a pak směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (92:4:4 objem/objem/objem) jako elučních Činidel.

4. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,95 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,o5 a 4,86 (2d, 2H), 5,2 (d, IH), 5,75 (m, IH), 6,5 (s, IH), 6,9 (s, IH), 7,3 (m, 10H).

5. Reakce se provádí při teplotě 40 až 45° po dobu 30 minut.

6. Produkt se čistí chromátografií na silikagelu při nízké teplotě za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (96,55:1,15:2,3 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

7. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H)₉

3.7 (s, 2H), 4,75 áž 5,0 (2d, 2H), 5,3 (d, IH), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 10H).

8. Reakce se provádí při teplotě 40 až 45° po dobu 10 minut. Hodnota pH směsi se přidáním 10% (hmotnost/objem) vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7, vyloučená žlutá sraženina se shromáždí, promyje se vodou a vysuší se.

9. Produkt se čistí chromátografií na silikagelu při nízké teplotě, za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (98:1:1 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

10. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovaná kyseliny octová):

1.7 (m, 4H), 1,9 (з, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, IH),

6,9 (s, IH), 7,3 (s, ЮН).

11. Reakce se provádí ve směsi stejných objemových dílů methanolu a tetrahydrofuranu při teplotě 45° po dobu 6 hodin.

12. Produkt se čistí chromátografií na silikagelu při teplotě -20°, za použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (96:2:2 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

13. spektrum produktu (KBr-technike, vcm“¹): 1 780, 1 725, 1 660.

14. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,9 (s, 3H), 3,6 (s, 2H),

4,6 (d, IH), 4,9 (d, IH), 5,3 (d, IH), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, IH), 7,0 (s, IH), 7,1 až 7,6 (а, 15H).

P ř - í k 1 a d 22

Postup popraný v příkladu 1 nebo 7 se opakuje - za pouužtí vždy příslušného difenyl•ttyl nebo tetc.butylastarr Jako výchozího mětθrrálu. Získají se n^s^laduující sloučeniny:

Tabulka - l *

R1	r2	Poznámka
N—N
δΛ	OH	1, 2, 3, 4
| ‘CH3
CH2OCOCH3	C°2H	5, 6, 7, 8
CH2OCOCH3	F	9, 2, 7, 10
CH2OCOCH3	CF3	1,2, 12, 13
CHgOCOCHj	CHgOH	”, 2, 7, 14

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve smměi trifuuoroctové kyseliny a tJnLsoLu (3:2 objem/objem).

2. Reakce se provádí při teplotě mí^s^nc^ol^i po dobu 10 až 35 minut.

3. Reakční směs se c<dpotíí, zbytek se rozpuutí v minimálním mnnožtví směsi methanolu a Ι^ΚΙοι^ι^^^ a produkt se - vy sráží patrol-etherem.

4. NMR spektr im produktu, razultujícíto ve formě soli s kyselinou trifuuoroctovou, obsahuje následnici signály (patdeutθroddměehylLsUioxid): 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H),

4,3 (a, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), -6,5 až 7,3 (m, 3H, 7,85 (d, - 1H).

5. Reakce se provádí ve směsi trifuuoroctové kyseliny a toluenu (4:3 objem/objem).

6. Reakce se provádí při teplotě mj^ltn^ol^i po dobu 1 hodiny.

7. Stejný postup jako v poznámce 3, - ala za pouužtí etheru namísto oettoLattaru.

8. NMR spektrum produktu, razultujícíto ve - formě soli s kyselinou trifuuoroctovou, obsahuje náálednící signály (oatdeuterodimeeltlLuUicxid + deutarovaná kyseliny octová): 2,05 (s, 3H), 3,3 - až 3,8 (kvartet, 2H), 4,6 až 5,05 (kvartet, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 - (m, 2H).

9. Reakce se provádí ve smési trifuuoroctové kyseliny a aniso^ (2:1 objem/objem).

10. NMR spektrum - produktu, razultujícíto ve formě soli s kyselinou trifuuoroctovou, obsahuje - n^e^iedi^ující signály (oer(deuterodiměehylLsUfoxiS): 2,04 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,72 až 5,1 (kvartet, 2H), 5,28 až 5,82 - (kvartet, 2H), 6,7 až 7,5 (m, 3H), 9,05 (m, 1H).

11. Reakce se provádí ve sm^ě^i trifuuoroctové kyseliny a aniso^ (5:1 objem/objem).

12. Produkt sa čistí vysrážením hexanem - z dichlormethtnového roztoku.

13. NMR- spektrum produktu, razultujícíto ve formě - soli s kyselinou ttlfUuoroctovcu, obsahuje nUleduujcí signály (oetdeuteгodiměehyllsUfoxid): 2,1 (s, 3H, 3,7 (kvartet, - 2H), 4,80 až 5,12 (kvartet, 2H), 5,34 až 5,90 (kvarret, 2H), 7,4 ' až 7,8 (m, 3H).

22642$

14· NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě soli s kyselinou bromovodíkovou, obsahuje následnici signály (perfeuterofieeethllulfsxif): 2,04 (β, 3H), 3,38 , 2H),

4,52 · (s, 2H), 4,71 až 5,03 (kvvatet, 2H), 5,25 až 5,80 (kvartet,·2H), 6,9 až 7,25 (m, 3H)·

Výchozí maaeriály, používané při shora popsat něm postupu, je možno připravit opakováním poslední části příkladů 1, 5 nebo 10 (reakce příslušně subat-i^ovaného o-fen^^le^^ diaminu s difenylmethyl- nebo terc.bulyt7tfdibsoπmethllečaminnoЗ-tuU8t.cef-3t^em^-^-ka:rbo:^látem · Tímto způsobem se získají následnic sloučeniny:

Tabulka II

H

R1	R2	R3	Poznámka
N—N
= ./
1	OH	CH(C6H5)2	1 2 3,4,5
CH3
CH2OCOCH3	CO^H^-t	t-^H	1 6, 3, 7, 8
CH2OCOCH3	F	CH(C6H5)2	1> 6, 3, 7, 9
CH2OCOCH3	CF3	CH<C6H 5)2	1, 6, 3, 10, 11
CH2OCOCH3	CHgOH	CH(C6H5)2	1, 2, 3, 12, ·13

Poznámky:

1· Reakce se provádí v bezvodém tetrahydrofuranu·

2· Reakce se provádí 1 hodinu při teplotě mítnooti·

3· Produkt se · čistí chjroi^aac^ogaai^ií na silkkagelu při nízké teplotě·

4· Jako eluční· činidlo při chrsшettgгθeii se používá směs dichlormethanu a m^etheno^u (98:2 objem/objem)·

5· NMR spektrum produktu (peadeuterodimeethylulfoxid): 3,7 (kvvatet, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,4 až 6,7 (m, 3), 6,95 (s, 1H), 7,2 až 7,6 (m· 10H)· 87 (m· 1H).

6· Reakce se provádí 20 hodin · při teplotě mítnoosi·

7· Jako eluční · činidlo pro chrsmeats2θeii se používá směs dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové (98:1:1 objem/objem/objem)·

8· NMR spektrum produktu (perdeuterseeehlenSl: 1,5 (2s, 18H), 2,1 (s, 3H), 3,35 až 3·84 (kvvatet, 2H), 4,65 až 5,15 (kvvatet, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,35 Xd, 1H), 7>85 (m, 2H)·

9· NMR spektaum produktu (perdeutersdieeethllulfsxid): · 1,95 (s, 3H), 3,58 až 3,78 (kvvat.et., 2H), 4,68 až 4,86 (kwatet, 2H), 5,34 až 5,92 (2d, 2H), 6,96 (s, · 1H), 7,0 ·až 7,6 (m· 13H)· 8,48 (m· 1H). '

110· Jako eluční činidlo při chasmeatgaeaii se používá · s^^s^:i fichlotmethanu · a etiylacetátu s měnícím se poměrem jednotlivých kom^p^o^E^e^lt od 8:2 ' do 7:3 (objem/objem)·

11. NMR spektrum produktu (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,95 (e, 3H), 3,48 až 3,73 (kvartet, 2H), 4,66 až 4,92 (kvartet, 2H), 5,3 až 6,0 (kvartet, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 13H).

J

12. Jako eluční -činidlo při ohromatografii se používá směs dichlormethanu, methanolu a ethylacetátu s měnícím se poměrem jednotlivých komponent od 96:2:2 do 91:6:3 (obj em/obj em/objem)·

13. NMR spektrum produktu /perdeuterodimethylsulfoxid): 1,97 (s, 3H), 3,50 až 3,74 (kvartet, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,65 až 4,9 (kvartet, 2H), 5,1 až 5,93 (kvartet, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,38 (m, 14H).

Jako výchozí materiál používaný terc.butyl-3,4-diaminobenzen-l-karboxylát se připraví následovně:

К suspenzi 3,4 g 3,4-diaminobenzoové kyseliny ve 100 ml dioxanu a 10 ml koncentorované kyseliny sírová se při teplotě 0° přidá 50 ml isobutylenu. Směs sev tlakové nádobě 20 hodin třepe při teplotě místnosti, pak se vylije do 200 ml vody, pH'směsi se upraví na hodnotu 10 a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Spojené extrakty se vysuší a zahustí se, čímž se^získá 2,5 terč.buty1-3,4-diaminobenzen-l-karboxylátu, který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 23

Postup popsaný V příkladu 1 nebo 7 se opakuje za použití vždy příslušného terc.butylesteru jako výchozího materiálu. Získají se následující sloučeniny:

Tabulkal

NH2	CH3	1, 2,
nh2	CHgOGOCRj	2,
NHCOCH3	CHgOCOCRj	2,

Poznámky:

1· Reakce se provádí ve směsi trifluoroctové kyseliny a anisolu.

,2. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 1,15 až 2,5 hodiny.

3» Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek se rozpustí v minimálním množství směsi methanolu a dichlormethanu, a produkt se vysráží etherem.

4. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě disoli 8 kyselinou trifluoroctovu, obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,06 (s, 3H), 5,15 až 5,60 (kvartet, 2H), 6,6 až 7,2 (m, 2H), (dva signály protonu zakryty rozpouštědlem).

5. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě disoli s kyselinou trifluoroctovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,02 (a, 3H), 3,6 (kvartet, 2H), 4,75 až 5,05 (kvartet, 2H), 5,25 ež 5,7θ (kvartet, 2H), 6,5 až 7,3 (m, 3H).

6. Vzniknou dva produkty, z nichž byl po provedení čisticí operace popsané v poznámce 3 izolován pouze jeden.

6Ί

7. Produkt, rezultující ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, obsahuje v NMR spektru následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 2,1 (s, 6H), 3,4 (m, 2H), 4,76 až 5,08 (kvartet, 2H), 5,27 až 5,90 (kvartet, 2H), 7,16 (з, 2H), 7,74 (s, IH), 9,84 (s, IH).

Výchozí materiály, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit následujícím způsobem.

Reakcí vždy příslušného p-toluensulfonátu terč.butyl-3-subst.-7-aminocef-3-em-4-kerboxylátu e 2-chlor-5-nitrobenzimidazolu se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce:

Tabulka II

R

Poznámka

CH₃ 1

CH₂OCOCH₃ 2

Poznámky:

1. Produkt se čistí chromátografií při nízké teplotě, za použití směsi dichlormethanu, ethylacetátu a methanolu (30:70:0,2 objem/objem/objem) jako elučního činidla, přičemž odstranění zbývajícího 2-chlor~5-nitrobenzimidazolu se provede přidáním dichlormethanu a filtrací. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (deuterochloroform + + perdeuteromethanol): 1,55 (s, 9H), 2,12 (s, ЗЮ, 3,4 (kvartet, 2H), 5,22 (d, 1H),

5,83 (d, IH), 7,2 až 8,5 (m, 3H),

2. Produkt se čistí chromatografií při nízké teplotě, za použití směsi dichlormethanu a ethylacetátu (70:30 objem/objem) jako elučního činidla, s následujícím odstraněním nadbytku 2-chlor-5~nitro-benzimidazolu přidáním dichlormethanu, filtrací a zahuštěním organické fáze. IČ spektrum produktu (KBr-technika, v cm“^{* 1}): 1 770, 1 720, 1 585.

Nitroskupina se pak převede na amínoskupinu nebo acetylaminoskupinu, za vzniku sloučenin uvedených v následující tabulce:

Tabulka III

COOC₄H₉-t

R2	i?	Poznámka
nh2	снз	1
nh2	CH2OCOCH3	2
NHGOCH3	CH2OCOCH3	3

Poznámky:

1. Produkt se získá následujícím způsobem: K roztoku 0,21 g terc.butyl-3-methfl-7-(5-nttoobenzimidazol-2-yl)arninocef-3-em-4-kerboxylátu ve 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml'· methanolu se při teplotě 0° přidá 6 ekvivalentů 15% (hmofcnost/objeml vodného roztoku chloridu titánitého. K s^si se pek přidá 0,756 g hУ^drogθnehhiδitaeu sodného a její pB se 10% (hmoonnot/objeml vodným roztokem hУdrogθneUliδiteeu sodného nastevi ne hodnotu 7. Vyloúčená sraženina se shromáždí a v/čistí se . chromattgrtaií ne sl^Lk^a^gel^u pří nízké teplotě, ze použití sm^c^i dichlomethanu, a kyseliny octové (97:1,5 :1,5 objem/ /objem/objeml jako eluiního činidla. NMR spektrum produktu (pbtdθuterodiaebtyl8ulfoχidl obsahuje následující signály: 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 5,15 ai 5,75 (kvartět , 2H), 6,2 ai 6,9 (m, 3H), (resonance dvou protonů zakryty rozpouštědlem).

2. Produkt se získá obdobným postupem jako v poznámce 1 , ale za pouužtí terc.Outyl-3-acetoxyaae^h^rl-7-(5-nitoobθnziaidazol-.2-yl)0aieocef-Зeθa-4-katOo:)ςplátu. Produkt se čistí chromabtgrtaií na silikagelj při nízké teplotě, za pouužtí smmsi dichlotmbthteu,,msthanolu a kyseliny octové s měnícím se poměrem jedno tli vých složek od 97:2:1 do 78:14:8 (objem/ /objem/objeml jako eluiního činidla. NMR spektrum produktu (oerdeutbtodiaeelwlβulfoxidl obsahuje následnicí signály: 1,5 (s, 9H), ' 2,05 (s, 3H), 3,55 ( kvartet, 2H), 4,6 (kvartet, 2H, 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,1 ai 6,9 (m, 3Hl.

3. Produkt se získá následujícím způsobem: K roztoku 0,521 g ter^Outyin-acetoxy- aeb}hll^,7-(5“aaieobeniimiddeoO-2-yl)aaieocef-3-ea-4-katOo:χ/látu ve 100 ml dichlomethanu e 2 ml kyseliny octové se přidá 1 ekvivalent acetpehydridu, směs se krátce promíchá při teplotě 0°, neiež se zehetí a zbytek se chroaaáoggnfuje ne silk^a^gel^u při teplotě -20° za pouuiti sm^Ě^i dichl©methanu, m^thai^e^ílu a kyseliny octové (96:2:2 objem/objem/objeml jeko'eluiního činidla. NMR spketrum produktu (petdeutθrodiaeetyllujfoxidl obsahuje následnicí signály: 1,55 (s, 9H, 2,05 (s, 3H, 2,1 (s, 3H, 3,5 (m, 2H), 4,9 (m, 2H, 5,2 až

5,6 (kvartet, 2Hl, 7,0 (s, 2Hl, 7,65 (m, 1Hl, 9,6 (m, 1Hl..

Příklad 24·

Postup popsaný v příkladu 1 nebo 7 se opakuje za pouužtí vždy příslušného difenylmetl^l- nebo tbtc.Outylesterj jako výchozího metterálu.- Tímto způsobem se získají následnici sloučeniny:,

Tabulka X

NHg .	1, 2, 3, 4
K3	5, 6, 7
NHCOCHj	5, 6, 8
NHCO-CH-C6H5	1.2, 3, 9

I ° nh₂ nh-coch₂nh₂

10, 2, 6» 11

226029

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi ttfflootoctové kyseliny t tn-solu. -

2. Reakce se provádí při teplotě iístnooti po Pobu 20 ti - 40 minut.

3. Produkt se - čistí odpařením retk^ní siíší, rozpuštěném zbytku'v minimálním mnoitVÍ nthanolu t vys^iením produktu etherem.

4. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě hyPratovtně Pisoli s kyselinou trifloooocOovou, obsthuje následnici signály (pnrdnuOnгodiiethylsulfoxid): 2,01 (s, 3Ю, 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 t 5,01 (kvvttet, 2), 5,22 t 5,85 (kvettet, 2), 7,4 - ti 7,7 - (m, 3H).

5. Roztok difeoyfeit]hУesteru v tn:Lsolu se ochltdí пг_о0°, přidá se k němu OrifluorocOová kyselint, směs se nechá olhřát nt teplotu mfítniti t při této teplotě se nechá

0,5 hodiny sOáO.

6. Produkt se čistí odpařením retkání siíší, rozpuštěním zbytku v minimálním udit ví směsi PichloгmnOhfou t metanolu, t vysráiením produktu etherem.

7. NMR spektrum produktu, jimi je sůl s kyselinou Orffloooocoovou, obstoje následující signály - (perdeuteгodiienhyУsulfoxiP): 2,1 - (s, 3), 3,66 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,8 t 5,11 (krasot, 2), 5,33 t 5,87 (kvvttet, 2H), 7,0 ti 7,5 (m, 3).

8. NMR spektrum produktu, rezulOujícího ve formě soli s kyselinou Orifloooo¢Oovol, obs^uje následnicí signály (pnrdeutnroPiietOhгУзulfoxid + dnlteгovtoá jfyyelint- octová): 1,88 - (s, 3), 2,0 (s, 3), 3,48 t 3,6 (kvvttet, 2), 4,3 (s, 2), 4,7 t 5,05 (kvartet, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,90 ti 7,4 (m, 3). *

9. Sfolčnnⁱof má následnici s^ktra: ^-C ^(K:^Brteclmika^, v cm“^{1 11 )}: ¹ 7⁷5^{, 1 670;} NMR (οerPeuteroPiienOhУlulfoxid): 2,02 (s, 3), 3,54 (m, 2), 4,17 ti 4,4 -(m, 2), 4,7 t 5,05 (kvvttet, 2), 4,90 (s, - 1H), 5,18 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,7 - ti 7,6 (m, 8), 8,65 (m, 1H). .

10. Reakce se provádí v Otiflюroctové kyselině.

11. NMR spektrum produktu, rezidujícího ve formě Pisoli s kyselinou OrifloooocOovol, obstoje náslePnící signály (perdnuterodiiitOhlsulfoxid + deutnгovtná kyselint octová): 2,05 (s, 3H), 3,0 ti 4,0 (m, 4), -3,6 (m, 4), 4,37 (m, 2), 4,7 t 5,0 (kvvttet, 2),

5,2 (d, 1H), -5,78 (P, 1H), 6,8 ei 7,3 (m, 3H).

Výchozi иГог^-Р^, používtné při short popstném postupu, je možno připrt^i^t následujícím způsobem. Nejprve se připraví subst±^,luovfoé o-f eoylenPiaminy uvedené v následnicí tabulce II:

T ebbula Il nh₂ nh₂

NH-C-OC.Ha-O

4 9 nh-c-ch-c^h11 í 6 5 O I

NH .

I

O=C-OC₄H₉-O

2, 3

2^, 4* 5^{, 6}

Poznámka

Η

-NH-C-CH_N-C-OC_ÁH_Q-t II ² II - ⁴⁹

2, 4, 7,8

Poznámky:

1. Κ roztoku 0,5 g 1-amino-2-nitro-44-kyanbenzenu ve 20 ' ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na Ю⁰, se za míchán přidá 6 ekvivalentů, tetrařkrdrofuranového roztoku diborenu. Smě· se nechá ohřát na teplotu míatnoasi, míchá se jaětě 2 - hodiny, pak se k -ní přidá mmthanol a mettaMnlický roztok chlorovodíku, výsledná směs se zahustí, zbytek se rozmíchá s 10% (hrnotnost/objem)-vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se.třikrát etherem. Po vysušení a zahuštění se získá 0,35 g 1-amino-2-nitro44a_aminometUylbenzenu.

K roztoku shora připravené sloučeniny v 10 ml suchého dioxanu- se za míchání přidá 0,258 g 2-(terc.butoэkkarboInk.<tχkmino)t2-ffnnlθcβeooitrilu. Po dvacetihodinové reakci při teplotě míítnooti - se směs zahustí a zbytek, se vlčatí chrot^eátoraffií na sloupci silikagelu za použití smítal dichloraethanu a etheru (90:10 objem/objem) jako elučního činidla. Získá ss 1-aιnino-2-nittO44-terc.bttkkf^car0okylmm1nometUyl benzen.

0,2 g této sloučeniny se ve . smítal tetrahydrofuranu a ethaoolu hydrogenuje - za atmooferického tlaku v přítomnou 10% (Umo0rntt/Umo0nott) paladie ne uhlí jeko katalyzátoru. Získá se 0,18 g 1,2-diamino-4-terc.Ьutoyykabto]kflaminsmethklbenzenu.

2· K roztoku 20 g 3,4-dioitrobeozylalktUtlu a 15,4 ml triehlyflaminu v dichlormethanu a - při teplotě 0° přidá 8,5 ml meehulotlforo^řkchltridu· Po jednthodiotvé reakci při teplotě ⁰° se reaWní ^- směs pro^je studenou votou a pak studenou vodnou 2N kyseHnou c^ultrtvtdíkovou, a neutralizuje se 5% (hmotnott/objθm) vodným roztokem U^ydrogeelohUlčitlOu sodného. Orj^nlcký roztok se vytuší síranem - hořečnatým a zahnutí se, čímž se získá 25,5 g olejovi^tého^- prodidctu, je^ho^ž ΐδ sp^tium obsahuje následující ^pás^y v cm^-'): 1 ^- 550^, 1 370

360, 1 180.

3. Sloučenina získaná postupem popsaným v - poznámce 2 (3 g) se smísí s 15 ml dioxanu, 5 ml vody a 0,85 g azidu sodného, směs se 1,5 hodiny zahřívá na 35 až 40.°, pak se ochladí na 0° a přidá se k 1 roztok 12 ekvivalentů chloridu titánitého ve vodě. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu míítnosi, zahnutí se ve vakuu, při teplotě 0° se neutralizuje hydroxide- amonným, kysličník titeničitý se odfiltruje a filtrát se extrahuje ethylacetátem. - Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a po z^uutění se z něj získá surový 1,2-diamino-é-nidcmettylbenzen, je^ho^{ž f} spe^ktrum o^ahuje oááleduuící ^pás^y (^film, v cm^-'): 3 300 až 3 450, 2 100.

4. 10 g sloučeniny připravené postupem popsaným v poznámce 2 se v tlakové nádobě suspenduje ve 400 ml methanolu nasyceného amoniakem (400 ml), a směs se 20 hodin třepe při teplotě 0°. Po filtraci se filtrát částečně zahnutí a k ' zbytku se při teplotě 0° přidá 12% (Umo0nott/objem) roztok chlorovodíku v etheru. Po odfiltrování a prommtí etherem se získá 5,2 g 1,2-dinirto-4-mmOtometUklbenzeo-UydrocChlortdu· Volná báze se získá zelkelloováním vodného roztoku na pH 10, extrakcí ethylacetátem, vysušením ₀ organické fáze nad uuičUonem draselným a zahuštěním.

5. 1,2 g volné báze získané postupem popsaným v poznámce 4 se za míchání přidá k smmsi 1,5 g N-(terč.buty0o;kykarbtokl)-DLfθenkιrlkcíOj, 10 ml suchého ΙΙ^Ιογμι^ιο^ 15 ml suchého tetrθUydrtfUrlnu a 1,5 g 1-etUoxykarbornk-2-etUtιχr-1,2-diUkdrtchioolioj· Po 1,5 hodině se směs zahiiusí, zbytek se rtzpujrtí v ΙΙ^Ιοιμι^ιο^ roztok se promne 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% ' (hmoOnott/tbjθm) vodným roztokem Ьу<!г^о£г^по^ь1111te»w sodného, vysuší se sÍHnem Utřečnltým a zahnutí se. Vyyištěním odparku cUrtImáotrral.í ne ^ИИиг®^ ze p^uití smítal stejných objemových dílů ethylacetátu a cykl-oh^eou jako elučního činidle ee získá 2,1 g žádaného produktu.

6. Roztok 1,8 g sloučeniny získané postupem popsaným v poznámce 5 ve 30 ml ethylu a· 1,5 hodiny hydrogenuje za rtmooferickéhh tlaku v přítomnosti 0,1 , g kysličníku platičitáho jako katalyzátoru. Re akční směs se a filtrát se odppaí, čímž se získá 1,4 g o-feoyleldli8iinového derivátu, který se používá bez dalšího čištění.

7. Pracuje se postupem popsaným v poznámce 5, ze pooužtí N-(ttrc.bltylox1krrbolnyl)4 -íšicí^ou ,namísto N·(herc.butyho:1rkrrbhoyl)-DL-fen1lglyciou.

8. 2 g produktu připraveného postupem popsaným v poznámce 7 se v 15 ml tetrahydrofuranu a 30 ml ethan^u 3 hodiny katalyticky hydrogenuj za atmooferického tlaku v přítomnosti 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Pó filtraci síísí г , zahuštění filtrátu se získá 4,5 g viskozního olejov^ého produktu, který se používá bez dalšího čištění.

Poté se opakuje, postup popsaný v poslední části příkladu 1, , 5 nebo 10, za pouužtí vždy příslušně substitoovaného O4feoylendiaiinu a vždy příslušného dif tnyŠieth,yl“ nebo terc.bu1y--4-dibгímiethylenrmino-3-rcetox;1meehh1cef-3-eιí-44karbOhy1Stu<₁ Jeden z produktů , této reakce ae rovněž podrobí dalším chemickým přeměnám. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

T 'bulka III

R* 1	R2 3	Poznámka
H -N-C-OC^-t II 4 * * 9 O		1 2, 3, 4
“3	CH(C6H5)2	5, 6, 2, 7
NHCOCH-j	CH(C6H5)2	8., 9
NH-C-CXCrH- II i 65 °M 1	CH(06H5)2	1, 2, 3, 10
1 O=C-OC4H9-t

, 11 , 12, 13, 14 “NH-C-CH_oNHC-0C.H_Q-t t-C.H<

II ² II ⁴⁹ * o o

Poznámky:

1. Reakce se provádí v suchém tetra}yrdrhfurrnl.

2. Reakce se provádí 20 hodin při teplotě místnooti.

3. Produkt se čistí chromtohgsafLí ,při nízké teplotě, za poožžtí směsi dichlo:me-. thanu, mettaanolu a kyselina octové (98:1,3:0,7 ,objem/objem/objem) jako elučního činidla.

4. NMR spektrum produktu obsahuje nás ledu jcí signály (pe:rde!lterhdiieehy1ssULfhxid.):

1,4 (®, 9H), 1,8 (s, 3H), 3»64 (m, 2H), 4J3 (m , 2H), 4,66 a, 4_S92 (kvartet, 2H), 5^ (d, 1K), 5,95 (d, 1), 6,93 (s, 1H), 7,12 (sj 1), 7,2 až 3,6 (m, 13H).

226025 72

5. Reakce se provádí ve směsi mmthanolu a tztrvhyfrsfuranu (1:10 Ο^^ζϊ^<^1^_<]ζ^ .

6. Postup stejný jako v poznámce 3, rozpouštědla se však í v poměru 995:41 (objem/objem/objem). '

7. NMR spektrum produktu obsahuje následujcí signály (oerfzutzrsfimeZhtУ8ulisxif): 2,0 . (s, 3H, 3,7 . (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,71 až 4,97 (kvvatet, 2H), 5,37 až 6,0 (kyvatet, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,1 až 7,6 (m, 13H).

8. K roztoku 0,47 g sloučeniny ořⁱO^гj^vzué postupem podle poznámky 7 ve ' 20 ml eetj- nolu a 10 ml dloxanu se přidá 0,2 g kysličníku platič^ého a směs se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě míítnooti za jtuooizricкého tlaku. Kaaalyzátor se odstra/ií a směs se zahuusí, ^esmⁱ se zís^{ká 0,42 g} maz^roduktu obsahujc^o ve významu symbolu R¹ aminoskupinu ^a v^e významu symbolu ^{r2 f}ifanyluz^etylovst stopnu. ,

Tento moezprodukt . se rozpuutí v suchém dichls]tmeehjnu a k roztoku se přidá 1 ekvivalent jceeantydridu· Směs se nechá reagovat při teplotě míítnooti v dusíkové a^^^a^l^<^iře, načež se zpracuje postupem popsaným v poznámce 6. Finální produkt se dále čisti vysrážením etherem z roztoku ve směsi dichlolmeehjnu e

3_— 2 · 3

9'. Produktem je směs . A^J a A -isomeru. NMR spektrum -isomeru obsahuje následující signály (ozrdeutersdimeZkyУssUioxid): 1,87 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,67 (m, 2H), 4,3 (kwaltet, 2H), 4,7 . a 4,93 (kvvatet, 2H), 5,35 a 5,90 (kyvatet, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,4 (s, 13H), 8,35 (m, 1H).

11. Reakce se provádí 7 hodin při teplotě .mZí^oos!.

12. Postup stejný jako v poznámce 3. R^2^j^c^ouš^(^(^íla se o^ouUivvjí v poměru 990:5:5 (obj e[m'obj ew^obj em).

13· Sloučenina se dále čistí vysrážením z roztoku v minimálním mmoožtví směsi ^^^гmethanu a mmthanolu etherem.

14. NMR. spektuum produktu obsahuje ' následující signály (perfzuezrsfimettylзulfsxif). 1,35 (s, 3H), 1,5. (s, 3H), 2,0 (s, 3H, 3,6 (m, 4H, 4,3 (dd, 2H, 4,63 a 4,94 (kvartet, 2H), 5,2 a 5,85 (kvvatet, 2H), 6,7 až 7,1 (m, 4H), 8,05 (m, 1H).

Příklad 25 ‘ .

Postup popsaný v příkladu 1 nábo 7 še opakuje za pouužtí vždy příslušného eerc.Sutylatezru jako výchozího maaeriálu. Tímto způsobem se získají následujcí sloučeniny:

Tabulka I .

RCH.

T CH₂OCOCH_a COOH

Poznámka

CN

CONH₂

4, 2, .

Poznámky:

1. Reakce se provádí 2,25 hodiny ve směsi ste^iých objemových dílů trifluo:ooctsvé kyseliny a anisolu, při teplotě místnoosi.

2. ReeJkční směs se ' odpaří, zbytek se rozpuutí ve směsi dicllorтаetlaou a methanolu, a produkt se z roztoku yysráží etherem.

3. NMR spektrum produktu, rezidujícího ve formě soli s kyselinou triflsooocSovol, obsahuje následnicí signály (perdeuterodimeehlllulfsxid): 2,03 (s, 3H), 3,42 a 3,67 (kvaatet, 2), 4,01 (s, 2H), 4,71 a 5,01 (kvaatet, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,9° až 7,45 (m, 3). '

4. Reakce se provádí 1,5 hodiny při teplotě místn>oti v taifluoaohtsvé kyselině.

5. NMR spektaum produktu, reznl^ícího ve foamě soli s kyselinou taiflooooc0ovol, obsahuje následnicí signály (peadeuteasdimθe^hllslfsxid): 2,07 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,0 až 4,0 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,65 až 7,45 (m, 7H).

VýcHozi matteiály, používané při shora popsaném postupu, je možno připravit následovně :

Roztok 6 g 1-amioo-2-nitso4--Уyo;Imetllylbenzeol ve 100 ml ethano! se 1,5 hodiny hydaogenuje za atmosferickélo tlaku.v přítomnooti.3, ú g 10% (lmoOnost/lmoSnost) paladie na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 1,2-riamino-4-kyenmethylbenzeo, který se^ používá bez dalšího čištění. <

K 1,03 g 1,2-riamino-4·-kyeometlylbenzenl se pomalu přidá 7 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se 90 minut zahřívá na 90, pak se vyH-je do 50 ml vody s ledem a hydroxidem sodným se hodnota pH upraví na 8. Sraženina, která se vyloučí po ochlazení, ' se odloží a vodná fáze se. zaJmutí k suchu. Zbytek se extrahuje acetonem, extrakty se zahnutí a odparek se chrométografne- na silikagelu ze podití smžěi dicHormethanu a methanolu s měnícím se poměrem jednotlivých komppnent od 9:1 do 8:2 (objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 0,65 g 1 ,2-diemino-4-karbamollmetlylbenzenu_J který se používá bez dalšího čištění·

Opakuje se poslední část příkladu 1 s tím, že se jako výchozí maaeeiály pou^jí vždy příslušný o-feoylendiamio a eerc.Uulyl-7-diSrmmmethylenamios-3-e.cetoxlmetlylhef-3-em-4-kaobsxylát· Tímto způsobeip se získají následnicí sloučeniny:

T a b u 1 k a III . .

CONH₂

Poznámka , 5, 6, 7, 8

Poznámky: ·

1. Reakce se provádí v suchém tetrJhllrrsfloaol·

2. Reakce se provádí 5 hodin při teplotě míítoosti·

3. Produkt se čistí ^γοο-ΕοιγοΕΙ! na silikarelu při nízké teplotě, za pouuití seísi dichlormeOhanuj methanolu a tyseliny octivé (95:4:1 objem/objee/objem) jekl, elučního činidla.

4. Prodlet taje za rozkladu při 11'6° a jeho NMR spektru- obsahuje následnicí signály (perdeuttri-eehaaoi): 1,53 (s, 9H), , 2,05 [s, ' 3H), 3,38 a 3,67 (kvaatet, 2H), 3,.88 (s, 2H), 4,72 e 5,06 (kvartet, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,8 ai 7,4 ‘ (m,

5. Reakce se provádí 20 hodin při teplotě -Íítnnisi.

6« Postup stejný jako v poznámce 3; rozpouštědla se pouuivají v poměru 93:5:7 (objee/obj em/ob j e—).

7. Sloučenina se dále čistí vysráření- etherem z methanolického , roztoku.

⁸. ΐδ spektrum produktu otaahuje následnici pás^y ^Brr-echdka, _ _v ce^-): 1 760^,

720, 1 660 a 1 575.

P ř , i k 1 a d 26

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje - za pouuití diftnyleee^urč-7-(2-ieidazolyl)^1^^--80600^^-^^06^3-6---4-karb^^láOu jako výchozího eaaoeiálu. Tíeto způsobem se připraví ráslednící sloučenina:

COOH

Poznámky:

1· Reakce se provádí 1 hodině při teplotě eíítnooti ve seísi enisolu a‘trifuuoroctové kyseliny (3:1 objem/objee). , Produkt se rozpuutí v minimální- miolství seísi dichloreethanu a methanolu, a vysráží se seísi etheru a hexanu. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perdθutθrldleettučsulflxid + deuter^ovaná kyselina OrifuuorocOová): 2,0 (s, 3H); 3,7 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, ‘ 1H-), 5,7 (d, 1H), 7,2 ,(s, 2H).

Výchozí ^eat^e^i^i^íl používaný při shora popsaně- postupu, je možno získat následujícízplsího-. . '

K roztoku 0,174 . g difenyleβtlНУ.-7-(1-Uydroχy-2-i-idθzolin-2-yl)aeihl-3-8Cθ0o:Jyeeth^^Lcei^«^2^-e--4«^karbox^íLá0u (připraven postupem popsaným , v příkladu 13) v 1,5 ml dichlormethanu ee za ráchání při teplotě -40° přidá nejprve 98 mg 2-i'luor-1-eethylpyridinuue-p-tolueneulfonátu a pak 147 /lL čerstvě destilovaného 02,1611^8-11^ , v 1 . ' ml suchého dichlor-ethanu. Po jednohodinové reakci při teplotě -40° se přidá 90 pl Orifuuoroctové kyseliny, s—Bs se zředí dichlométhanee, dvakrát se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranehořečnatým, roztok se , zahuutí a zbytek se chroeafooгrďnt při nízké teplotě na silikαгtSu, ze pouuití éeísi,dychlci-ethanu, methanolu a kyseliny‘octivé s . proměnný— poměrem jednotlivých komponent od 100:0:0 do 92:4:4 (objee/objee/objem ) jako elučníhi . činidla. Tímto způsobe— se získá , 0,105 g difenyleet^ul-7-(ieiΛtzlS-2-y))eminc>-3-aceioxčeetНčlcef-3-ee-4-kerboqirlátu, ‘ jehii NMR spektrum obsahuje následnicí signály (perdeuteridi-eethysulfixid + ♦ deuterovaná kreslina octová): 2,0 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,4 (d, 1K), 5,7 Cd, IH), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,3 (s, 10H).

V ř i k 1 a d 27 .

Póstup popsaný v příkladu 7 se opakuje za pouuití příslušných 0trc.butylts0trů jako Výtazích látek. Tímto způsobem se získají následnicí sloučeniny:

R

соон

к.

Poznámka

CH₂0C0CH₃

4, 2, 5

Poznámky:

1. Reakce se provádí ve směsi trilžioioctovt kyseliny a řnisilž (3:1 objei/objem) po dobu 45 minut.

2. Produkt se vysráží z roztoku ve směsi dichloreehaou a mithanolu etherem.

3. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě soli s kyselinou trifžioiocioviž, obsahuje následnicí signály (períeuteriíiieehhčsulfixií + deu-ter^ovaná kyselina octová): 2,05 (s, 3), 3,2 až 3,8 (m, 3), 4,0 (t, 1H), 4,9 až 5,1 (m, 3), 5,45 (Široký signál, 1), 6,8 (d, 2), 7,2 (d, 2).

4. Reakce se provádí ve směsi trifžiorociovt kyseliny- a toluenu (2:1 objem/objem) po dobu 30 minut.

5. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě hydrobrimidž a trifžuorrcetátž, obsahuje následnicí signály (prrdrutrridiieel·hlsužtixií): 1,72 (s, 8), 2,09 (s, 3) ,

3.8 až 4,0 (široký signál, 6), 4,7 až 5,1 (široký sognál, 4), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1),

6.9 až 7,5 (široký signál, 3), 8,5 (široký signál, 1H).

První z výchozích iaaeeiálů, používaný při shora popsaném postupu, je možno připravit následujícím způsobem:

K suspenzi 21,2 g p'-brnzyloxybeozřldehydž ve 400 ml methsmolu se při teplotě 5° přikape 6,1 g nitroieehřOž. R^í^T^í^i^íí směs se 45 minut míchá při teplotě 5 až 10°, načež se za míchání vnese do 25 ml 5N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se promyje vodou a po překrysta1ivání ze 400 ml ethan^u poskytne 18,7 g 1nOitro-2·((p-benzylixy)í^enylete^^lenu, jehož NMR spektrum obsahuje následnicí signály (períeuteriíiieeehlsulfixií): 5,2 (s, 2), 7,15 (d, 2), 7,45 (s, 5), 7,85 (d, 2), 8,15 (s, 2).

Suspenze 1,275 g shora připraveného nitro ethylenu ve 30 ml ethan^u se přidá k 3 ekvivalentům hydroxylaiiou (připraven z hydrichloriíu) v 10 ml methanolu. Směs se 2 hodiny míchá, pak se odpaří k suchu a zbytek se vyjme směsí chloroformu a ethan^u (9:1 objem/objem). Roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1-hydroxyaíioo-1-(p-brnJprloiχ)ftlΌlL2-nnerirehřO, jehož NMR spektrum obsahuje následnicí signály (perdeutrridiíerthlsužfixií): 4,8 (m, 3), 5,15 (s, 2), 7,05 (d, 2), 7,4 (d, 2), 7,5 (s, 5).

Suspenze 0,56 g shora připraveného derivátu nitrcch-renu ve 30 ml ethan^u se 18 hodin hydrogenuje při teplotě iíítnooti ze tlaku 0,3 MPa v přítomnooti Reney-niklu a 10% (hmotnost/hmotneot) palata na uhhí. směs se z^ilt^r^uje, filtrát se odpaří a zbytek se rozpuutí ve směsi íichloríethanž a etheru, obsahnící minimální iiiožtví iethanolu potřeb

826025 né к rozpuštění. К tonuto roztoku se přidá suchý methanolický chlorovodík, přičemž se vysráží 1,2-diamino-1-(4-hydroxy)fenylethan-hydrochlorid, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeutsrodimethylsulfoxid * deuterovaná kyselina octová): 2,9 (m, 2H),

4,1 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,0 (d, 2H).

Za použití obecného postupu popsaného ve druhé části příkladu 14 se shora zmíněný diamin, ve formě volné báze, nechá reagovat s terc.butyl-3-methyl-7-dibronimethylen8minocef-3-em-4-karboxylátem. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsí dichlormethanu a methanolu (nejprve 3:97, pak 5:95 a nakonec 10:90 objem/objem) jeko elučníhh činidel. Získá se terc.butyl-3-methyl-7-£4-(4-hydroxy)fenyl-2-imidazolin-2-yl]aminocef-3-em-4-karboxy lát, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeutsrodimethylsulfoxid): 1,45 (s, 3H), 2,0 (a, 3H), 3,2 až 3,75 (m, 3H), 4,0(t, 1H),

4,9 až 5,15 (m, 3H), 5,55 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).

Druhý z výchozích materiálů, používaný při shora popsaném postupu, je možno připravit následovně:

К roztoku 93 mg terc.butyl-3-acetoxymet!ýl-7-(5-aminomethylbenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylátu ve 2 ml dioxanu a 3 ml methanolu se při teplotě 20° přidá nejprve 30 mg dimethoxyhexahydro-1H-azepin-1-ylmethanu a pak triethylamin. Směs se ochladí na 0% 30 minut se míchá, pak se к ní přidají 2 ekvivalenty bromovodíku v methanolu e rozpouštědlo se odpaří· Zbytek se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu a triethylemin-hydrobromid se vysráží přidáním etheru. Produkt se vyčistí chromatografií na křemičitanu hořečnatém, za použití směsi dichlormethanu a methanolu (98:2 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se terc.butyl-3-acetoxymethyl-7-(5-hexahydro-1H-azepin-1-ylmethylonaminomethylbenzÍmidazol-2-yl)aminocef-3~em-4-karboxylát, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,63 (s, 9H), 1,7 (s, 8H), 2,17 (s, 3H),

3.3 až 4,0 (široký signál, 6H), 4,67 (s, 2H), 4,75 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,8 až 7,5 (m, 3H), 8,43 (s, 1H).

Příklad 28

Postup popsaný v příkladu 7 se opakuje za použití terc.buty1-7-(4-aminomethy1-2-imidazolin-2-yl)emino-3-methylcef-3-em-4-karboxylátu jako výchozího materiálu, Produkt < se vysráží z dichlormethanového roztoku etherem, čímž se ve výtěžku 50 % získá di-trifluoracetát 7-(4-aminomethyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-methylcef-3-em-4-kerboxylové kyseliny, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (deuteriumoxid): 2,0 (s, 3H), 3,2 až

4.4 (m, 6H), 4,4 až 4,7 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

Г

Terc,butyl-7-(4-aminomsthyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-methylcef-3-em-4-karboxylát, používaný jeko výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem:

К roztoku 3 g 1,2-di(terč.butoxykarbonylamino)-3-hydroxypropanu a 2 ml triethylaminu ve 30 ml dichlormetanu se při teplotě 0° přidá za míchání 1 ,0 ml methensulfonylchloridu. V míchání při této teplotě se pokračuje ještě 1 hodinu, načež se reakční směs promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, vysuší se a rozpouštědlo se odpaří, Čímž se získá 2,9 g 1,2-di(terc.butoxykerbonylamino)-3-methan8Ulfonyloxypropanu o teplotě tání 94 až 96°.

К roztoku 0,825 g natriumazidu ve 2,5 ml vody se přidá roztok 2,34 g shora připraveného methansulfonátu v 60 ml dimethylacetamidu. Směs se pod argonem 7,5 hodiny míchá při teplotě 60°, načež se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje vodou, vysuěí se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru (50:50 objem/objem) jako elučního Činidla. Získá se 1,2-di(terč.butoxykarbonylamino)-3-azidopropan, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (deuterochloroform): 1_э45 (s, 18H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), , 3,65 až 4,1 (m, 1H), 4,75 až 5,3 (široký signál, 2H).

K roztoku 1,15 g shora připraveného azidu v 10 ml anisolu se při teplotě 0° - při-kape 5 m. ΙιϋυιοΓοον^ kyseliny. Směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě 0° a pak 1 hodinu při teplotě mísSnav8i( rozpouštědlo se odpaří a zbytek se tri tupuje nejprve se směsí etheru a pztroletheru, a potom s patroletherem, za vzniku - 1,1 g di-trifUuorrcrtátu příslušného volného diaminu.

K roztoku 1 ,029 g shora připravené soLi diaminu ve - 3 ml methanolu se přidá 0,324 g sodného. Po promíchání se přidá nejprve 37 ml tetratydrofuranu e pak 1,32 g trгCbbutyl-7-diVrzmrt^ylenamino-3-mzrhylcef-3-em-4-tario:χrlátu. Směs se 2 hodiny míchá, · pak se rozpouštědlo odppaí, zbytek - se rozpětí v minimálním mnnoství dichlormethanu a a produkt se vy sráží směsí etheru a p^itrolet^heru. Produkt se čistí chromaaovraaií na silikagelu za poožžtí nejprve smměi stejných objemových dílů dichlormethanu a etheru a pak stejné směsi, obsahuuící postupně se zvonící podíl mmihanolu (od 1 % do - 6 % objem/objem) jako elučního činidla. Získá se terc.bžtyl7--(4r_8Zioozethyl-2-izidjiolln-2-yl)эzlao-3-met]ýlcef-3-^-4-^^0^101 ve formě hydratovaného hydгvbrvmidž, jehož NMR spektrum obsahuje následnicí signály (deuterochloroform + deuteromethanoo): 1,45 (s, 9H, 2,1.5 (s, 3), 3,4 až 4,1 (m, 7), 5,1 (d, 1), 5,35 (d, 1H).

Roztok 42 mg shora připraveného jzldomerth1derivátu ve 2 ml ethanolu a 1 ml chloroformu se 20 hodin hydrogenuje při teplotě místnooti - za tlaku 0,3 MPa, - v přítoonovti kysličníku plati-čitého jako katalyzátoru. Kaaalyzátor se odstraní dekorací, odstředěním a filtrací - přes jemný porézní filtr, a rozpouštědlo se vdpoaí. Ve výtěžku 70 % se získá terc·iutyl-7-(4-ιmlooo·rlhrУ2-loidazolin-2-yl)aolno-3-oethylcei-3-eo-4-кarioзyУát jako hydгvchlvrld-^ydrobrooid. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (deuterochlorofoím + perdržteromzthano0): 1,45 (s, 9H), 2,05 (s, 3), 3,0 až 3,8 (m, 7), 5,1 (d, 1), 5,35 (d, 1).

Příklad 29

Postup popsaný v příkladu 7 se opakuje s tím, že se pobije pouze trífuooroctové kyselina, pracuje - se při teplotě 0° a jako výchozí zθjtriál slouží Еггс.ЬЛуН-Т-О-methoxybenzizidвjoV“2-yl)jZino-3-merhhУcef-3-ez-4-ktabi)o:y1ft. Ve výtěžku 69 % se získá 7-(1-zetho:)Q;rbbraizZiθazO-2“·yl)azino-3-zzt]hylcef-3-ez-4-karioxyfoíá kyseliny ve formě hydratované soli 8 kyselinou trifUoooocOoíVž( jejíž NMR spektrum obsahuje následnicí signály (oerdeutervdizeelhУlJuUivxid): 2,10 (s, 3), 3,40 (d, 1), 3,60 (d, 1H), 3,72 (s, 3H, 5,23 (d, 1H), 5,67 (d, 1), 7,18 až 7,58 „ (m, 4).

Ter?r.buuyy-7- (1~metho2χ1iraimidajol--2y1)eminao-зmzthy1lcr-3-em---ktabivy1ft, - používaný jako výchozí maatriál je možno připravit následujícím způsobem:

Směs 1,48 g 1--aztho:^benzimidazolž a 2,27 g a -iromisoiut1rof enonu se v 6 ml toluenu přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí - a vyloůčená sraženina o hmoonoosi 1,0 g se shrommád,. Směs 0,75 g této sraženina a 0,54 trrc.ižtyl

-7-яaino-3-zethylcei-3-ez-4-karioχylátu se ve 4 ml [йвМапок 6 dnů míchá při teplotě Mílnaos!, pak se přidá 25 ml dichlormethanu, výsledný roztok se promyje vodným roztokem hydгogernžlfδitjOž sodného, vodou a roztokem chloridu sodného., vysuší se sírnnem hořečnatým a roDDouRtZiri.o ae odpoaí. Zbytek se čistí chromoaovrraií na 8llikagrfž ze p^užtí směsi stejxých objemových dílů etheru a dichlormethanu jako efžiního činidla. Získá se

1ггс.Ьц1у----(1 orttO!pзyrbeniioidjivl-2-yl) aolno-3-oeth1lcei-3-ro-4-kaгioзqrУát( který se používá bez dalšího čištění.

Příklad 30

Opakováním postupu popsaného v příkladu 1 nebo 7 je možno se použití vždy příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:

ch₂ococh₃

N—N ch₂s-(' II

N—N

I

CH₂SO₃H

COOH со₂с₂и₅

H

N—N

CH₂s-< II l|l—N CH(CH₃)₂

CH₂S-(/ ~P

N-N H

Poznámka

N—N cHjS-f II

N—N

I ch₂cf₃

N—N

CHjS-f II

N-N

I

CH₂CH₂SCH₃

Poznámka

0)200003 )0020202

N—N ^CH2^s-(/ ' II

N—N

I

CH3 )002020)2

N—N ) )0020202 ^СН ₂в^~”

S—N

Poznámky:

. NMR spektrum produktu obsahuje následníci signály (řerdeutertdimmrtulsulftiid + + drutrrtvθná kyselina octová): 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1)), 4,33 (d, 1), 4,6 (d, 1), 5,12 (d, 1.H), 5,58 (d, 1), 6,83 (s, 2)) , 9,49 (s, 1).

2. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály Sřerdrutrrtdirmthlsulftiid + + deutero^aná kyselina octová): 2,03 (s, 3), 3,43 až 3,6 (kvartet, 2Ю , 4,72 až 5,0 (kvartet, 2)), 5,16 (d, 1H), 5,7^1 (d, 1), 7,24 (s, 1).

3. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (řrrdeutrrtdimerhylsulftxid): ,22 (t, 3), 2,03 (s, 3), 3,32 až 3,61 (k^e^a^tet, 2), 4,17 (kvsaret, 2), 4,56 až 4,93 (kvartet, 2), 5,14 (d, Ή), 5,67 (kvartet, 2И), 701 ' (d, Ж), ' 7.,28 (s, 1H).

4. NMR spektrum produktu ve formě dihydrátu obsahuje následnicí signály oxid + trífuooroctová kyselina): 3,3 (d, 1)), 3,64 (d, 1)), 3,92 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 's, 2), 4,93 (d, i)), 5,20 (d, 1), o,56 (s, 2), 6,75 (d, 1H), 7,25 '(d, 1H).

5. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou ř“ttlurnsulOontvtu obsahuje násle(uuicí signály (řrrdrutrrtdimmthylsuiftiid + deuterovaná kyselina octová): 2,32 (s, 3), 3,64 (d, 1И), 3,9 (d, (H), 4,19 (d, (H), 4,46 (d, ' H)_r 5,05 (S( 2Η) ( 5,17 (d, 1H) ( 5,57 (d, I), 7.0^3 ((s (H)) 7,14 (d, O)) 7»54 (d, 2H). *

6. Produkt ve formě hydrátu taje ze rozkladu při 219 až 220° a jeho NMR spkktumm (drutrrUumtxid + tríluuoroctová kyselina) obsahuje náselduuicí signály: 1,50 (d, 6),

3,6 (d, D), 3,83 (d, D, 4,2 (s, 2), 4,6 až 5,1 (m, D), 5,48 (d, 1), 6,82 (s, 2), (jeden řrtton/1“lθkrmmového ' seskupeni zakryt signálem vody). *

7. Produkt ve formě ^r^álního hydrátu taje při 244° a jeho NMR spektrum obsahuje signály (druteг:Uumoxid + trifUuoroctová kyselina): 3,03 (d, I)), 3,32 (d, I), 3,58 (d, I)), 3,78 (d, I)), 4,95 (d, 1)), 6,32 (s, 2), (jeden proton β-lakammového seskupení je zakryt signálem vody při 4,6 až 4,8).

8. NMR spektrum produktu ve formě parciálního solvátu s всеtonem obsahuje následující signály (deuteriumoxid + trifluoroctová kyselina): 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, IH), 4,14 (а, 2H), 4,98 (d, IH), 5,0 (kvartet, 2H), 5,26 (d/, IH), 6,64 (s, 2H).

9· NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid + + deuterovaná kyselina octová): 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, IH), 3,76 (d, 1H), 4,36 (ěs, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, IH), 5,52 (d, IH), 6,82 (s, 2H).

10. NMR spektrum produktu ve formě směsi solí s kyselinou p-toleunsulfonovou a kyselinou octovou obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,6 až 1,9 (m, 2H), ^r

2,05 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,3 až 3,7 (m, 4H), 4,9 (kvartet, 2H), 5,17 (d, IH), 5φ63 kvartet, IH), 6,61 (s, IH), 7,28 (kvartet, 2H), 8,8 (s, IH).

11. NMR spektrum produktu ve formě směsi solí s kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou octovou obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,6 až 1,9 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,3 až 3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (а, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,70 (kvartet, IH), 6,58 (s, IH), 8,65 (s, IH).

12. NMR spektrum produktu ve formě směsi solí s kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou octovou obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid): 1,6 až 1,9 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (в, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,50 (d, 1H),

6.57 (s, IH), 7,84 (s, 1H).

13. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid + ♦ deuterovaná kyselina octová): 3,47 (d, 1H), 3,71 (d, IH), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, 1H),

5.58 (d, IH), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, 1H).

Příklad 31

Opakováním postupu popsaného v příkladu 1 nebo 7 se za použití přísluSných výchozích látek získají následující sloučeniny:

Poznámka

CHgNHg H

CHgNHCOOCR H

^CH2^S-1_SJ-C^H3

CHgOCOOCgR

Cl

R³

Poznámka

ν—n CH^-Xjl H /	Η	H	6
N—N c^s-IJLchj	CH2COCH3	H	7
N—N ch2s-jlsj-ch3	CH2OČČC4H*	H	8
N--N CH2S—— s J-CH3	CH2OCO2C2H5	CH3	9
CH, νΛι CH2S—^ ——OH N —/ 0	H	H	10
S—N CH2S-< II N—JI—CH3	H	H	11
H ch2s-Z T| j	H	H	12
Η /ΝΆΝ '•AU	H	H .	13
* Ν---Ν Ch2sA 0 A CH2SO3H	H	H	14

R* 1	R2	R3	Poznámka
CHgOH	H	Η	15
CHgOCONHg	H	H	16
N=N CH2S—1 N—CH3	H	H	17
N--N
CHíS-In?1	H	CH3CHOHCH2	18
Ch3
s---'— (CH23CO2H	H	H	19

N—N CH2S_^nJ* 1 CH3	H	(CH2)3CH3	20
CH2^ OO	H	H 4	21
N—N
CH2S—1SJ— NHC O CH3	H	H	22

CHgOCOC^ сн₂ососн₃

H (CH₂)₃NH₂ 23

H CH₃(CH₂)₂ 24

Poznámky:

1. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perdeuterodhmothylsulfoxid + + deuterovená kyselina octová): 3,2 až 3,8 (m, 4H), 5,05 (d, · 1H), 5,55 (d, 1H), 6,9 (s, 2H).

2. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perdeuterodnemt)hflsllfsxnd + + deuterovená kyselina octová): 1,9 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,5 (d, · 1H), 6,8 (s, 2H)·, 8,2 (s, 3).

3. NMR spektrum hydrochloridu obsahuje následnicí signály (perdeuterodhmetlhrlsulfoxhd + deuteroveoá kyselina octová): 2,65 (s, 3), 3,75 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, IH), 7,0 (s, 2), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 4).

4. NMR spektrum soli s kyselinou p-tuluensulUonovuu obsahuje následnicí signály (ρtrftuteoufimethylsulfoxif + ftuteouvrná kyselina octová): 1,25 (t, 3H), 2,3 (s, 3) ,

2,7 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,2 (m, 2), 4,25 (d, 1), 4,55 (d, 1H), 5,3 (m, IH), 5,55 (m, 1H), 5,8 (s, 2), 7,0 (s, 2H), 7,1 (d, 1), 7,5 (d, 1H).

5. NMR spektrum v kyselinS tri :fjuoroctové obsahuje následnicí signály:

3.6 (d, 1), 3,9 (d, IH), 5,4 (s, 1H, 5,6 (s, 1H), 6,85 (s, 2H).

6. NMR spektrum hydrochloridu obsahuje následnicí signály (perdtuttoudimeehlSfulfoxid): 3,8 (s, 2), 4,35 (q, 2), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, 1H).

7. NMR spektrum soli s kyselinou p·t^u:^ι^t^r^s^u;Lt^r^(^v^uu obsahuje následnicí signály (ptrfeuttoufimethySsulfuxif + dtuteouvrná kyselina octová): 2,15 (s, 3), 2,3 (s, 3), 2,75 (s, 3H), 3,75 (Siroký signál, 2), 4,9^5 (s, 2), 5,3 (Siroký signál, 1H), 5,65 (Siroký signál, 1111, IBS (s, !H).

8. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perfeuteoufimeethSsulfuxif + + dealerovaná kyselina octová): 1,2 (s, 9), 2,75 (3), 7,97 (2).

9. NMR spektrum pr-oduktu obsahuje následující signály (ptrdtuttoufimethlSsulfuxif + + feuteouvrná kyselina octová): 1,2 (t, 3H) , 2,1 (s, 3), 2,25 (s, 3), 2,75 (s, 3),

4,2 (m, 4H, 5,3 (m, HO, 5,4 (b, i H) , 5,8 (s, 2H) , 6,7 (d, 1), 7,1 (a, 1H), 7,5 (a, 1H).

10. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perfeuterufimethySsulfuxif + + kyselina trffluoroctuvá): 3,2 (d, 1), 3,6 (d, ÍH), 3,7 (s, 3), 3,7 (a, 1), 4,1 (d, 1H), 5,25 (a, 1H), 5,51 (d, 1H) , 7, П (s, -2H).

11. NMR spektrum produktu obsahne nás lednicí signály (ptrftuteoudimethySsulfU'xif + + kyselina trifluoioctová): 2, (s. 45 8 ž 4 ,C (m, 2H), 4,5 (s, 2), 5,25 (d, 1),

5.6 · (d, 1H), 6,9 (s , 2.).

12. W.H spektrum produktu; cbsahíje nás 1. edu jíП signály (pardeuttrudiiettlSluSfoxid):

3.6 (s, 2H) , 3,8 až 4,1 ( ,c. 2H) , ? , C6 í <, IH), 5,43 (c, IH), 6,8 (s, 2H), 6,8 až 8,1 (m, 3),.

13, NMR spektrum ρχ’uduo tu	obsahuj e ddý 1	dqdí signály (deuter^amaxid + kyselina
toifj.uortctuvá): 3,95 (d, 1 H ) ,	1.22 (či	U .	7,0 (3 iroký signál, 2), 5,52 (d, 1), 5,80
(d, HO, Ί,ΐ (s, 2), 9,C až 9.	7 61, 2N)
14« NMR spektrum poddiktu	Oj-sahu , >		.i v Jí c ď sí<-ná j.v	(ptrftuttIutfimethylsulfo.xi.f +
+ kyselina octová): 3,35 až 3,8	v (m, bH		7 ; · ř· 4,1 6 (— 2Ψ	í), 4,0 (s, 2K) , 5,2 (d, 1H),
5,35 (Siroký signál, 1) . 7,0. (	U j i1 : «
15. NMR spektrum pn'...duktu	obsahu j i?	: iJc ·	cd u.jící sígnáily	·(deuttriumoxif -»· pyridin):
3,34 (d, 1E, 3,o (d, IH', á,?·;	V (i , · H ‘) ,	'·· .· '?	Μ. 1R). 5,26 (d	., 1), 5,55 (d, 1), 6,65 .
(d, 2).
16» ΝΜλ spekt/rim pm/Ouk 1, и	obsahuj C			(pe rdeu terodime thy1sulfoxid +
+ deuttл'tvrná kyselina uot.tjž :	/и k;,	76'	4.8 (q. 2H‘, 5,	'8 (d, 1H), 5,58 (d, 1) ,
6,96 (3, 1 h) .
17. NMR spe’u..cm f mkmu.	Obsahuj t;	núsl	£.1/;П.1уг	(pe:odtuteoufimethySsslfuxif +
+ festtou>vrná i.ns <-Чп, ·a i :	j γ 4-υ { ó .	‘ h ; ?	3,74 (d, 1H), 3	,856 (d, 1H), 4,09 (s, 3),
4,17 (d, 1), 5,08 (o. 12) , 5,4	(ó i 1H· ,	6,84	6 q -t 2H) . 8,69 (	s, 1H).
18, NE i( spcktrut: pn-id-rktu	obsahuje	na. 31	e -du j í c í signály	(pt.rχdtj terufimethySsulfuxid 4
x dtυΛtrtvrná kyselina ťBcowá):	:,07 (d,	3-H) ;	2,46 (m, 2H , 3	,66 (q, 2), 3,93 (s, 3) ,
4,32 (Si^r^c^k^ý simgll:k, 2)0 7 к	5c, 1),	5 5 64	(d, 1H), 6,64 (s	, Ή).
190 NMR spektr rum pouf’jktu	obsahuje	následnicí signály;	(ptrJtutt.oufiImthySя^Ulfuxid +
+ deuterovaná kyseli ny octová):	1,7' (m,	2) ,	2,18 (t, 2H, 2	,24 (s, 3), 2,7 (t, 3),
3,44 (d, 1) , 3.73 (cl, 111 , 4,0	7 (cl. i)	, 4,4	7 (d, 1), 5,06	(d, IH), 5,54 (d, 1), 6,8

(s, 211. .

20» NW spektrum prOduktu obsahuje následnicí signály (perf¢^lteoufimethySsulfuxif + ftιuteouvrná kyselina tetuv.á); 0,9 (t, 3), 1,1 až 1,8 (m, 4H)·, 2,3 ež 2,5 (zakryto H?0, 2),

3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1), 4,34 (široký singlet, 2), 5,08 (d, 1), 5,56 (d, 1), 6,58 (s, 1H).

*

21. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perdeuteindimethylsιllinoid + + deuterovaná kyselina octová): 3,46 (d, 1H), 3,73 (d, 1), 4,17 (s, 2), 5,16 (d, 1), 5,55 (d, 1H), 6,8 (a, 2), 8,28 (dd, 1), 7,05 až 7,69 3).

22. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perdeuteindimethylsllfnoid + + deuter^aná kyselina oocovv): 2,13 (s, 3^))4-3^^41 (dl, 1), 3,73 (d, 1)) , 4,19 (d,1),

4,45 (d, 1), 5,06 (d, 1H)) 5,54 4d, 1), 6,7· (s,2)).

23. NMR spektrum produktu obsahuje následuuící signály (prrdruteindimetlýlsulinoid + + deuteinvaoá kyselina ootovvá) 4^05 (m, 2)), 2,0*7 (s, D), 2,55 (t, , 2,82 (t,2),

3,58 (q, 2H), 4,89 (q, 2H)) 4(d, 1), 5,9)(4 ,)H ), 6,78 (a, )).

24. , NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (perdeuteindimethyl8uLiooid+ + drutrrnvjná kyselina octová): 0,88 (t, 3), 1,3 až 1,78 (m, 2), 2,02 (s, 3), 2,24 ež

2,5 (m, 2И + dirmrhylзslfirOčld: 3,34 (d, 1.H), 3,62 (d, 1H), 4,75 (d, ,Η), 5,03 (d, 11)

5,1 (d, 1), 5,56 (d, 1), 6,57 (s, D).

Příklad 32 1♦

Postup popsaný v příkladu 7 se opakuje s tím, že se jako výchozí maaeriál použije vždy příslušný eeic.iltlle8ter. Získají se následnicí sloučeniny:

COOH

r’	R2	R3	R4	Poznámka
_ZX_F
—-у γ-- p.	И			’ , 2
\=/
O)
	И			1, 3
\==/
cis-My	)	cis-C)		4·, 5
trans-O^	)	trans-CHj		6, 4, 7
trenui-C!)	)	tram--)		6, 4, 8
ch3	CH3	GH'3	CH3	6, 4, 9

Poznámky:

1. Produkt se izoluje vysráženim etherem ze směsi dichlormethanu a methanolu.

2. Produkt ve formě soli a kyselinou eiifloooocnovnl má následnici NMR spektrum (perdeutrindimeehylвulinoid + dealerovaná kyselina octová); 2,1 (s, 3) , 3,25 až 3,7 (m, 3), 4,1 (t, 1), , 5,0 až 5,3 (m, 1H), 5,1 (d, 1), 5,45 (d, 1), 7,1 až 7,5 (m, 4).

3. NMR spektr rum produktu ve formě soli a kyselinou trifloonocOovnl obsahuje následnicí signály (perdeuterodimetthrlaulfooid + deuterovaná kyselina octová):2,1 (s, 3), 3,3 až 3,75 (m, 3)), 4,1 (t, 1), 5,1 až 5,5 (m, 3), 6,9 ež 7,3 (m, 4).

4. ProdiUct ее izoluje vyerážením etherem z methanolu.

5. Produkt reznu-tující ve formě smčěi solí s kyselinou bromovodíkrvrl a kyselino)u eгiflrooo otovou taje za rozkladu při 190° a jeho NMR spektr rum obsahuje 'iálednící signály (perdeuterrřimβeehrlяuli^,oxid + deuterovaná kyselina octová): 1,1 (d, 6H) , 2,08 (a, 3) , 3,32 (d, 1), 3,58 (d, 1), 4,1 (m, 2), 5,08 (d, 1H), 5,4 (d, 1).

6. Reakce se provádí v toluenu a kyselině erifluorrеtc>vé.

7. Produkt ve formě směsi solí s kyselinou brr·movodíkrvrl a kyselinou tгiflroooctϋvrl, obsahnící 20 % еis-iromerl, má seererеhemii rdρooVdřtíеí 1-threr-2,3“dtθminoblttnu, taje za rozkladu při 165 °C a jeho NMR spektr rum (perřeuterrřimethyУsulfrxid + deuter^aná kyselina octová) - obsahuje následnicí signály: 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2 až 3,8 (m, 4), 5,05 (d, 1), 5,36 (d, 1).

8. Produkt ve formě smměi solí s kyselinou bromovcd^^^ a kyselinou erifjuorrеervou má stereocnemU rdpcoVdřaíеí d1threr-2_íЗ-dtaminrЪuttπu, taje ze rozkladu při 165 °C a jeho NMR spektrum (perřeuterrdimethyУsuliOxiř + deuterovaná kyselina octová) obsahuje následují signály: 1,2 (d, 6), 2,02 (s, 3), 3,2 až 3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1), 5,35 (d, 1H).

9. NMR spektrum produktu ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkrvru a kyselinou triLlrooocrovrl obsahuje následnicí signály - (perřeuterrdimetlhУsuУioxiř + deuter^aná kyselina octová): 1,22 (s, 12), 2,1 (s, 3), 3,35 (d, 1), 3,63 (d, 1H), 5,1 (d, 1)_л 5,35 (d, 1).

látky používané při shora popsaném postupu je možno připravit opakováním druhé ěásti příkladu 14 za poujití terCbUutyl-3-methyl-řidr0mommethylitaminoеefзЗ-em-4-ktrbrχyУátu a vždy příslušného diaminu jako výchozího materiáll· Tímto způsobem se získají následnicí sloučeniny:

^r1 R^{2 r3 r4} Poznámka

cis-CHj	H	d.S“CH3	H	3
trans-Oj	H	trans-CHj	H	4
tran-CCH^	H	trans-Oj	H	5
CH3	CH3	CH3	CH3	6

Poznámky:

1. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (ρerdruOrr¢methfnol + deutepovaná kyselina octová): 1,5 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 ai 3,8 (m, 3H), 4,15 (t, 1H),

5.2 ai 5,4 (m, 1H, 5,15 (d, 1H), 5,45 (d, 1), 7,1 ai 7,5 (m, 4).

2. NMR spektrum produktu obsahuje následnicí signály (pereruteгodioerOtllulfrxid):

1,5 (s, . 9H), 2,0 (s, ' 3H), 3,3 ai 3,7 (m, 3H), 4,1 (0, 1H), 5,1 ai 5,6 (m, 3H), 6,8 ai

7.2 (m, 4H).

3. Produkt získaný z meeo-2,3-diθmiarbu0anu taje při 197 ai 198 °C a.jeho NMR spektrum obsahuje následnicí signály (perdeuteroeimeehylsulfoxie + deuterovaná kyselina octová): 1,08 (d, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,36 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 5,1 (d, 1H),

5.47 (d, 1H).

4. Produkt, získaný z 1-ttreo-.2,ЗedfaDlinobutfnu, obsahuje 20 % cis-ioomeru, taje za rozkladu při 145 °C a jeho NMR spektrum obsahuje následnicí signály (pereeutrrodiaethylsulfoxid): 1,15 (d, 6H), 1,44 (s, . 9H), 1,95 (s, 3), 3,2 ai 3,75 (m, 4H), 5,05 (d, 1H, 5,35 (d, 1H).

5. Produkt získaný z d-ttreo-2,3ddfaminobžtaau taje za rozkladu při 140 °C a jeho NMR spektrum obsahuje následnicí signály (prr.deutrrrdioetltrlsžlfoxie + deuterovaná kyselina octová): 1,23 (d, 6), 1,45 (s, 9H, 2,03 (s, 3H, 3,2 ai 3,9 (m, 4H), 5,15 (d, 1H),

5.48 (d, 1H).

6. Produkt se oddělí od 7 a-isomeru, který jej doprovází, chroamátograií na sili- kagelu při teplotě -10 °G, za ppouití ^měl dictloImrOtfau, a kyseliny octové (95::2,5:2,5 objem/objem/objem) jako elučního činidla. NMR spektrum 7//-isomrru obsahuje následnicí signály (perdežteroeiaethyl8žlíOxid + deuterovaná kyselina octová): 1,2 (s, 12H), 1,48 (s, 9H), 2,0 (s, 3), 3,35 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

1.2- ditainao-1-4-flžorfrayl)rttfa, používaný jako meziprodukt, je možno připravit následujícím způsobem. Reakcí 4-fluorbenzaldehydu s nitoomethanem v methanolu se získá odppoVdefící /-nitroitlrea o teplotě tání 98 ai 100 °C. Tento /-natroitlгra poskytne reakcí s 0-beazylhydroxyaaminem v methanolu olejovitý 1-benzyloxyfminr-1-(4-flžorfrayl)-2-aitrorttfa. HyHrogeaací tohoto produktu za tlaku 0,3 MPa v ethano^ za pouuití paladie na uhlí jako katalyzátoru v přítomnooti chlorovodíku se získá pevný 1,2-eitaiaao---(4-flžorfrayl)-e!thta-eitleгochlorie, ja^oi NMR spektrum obsahuje následnicí signály (pereeuterodime ^^^^οχΐά ): 3,2 ai 3,75 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 7,2 ai 7,8 (m, 4).

1.2- diaminoo‘l-(2-tydгoχyfenal)ethaa, používaný jako meeiprodukt, je možno získat následujícím .způsobem. Reakcí 2-hydroxybenzaldehydu, brazylbromidu a uhličitanu draselného v . acetonu za varu pod zpětným chladičem se získá 2-beazynoxlbenzθldetld. Tento produkt poskytne reakcí s nitromethanem a hydroxidem sodným v methanolu odppoVdetící který se podrobí .reakci s hydroxylaminem v methanolu za vzniku 1 -tydroxyaminu-1-(2-brnzylrxyfrnal)-2-aitrortttaž. HHdrogeaací tohoto produktu za tlaku 0,3 MPa v ethano^ za .pouiioí po^dia na uhlí v přítomnooti chlorovodíku se · získá 1,2-diaaiao-1-(2-tydroxyfeInl)‘rthfa-ditydrochtorid, jehoi NMR spektrum obsahuje následnicí signály (perdrutrrrdimettllsulfoxid + : 3,4 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 6,75 ai 7,5 (m, 4), 8,7 (široký ⁱi^gaá:l.^, ^l^-).

Příklad 33

Postup popsaný v příkladu 1 se opakuje za pobití vidy příslušného difenylmethyl esteru jako výchozího aaftriálu. Získaj se následnicí sloučeniny:

COOH ^{r1 r2} Poznámka

N-N CHeS — V-OH CH3 O		1, 2, 3
C^OC^		U 4
C^OCO-£)		1, 5
		1, 6
N—N
ch2s—L· A z s ^SCH3		2, 7
N--N
ΑΛ		1, 2, 8, 9
CH2S SH
ch2n3 .		1, 2, 10
	CH^NHg	1. 2, 8, 11

Poznámky: .

1. Reakce se provádí v kyselině trifUuoroctové a an^olu.

2« Produkt se izoluje vysrážením etherem, z methanolu a dichlormethanu.

3. MÍR spektrum produktu obsahuje ^sledující signály (perfeuterufimeehhčsulfuxif): 3,3 (s, 3)), 35 (d, 1)), 3,8 (d, 1Ю, 3,9 (d, 1)), 4,3 <d, 1)), 5,2 (d, 1Ю, 5,7 (m, Ή),

6,9 (s, 2)).

4. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trilluooocUovul obsahuje následující signály (perfeuterufimeetyčaulfuxif): 3,2 (s, 3) , 3,5 (m, 2), 4,2 (s, 2), 5,2 (d, 1), 5,5 (d, 1), 6,9 (d, 2).

5. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trilloouoctovul obsahuje následnicí signály (perdeuterudimettylsulfuxid + deuterovaná kyselina octová): 3,6 (d, 1),

3,9 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 ai 81 (e, 5H.

6. NMR spektrum produktu ve formě soli · kyselinou tri fluor octovou obsahuje nesledující signály (perdeuterodi-eethylulfoxid + deuter^aná kyselina octová): 3,65 (s, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (0, 1H), 7,0 (s, 2H).

7. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou Ο^^ο^ο^ον!! obsahuje náaledujcí signál (ptrdeuteгodi-ee0yУвulfoxid +,deutex^ovaná tyselina octová): 2,8 (s, 3H)

3,7 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (a, 2H)

8. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chro1&íαooгafií·

9. NMR spektrum produktu ve formě soli s tyseliniu О^Пиом^ми obsahuje ,nísledujcí signály (perdeuttrodi-ettyčsulflxid + deuterovaná tyselina octová): 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), ' 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,6 , (d, 1H), 6,8 (s, 2H). “

O

10. NMR spektrum produktu ob8ahulícíhl 20 % Δ‘-isoeeru, ve formě soli s tyseltaou Orifuuoxootovou, obsahuje následuje! signály (ptrdeuttrodi-eetyčlulfoxid ' + deuter^aná kyselina octová): 3,55 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 W, 1), 5,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 2H).

11. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou obsahuje následujcí signály (ptrdθuterodimíe0hčluUflxid): 2,22 (s, 3H, 3,4 ei 4,2 (e, 6H), 5,08 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (s, 1H).

Výchozí -Baterill/ používané při shora popsané— postupu je eožno získat opakováním třetí příkladu 18 za pollstí vidy příslušného difenyleettyltsterl 7-a—.nooefalosporinu a příslušného 2-fluorieidαzlll jako výchozích látek. Tíeto způsobem se získají následulící sloučeniny:

COOCH(C_eH₅)₂

r'	R2	Poznámka
CH2S— V-oh	H	1, 2, 3, 4
CH3°
CHgOCHj	H	5, 6, 3, 7
CH2OCO—yyy	H	8, 2, 3, 9
H	H	Ό, 11, 3, 12
N—N CH2S^^^SCH3	H	13, 6, 3, 14

Poznámka

CH₂S-t_sJ-SCH(C_eH_B)₂

15, 6, 3, 16

17, 6, 3, 18 * Poznámky!

1. Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem: Reakcí s 1-methyl-5-hydroxy-1,3,4-triazin-6-on-2-thiolem v acetonitrilu se nahradí acetoxyskupina ve 3-

-acetoxymethy1-7-formyleminocef-3-em-4-kerboxylové kyselině· Z produktu se reakcí a koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou v methanolu odstraní formylová skupina. Produkt této reakce ее ve formě volné báze nechá reagovat s difenyldiezornéthanem v me- thanolu a dichlormethanu. NMR spektrum výsledného produktu obsahuje následující signály (deuterochloroform): 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,8 (q, 4H), 7,0 (з, 1H), 7,4 (s, ЮН).

2. Reakce se provádí v chloroformu a v methanolu.

3· Produkt se vyčistí chrométogreflí na silikagelu.

4. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid);

3,2 (s, 3H), 3,75 (široký signál, 2H), 4,1 (široký signál, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (m, 1H),

6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,35 (s, 10H).

5. Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem. Reakcí difenylmethyl-3-methoxymethyl-7-(thien-2-yl)acetylaminocef-3~em-4-karboxylátu s chloridem fosforečným ve směsi dichlormethanu a pyridinu, a následujícím působením 1,3-dihydroxybutanu se získá difenylmethyl-7-amino-3-methoxymethylcef-3-em-4-karboxylát-hydrochlorid, který se vyčistí chromatografií na silikagelu.

6. Reakce ae provádí v acetonitrilu a dimethylformamidu.

7. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (deuterochloroform) :.3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,5 (d, 2H), 6,9 <e,lH), 7,3 až 7,5 (m, 10ВД.

8. Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem, Reakcí difenylmethyl-3-benzoyloxymethyl-7-(thien-2-yl)acetylaminocef-3-em-4-karboxylátu s chloridem fosforečným ve směsi dichlormethanu a pyridinu, a následujícím působením 1,3-dihydroxybutanu se získá difenylmethyl-7-amino-3-benzoyloxymethylcef-3-em-4-karboxylát, který se vyčistí chromatogrefií hydrochloridu na silikagelu.

9· NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,8 (m, 2H), 5,1 (d, 2H), 5,3 (d, 1H)_ť 5,7 (d, 1H), 6,9 (β, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 až 8,0 (m, 10H).

10. Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem. Reakcí 3-chlor-7-(2-amino-2-fenylacetyl)aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny (cefachlor) s p-toluensulfonylchloridem se získá odpovídající p-toluensulfonamidoderivát ve formě směsi a Δ^-iso- meru. Tato směs se ne.chá reagovat s difenyldiazornéthanem v acetonitrilu za vzniku odpoví2 3 dajícího difenylmethylesteru ve formě směsi Δ - a Δ -isomeru. Reakcí této směsi se Zinkem a kyselinou octovou, následujícím působením difenyldiazomethanu a vyčištěním chromě to graf i í na silikagelu se získá difenylmethyl-7-(2-fenyl-2-toluen-p-sulfonylaminoacetyl)aminocef-3-em-4-karboxylát. Tato sloučenina poskytne působením chloridu fosforečného ve směsi dichlormethanu a pyridinu, a následující reakcí s 1,2-dihydroxyprůpanem difenylmethyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylát, který se vyčistí chromatografií na volné báze na silikagelu.

V¹. Reakce se provádí ve směsi methanolu a dimethylformamidu.

12. Produkt taje při >41 ež 143 °C a jeho NMR spektrum obsahuje následující signály (deuterochloroform + deuterovaná kyselina octová): 3,2 až 3,5 (m, 2H), 5,1 (d, 1H),

5,85 (d, 1H), 6,4 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (s, ЮН).

13. Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem. Methylací 2,5-dimerkepto-1,3,4-thiediezolu methyljodidem se získá příslušný monomethylthioderivát, který reakcí в 3-acetoxymethyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylovou kyselinou poskytne 7-amino-3-(2-methylthio-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylovou kyselinu. Reakcí této kyseliny s difenyldiazomethanem se získá odpovídající difenylmethylester, který se vyčistí chromátografií na silikagelu.

14· NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,85 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 10H).

15. Výchozí materiál je možno získat následujícím způsobem. Reakcí 3-acetoxymethyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny s 2,5-dimerkapto-1,3,4-thiadiazolem se získá 7-amino-3-(2-merkapto-1,3 4-thiadiazol-5-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylová kyselině. Reakcí této kyseliny s difenyldiazomethanem v acetonitrilu se získá difenylmethyl-7-amijio-3-(2-difenylmethylthio-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylát, který se vyčistí chromátografií ne silikagelu.

16. NMR spektrum hydrochloridu obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,6 až 3,7 (m, 2H), 4,0 až 4,2 (m, 2H), 5,2 (d, 1H),

5,3 (а, 1H), 6,15 (β, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 až 7,6 (m, 20H).

17. Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem. Reakcí 3-acetoxymethyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny s natriumazidem ve fosfátovém pufru o pH 6,4 se získá 7-amino-3-azidomethylcef-3-em-4-karboxylová kyselina, která reakcí s difenyldiezomethanem v acetonitrilu a methanolu poskytne odpovídající difenylmethylester, který se vyčistí chromátografií na silikagelu.

18. NMR spektrum hydrochloridu obsahuje následující signály (perdeuterodimethylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,65 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,5 až 7,7 (ш, 10H).

Difenylmethyl-7-(4-aminomethylimidazol-2-yl)-amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylát, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následujícím způsobem.

Reakcí 4-azidomethylimidazolu s difenyl-methyl-7-amino-3-(1H-aJ ,2,3-triazol-trÍBzol-4-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylátem v přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny ve směsi dichlormethanu a dimethylformamidu se získá difenylmethyl-7-(4-azidomethylimidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thiomethylcef-3-em-4-karboxylát. Azidomethylová skupina se pak redukuje na eminomethylovou skupinu hydrogenací při teplotě místnosti za atmosférického tlaku, za použití paládia na uhlí jako katalyzátoru.

Příklad 34

Roztok 460 mg terc.butyl-3-acetoxymethyl-7-(4-aminomethylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylátu v kyselině trifluoroctové se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se promyje dichlormethanem, vodná fáze se odpaří a zbytek se vyčistí vysokotlakou kapalinovou chromátografií. Získá se 71 mg 3-acetoxymethyl-7-(4-aminomethylimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny ve formě ditrlfluoracetátu. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (p.erdeuterodimethylsulfoxíd): 2,05 (в, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,76 (e, 1H).

Výchozí materiál Je možno připravit následujícím způsobem. Reakcí 4-ezidomethyl-2-fluorimidazol-p-toluensulfonátu s terc.butyl-3-aceooymetty1-7-aminocef-3-em-4-karboxylátem i dimethylfrmamidu při teplotě 60 °C se získá nestálý terc.butil-7-(4-aiidomethylimidezol-2-iD amino-3-acetooymethlcef-3-em-4-k8rbo3olát. Teto sloučenině poskytne tydrogenecí v ethanolu i přítcmiooti kyseliny trifluoroctoié, za použití paládia ne uhlí jako· katalyzátoru, při teplotě místnooti a . za normálního tlaku terc.bltll-7-(-e8minomeehylimiddazoi-2yl) aшinoo-з-actOJ0l¹ethylccefЗзem-4-4-raobylátátriíf.uooaaceát.

Claims (2)

1. Způsob výroby cefalosporinových derivátů obecného vzorce I

   R³

   I ^ve ^kteréo COOH r' znamená atom vodíku nebo chloru, methylovou skupinu, ecetoxy^roettyУovsu skupinu,

   1 -oetlyl-1 --tetrazsl-5-ytlhSomettylovsu skupinu, 1 -karboxyoettyl-1 H-tetrazolt5t -yllhSoeetlylsvsu skupinu, 1-(2-dieethylaeino)etlyl-1H-tetrazsl-5-yllhSemelhySovsu skupinu, 1-sulfoeetlyl-1H-tetrezsl-5ylllhSoeethylovsu skupinu, 1-isopropyl-1HttetaθOol5 5lylthiemelhy0ovsu skupinu, 1-(2,2,2-ttifUusr)eltyl-1 --tetrjzol-—-yltliomethylovou skupinu, 1-fečllt1--tetrazol-5-ytlhSemeltySovsu· skupinu, ^^-οβ^ιΐ!!^)ettyl-1--tetrazsl-5-ytlhSomethylovsu skupinu, 1,3,4-tliafiazsl22lyllhiemelhySoasú skupinu, 5-eeehll-1,3,4-tliadiazol22ly1lh0emelhySovsu skupinu, 1,2,3-tliafiazol-5-ylHiSoeethllovsu skupinu, 1Η-Ι^ ,3-triazsl44lyllhSemelhySovsu skupinu, 5-ttifluott m^e^th^l^-lH-1 ,2,4ttraaootз3lylthiemellylSovsu skupinu, 4,6-fioeehllpyliInidft--ltlismetlylovou skupinu, 2-tliazslčn22lytlhSemeltyΊovsu · skupinu, benzzhlazoo-2-yltliomeHýlovou skupinu, be:nzoxazzS-2-llthSoeethylsvsu skupinu, ·2-karboxyfenylthi©methylovou skupinu, (6-karbsxyyethyl-7-hhdroxyplPlols-S1,22-bρplidfazn-2-yl)thioeetlylovou skupinu, eethsxymethylsvsu skupinu, hyfroxyoetlylsvou skupinu, azifsoethylovsu skupinu, am kornet tylovou · skupinu, benzoil^oxy^ť^lthylovou skupinu, acetyl8oinsoettylsvou skupinu, кarbaooyloxyoettylsvsu skupinu, 2-oeetylthis-1,3,4-tlijfiazslt--lltliSt methylovou skupinu, 2-oeeккaOo-1,3,4-tliefiazol-5lylth0emeltylovou skupinu, 2-acetyleoičls-1 ,3,4ttliεdiθzol55lylth0emelhySovsu skupinu, 5-m^1th^;l-^1 ,3>,4-t^l^i^<^i^az(^].-2-yl·lhSooettylovsu skupinu, 2-suУfsoettyl-1,2,4-oxsdiazol---yllhOeoettylsvsu skupinu, 4-eeltyl-53(kakaoboippooiylltaiszt2-l-llSOieшhltyaouou skupinu, 2H22-moetyl-1,2,3ttř?iesot-tlylthiemelhySovsu skupinu, 1H-1,2,4-tra8oot2tlylthiemelhySovsu skupinu, 4,5-fihyfrs-6-tydroxy-4-oethyУ---oxo-1 ,2,4-trjzič-зtlylthiemeltySovsu skupinu, 2,5. fityfrs-6-tydrsxy-2-oethyl-5-oxs-1 ,2,4-traaičϊlзtlylthiomelhySovsu skupinu, ^oxido0yrid-2-yllhSoπlethylovsu skupinu, ioidazzS[4,--b]oyrif-2-yllhSoπlettylovsu skupinu nebo ioidazo[4,--f]oyrioifič-2-yllhSooettylovsu skupinu, ^r3 znamen^á atom vodta^ ty^ox^ovou ^^п^ oottylovou t^ku^pinu^, oothoxy skupiny · acetylovou skupinu nebo 4-oetlsxybečzyУovsu skupinu a

   A představuje vzorce II nebo III

   R® (III) (II) v nichž každý ze symbolů R e R, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, kerboxylovou skupinu, methylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo 3-aminopropylovou skupinu, nebo

   R⁴ a R^ jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými stony, na které jsou navázány, tvoří cyklohexenový, benzenový, neftalenový či dihydroacenaftalenový kruh, přičemž benzenový kruh Je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kerboxylovou skupinu, nitroskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinuj acetyleminoskupinu, azidomethylovou skupinu, acetylaminomethylovou skupinu, kyanmethylovou skupinu a karbamoylmethylovou skupinu, a zbytky vzorců IV, V а VI

   CH₂NHCOCH₂NH₂(V)

   CH₂NHCOCH(Ph)NH₂(VI) kde ₽h znamená fenylovou skupinu, a

   6 Ύ 89 každý ze symbolů R , R , R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methoxykarbony1ovou skupinu, methylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu, popřípadě substituovanou difenylmethýlovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu a dimethylaminoskupinu, nebo

   R? a r8 jsou-li ve vzájemném uspořádání cis, jsou spolu spojeny a společně 8 uhlíkovými atomy, ne které jsou navázány, tvoří cyklopropanový, cyklobutanový, cyklopentenový nebo cyklohexanový kruh, nebo f 7 8 9

   R představuje kerboxylovou skupinu в R , R e R⁷ znamenejí atomy vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami nebo bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, které obsahují volné bazické, popřípadě kyselé skupiny, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce Ia

   NH ve kterém

   A, ^r1 a ^r3 mmaí s^hora uvedený význam a
2. 2 *

   R^fc znamená karboxylovou skupinu chráněnou esterovou chránicí skupinou, s výhodou skupinu difenylíethyliviu, pnmethoχybθnzyloviu nebo terc.butylovou, íeeeSeritiiθcC, s výhodou působením silné organické kyseliny, odětěpí chránicí skupina vevýznamu symtolu R^£, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny reakcí s bází pos^y^ící farmaceuticky upotřebitelný kati-on převede na svoji ediční sůl s bází nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, obselhujcí volnou bazickou skupinu, popřípadě převede reakcí s kyselinou pos^y^ící farmaceuticky upotřebitelný antont na svo^ adiční sůl s kyselinou.