CS226028B2

CS226028B2 - Způsob výroby cefalosporinových derivátů

Info

Publication number: CS226028B2
Application number: CS813880A
Authority: CS
Inventors: Frederic H Jung
Original assignee: Ici Pharma
Priority date: 1979-12-24
Filing date: 1981-05-26
Publication date: 1984-03-19

Description

Vynález popisuje způsob výroby cefalosporinových derivátů majících antibakteriální vlastnosti.

Převážná většina terapeuticky upotřebitelných antibiotik na bézi penieilinových a cefalosporinových kruhových systémů nese v poloze 60 resp. 70 acylaminoskupinu. Byl zkoumán velký počet jiných substituentů v těchto polohách, výsledné sloučeniny však v podstatě v nejlepším případě vykazovaly jen slabou antibakteriální účinnost. Výjimkou z tohoto zobecnění je amidinový substituent. Bylo zjištěno, že deriváty penicilinu nesoucí v 6/í-poloze substituovaný amidinový zbytek (viz například britské patentní spisy č. 1 315 566 a číslo 1 406 732), vykazují užitečnou antibakteriální účinnost a dvě z těchto sloučenin, mecilinam a pivmecilinam, se nacházejí na trhu. Naproti tomu bylo však zjištěno, že cefalosporinové deriváty nesoucí odpovídající amidinový zbytek v poloze 70 (viz DOS č. 2 430 375), překvapivě mají jen nízkou antibakteriální účinnost (viz F. J. Lund, 6/i-Amidino Penicilanic Acids - Synthesis and Antibacterial Properties v Recent Advances in the Chemistry of //-Lactam Antibiotics, ed. J. Elks, The Chemical Society Speciál Publication č. 28, Londýn 1977, str. 42 až 43 a J. Altman a spol., J. Med. Chem., 1975, 1£, 627 až 630).

Nyní bylo zjištěno, že zavede-li se do polohy 7beta-cefalosporinového jádra guanidinový zbytek, v němž jsou dva z dusíkových atomů spojeny dvěma uhlíkovými můstky za vzniku 2-imidazolinového nebo imidazolového kruhu, vzniknou sloučeniny s pozoruhodnými antibakteriálními vlastnostmi.

V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby cefalosporinových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo chloru, metylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu,

-metyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1 -karboxymetyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-(2-dimetylamino)etyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-isopropyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu,

1- (2,2,2-trifluor)etyl-1 II-tetrazol-5-ylthiome tylovou skupinu, 1-fenyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-(2-metylthio)etyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 5-metyl-l ,3,4-thiadiazol-2-ylthiometylovou skupinu,

1,2,3-thiadiazol-5-ylthiometyíovou skupinu, 1H-1,2,3-triazol-4-ylthiometylovou skupinu, 5-trifluormetyl-1H-1,2,4“triažol-3-ylthiometylovou skupinu, 4,6-dimetylpyrimid-2-ylthiometylovou skupinu, 2-thiazolin-2-ylthiometylovou skupinu, benzoxazol-2-ylthiometylovou skupinu, benzthiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 2-karboxyfenylthiometylovou skupinu, (6-karboxymetyl-7-hydroxypyrrolo[_1 ,2-b]pyridazin-2-yl )thiometylovou skupinu, metoxymetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, azidometylovou skupinu, aminometylovou skupinu, benzoyloxymetylovou skupinu, acetylaminometylovou skupinu, karbamoyloxymetylovou skupinu,

2- metylthio-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 2-merkapto-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 5-metyl-1,2,4-thiadiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 2-sulfometyl-1,2,4-oxadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 4-metyl-5-(3-karboxypropyl)thiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 2H-2-metyl-1,2,3-triazol-4-ylthiometylovou skupinu, 1H-1,2,4-triazol-2-ylthiometylovou skupinu,

4,5-dihydro-6-hydroxy-4-metyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-ylthiometylovou skupinu, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-metyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-ylthiometylovou skupinu, 1-oxidopyrid-2-ylthiometylovou skupinu, imidazol [4,5-bJ pyrič-2-ylthiometylovou skupinu nebo imidazo [4,5-d]pyrimidin-2-ylthiometylovou skupinu,

R představuje karboxylovou skupinu nebo zbytek vzorce

COOCHgOCOR^{1 0} kde r’® znamená metylovou, etylovou nebo terc.butylovou skupinu, ·

nebo R představuje zbytek vzorce

COOCH₂COCH₃ nebo coo znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu, acetylovou skupinu nebo 4-metoxybenzylovou skupinu a

A představuje zbytek vzorce II nebo III

R*

(II) (III) v nichž každý ze symbolů R^ a R^, která mohou být stejná nebo rozdílná, znamená vždy atom vodíku, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, metylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, etoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminometylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo 3-aminopropylovou skupinu, nebo _a R⁵ jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na která jsou navázány, tvoří cyklohexenový, benzenový, naftalenový Ci dihydroacenaftalenový kruh, přiCemž benzenový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, aminometylovou skupinu, acetylaminoskupinu, azidometylovou skupinu, acetylaminometylovou skupinu, kyanmetylovou skupinu a karbsaoylmetylovou skupinu, a zbytky vzorců IV, V a VI

CH₂-N=CH-N ^2^^,CH2>e (IV)

CH^COCHglíHg (V)

CH^COCHCPhJNHg (VI) kde

Ph znamená fenylovou skupinu a £ a o každý ze symbolů fi , R, R a R , která mohou být stejná nebo rozdílná, znamená vždy atom vodíku, hydroxymetylovou skupinu, aminometylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, metoxy karbonylovou skupinu, metylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, fenoxymetylovou skupinu, popřípadě substituovanou difenylmetylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu a dimetylaminoskupinu, nebo «

R a R , jsou-li va vzájemném uspořádání cis, jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na která jsou navázány, tvoři cyklopropanový, cyklobutanový, cyklopentenový nebo cyklohexenový kruh, nebo g 7 fi O

R představuje karboxylovou skupinu a R, Ra R znamenají atomy vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adiCnich solí s kyselinami nebo bázemi těch sloučenin obecného vzorce I, která obsahují volná bazická, popřípadě kyselá skupiny;, vyznačující sa tím, že se sloučenina obecného vzorce VII

R² (VII) ve kterém

2

R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat ae sloučeninou obecného vzorce VIII

R¹⁸ (VIII) ve kterém ^***

H a mají shora uvedený význam a

5

R představuje atom halogenu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující volnou kyselou skupinu, reakcí e bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji adiční sůl s bází nebo se získaná sloučenina obecného vzorce 1, obsahující volnou bazickou skupinu, popřípadě převede reakcí e kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji adiční sůl s kyselinou.

Je třeba zdůraznit, že ve shora uvedeném obecném vzorci I a v celém tomto textu je uváděnou stereochemií 3-cefemového jádra obecného vzorce X absolutní konfigurace. Dále je třeba zdůraznit, že i když ve vzorcích I, II a IV je dvojné vazba (nebo dvojné vazby) zakreslena vždy v určité poloze, mohou v některých případech existovat i jiné tautomerní formy, a že tyto tautomerní formy rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Je oviem třeba poznamenat, že Δ^-dvojná vazba mezi uhlíky nesoucími substituenty R¹ a R² má' fixní polohu. Rovněž je třeba připomenout, že obsahují-li sloučeniny obecného vzorce I jak kyselé, tak bazické centrum, mohou existovat ve formě obojetného iontu.

Pokud symbol A^ představuje zbytek shora uvedeného vzorce 111, obsahuje takováto sloučenina obecného vzorce I, popřípadě jeden nebo dva atomy uhlíku, z nichž každý nese nestejné atomy nebo zbytky ve významu symbolů R^ a R?, resp. R® a R , V případě přítomnosti jednoho takového uhlíkového atomu existuje sloučenina obecného vzorce 1 ve dvou diastereomerních formách. V případě přítomnosti dvou takovýchto uhlíkových atomů existuje sloučenina obecného vzorce I ve čtyřech diastereom^rních formách. Je pochopitelné, že užitečné vlastnosti, jak budou definovány níže, těchto diastereomerů se mohou lišit a proto v případě, že A představuje zbytek obecného vzorce III, zahrnuje vynález směs diastereomerů obecného vzorce 1 a všechny individuální diastereomery mající užitečné vlastnosti, přičemž je obecně známo, jak lze tyto individuální diastereomery získat a jak je možno stanovit jejich biologické vlastnosti. Obdobné závěry platí i pro případy, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje centrum asymetrie v jiné části molekuly·

5

Symbol R ^y ve výchozích látkách obecného vzorce VIII představuje například atom halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru. Reakce se výhodné provádí v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu kyseliny, aby se sloučenina obecného vzorce VIII nacházela v protonované formě. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti ředidla nebo rozpouštědla, například ecetonitrilu, dimetylformamidu nebo tetrahydrofuranu, nebo směsi těchto rozpouštědel, a lze ji urychlit nebo ukončit záhřevem, například záhřevem na 70 °C nebo na teplotu varu ředidla či rozpouštědla. Sloučeninu obecného vzorce VIII je možno účelně připravit in šitu reakcí odpovídajícího N-trifenylmetylderivátu s p-toluensulfonovou kyselinou. K vzniklé reakční směsi se pak přidá sloučenina obecného vzorce VII,

Pokud se způsobem podle vynálezu získé sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny Či volné báze, nebo ve formě obojetného iontu, a má-li se připravit sůl, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné kyseliny nebo ve formě obojetného iontu reagovat s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, nebo se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě obojetného iontu nechá reagovat s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont. Pokud se způsobem podle vynálezu získá sloučenina obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou a má-li se připravit příslušný obojetný iont, nechá se sloučenina obecného vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou reagovat s epoxidem o nízké molekulové hmotnosti, jako s epoxypropanem.

Četné ze sloučenin obecného vzorce VII, používané při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé. Ty z těchto látek, které jsou nové, je možno připravit ze známých 7-aminocefalosporinových derivátů standardními chemickými transformacemi známými v oblasti chemie cefalosporinů, například tak, jak je popsáno v příkladu 3.

Četné ze sloučenin obecného vzorce VIII, používané při práci způsobem podle vynálezu, jsou známé. Ty z těchto látek, které jsou nové, je možno připravit standardními chemickými transformacemi známými v oblasti chemie imidazolu a 2-imidazolinu, například tak, jak je popsáno v příkladech 4 a 7.

Konkrétní sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, jsou popsány v příkladech provedení. V následující části je uvedena skupina výhodných sloučenin, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu:

3-acetoxymetyl-7-(5-hydroxybenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(5-hydroxybenzimidazol-2-yl)amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

3-0 -(2-dimetylamino)etyl-1H-tetrazol-5-yl]thiometyl-7-imidazól-2-ylaminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometyl-7-imidazol-2-ylaminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

3-(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

3-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)thiometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-kanboxylevá kyselina,

3-(1-karboxymetyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thlometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina, 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1-sulfometyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2-ýl) amino-3-(1-i sopropyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2-yl)amino-3~Ll- (2,2,2-trifluor)etyl-1 H-tetrazol-5-ylJ thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyselina,

7-(imidazol-2-yl)amino-3-Ql-(2-metylthio)etyl-1H-tetrazol-5-yl] thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(imidazol-2-yl)amino-3-(5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyselina,

7-(4-metylimidazol-2-yl)amino-3-(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(4-metylimidazol-2-yl)amino-3-(1H-1,2,3-tri azol-4-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(4,5-dimetylimidazol-2-yl)amino-3-(5-metyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina

3-acetoxymetyl-7-(4-hydroxymetylimidazol-2-yl)Bfflinocef-3-em-4-karboxylové kyselina,

7-(2-imidazolin-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-kerboxylové kyselina,

7-(4-fenyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboxylová ky selina,

7-[4-(4-kyan)fenyl-2-imidazolin-2-yl]amino-3-metylcef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-[4-(4-dimetylamino)fenyl-2-imidazolin-2-yl]aaiino-3-metyleef-3-em-4-karboxylová kyselina,

7-(2,4-diazabicyklo 3,1,0 hex-2-en-3-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboxylové kyselina,

7-(2,4-diazabicyklo 3,1,0 hex-2-en-3-yl)amino-3-(5-metyl-1,3,4-‘thiadiazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyseliny a

7-(2,4-diazabicyklo 3,1,0 hex-2-en-3-yl)amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyselina, jakož i farmaceuticky upotřebitelná adiční soli těchto sloučenin s kyselinami nebo bázemi.

Vhodnými edičními solemi cefalosporinových derivátů, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, s kyselinami, jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, sírovou, citrónovou nebo maleinovou. Vhodnými adičními solemi cefalosporinových derivátů, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu, s bázemi, jsou například soli s alkalickými kovy (jako soli sodné nebo draselné), soli s kovy alkalických zemin (jako soli vápenaté nebo hořečnatá), nebo soli a primárními, sekundárními či terciárními organickými aminy (jako s trietylaminem, prokainem, dibenzylaminem a N,N¹-dibenzyletyléndiaminem, a s jinými aminy, které se používají k přípravě s cefalosporiny).

Jak již bylo uvedeno výěe, mají cefalosporinové deriváty vyrobená způsobem podle vynálezu antibakteriální vlastnosti. Popisované sloučeniny jsou tedy užitečnými antibakteriálními činidly, přičemž četná z nichž mají ěiroké spektrum účinnosti in vitro proti standardním laboratorním mikroorganismům (a to jak proti gramnegativním, tak grampositivnlm), která se .používají k stanovování účinnosti proti patogenním bakteriím. Antibakteriální spektrum a výěi účinku příslušné sloučeniny je možno stanovit standardním testem. Výsledky takovýchto testů in vitro, ilustrující biologickou účinnost tří chemických podskupin sloučenin podle vynálezu (imidazoly, benzimidazoly a 2-imidazoliny), jsou uvedeny v následující tabulce, ántibakteriální účinnost je uváděna ve formě hodnot minimálních inhibičních koncentrací (MIC) zjišíovaných zřeóovací technikou na agaru při použití inokula cca ,05 bakterií.

Testované sloučeniny odpovídají obecnému vzorci

Tabulka

Organismus	Označení	MIC jug/ml		R¹
	fi¹	A< R¹	A<Z
	H CH₂OCOCH₃	ζΧ ch₂ococh₃	CH₀I ² CH_O-	ch₃

Strep.._pyogenes	AI	16	2	256
Staph. aureus	A6	32	2	> 256
E. ooli	A8	0,12	2	8
K. aerogenes	AI 0	0,5	4	8
Ent. cloacae	AI 3	4	> 64	8
Serratia maresoens	AI 6	1	64	32
Próteus mirabilis	A18	32	4	256
Ps. aeruginosa	A21	>256	>64	>256
Antibakteriálni	vlastnosti	sloučenin vyrobených	způsobem podle vynálezu	je možno

něž prokázat běžnými testy na myších.

Myším se během jednoho dne ve dvou jednotlivých dávkách subkutánně podají níže uvedené sloučeniny. Každá z výše uvedených dávek představuje nejméně desetinásobek monimální účinné dávky, je£ chrání 50 % myší proti bakteriální infekci (ΡΒ^θ).

7-(2-imidazolyl)amino-3-(1 Η-1-metyltetrazol-5-ýl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 100 mg/kg);

3-acetoxymetyl-7-(2-imidazolyl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 100 mg/kg);

3-acetoxymetyl-7-(4-hydroxybenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 200 mg/kg);

3-acetoxymetyl-7-[4-(4-dimetylamino)fenylimidazol-2-yí]aminooef-3-em-4-karboxylová kyselina (dávka 100 mg/kg);

Nebyly zaznamenány žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky.

Obdobně ae myším jak orálně, tak subkutánně podá v jednotlivé dávce 2 g/kg 7-(2-imidazolyl)amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina. Ani v tomto případě nebyly pozorovány žádné zřetelné známky toxicity nebo vedlejší účinky.

Cefalosporinové deriváty, které lze vyrobit způsobem podle vynálezu, je možno používat ve formě farmaceutických prostředků obsahujících tyto cefalosporinové deriváty v kombinaci s netoxickým, farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.

Farmaceutické prostředky mohou být například ve formě vhodné k orální, rektální nebo parenterální aplikaci. K těmto účelům je lze o sobě známým způsobem upravovat například na tablety, kapsle, vodná či olejové roztoky nebo suspenze, emulze, dispergovatelné prážky, čípky a sterilní injekční vodné či olejové roztoky nebo suspenze.

Kromě cefalosporinového derivátu obecného vzorce I může farmaceutický prostředek rovněž obsahovat, nebo jej lze aplikovat společně s jedním nebo několika známými léčivy vybranými z jiných klinicky používaných antibakteriélních činidel (jako jsou například jiné beta-laktamové deriváty nebo aminoglykosidy), inhibitorů beta-laktamázy (jako je například klavulanová kyselina), renální tubulámí blokétory (jako je například probeničid) a inhibitory metabolizujících enzymů (jako jsou například inhibitory peptitáz, jako Z-2-acylamino-3-subst.propenoáty).

Výhodným farmaceutickým prostředkem je prostředek vhodný k intravenózním, subkutánním nebo intramuskulámlm injekcím, například sterilní injekční prostředek obsahující mezi 1 a 10 % hmotnost/hmotnost cefalosporinového derivátu, nebo prostředek vhodný k orální aplikaci v jednotkové dávkovači formě, například ve formě tablety či kapsle obsahující mezi 100 mg a 1 g cefalosporinového derivátu.

Farmaceutické prostředky se lidem normálně aplikují k potírání infekcí způsobovaných bakteriemi stejným obecným způsobem jako cefalotin, cefoxitin, cefradin a jiné známé klinicky používané cefalosporinované deriváty, přičemž je třeba mít na zřeteli výěi účinku cefalosporinového derivátu vyrobeného způsobem podle vynálezu ve vztahu k účinnosti známých klinicky používaných cefalosporinů, k vhodnému stanovení dávek. Každý pacient bude denně dostávat intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně dávku od 0,5 do 50 g, s výhodou od 0,5 do 10 g cefalosporinového derivátu, přičemž účinný prostředek se bude podávat jednou až čtyřikrát denně. Intravenózní, subkutánní a intramuskulární podáni se provádí pomocí velké injekce. Alternativně je možno intravenózní aplikaci uskutečnit pomocí kontinuální infúze trvající určitou dobu. Alternativně je možno každému pacientovi podat denní orální dávku, která je zhruba ekvivalentní denní parenterální dávce. Výhodná denní orální dávka cefalosporinového derivátu tedy činí 0,5 až 10 g, přičemž přísluěný účinný prostředek se podává jednou až čtyřikrát denně.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. MÍR spektra se uvádějí v hodnotách S, vztaženo na tetremetylsilan ( <5= 0) jako vnitřní standard, přičemž tvary signálů se označují obvyklými zkratkami (s = = singlet, d = dublet, t = triplet, m = multiplet, š = široký signál). Teploty se udávají ve stupních Celsia. Teplota varu používaného petroléteru, pokud není uvedeno jinak, činí 47 až 61 °C. Éterem se míní dietyléter.

V příkladech se cefalosporinové deriváty izolují ve formě solí, a to bu3 vnitřních sol-í (obojetný iont) nebo solí s kyselinami, jako s kyselinou bromovodikovou nebo trifluoroetovou. Charakter izolované soli závisí na řadě faktorů, jako na bazicitě produktu, na dané reakci, na reakčních podmínkách, podmínkách zpracováni reakčního produktu a čištění, a na povaze výchozího materiálu (sůl nebo volná báze).

Přikladl

Tento přiklad popisuje přípravu sloučeniny vzoroe

K roztoku 3 g pjvaloyloxymetyl-3-metyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylát-p-toluensulfonátu ve 100 ml vody se přidá nadbytek hydrogenuhličitanu sodného, směs se třikrát extrahuje etylacetétem, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a zahustí se. Zbytek o hmotnosti 2 g se rozpustí v 75 ml acetonitrilu a k roztoku se přidá 0,86 g 2-chlor-2-imidazolin-hydrochloridu. Směs se 5 hodin míchá při teplotě 40 °C, pak se zfiltruje a filtrát se zahustí. Po překryštelování odparku ze směsi isopropanolu a éteru se získá 0,99 g pivaloyloxymetyl-3-metyl-7-(2-imidazolin-2-yl)aminocef-3-em-4-karboxylát-hydrochloridu, jehož NMR spektrum (perdeuterometanol) obsahuje následující signály: 1,2 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,55 (dd, 2H), 3,8 (s, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,85 (dd, 2H).

Příklad 2

K suspenzi p-toluensulfonátu pivaloyloxymetyl-7-amino-3-metylcef-3-em-4-karboxylátu v etylacetátu se za míchání přidá vodný roztok 0,336 g hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá se k ní 1 ekvivalent éterického roztoku chlorovodíku. Směs se odpaří k suchu a k odparku se přidají 3 ml dimetylformamidu a 1,218 g 2-chlorbenzimidazolu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě 70 °C, pak se odpaří k suchu, zbytek se rozpustí v dichlormetanu, roztok se promyje vodou, organická vrstva se vysuší a zahustí se. Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu na použití směsi dichlormetanu, metanolu a kyseliny octové (98,5:1:0,5 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Výsledný olejovitý produkt se dále čistí srážením z dichlormetanového roztoku diisopropyléterem. Ve výtěžku 14 % se získá hydroohlorid pivaloyloxymety1-7-(2-benzimidazolyl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboxylátu, jakož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,1 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,65 (kvartet, 2H), 4,25 až 4,8 (kvartet, 2H), 4,75 (kvartet, 2H), 6,9 až 7,4 (m, 2H).

Shora popsaný postup se opakuje s tím rozdílem, že se namísto 2-chlorbenzimidazolu použije ekvivalentní množství 2-chlor-5-nitrobenzimidazolu a reakce se provádí při teplote 50 °C. Produkt se čisti chromatografií na silikagelu při nízké teplotě, za použití směsi dichlormetanu a etylacetátu (70:30 objem/objem) jako elučního činidla, rozpuštěním v dichlormetanu, filtrací a další chromatografií na silikagelu při nízké teplotě, za použití směsi dichlormetanu, éteru a metanolu (69:30:1 objem/objem/objem) jako elučního činidla.

Ve výtěžku 25 % se získá pivaloyloxymetyl-7-(5-nitrobenzimidazol-2-yl)-3-metylcef-3-em-4-karboxylát, jehož NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 1,15 (s, 9H, 2,05 (s, 3H), 3,5 (kvartet, 2H), 5,25 až 5,8 (kvartet, 2H), 5,8 (m, 2H), 7,35 až 8,0 (m, 3H), 8,5 (m, 1H).

Příklad 3

Η

NH«

Jz-CH₃

COOCH₂OC_ocX

HC1

Roztok 0,28 g acetoxymetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiβdiazol-5-yl)thiometyleef-3-em-4-karboxylátu a 0,1 g 2-fluorimidazol-hydroehloridu v 1 ml suchého dimetylformamidu se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Reakční smés se zahustí ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu (95:5 objem/objem) jako elučního činidla. Na vyčištěnou sloučeninu se pak působí 1 ekvivalentem chlorvodíku v metanolu. Hydrochlorid se pak vysráží vnesením výsledného roztoku do suchého éteru. Produkt, jímž je hydrochlorid acetoxymetyl-7-(2-imidazolyl)amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadlazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylátu, má následující IČ spektrum (KBr-technika, v cm^-'): 1 780 (Široký pás), 1 740 (inflexe), 1 655 (ostrý pás), a následující NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná trifluoroctová kyselina): 2,15 (s, 3H), 2,7 (a, 3H), 3,8 (šs, 2H), 5,3 a 5,8 (kvartet, 2H), 7,1 (s, 2H), přičemž ostatní signály jsou zakryty rozpouštědlem nebo je lze špatně vyhodnotit.

Výchozí ester, používaný při shora popsaném postupu, je možno připravit následovně:

K roztoku 3 g jodidu sodného v 6 ml acetonu se přidá 2,17 g chlormetyl-acetátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vnese do roztoku 4,7 g natrium-3-(2-metyl-1>3,4-thiadiazol-5-yl)thiometyl-7-(1H-tetrazol-1-yl)aeetylaminocef-3-em-4-karboxylátu v 6 ml dimetylsulfoxidu. Směs se 5 hodin zahřívá na 50 °C, aceton se odpaří a zbytek se vylije do 200 ml vody. Po trituraoi se získá préškovitý produkt, který se odfiltruje a promyje éterem. Surový produkt se čisti chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu jako elučního činidla (95:5 objem/objem). NMR spektrum výsledného acetoxymetylesteru obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + perdeuterometanol): 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,2 a 4,7 (kvartet, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,9 (m, 2H), 9,3 (s, 1H).

K roztoku 2,08 g chloridu fosforečného ve 12 ml suchého dichlormetanu se přidá 1,93 g ohinolinu. Výsledná suspenze se ochladí na -15 °C a po částech se k ní přidá 2,63 g shora připraveného acetoxymetylesteru. Vzniklé černě zbarvená směs se nechá ohřát na teplotu míst nosti a po jednohodinovém míchání se výsledný roztok pod dusíkem přidá k roztoku 3 g 1,3-butandiolu v 5 ml dichlormetanu, ochlazenému na -15 °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá 100 ml dichlormetanu, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Získá se 1,8 g acetoxymetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylát-hydrochloridu a následujícím parciálním NMR spektrem (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,2 (ěs, 1H), 5,7 (ěs, 1H).

Volná báze se získá tak, že se k suspenzi tohoto hydrochloridu ve směsi vody a dichlormetanu přidává trietylamin až do pH 8. Organická fáze se pak oddělí a odpaří.

Příkladě

K roztoku 54 mg hydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 1 ml suchého dimetylformamidu se přidá 110 mg 2-fluor-1-trifenylmetylimídazolu a roztok se v předehřáté lázni zahřeje na 80 °C. Po 5 minutách, “během kterých úplně proběhne in šitu tvorba 2-fluorimidazolu,

1

2,:6028 se přidá 11 O mg 7-emino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny, v Zahřívání se pokračuje 2,5 hodiny, přidá se dalších 50 mg fluorimidezolu, směs se zahřívá ještě 30 minut, načež se ochladí a při teplotě místnosti se odpaří. K zbytku se přidá 10 ml vody a 25 ml etylacetátu, směs se zfiltruje a fáze se oddělí. Vodná vrstva se zahustí na objem 4 ml, zfiltruje se a podrobí se vysokotlaké kapalinové chromatografii na adsorbentu Partisil 10 (Whatman), za použití směsi vody, metanolu a kyseliny octové (80: :20:1 objem/objem/objem) jako elučniho činidla. Po přidání acetonu vykrystaluje produkt, který po promytí acetonem a éterem poskytne 15 mg 7-(2-imidazolyl)amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterované kyselina octová): 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,12 Cd, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s,1H).

Shora popsaný postup se opakuje za použití 4-karboxy-2-fluor-1 -trifen/lmetylimidazolu, 4-etoxykarbonyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu a 3-acetoxymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny jako výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

CH₂OCOCH₃COOH

R	Poznámka
cooc₂h₅	1, 2
COOH	3, 4

Poznámky:

1. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii za použití směsi vody, metanolu a kyseliny octové (74:25:1 objem/objem/objem) jako elučniho činidla.

2. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,22 (t, 3K), 2,03 (s, 3H), 3,32 až 3,61 (kvartet, 2H), 4,17 (kvartet, 2H), 4,56 až 4,93 (kvartet, 2íi), 5,14 (d, 1H), 5,67 (kvartet, 1H)., 7,01 (d, 1H), 7,28 (s, 1H).

3. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografii za použití směsi vody, . metsnolu a kyseliny octové (76,5:12,5:1 objem/objem/objem) jako elučniho činidla.

4. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + + deuterované kyselina octová): 2,03 (s, 3H), 3,43 až 3,6 (kvartet, 2H), 4,72 až 5,0 (Kvartet, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,24 (s, 1H).

Výchozí derivát imidazolu je možno připravit následujícím způsobem:

K roztoku 4,45 g 2-fluorimidazolu ve 100 ml dichlormetanu a 7,93 ml trimetylaminu se přidá 14,4 g trifenylmetylchloridu, směs se 2,5 hodiny míchá, výsledný roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuěí se síranem hořečnatým, vyčeři se aktivním uhlím a po filtraci se odpaří. Pevný zbytek se trituruje s éterem a pak s metanolem, čímž se získá 13,6 g 2-fluor-l-trifenylmetylimidazolu o teplotě táni 182 až 185 °C.

K roztoku 3,28 g 2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu ve 33 ml suchého tetrahydrofuranu se pod argonem při teplotě -75 °C přidají 2 ekvivalenty terc.butyllithia (10 ml 1,9314 roztoku v pentanu). Po tříhodinovém míchání při teplotě -75 °C se přidá 1,5 ml dimetylformamidu, reakční směs se jeStě další hodinu chladí ns -75 °C, načež se nechá pozvolna ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí éterem, promyje se nejprve 2N kyselinou chlorovodíkovou a pak roztokem chloridu sodného a éterická vrstva se v proudu argonu zahustí, čímž se získá 2,2 g 4-formyl-2-fluor-1 -trifenylmetylimidazolu tajícího při 177 až 179 °C.

K roztoku 356 mg 4-formyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu v 5 ml etanolu a 3 ml dichlormetanu se přidá nejprve roztok 0,37 g dusičnanu stříbrného v 0,5 ml vody a pak se k němu přikape 5 ml roztoku hydroxidu draselného (5 ml roztoku 2,1 g hydroxidu draselného ve 35 ml vody). Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se extrahuje éterem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří. Získá se 261 mg 4-karboxy-2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 7,0 až 7,68 (m, 16H), 11,5 až 12,5 (široký signál, 1H).

K roztoku 280 mg 4-karboxy-2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu v 0,75 ml tetrahydrofuranu se pod argonem přidá nejprve 0,112 ml 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-enu a pak 0,069 ml etyljodldu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá voda a směs se extrahuje éterem. Éterický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 4-etoxykarbonyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol ve formě žluté pěny. Výtěžek produktu činí 185 mg a jeho NMR spektrum obsahuje následující signály (deuterochloroform): 1,38 (t, 3H), 4,36 (kvartet, 2H), 7,0 až 7,5 (m, 16H).

Příklad 5

Suspenze 0,74 g bezvodé p-toluensulfonové kyseliny a 1,17 g 3-acetoxymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny v 17,5 ml suchého dimetylformamidu se 15 minut míchá při teplotě místnosti, čímž dojde k částečnému rozpuštění pevných podílů. V jediné dávce se přidá 0,74 g 2-fluorimidazolu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě 90 °C, rozpouštědlo se odpaří při teplotě místnosti, k zbytku se přidá 20 ml 2% (objem/objem) vodné kyseliny octové a směs se extrahuje 20 ml etylacetátu. Vodná vrstva se zahustí na objem 15 ml, zfiltruje se a filtrát se vyčistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na adsorbentu Partisil 10 (Whatman), za použití směsi vody, metanolu a kyseliny octové (80:20:1 objem na objem/objem) jako elučního činidla. Produkt se pak dále čistí triturací s acetonem a promytím acetonem a éterem. Získá se 0,42 g 3-acetoxymetyl-7-(2-imidazolyl)aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny ve formě směsi hydrátů solí s kyselinou octovou a kyselinou p-toluensulfonovou, tající za rozkladu nad 160 °C. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (deuteriumoxid): 2,28 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,08 (s, 2H).

Shora uvedený postup se opakuje za použití vždy příslušného 7-aminocefalosporinového derivátu jako výchozího materiálu. Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

COOH

_R1	Poznámka
N- N ch₂--s-/ N	1, 2, 3
ch₃
0 II
li N— N/^Xi^N~ CH₂COOH	4, 5
N—N ch₂-s-7	1, 6, 7
I ch₂so₃h

Poznámky:

1. Reakce se provádí při teplotě 85 °C po dobu 3 hodin.

2. Produkt se čistí tak, že se zbytek po odpaření reakční směsi vyjme destilovanou vodou, směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje etylacetétem. Vodná vrstva se vyčeří aktivním uhlím, hodnota pH se vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 6 a objem se zredukuje na 2 ml. Z koncentrátu se pak nechá vykrystalovat produkt.

3. Produkt taje za rozkladu při 203 až 220 °C.

4. Produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na adsorbentu Partisil 10 (Whatman), za použití směsi vody, metanolu a kyseliny octové (70:40:1 objem/objera/objem) jako elučního činidla.

5. NMR spektrum produktu, jenž je ve formě čihydrátu, obsahuje následující signály (deu teriumoxid + trifluoroctová kyselina): 3,3 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,25 (d, 1H).

6. Produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografií na adsorbentu Partisil 10 (Whatman), za použití směsi vody, metanolu a kyseliny octové (90:10:1 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Produkt zkrystaluje po zpracování acetonem

7. NMR spektrum produktu, jímž je sůl s kyselinou p-toluensulfonovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselin· octová): 2,32 (s, 3H) 3,64 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H).

Příklad 6

Roztok 0,18 g pivaloyloxymetyl-3-metyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylátu a 0,14 g 2-fluor imidazol-hydrochloridu v 1 ml cimetylformamidu a 1 ml acetonltrilu se 7 hodin zahřívá na 50 °C. Po odpaření reakční směsi se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu (95:5 objem/objem) jako elučního činidla. Na olejovitý produkt se působí 1 ekvivalentem chlorovodíku v metanolu. Roztok se odpaří, zbytek se tri turuje s éterem a produkt se odfiltruje. Získá se hydrochlorid plvaloyloxymetyl-7-(2-imidazolyl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboxylátu, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): f,2 (s, 911), 2,1 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 5,25 (d, 1 Η), 5,7 (d, 111), 5,85 (m, 2H), 7,05 (s, 2H).

Příklad 7

Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje za použití vždy příslušných výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

HO-ICH₂) t z

Η H

COOH

R¹ Poznámka
CHgOCOCH^	!
N—N ch₂-s-^ n ^XN^Z	2, 3
ch₃
ΖΓ—N \|\| N—N H	2, 4
-

Poznámky:

1. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě směsi aolí s kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou octovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid):

1,6 až 1,9 (m, 2H), 2,05 (s,. 3H), 2,5 (t, 2H), 3,3 až 3,7 (m, 4H), 4,9 (kvartet, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,63 (kvartet, 1H), 6,61 (s, 1 Η), 7,28 (kvartet, 2H), 8,8 (s, 1H).

2. Jako rozpouštědlo při vysokotlaké kapalinové chromatografii se používá směs vody, metanolu a kyseliny octové (70:30:1 objem/objem/objem).

,5

3. NMR spektrum produktu, rezultujícího ve formě směsi solí s kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou octovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid):

1,6 až 1,9 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,3 až 3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H>, 4,34 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,70 (kvartet, 1H), 6,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).

4. NMR spektrum produktu, rezultujíoího ve formě směsi solí s kyselinou p-toluensulfonovou a kyselinou octovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid):

1,6 až 1,9 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).

2-fluor-1-trifenylmetyl-4-(3-hydroxy)propylimidazol, používaný jako výchozí materiál, je možno připravit následovně:

K roztoku 1,31 g 2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu ve 22 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C v argonové atmosféře přidá terc.butyllithium (4 ml 2M roztoku v pentanu). Červené zbarvený roztok se 2 hodiny míchá při teplotě -70 °C, načež se k němu přidá 0,78 g jodidu měSného. Výsledný tmavočervený roztok se 1 hodinu míchá při teplotě -70 °C, pak se k němu přidá 1,8 ml allylbromidu, směs se nechá během 18 hodin ohřát na teplotu místnosti, načež se vylije do 150 ml éteru. Výsledné směs se promyje ěestkrát vždy 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a pak 50 ml roztoku chloridu sodného, vyčeří se aktivním uhlím a vysuší se síranem hořečnatým. Odpařením roztoku se získá 4-allyl-2-fluer-1-trifenylmetylimidazol ve formě světložluté pevné látky tající při 136 až 138 °C.

K roztoku 3,68 g tohoto allylderivátu v tetrahydrofuranu se za míchání pod argonem při teplotě 5 °C přidá diboran (40 ml IM roztoku v tetrahydrofuranu). Směs se míchá nejprve 15 minut při teplotě 5 °C a pak 16 hodin při teplotě místnosti, k výslednému roztoku se přidá 20 ml vody a po 1 5 minutách 20 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 6 ml 30% (hmotnost/hmotnost) vodného roztoku peroxidu vodíku. Reakční směs se za energetického míchání 2 hodiny zahřívá na 50 °C, pak se ochladí, nasytí se chloridem sodným a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 75 ml éteru, spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormetanu a metanolu (40:1 objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 2-fluor-1-trifenylmetyl-4-(3-hydroxy)propylimidazol ve formě krystalické pevné látky, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterometanol): 1,5 až 1,9 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,0 až 7,5 (s, 15H).

♦

Příklade

Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje za použití 7-amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em~4-karboxylové kyseliny jako výchozího materiálu. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití směsi vody, metanolu a kyseliny octové (70:30:1 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Získá se 7-(2-imidazolyl)amino-3-(1 ,2,3-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyselina, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,47 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, 1H).

Příklad 9

Opakováním postupu popsaného v příkladu 1 je možno, za použití vždy příslušných výchozích látek, získat následující sloučeniny:

R¹	R⁴		R⁸	R⁹	Poznámka
ch₃	H	H	H	H	1
ch₃	H	ch₃	H	H	2
CH₃	H	^CH3	ch₃	H	3
ch₃	H	Ph	H	H	4
ch₃	coch₃	H	H	H	5
ch₃	ch₃	H	H	H	6
CH₂OCOCH₃	H	H	H	H	7
CH₃	H	H	cis-(CH₂)₄		8
CH₂OCÓCH₃	H	Ph	H	H	9
ch₃ ,	H	Ph-OCHg	H	H	10
CH₃	H	^,Ph,2^CH>==	H	H	11
		CZ)^-0CH2
CH₂OCOCH₃	H	<ΟΗ₃>2Ν-θ-	H	H	1 2
CH₃	H	COOH	H	H	13
ch₃	H	(CHjljN-θ-	H	H	14
y^CH3
N—/ CHjS—?	H	H	H	H	1 5
N=/
ch₃
• N—N
ch₂s-# V_ch	H	H	H	H	1 6
^XS^{X 3}

,7 pokračování tabulky

Poznámka

CH,

CH₂OCOCH₃ eis-CH, ois-(CH₂)^ ch₂s ch₂s—(^z

N—N

Z ||

N—N

CH-i ch₂s ch₂s23

N N

I

Ph

CH₂S-^~A>

COOH

CH₂OCOCH₃

OH

CH,

Η (R)

CH,

NC pokračování tabulky

Poznámka

CH,

Cl

CH,

Cl

CH,

H

HO

ch₃(ch₂)₅HOCH, h₂nco cis-CO₂CH₃ cis-Ph

N-N (/ II

CHjCOOH <M N—N ™ II JI

CHjB CH₂

CHj

CH,

HO

CH,

CH₂NH₂ cis-(CH₂)₂ cís-CH₂CH=CHeis-CO₂CH₃ cis-Ph eis-CH, cis-CH,

Poznámky:

1. NMR spektrum obojetného iontu (deuteriumoxid) obsahuje následující signály: 2,38 (s, 3H), 3,70 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,22 (s, 4H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H),

2. Hydrobromid taje při 160 až 164 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterometanol) obsahuje následující signály: 1,35 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,2 (Široký signál, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,3 (d, 1H).

3. NMR spektrum hydratované soli s kyselinou trifluoroetovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,35 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (Široký signál, 2H), 5,05 (d, 1H),' 5,38 (a, 1H), 8,50 až 9,40 (m, 2H).

4. Dihydrát soli s kyselinou trifluoroetovou taje za rozkladu při 175 až 177 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,07 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,40 (s, 5H), 9,0 (široký signál, 1H, vyměnitelný).

5. Sůl s kyselinou trifluoroetovou taje při 110 až 115 °C. NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,03 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,22 (m, 1H).

6. Hydrobromid taje při 153 až 156 °C. NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,06 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,44 (d, 1H).

7. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroetovou (perdeuterometanol/deuterované kyselina trifluoroctová): 2,10 (s, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,81 (s, 4H), 4,86 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,51 (d, 1H).

8. Hydrobromid taje při 167 až 170 °C. NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,52 (široký signál, 8H), 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,45 (d, 1H).

9. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroetovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,0 (s,

3H), 4,75 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, ίH), 5,55 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), fiada signálů je překryta širokým signálem vyměnitelných protonů.

10. Produkt taje za rozkladu při 137 až 145 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) .dosahuje následující signály: 2,02 (s, 3H), 3,2 až 4,5 (m, 9H), 5,1 (2d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,8 až 7,5 (m, 5H).

11. Produkt taje za rozkladu při 172 až 180 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 1,95 (s, 3H), 2,7 až 4,5 (m, 7H), 5,0 (m, 1H),

5.5 (m, 1H), 7,1 (m, 14H).

12. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,0 (s, 3H), 2,9 (s, 6H), 3,0 až 3,8 (Široký signál, vyměnitelný), 4,6 až 5,1 (široký signál, 3H), 5,2 (s, 1H), 5,4 až

5.6 (kvartet, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).

13. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroetovou (perdeuterodimetylsulfoxid/trifluoroctové kyselina): 2,05 (s,· 3H), 3,45 (kvartet, 2H), 3,6 až 4,0 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (dd, 1H), 9,55 (d, 1H).

14. Produkt taje nad 180 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,25 až 3,6 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,4 až 5,55 (kvartet, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,4 až 8,8 (m, 1H), 9,2 (m, 1H), 9,75 (d, 1H).

15. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,35 (s, 6H), 3,65 (m, 6H), 4,3 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,95 (s, 1H).

16. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,65 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,75 (dd, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 9,5 (d, 1H).

17. Produkt taje za rozkladu při 120 až 150 °C a jeho NMR spektrum (deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 0,3 (m, 1H), 0,9 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 3,1 až 3,9 (m, 4H), 5,0 (d, 1H), 5,34 (d, 1H). s

18. IČ spektrum produktu (KBr-technika) obsahuje následující pásy: 1 775 cm“¹ (CO-NH),

730 cm”¹ (COOH), 1 650 cm”¹ (guanidinium).

19. NMR spektrum (deuterochloroform + perdeuterometanol): 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H),

3,0 až 4,6 (m, 12H).

20. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,7 (a, 4H), 3,85 (dd, 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,2 až 7,7 (m, 4H).

21. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetjanol) obsahuje následující signály: 3,8 (s, 6H), 4,0 (β, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

22. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid): 3,65 (s, 4H), 3,6 až 4,0 (m, 2H),

4,55 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3 až 8,0 (m, 4H).

23. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,6 až 3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 4H), 4,5 (dd, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,55 (β, 1H), 7,7 (s, 5H).

24. Produkt taje při 169 až 172 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterometanol/deuteriumoxid/ /perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 3,5 (dd, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (1H), 5,05 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,35 až 8,0 (m, 4H).

25. Produkt taje za rozkladu při 230 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/ /deuterovaná trifluoroctová kyselina) obsahuje následující signály: 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).

26. Produkt, jímž je sůl s kyselinou chlorovodíkovou, taje za rozkladu při 171 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterovaná kyselina octové) obsahuje následující signály: 2,1 (β, 3H), 3,54 (kvartet, 2H), 3,2 až 3,8 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (t, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,4 (s, 5H).

27. Produkt, jímž je směs soli s kyselinou bromovodíkovou a trifluoroctovou, taje za rozkladu při 172 až 175 °C a jeho NMR spektrum (perdeutarodimetylaulfoxid/deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 3,35 (kvartet, 2H), 3,1 až 3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,38 až 7,8 (m, 9H).

28. Produkt, jimž je sůl s kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 178 až 185 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/perdeuterometanol) obsahuje následující signály: 2,15 (s, 3H), 3,3 až 3,8 (m, 3H), 4,0 až 4,4 (m, 1H), 5,0 až 5,7 (m, 3H),

7,8 až 8,0 (m, 4H).

29. Produkt, jímž je smás solí s kyselinou bromovodíkovou a trifluoroctovou, taje za rozkladu při 172 až 176 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterovaná kyselina octové) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,4 (kvartet, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,45 (m, 4H).

30. Produkt, jímž je směs solí β kyselinou bromovodíkovou a trifluoroctovou, taje za rozkladu při 178 až 185 °C a jeho MMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 3,47 (kvartet, 2H), 3,2 až 3,7 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 5,08 a 5,1 (2d, 1H), 5,25 až 5,6 (·, 2H), 5,4 (m, 4H).

31. Produkt, jímž je sůl s kyselinou fluoroctovou, má následující NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,9 (s) a 2,05 (s), (celkem 3H), 3,2 až 3,6 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,45 <d, 1H), 6,7 až 7,4 (m, 4H).

32. Produkt, jímž je sůl s kyselinou trifluoroctovou, má následující NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterovaná kyselina octová): 2,3 (s, 3H), 3,4 až 3,85 (m, 3H)

4,2 (t, 1H), 5,05 až 5,20 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,7 až 7,1 (m, 3H).

33. Produkt ve formě směsi hydratcaraných solí 8 kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou taje za rozkladu při 110 °C a jeho NMR spektrum (deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 0,88 (m, 3H), 1,34 (m, 10H), 2,12 (s, 3H), 3,2 až 3,8 (kvartet, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,55 (d, 1H).

34. Produkt ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou taje při 145 až 147 °C a jeho NMR spektrum (deuterochloroform/perdeuterometanol) obsahuje následující signály: 2,25 (s, 3H), 3,4 až 3,55 (m, 2H), 3,55 až 4,0 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

35. Produkt, jímž je směs solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 180 °C a jeho NMR spektrum (deuteriumoxid) obsahuje následující signály: 2,0 (s, 3H), 3,15 až 3,65 (kvartet, 2H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H).

36. Produkt ve formě směsi soli a kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou taje za rozkladu při 160 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,1 (s, 3H), 2,0 až 2,4 (m, 4H), 3,25 až 3,72 (kvartet, 2H),

4*2 až 4,6 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, 1H).

37. Produkt, jímž je směs solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 170 °C a jeho NliR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/deuteriumoxid) obsahuje následující signály: 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,15 až 3,85 (kvartet, 2H), 4,5 až 5,1 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,8 (ěd, 1H), 6,05 (Sd, 1H).

38. Produkt, jímž je směs solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 155 °C a jeho NMR spektrum (deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 2,27 (s, 3H), 3,5 (široký signál, 2H), 3,8 (β, 6H), 5,15 (s, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,62 (d, 1H).

39. Produkt ve formě hemihydrátu směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou taje při 196 až 199 °C a jeho NMR spektrum (deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 2,11 (s, 3H), 3,42 až 3,7 (kvartet, 2H), 5,19 (d, 1H),

5,56 (d, 1H), 7,05 (m, 10H).

40. Produkt představuje směs soli s kyselinou trifluoroctovou a obojetného iontu. NMR spektrum produktu (perdeuterometanol/deuteriumoxid/deuteriumchlorid) obsahuje následující signály: 3,80 (m, 6H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 2H),

5,5 (d, 1H).

· NMR spektrum produktu, tvořeného směsí solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterovaná kyselina octová/trifluoroctová kyselina): 0,25 (m,. 1H), 0,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H),

3,2 až 3,8 (m, 4H), 4,25 a 4,5 (kvartet, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

42. Produkt, tvořený směsí solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, taje za rozkladu při 165 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 0,25 (m, 1H), 0,8 (ra, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (β, 3H), 4,25 (Široký signál, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

43· Produkt ve fonsě soli s kyselinou trifluoroctovou má následující NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid * deuterovaná kyselina octová): 2,05 (β, 3H), 3,2 až 3,8 (m, 3H), 4,0 (t, 1H), 4,9 až 5,1 (m, 3H), 5,45 (Široký signál, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).

44. NMR spektrum produktu, jimž je sůl s 2 mol kyseliny trifluoroctová, obsahuje následující signály (deuteriumoxid): 2,0 (s, 3H), 3,2 až 4,4 (m, 6H), 4,4 až 4,7 (m, 1H),

5,15 (d, 1H), 5,4 (d, )H).

Ph = fenylovd skupina.

Příklad 10

Opakováním postupu popsaného v příkladu 2 je možno získat následující elouSeniny:

COOH

R¹	H²	r3 (číslování benzimidazolového kruhu)	Poznámka
ch₂ococh₃	H	H	1
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₃	2
CO₂OCOCH₃	H	4-CH₃	3
CH₂OCOCH₃	H	5,6-diCH₃	4
CH₂OCOCH₃	H	4-NH₂	5
CH₂0C0CH₃	H	4-NHCOCH₃	6
CH₂OCOCH₃	H	5-HO₂	7
ch₂ococh₃	H	4-COOH	8
ch₃	H	H	9
CU₃	H	5,6-diCH₃	10
^ch3	H	5-OCH₃	11
CH,	H	5,6-diCl	12

pokračování tabulky

R¹	R²	R^ (číslování benzimidazolováho kruhu)	Poznámka
ch₃	H	4-NH₂	13
ch₃	H	4-NHCOCH₃	14
ch₃	H	viz poznámku 15	15, 16
ch₃	H	viz poznámku 17	17, 18
N-N CH₂s-<' \|l N-k ch₃	H	H	19
N-N AA ch₂s ch₃	H	H	20
CH₃	CH₃	H	21
CHgOCOCHj	ch₃	H	22
ch₂ococh₃	H	5-OH	23
CH₂OCOCH₃	^cH₂-^~^~^och3	H	24
CH₂OCOCH₃	H	4-OH	25
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₂NH₂	26
N—N
ch₂s—( II N—N I	U	5-OH	27
l ch₃
CH₂0C0CH₃	H	5'-CO₂H	28
CH₂OCOCH₃	H	5-F	29
CH₂OCOCH₃	H	5-CF₃	30
CH₂OCOCH₃	H	5-CHgOH	31
CH₃	H	5-NH₂	32
CH₂0C0CH₃	H	5-NH₂	33
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₂OCOCH₃	34
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₂NH₂	35
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₂N₃	36
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₂NHCOCH₃	37

pokračování tabulky

R¹	B²	R^ (číslováni benzimidazolového kruhu)	Poznámka
CHgOCOCHj	H	5 -CH₂NH COCH\|NH₂)-X^	38
ch₂ococh₃	H	5-ch₂nhcoch₂nh₂	39
ch₂ococh₃	H	5-CH₂CN	40
CH₂OCOCH₃	H	5-CH₂CONH2	41
CH₂OCOCH₃	H	5 — CH₂N«CH-nX	42
čh₃	och₃	H	43

Poznámky:

. t

1. Produkt ve formě soli a kyselinou trifluoroctovou taje za rozkladu při 210 až 230 °C a jeho HUS spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,04 (a, 3H), 3,82 (m, HgO), 4,76 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,8 až 7,7 (m, 4H).

2. mR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/perdeuterometanol): 2,02 (β, 3H), 2,43 (s,

3H), 3,40 až 4,0 (m, 2H), 4,0 až 6,0 (Ss, 4H), 6,70 až 7,70 (m, 3H).

3· ms spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,05 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,48, 3,72 (2d, 2H), 4,75, 5,05 (2d, 2H), 5,32, 5,96 (2d, 2H), 7,05 (m, 2H).

4. ms spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid/perdeuterometanol): 2,04 (s, 3H), 2,35 (s,

6H), 3,43, 3,73 (2d, 2H), 4,85, 5,15 (2d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,23 (s, 2H).

5. ms spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,12 (s, 3H), 3,7 (Široký signál, 2H), 4,77, 5,13 (2d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,9 (Široký signál, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (d, 1H),

7,05 (t, 1H), 6,90 až 7,80 (Široký signál, vyměnitelný), 10,15 (Široký signál, 1H, vyměnitelný).

6. NMR spektrum (perdeuterodimetyleulfoxid): 2,02 (s, 3H), 2,10 (β, 3H), 3,7 (Široký signál, 2H), 4,7, 5,05 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,90 (Široký signál, 1H), 6,90 až 7,35 (m, 3H), 8,35 až 8,80 (m, 1H), 9,97 (Široký signál, 1H).

7. mR spektrum (perdeuterodimetyleulfoxid): 2,05 (β, 3H), 3,57 (d, 2H), 4,73, 5,05 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,6 (m, 3H).

8. mR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,05 (s, 3H), 3,39, 3,74 (2d, 2H), 4,72,

5,07 <2d, 2H), 5,29 <d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,36 (m, 3H).

9. Teplota tání soli a kyselinou trifluoroctovou činí 185 až 187 °C (rozklad). NMR spektrum (deuteriumoxid/perdeuterometanol/trifluoroctová kyselina): 2,3 (s, 3H), 3,24,

3,60 (2d, 2H), 7,4 (m, 4H). Signály ostatních protonů jsou skryty za signály rozpouStždlováho systému.

10. ' NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,04 (s,

3H), 3,9 (m, 2H, vyměnitelné protony Η,,Ο), 5,75, 5,16 (2d, 2H), 7,03 (s, 2H); teplota tání 198 až 208 °C.

11. Teplota tání soli a kyselinou trifluoroctovou činí 180 až 185 °C. NMR spektrum (deuteroehloroform/deuteriumoxid): 2,04 (s, 3H), 3,40, 3,04 (2d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,6 až 7,0 (m, 2H), 7,27 (d, 1H).

12. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterometanol): 2,18 (s, 3H), 3,43,

3,56 (2d, 2H), 5,20, 5,65 (2d, 2H), 7,42 (s, 2H).

13. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,08 (s, 3H), 3,42 až 3,66 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (t, 1H).

14. Teplota tání s kyselinou trifluoroctovou činí 200 °C (rozklad). NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,38, 3,67 (2d, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 9,15 (široký signál, 1H, vyměnitelný), 10,2 (s, 1H, vyměnitelný).

15. Zbytek substituovaného benzimidazolu odpovídá vzorci

16. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,08 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,20 až 8,15 (m, 6H).

17. Zbytek substituovaného benzimidazolu odpovídá vzorci

18. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,03 (s, 3H), 3,32 (s, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,30 až 6,70 (m, vyměnitelný), 7,15 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,57 (ěiroký signál, vyměnitelný).

19. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,90 až 7,50 (m, 4H).

20. NMR spektrum soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,69 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,1 až 7,5 (široký signál, 4H).

21. Sůl s kyselinou bromovodíkovou taje za rozkladu při 181 až 182 °C a její NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 3,5 (m, 2H),

3,7 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2 až 7,7 (m, 4H).

22. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,0 (s, 3H), 3,58 (s + m, 3H + 2H), 4,67 <d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,95 až 7,42 (m, 4H).

23. Produkt taje za rozkladu při 180 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,05 (β, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,4 až 7,1 (m, 4H).

24. Produkt taje při 160 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterometanol obsahující 2 kapky perdeuterodimetylsulfoxidu) obsahuje následující signály: 2,00 (s, 3H), 3,70 (s, 3H),

3,5 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,15 (d, 1 Η), 5,67 (d, 1H), 5,31 (s, 2H),

6,66 až 7,66 (m, 8H).

25. Produkt taje za rozkladu při teplotě 190 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterometanol/ /perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,05 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,6 až 7,3 (m, 3H).

26. NMR spektrum produktu (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 (β, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,85 (s, 1 Η), 7 až 7,4 (m, 3H).

27. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,5 až 7,3 (m, 3H), 7,85 (d, 1H).

28. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,05 (d, 3H), 3,3 až 3,8 (kvartet, 2H), 4,6 až 5,05 (kvartet, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (m, 2H).

29. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,04 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,72 až 5,1 (kvartet, 2H), 5,28 až 5,82 (kvartet, 2H), 6,7 až 7,5 (m, 3H), 9,05 (m, 1H).

30. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 3,7 (kvartet, 2H), 4,80 až 5,12 (kvartet, 2U), 5,34 až 5,90 (kvartet, 2H), 7,4 až 7,8 (m, 3H).

31. NMR spektrum přoduktu ve formě soli s kyselinou bromovodíkovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,04 (a, 3H), 3,38 (kvartet, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,71 až 5,03 (kvartet, 2H), 5,25 až 5,80 (kvartet, 2H), 6,9 až 7,25 (m, 3H).

32. NMR spektrum produktu ve formě disoli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,06 (a, 3H), 5,'5 až 5*60 (kvartet, 2H), 6,6 až

7,2 (m, 2H), (dva signály protonu zakryty rozpouštědlem).

33. NMR spektrum produktu ve formě disoli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,02 (s, 3H), 3,6 (kvartet, 2H), 4,75 až 5,05 (kvartet, 2H), 5,25 až 5,78 (kvartet, 2H), 6,5 až 7,3 (m, 3H).

34. NMR spektrum produktu ve formě disoli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,1 (s, 6H), 3,4 (m, 2U), 4,76 až 5,08 (kvartet, 2H), 5,27 až 5,90 (kvartet, 2H), 7,16 (β, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,84 (s, 1H).

35. NUK spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (a, 2H), 4,68 a 5,01 (kvartet, 2H), 5,22 a 5,85 (kvartet, 2H), 7,4 až 7,7 (m, 3H).

36. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,8 a 5,11 (kvartet, 2H), 5,33 a 5,87 (kvartet, 2H), 7,0 až 7,5 (m, 3H).

37. NMR spektrum produktu ve formě soli β kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 1,88 (s, 38), 2,0 (s, 3H), 3,48 a 3,6 (kvartet, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,7 a 5,05 (kvartet, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,90 až 7,4 (m, 3H).

38. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,02 (s, 38), 3,54 (m, 2H), 4,17 až 4,4 (m, 2H), 4,7 a 5,05 (kvartet, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,7 až 7,6 (m, 8H), 8,65 (m, 1H).

39. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,05 (s, 3H), 3,0 až 4,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 4,7 a 5,0 (kvartet, 2H), 5,2 (d, 1H),

5,78 (d, 18), 6,8 až 7,3 (m, 3H).

40. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,03 (s, 3H), 3,42 a 3,67 (kvartet, 28), 4,01 (s, 2H), 4,71 a 5,01 (kvartet, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,90 až 7,45 (m, 3H).

41. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,07 (s, 3H), 3,39 (β, 2H), 3,0 až 4,0 (m, 2H),

4,7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,65 až 7,45 (m, 7H).

42. NMR spektrum produktu ve formě směsi hydrobromidu a trifluoracetátu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,72 (s, 8H), 2,09 (s, 3H), 3,18 až 4,0 (Široký signál, 6H), 4,7 až 5,1 (široký signál, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9 až

7,5 (široký signál, 3H), 8,5 (široký signál, 1H).

43. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,10 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,23 (d, 18), 5,67 (d, 1H), 7,18 až 7,58 (m, 4H).

Příklad 11

Opakováním postupu popsaného v příkladu 3 je možno získat následující sloučeniny:

C«₃ H OH H 1

CH- H CN CN pokračování tabulky „1

R²

R^ r4 Poznámka

CH, ch₂ococh₃

CH,

OH

H

H ^ch2s~C1

I

CHj

N—N ch₂s-^_sA-ch₃

COOH \

ch₂s-0

CH₂S—(

N-N

N N

CHjCOOH

CH,

N-N

AA

CH₂S _Cn₃

H

N—N ^ch2^s-C^

CH,

CH, ch₂ococh₃

H

CH₃	H	3
OH	H	4
H	H	5
ch₃	H	6
H	H	7
H	H	8
H	H	9
H	H	10
H	H	11
ch₃	H	12
ch₃	H	13
ch₃	H	14
ch₃	ch₃	15
	ch₃	16
ch₃	H	17
ch₂oh	H	18

pokračování tabulky

R¹	R²	r3	R⁴	Poznámka
CH₂0C0CH₃	H	CH₃		H	19
CH₂OCOCH₃	H		<ch₂)₄		20
CH₂OCOCH₃	OH	H			21
N—N ch₂s^ \|\| N—N	H	ch₃		CH₃	22
ch₃
CH₂OCOCH₃	H			H	23
zN-N ch₂s—-ζ ί!	H	H		H	24
\ J H ^CF₃
N—N
ch₂s—f II N—N	H	H		H	25
CHICH₃)₂
N—N
CH₂S—II N-N	H	H		H	26
1 ch₂cf₃
N-N ^ch2s—( j\| N—N	H	H		H	27
CH₂CH₂SCH₃

Poznámky:

1. Produkt taje při 217 až 218 °C a jeho NMR- spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,00 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,55 (d-d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,95 až 7,30 (m, 2H).

2. NMR spektrum produktu (perdeuterometanol) obsahuje následující signály; 2,15 (a, 3H), 3,25 až 3,55 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H).

3. Produkt taje za rozkladu nad 220 °C a jeho NMH spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,04 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,42 (s, 1H).

4. Produkt taje za rozkladu nad 220 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,0 (s, 3H), 4,65 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,65 (d - d, 1H), 6,35 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (šs, 1H).

5. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,075 (s, 3H), 3,48 (kvartet, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (kvartet, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, 1H).

6. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,44 (d - d, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,55 (šs, 1H).

7. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (deuteriumoxid): 3,10 (s, 6H), 3,6 až 4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,3 až 5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H).

8. Produkt taje při 140 až 145 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,6 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (ό, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, 1H).

9. Produkt taje při 145 až 150 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,1 (d, 1H>, 5,5 (dd, 1H), 7,05 (s, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,3 (d, 1H).

10. Produkt taje při ,75 až 180 °C a jeho NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové): 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1K), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,2 až 8,0 (m, 3H).

11. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterometanol + deuteriumoxid): 3,65 (d, 1H>, 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,25 (s,

2H), 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s, 2H).

,2. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,7 (s,

1H), 9,1 (m, 1H).

13. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 2,7 (β, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 <d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H),

5,5 (dd, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,2 (d, 1H).

14. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,0 (s, 3H), 3,4 až 3,7 (m, 2H), 3,7 až 4,1 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).

15. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,05 a 2,1 (2s, 9H), 3,40 až 3,60 (2d, 2H),

5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H>,

16. NMR spektrum produktu ve formě soli β kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetylsulfoxid) obsahuje následující signály: 2,06 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,35 až 3,60 (2d, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,2 až 7,6 (m, 5H), 8,2 (m, 1H).

17. NMR spektrum produktu ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou (perdeuterodimetyleulfoxid) obsahuje následující signály: 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 až 3,60 (2d, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,55 (s, 1H).

18. NMR spektrum produktu ve formě hemitrifluoracetétu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,0 (s, 3H), 3,4 a 3,65 <2d, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,75 a 5,05 (2d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H).

19. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (d, 1 Η), 5,3 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H).

20. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,4 až

3,5 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H).

21. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové): 2,0 (s, 3H), 3,5 až 3,6 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1 Η), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 až 7,7 (m, 5H).

22. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,04 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 3,68 (2d, 2H), 4,26 až 4,56 (2d, 2H), 5,16 až 5,48 (2a, 2H).

23. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,0 (s, 3H), 3,5 až 3,6 (kvartet, 2H), 4,7 (d, III), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 až 7,8 (m, 5H), 8,4 až

8,7 (m, 1H).

24. Produkt taje při 244 °C a jeho NMR spektrum obsahuje signály (deuteriumoxid + trifluoroctová kyselina): 3,03 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,32 (s, 2H), (jeden proton beta-laktamového seskupení je zakryt signálem vody při 4,6 až 4,8).

25. Produkt ve formě hydrátu taje za rozkladu při 219 až 220 °C a jeho NMR spektrum (deuteriumoxid + trifluoroctová kyselina) obsahuje následující signály: 1,50 (d, 6H), 3,6 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,6 až 5,1 (m, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,82 (s, 2H), (jeden proton beta-laktamového seskupení zakryt signálem vody).

26. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (deuteriumoxid + trifluoroctová kyselina): 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 5,0 (kvartet, 2H), 5,26 (d, 1H), 6,64 (s, 2H).

27. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,36 (šs, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,82 (s, 2H).

Příklad 12

Opakováním postupu popsaného v příkladu 1 je možno za použiti příslušných výchozích látek získat následující sloučeniny:

Η H

COOH

R⁶	R^{7 *}	R⁶	R⁹	Poznámka
	H	H	H	1


-O	H	H	H	2

cis-CHj	H	cis-CH₃	H	3
trans-CHj	H	trana-CH₃	H	4
trana-CHj	H	trans-CHj	U	5
ch₃	ch₃	ch₃	ch₃	6

Poznámky:

1. Produkt ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou má následující NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,1 (s, 3H), 3,25 až 3,7 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,0 až 5,3 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,1 až 7,5 (m, 4H).

2. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,1 (s, 3H), 3,3 až 3,75 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,1 až 5,5 (m, 3H), 6,9 až 7,3 (m, 4H).

3. Produkt rezultující ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroetovou taje za rozkladu při 190 °C a jeho NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové): 1,1 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).

4. Produkt ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou, obsahující 20 % cis-isomeru, má stereochemii odpovídající 1-threo-2,3-diaminobutanu, taje za rozkladu při 165 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová) obsahuje následující signály: 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2 až

3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,36 (d, 1H).

5. Produkt ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou má stereochemii odpovídající d-threo-2,3-diaminobutanu, taje za rozkladu při 165 °C a jeho NMR spektrum (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové) obsahuje následující signály: 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2 až 3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H),

5,35 (d, 1H).

6. NMR spektrum produktu ve formě směsi solí s kyselinou bromovodíkovou a kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 1,22 (s, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,63 (d, 1H>, 5,1 (d, 1H),

5,35 (d, 1H).

Příklad 13

Opakováním postupu popsaného v příkladu 3 je možno za použití přísluSných výchozích látek získat následující sloučeniny:

\

COOH

R²

Poznámka

N-N

CH.S—5—OH

H.

CH,

CH₂OCH₃ ch₂oco

N—N CH₂S—LgÁ

SCH,

N-N ch₂s—L_sA.

Sh

CH₂N₃

CH,

H 5

H 4

H 6

H 7

CH₂NH₂ 8 ch₂nh₂

CH₂NHCOCH₃

CH₂OCOCH₃

H 9

H 10

CH£NH₂

CH,

N-Tí

CH,S—ζ V- OH pokračováni tabulky

R¹	R²	Poznámka
S—N CH₂S-< II N—CH₃	H	13
	H	14
^cb^OO	H	15
N-N ^CH2⁸AA ch₂so₃h	H	16
CH₂OH	H	17
CHgOCOCHj	ch₂ch₂ch₂nh₂	18

Poznámky:

1. NMR spektrum produktu obsahuje následujíc! signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 1H), 6,9 (s, 2H).

2. NMR spektrum produktu ve formě soli signály (perdeuterodimetylsulfoxid) 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H).

3. NMR Bpektrum produktu ve formě soli signály (perdeuterodimetylsulfoxid (m, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), (m, 5H).

4. NMR spektrum produktu ve formě soli signály (perdeuterodimetylsulfoxid · (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H),

5. NMR spektrum produktu ve formě soli signály (perdeuterodimetylsulfoxid (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H),

1,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1 Η), 5,7 (m, s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 (s, 2K), 5,2 (d, s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující deuterovaná kyselina octová): 3,6 (m, 1H), 3,9 ,,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 až 8,1 s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující deuterovaná kyselina octové): 3,65 (s, 2H), 5,1

7,0 (s, 2H).

s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující deuterovaná kyselina octové): 2,8 (s, 3H), 3,7 .,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1 Η), 7,0 (s, 2H)

6. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,5 (d, 1 Η), 3,6 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,6 <d, 1H), 6,8 (s, 2H).

7. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou, obsahujícího 20 %

Δ -isomeru, obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid * deuterovaná kyselina octové): 3,55 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 2H).

8. NMR spektrum produktu ve formě soli s kyselinou p-toluensulfonovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,22 (s, 3H), 3,4 až 4,2 (m, 6H), 5,08 (d,

1H), 5,52 (d, 1H), 6,83 (a, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (s, 1H).

9. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,2 až 3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,9 (s, 2H).

10. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové): 1,9 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 8,2 (s, 3H).

11. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 2,05 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,76 (s, 1H).

12. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina trifluoroctová): 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,05 (s, 2H).

13· NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + kyselina trifluoroctová): 2,65 (s, 3H), 3,45 až 4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (d, 1H),

5,6 (d, 1H).

14. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid): 3,6 (s, 2H), 3,8 až 4,1 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,8 až 8,1 (m, 3H).

15. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (deuteriumoxid + kyselina trifluoroctová): 3,95 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 5,0 (žiroký signál, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 9,0 až 9,3 (m, 2H).

16. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid/kyselina octová): 3,35 až 3,85 (m, 2H), 3,65 až 4,15 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,35 (Široký signál, 1H), 7,0 (s, 2H).

17. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (deuteriumoxid + pyridin): 3,34 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,65 (d, 2H).

18. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové): 2,05 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 4,89 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,78 (s, 1H).

Přiklad 14

Postup popsaný v příkladu 3 se opakuje s tím, že se jako výchozí materiál použije vždy příslušný 7-aminoeefalosporinový derivát. Získají se následující sloučeniny:

R¹	R²	Poznámka
N-N ch₂8-IL₈JL-ch₃	<Q	1, 2
	0
N—N CHjS—JJ—CHj	CH₂OCOOC₂H₅	1, 3, 4
Cl	H	5, 6
N—N ch₂s~jL_nji H	H	7, 5, 8
N—N ch₂s-1_s>-ch₃	ch₂coch₃	1, 3, 9
N—N CH₂S——ch₃	CH₂OCOC₄Hg	10, 3, 11

Poznámky:

1· Reakce as provádí ve smést metanolu a chloroformu.

2. NMR spektrum hydrochloridu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + + deuterovaná kyselina octová): 2,65 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (d, 1H),

5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,6 (β, 1H), 7,75 (s, 4H).

3. Reakce se provádí v přítomnosti uhličitanu draselného.

o

4. NMR spektrum soli s kyselinou p-toluensulfonovou s obsahem 30 % Δ -isomeru obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 1,25 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,8 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,1 <d, 1H), 7,5 (d, 1H).

5. Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií.

6. NMR spektrum hydrochloridu v kyselině trifluoroctová obsahuje následující signály:

3,6 <d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,85 (s, 2H).

7. Reakce se provádí ve, směsi dimetylformamidu a acetonitrilu.

8. NiiíR spektrum hydrochloridu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid):

3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, 1H).

9. NMR soli s kyselinou p-toluensulfonovou obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,75 (β, 3H), 3,75 (široký signál, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,3 (široký signál, 1H), 5,65 (široký signál, 1H), 6,85 (s, 1H).

10. Reakce se provádí ve vodném dimetylformamidu.

11. Produkt po vyčištění chromatografií na silikagelu při teplotě -20 °C rezultuje ve formě směsi Δ - a A^J-isomerů, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 1,2 (s, 9H), 2,75 (3H), 7,97 (2H).

Výchozí materiály používané při shora popsaném postupu je možno připravit následovně:

Reakcí 7-trifenylmetylamino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny s 3-jodftalidem (připraven z 3-bromftalidu) v dimetylsulfoxidu v přítomnosti uhličitanu draselného se získá odpovídající ester, který se vyčistí chromatografií na silikagelu. Tento ester poskytne působením p-toluensulfonové kyseliny v acetonitrilu ftalidyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylát.

Reakcí 7-trifenylmetylamino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylové kyseliny s chlormetyl-etylkarbonátem v dimetylsulfoxidu v přítomnosti uhličitanu draselného se získá odpovídající etoxykarbonyloxymetylester, který se vyčisti chromatografií na silikagelu. Na tento ester se působí p-toluensulfonovou kyselinou v acetonitrilu za vzniku etoxykarbonyloxymetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylátu, jehož NMR spektrum, měřené v perdeuterodimetylsulfoxidu, obsahuje následující signály: 1,25 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,25 (široký signál, 4H),

5,9 (s, 2H).

Reakcí 3-chlor-7-(2-amino-2-fenyl)acetylaminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny (cefachlor) s p-toluensulfonylchloridem ve vodném tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C se získá 2 3 odpovídající p-toluensulfonamid ve formě směsi Δ - a Δ -isomerů. Reakcí této směsi kyselin s difenyldiazometanem ve směsi acetonitrilu a hexanu se získá odpovídající difenylmetylester jako směs Λ - a Δ -isomerů. Na tuto směs se působí 3-chlorperbenzoovou kyselinou v dichlórmetánu za vzniku odpovídajícího 1-oxidu, který se izoluje jako čistý Δ —isomer. Tento isomer se redukuje působením chloridu fosforitého v dimetylformamidu. Na získaný produkt se v dichlórmetánu působí chloridem fosforečným v pyridinu a pak 1,3-dihydroxybutanem, čímž se získá 3-chlor-7-aminocef-3-em-4-karboxylová kyselina, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (trifluoroctová kyselina + perdeuterometanol): 3,85 (s, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,45 (d, 1H).

Reakci 3-acetoxymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny s 1H—1,2,4-triazol-3-thiolem ve vodném acetonu v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného se získá 7-amino-3-(1H-1,2,4-triazol-2-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylovó kyselina.

Reakcí '3- (2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl )thiomety1-7-trifenylmetylaminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny 8 chloracetonem v dimetylformamidu v přítomnosti uhličitanu draselného se získá odpovídající acetylmetylester. Tato sloučenina poskytne reakcí s p-toluensulfonovou kyselinou v acetonitrilu acetylmetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylát-p-toluensulfonát.

Reakcí 3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometyl-7-trifenylmetyl&Einocef-3-em-4-karboxylové kyseliny s jodmetylpivaloétem v dimetylformamidu v přítomnosti unličitanu draselného se získé odpovídající ester. Tato sloučenina poskytne reakcí s p-toluensulfonovou kyselinou v acetonu pivaloyloxymetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thionetylcef-3-em-4-karboxylát-p-toluensulfonét.

Příklad 15

Směs 500 mg etoxykarbonyloxymetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylát-p-toluensulfonétu a 500 mg 2-fluor-4-metyl-1-trifenylmetylimidazolu ve 2 ml smčei chloroformu a etanolu (4:1 objem/objem) se 2 hodiny zahřívá na 60 °C, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vyčistí chromatografii na silikagelu při teplotě -15 °C za použití směsi dichlormetanu, metanolu a kyseliny octové (96:3,5:0,5 objem/objem/objem) jako elučního činidla. Získá se etoxykarbonyloxymetyl-7-(4-metylimidazol-2-yl)amino-3-(2-metyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometylcef-3-em-4-karboxylét, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterované kyselina octová): 1,2 (t, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 5,3 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 5,8 (s,

2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (.d, 1H), 7,5 (d, 1H).

Příklad 16

Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje za použití vždy příslušného 2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu a derivátu 7-aminocefalosporinu jako výchozích látek. Získají se následující sloučeniny:

COOH ch₂oconh₂

N-CHj

Poznámka

1, 2

3. 4 pokračování tabulky

R¹	R²	Poznámka
N—N CjsTJÍ	CH₃CHOHCH₂	5, 6, 7 ,
I CH₃
N-1— CH·, ^CH2^S—Γ 5->— (CHj )₃COOH	H	8, 9, 10
N—N ^CH2^S-A_n)* I CHj	CH₃(CH₂)₃	11, 12, 13
CHjS'^® o©	H	14
N—N ch₂s—L_{s NHC0CH3}	H	3, 15, 16

Poznámky:

1. Eluční činidlo pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii je tvořeno směsí vody, metanolu a kyseliny octové v poměru 90:10:1 (objem/objem/objem).

2. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterované kyselina octová): 3,56 (q, 2H), 4,8 (q, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,96 (s, 1H).

3. Eluční činidlo pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii je tvořeno směsi vody, metanolu a kyseliny octové v poměru 70:30:1 (objem/objem/objem).

4. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octové): 3,46 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,84 (s, 2H), 8,69 (s, 1H).

5. Eluční činidlo pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii je tvořeno směsí vody, metanolu a kyseliny octové v poměru 75:25:1 (objem/objem/objem).

6. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 1,07 (d, 3H), 2,46 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,32 (Široký singlet, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,64 (s, 1H).

7. Výchozí fluorimidazol je možno připravit následujícím způsobem. Při přípravě 2-fluor -4-(3-hyároxypropyl)-1-trifenylmetylimidazoÍu ve větším měřítku se chromatografií na silikagelu, za použití směsí petroláteru (teplota varu 60 až 80 °C) a éteru v objemových poměrech od 50:50 do 0:100, izoluje jako podružný produkt isomemí 2-hydroxypropylderivát. NMR spektrum tohoto produktu obsahuje následující signály (deuterochloroform): 1,18 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 3,3 (široký singlet, 1H), 4,0 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,0 až 7,5 (m, 15H).

8. Eluční činidlo pro vysokotlakou kapalinovou chromatografií je tvořeno směsí vody, metanolu a kyseliny octové v poměrní 60:40:1 (objem/objem/objem).

9. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 1,71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,7 (t, 3H),

3.44 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,54 (d, 1H),

6.8 (a, 2H).

10. Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem. Reakcí 3-acetoxymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny s 5-(3-karboxypropyl)-4-metylthiazol-2-thiolem v pufru o pH 6,4 v přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného se získá 7-amino-3-[5-(3-karboxypropyl)-4-metylthiazol-2-yl]thiometylcef-3-em-4-karboxylová kyselina. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterované kyselina octová): 1,71 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,93 (d, 1H).

11. Eluční činidlo pro vysokotlakou kapalinovou chromatografií je tvořeno směsí vody, metanolu a kyseliny octové v poměru 55:45:1 (objem/objem/objem).

12. 'NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid * deuterovaná kyselina octová): 0,9 (t, 3H), 1,1 až 1,8 (m, 4H), 2,3 až 2,5 (zakryto H^O, . 2H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,34 (široký singlet, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,56 (d,

1H), 6,58 (β, 1H).

13. Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem: reakcí 4-formyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazolu s allyltrifenylfosfoniumbromidem v dichlormetanu v přítomnosti vodného hydroxidu sodného se získá 4-0,4-butadienyl)-2-fluoř-1-trifenylmetylimldazol. Tento dion se hydrogenuje v etylacetátu v přítomnosti paládia na uhlí za atmosférického tlaku, čímž se získá 4-butyl-2-fluor-1-trifenylmetylimidazol, jehož NMR spektrum obsahuje následující signály (deuterochloroform): 0,9 (t, 3H), 1,1 až

1.8 (m, 4H), 2,42 <t, 2H), 6,2 (β, 1H), 7,0 až 7,4 (m, 15H).

14. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 3,46 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,05 až 7,69 <3H).

15. NMR spektrum produktu obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + deuterovaná kyselina octová): 2,13 (s, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,19 (d, 1H),

4.44 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 6,71 (s, 2H).

16. Výchozí materiál je možno připravit následujícím způsobem. Reakcí 3-acetoxymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboxylové kyseliny β 2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-thiolem ve směsi acetonu a pufru o pH 6,4 v přítomnosti hydrogenuhliěitanu sodného se získá 7-amino-3-(2-acetylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)thiometyleef-3-em-4-karboxylová kyše41

226Ó28 lina, jejíž NMR spektrum obsahuje následující signály (perdeuterodimetylsulfoxid + + deuterovaná kyselina octová): 2,14 (s, 3H), 3,43 íd, 1H), 3,73 Cd, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,91 (d, 1H).

Claims

Způsob výroby cefalosporinových derivátů obecného vzorce I

R³

N

A

N

Η H vc kterém ii' znamená atom vodíku nebo chloru, metylovou skupinu, acetoxymetylovou skupinu,

1 -metyi -1 H-tet.ra2ol-5-yltb.iometylovou skupinu, l-karboxymetyl-IH-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1~(2-dimetylamino)etyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-sulfometyl-1H-tetrazol-?-ylthiometylovou skupinu, 1-isopropyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-(2,2,2-trifluor)etyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1-fenyl-1H-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1 -(2-metylthio)etyl-lH-tetrazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 5-metyl-1 ,3,4-thladiazol-2-ylthiometylovou skupinu,

1,2,3-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 1H-1,2,3-trlazol-4-ylthiometylovou skupinu, 5-trifluormetyl-1H-1,2,4-triazol-3-ylthiometylovou skupinu, 4,6-dimetylpyrimid-2-ylthiometylovou skupinu, 2-thiazolin-2-ylthiometylovou skupinu, benzoxazol-2-ylthiometylovou skupinu, benzthiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 2-karboxyfenylthiometylovou skupinu, (6-karboxymetyl-7-hydroxypyrrolo[i,2-b]pyridazin-2-yl)thiometylovou skupinu, metoxymetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, azidometylovou skupinu, aminometylovou skupinu, benzoyloxymetylovou skupinu, acetylaminometylovou skupinu, karbamoyloxymetylovou skupinu, 2-metylthio-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 2-merkapto-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 2-acetyíamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 5-metyl-1,2,4-thiadiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 2-sulfometyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylthiometylovou skupinu, 4-metyl-5-(3-karboxypropyl)thiazol-2-ylthiometylovou skupinu, 2H-2-metyl-1,2,3-triazol-4-ylthiometylovou skupinu, 1H-1,2,4-triazol-2-ylthiometylovou skupinu, 4,5-dihydro-6-hydroxy-4-metyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-ylthiometylovou skupinu, 2,5-dihydro-6-hydroxy-2-metyl-5-oxo-1,2,4-triazin-2-ylthiometylovou skupinu, 1-oxidopyrid-2-ylthiometylovou skupinu, imidazo[4,5-b]pyrid-2-ylthiometylovou skupinu nebo imidazol[4,5-d]pyrimidin-2-ylthiometylovou skupinu,

R představuje karboxylovou skupinu nebo zbytek vzorce cooch₂ocor'⁰ kde

R^{1 0} znamená metylovou, etylovou nebo terč.butylovou skupinu, nebo R představuje zbytek vzorce

COOCH₂COCH₃ nebo coo r3 znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu, acetylovou skupinu nebo 4-metoxybenzylovou skupinu a

A představuje zbytek vzorce IX nebo III

R⁶ (II) (III) v nichž

4 5 každý ze symbolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, metylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, etoxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, aminometylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu nebo 3-aminopropylovou ''skupinu, nebo

4 5

R a R jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří cyklohexenový, benzenový, naftalenový či dihydroacenaftalenový kruh, přičemž benzenový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu, trifluormetylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, aminometylovou skupinu, acetylaminoskupinu, azidometylovou skupinu, acetylaminometylovou skupinu, kyanmetylovou skupinu a karbamoylmetylovou skupinu, a zbytky vzorců IV, V a VI ch₂- ch₂)₆ (IV)

CH^HCOGHgNHg (V)

CH₂NHCOCH(Ph)NH₂ (VI) kde

Ph znamená fenylovou skupinu, a každý ze symbolů R$, R?, R® a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, hydroxymetylovou skupinu, aminometylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, metoxykarbonylovou skupinu, metylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, fenoxymetylovou skupinu, popřípadě substituovanou difenylmetylovou skupinou, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu a dimetylaminoskupinu, nebo

1 fi

R a R , jsou-li ve vzájemném uspořádání cis, jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří cyklopropanový, cyklobutanový, cyklopentenový nebo cyklohexanový kruh, nebo

6 7 8 9

R° představuje karboxylovou skupinu a R , 3a znamenají atomy vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami nebo bázemi těch sloučenin obecného vzorce i, které obsahují volné bazické nebo kyselé skupiny, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII

Η H (VII) ve kterém

1 2

R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII)

R³ ve kterém a mají shora uvedený význam a

R ^J představuje atom halogenu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující volnou kyselou skupinu, reakcí s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji adiční sůl s bází nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující volnou bazickou skupinu, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kte1 2 1 rém R , R a R mají význam jako v bodu 1 a

RZT znamená zbytek shora uvedeného obecného vzorce II nebo III, v nichž každý ze sym4^“* c bolů R a R , které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, metylovou skupinu, hydroxymetylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, etoxykarbonylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo z 5

R a R jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří cyklohexenový, benzenový, naftalenový či dihydroacenaftalenový kruh, přičemž benzenový kruh je popřípadě substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, nitroskupinu, metylovou skupinu, metoxyskupinu, trifluoraetylovou skupinu, hydroxyaetylovou skupinu, aminometylovou skupinu, acetylaminoskupinu, kyanmetylovou skupinu a karbamoylmetylovou skupinu, a zbytky shora uvedených vzorců IV, V a VI, kde Ph znamená fenylovou skupinu a každý ze symbolů R^, R?, R® a R⁹, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vždy atom vodíku, hydroxymetylovou skupinu, metylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, fenoxymety226028 lovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy chloru, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, fenylovou skupinu a dimetylaminoskupinu, nebo

7 8

R' a R , jsou-li ve vzájemném uspořádání cis, jsou spolu spojeny a společně s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří cyklopropanový, cyklobutanový, cyklopentenový nebo cyklohexanový kruh, nebo bP představuje karboxylovou skupinu a R?, R® a R® znamenají atomy vodíku, a farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami nebo bázemi tách sloučenin obec ného vzorce I, které obsahují volné bazické, resp. kyselé skupiny, vyznačující se tím, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce VII, v němž R* a R² mají význam jako v bodu 1, nechá reagovat se sloučeninou shora uvedeného obecného vzorce VIII, ve kterém a r’^ mají význam jako v bodu 1 a A^^mé v tomto bodu uvedený význam, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující volnou kyselou skupinu, reakci s bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt převede na svoji adiční sůl s bází nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující volnou bazickou skupinu, popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný aniont na svoji adiční sůl s kyselinou.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, že se jako výchozí látky použiji elouče3 15 niny obecného vzorce VIII, ve kterém R^J a A mají význam jako v bodu 1 a R představuje atom fluoru nebo chloru, a reakce se provádí v přítomnosti alespoň jednoho ekvivalentu kyseliny.