PL133508B1 - Method of obtaining new cephalosporine derivatives - Google Patents

Method of obtaining new cephalosporine derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL133508B1
PL133508B1 PL1980232847A PL23284780A PL133508B1 PL 133508 B1 PL133508 B1 PL 133508B1 PL 1980232847 A PL1980232847 A PL 1980232847A PL 23284780 A PL23284780 A PL 23284780A PL 133508 B1 PL133508 B1 PL 133508B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
ylthiomethyl
methyl
pattern
nmr
Prior art date
Application number
PL1980232847A
Other languages
English (en)
Other versions
PL232847A1 (pl
Original Assignee
Ici Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Pharma filed Critical Ici Pharma
Publication of PL232847A1 publication Critical patent/PL232847A1/xx
Publication of PL133508B1 publication Critical patent/PL133508B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wlasnosciach przeciwbakteryjnych.Ogromna wiekszosc terapeutycznie uzytecznych antybiotyków zawierajacych uklad pierscieni peni¬ cyliny i cefalosporyny posiada podstawnik acylo- aminowy w pozycji odpowiednio 6 (3 i 7 f5. Prowa¬ dzono badania nad innymi podstawnikami w tych pozycjach, lecz przewaznie otrzymane zwiazki mialy w najlepszym przypadku tylko slabe dzia¬ lanie przeciwbakteryjne. Wyjatkiem od tego uogól¬ nienia jest grupa amidynowa.Pochodne penicyliny zawierajace podstawiona grupe amidynowa w pozycji 6 (3 (patrz brytyjski opis patentowy nr 1315 566 i 1406 732) wykazuja aktywnosc przeciwbakteryjna i dwa takie zwiazki, mecillina i pivmecillina, sa dostepne w handlu.Jednakze pochodne cefalosporyny zawierajace odpowiednia grupe amidynowa w pozycji 7 |3 (opis RFN DOS nr 2 430 375) wykazuja zadziwiajaco niski poziom aktywnosci przeciwbakeryjnej. (F.J.Lud „6 (3-Amidino Penicilanic Acids — Synthesis and Antibacterial Properties", w „Recent Advances in the Chemistry Society Special Publication No. 28, Londyn 1977, str. 42—43 i J. Altman i in; J. Med. Chem., 1975, 18, 627—630).Stwierdzono, ze jezeli rodnik guanidyny, w któ¬ rym dwa atomy azotu polaczone sa poprzez mostek z dwóch atomów wegla tworzac pierscien 2-imida- zoliny lub imidazolu, wprowadzi sie w pozycje 7 25 30 p pierscienia cefalosporyny, otrzymuje sie zwiazki o wyraznych wlasnosciach przeciwbakteryjnych.Wynalazek dotyczy pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe metylowa, acetoksyme- tylowa, 1-metylo-lH-tetrazol-5-ylotiometyIowa, 1- -karboksymetylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2- -dwumetyloamino)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiomety- lowa, l-sulfometylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-izopropylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2,2,2- -trójflupro)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1- -fenylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2-metylo- tio)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1,3,4-tiadia- zol-2-ylotiometylowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ylo- tiometylowa, l,2,3-tiadazol-5-ylotiometylowa, 1H- -l,2,3-triazol-4-ylotiometylowa, 5-trójfluorometylo- -lH-l,2,4-triazol-3-ylotiometylowa, 4,6-dwumetylo- pirymid-2-ylotiometylowa, 2-tiazolin-2-ylotiomety- lowa, benzoksazol-2-ylotiometylowa, benzotiazol-2- -ylotiometylowa, 2-karboksyfenylotiometylowa, (6- -karboksymetylo-7-hydroksypirolo[l,2-]pirydazyn-2- -ylo)-tiometylowa metoksymetylowa, hydroksyme- tylowa, azydometylowa, aminometylowa, benzoilo- ksymetylowa, acetyloaminometylowa, karbamoilo- ksymetylowa, 2-metylotio-l,3,4-tiadiazol-5-ylotio- metylowa, 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol-5-ylotiomety- tylowa, 2-acetyloamino-l,3,4-tiadiazol-5-ylotiomety- lowa, 5-metylo-l,2,4-tiadiazol-2-ylotiometylowa, 2- -sulfometylo-1,2,4-oksadiazol-5-ylotiometylowa, 4- -metylo-5-(3-karboksypropylo)-tiazol-2-ylotiomety- 133 $0813S 508 Iowa, 2H-2-metylo-l,2,3-tiazol-4-ylotiometylowa, 1H-] 52,4-triazol-2-ylotiometylowa, 4}5-dwuwodoro-6- -hydroksy-4-ft\etylo-5-okso-lJ2,4-triazyn-3-ylotio- rrietylowa, 2,5-dwuwodoro-6-hydroksy-2-metylo-5- -okso-l,2,4-triazyn-3-ylotiometylowa, 1-tlenopiryd- -2-ylotiometylowa, imidazo[4,5-b]piryd-2-ylotiome- tylowa lub imidazo [4,5-d]pirymidyn-2-ylotiomety- lowa, R2 oznacza grupe karboksylowa albo grupe o wzorze COOCHR?8OCOR39, w którym R3B oznacza atom wodoru, a R3B oznacza grupe metylowa, ety¬ lowa lub Ill-rz. butylowa, albo R2 oznacza grupe o wzorze COOCH2COCH3 albo o wzorze 10, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, mety¬ lowa, metoksylowa acetylowa lub 4-metoksybenzy- lowa, ugrupowanie A C oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których R4 i R5 moga byc takie same lub rozne i oznaczaja atomy wodoru, grupy cyjanowe, hydroksylowe, karboksylowe, metylowe, hydroksymetylowe, 3-hydroksypropylowe, etoksy- karbonylowe, fenylowe, aminometylowe 2-hydro- ksypropylowe, propylowe, butylowe lub 3-amino- propylowe, albo R4 i R5 sa polaczone i razem z ato¬ mami wegla, do których sa przylaczone, tworza uklad pierscieniowy cykloheksenu, benzenu, nafta¬ lenu lub dwuwodoroacenaftalenu, przy czym piers¬ cien benzenowy moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema grupami wybranymi sposród atomów fluoru i chloru grup hydroksylowych, aminowych, karboksylowych, nitrowych, metylo¬ wych, metoksylowych, trójfluorometylowych, hydro- ksymetylowych, aminometylowych, acetyloamino- wych, acetyloaminometylowych, cyjanometylowych i karbamoilometylowych oraz grup o wzorze 4, 5 i 6, w których n oznacza 1, a m oznacza 6, a R6, R7, R8 i R9 moga byc takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy hydroksymetylowe, aminometylowe, karbamoilowe, metoksykarbony- lowe, metylowe lub n-heksylowe albo grupy fe- noksymetylowe lub grupy fenylowe ewentualnie podstawione jedna lub dwiema grupami wybra¬ nymi sposród atomów fluoru i chloru grup cyja¬ nowych, hydroksylowych i dwumetyloaminowych albo R7 i R8, gdy znajduja sie w polozeniu cis, wraz z atomami wegla, do których sa przylaczone tworza pierscien cyklopropanu, cyklobutanu, cyklo- pentanu lub cykloheksanu, albo R6 oznacza grupe karboksylowa, a R7, R8 i R9 oznaczaja atomy wo¬ doru: i gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera wolna grupe kwasowa lub zasadowa, równiez ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami lub zasadami.W powyzszym wzorze 1 i w calym opisie zwiazki przedstawione sa w kanfiguracji bezwzglednej, a stereochemia pierscienia cef-3-em pokazana jest we wzorze 7. Chociaz podwójne wiazanie lub wia¬ zania we wzorach 1, 2 i 9 znajduja sie w szcze¬ gólnych polozeniach/ w niektórych przypadkach mozliwe jest wystepowanie innych postaci tauto- merycznych i te postacie równiez objete sa przed¬ miotem wynalazku. Jednakze nie dotyczy to pod¬ wójnego wiazania J3 miedzy R1 i R2, które zawsze wystepuje w tej pozycji. Równiez, gdy zwiazki o wzorze 1 zawieraja oba centra zasadowe i kwa¬ sowe, moga one wystepowac w formie jonów oboj- naczycl^ Zaobserwowano, ze gdy A oznacza grupe o wzo¬ rze 3, zwiazek o wzorze i moze zawierac jeden lub dwa atomy wegla, z których kazdy jest pod¬ stawiony nieidentycznyrni atomami lub grupami 5 R6, R7, R8 i R9. Gdy obecny jest jeden taki atom, zwiazek o wzorze 1 moze istniec w postaci dwóch diastereoiozomerów. Gdy obecne sa dwa takie atomy, zwiazek o wzorze 1 moze istniec w postaci czterech diastereoizomerów, przy czym wlasnosci uzytkowe i° tych diasteroizomerów moga byc rózne.W przypadku, gdy A oznacza grupe o wzorze 3, w zakres wynalazku wchodzi równiez mieszanina diastereoiozomerów, która wykazuje wlasnosci uzyt¬ kowe. Podobne rozwazania stosuje sie, gdy zwia- w zek o wzorze 1 zawiera asymetryczne centra w innej czesci czasteczki.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochod¬ nych cefalosporny o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 8, 20 w którym R1 i R2 maja. wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R15 oznacza atom chlorowca, a A i R3 maja wyzej podana znaczenie. .Korzystnie R15 oznacza atom fluoru lub chloru. 25 Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci co najmniej jednego równowaznika kwasu, aby zwia¬ zek o wzorze 9 byl w postaci protonowanej. Spo¬ sób wedlug wynalazku mozna prowadzic w.obec¬ nosci rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, takiego 30 jak np. acetonitryl, dwumetyloformamid, cztero- wodorofuran, lub w ich mieszaninie. Reakcje mozna przyspieszyc lub doprowadzic do konca sto¬ sujac ogrzewanie, np. do temperatury 70°C lub doprowadzajac do wrzenia rozcienczalnik lub roz- 35 puszczalnik.Zwiazek o wzorze 9 mozna korzystnie wytwarzac wczesniej in situ w reakcji odpowiedniej pochod¬ nej N-trójfenylometylowej z kwasem p-tolueno- sulfonowym, po czym do mieszaniny poreakcyjnej 40 dodaje sie zwiazek o wzorze 8.Gdy sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiapek o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu, wolnej zasady lub jonu obojnaczego, a pozadanym produktem jest sól, zwiazek o wzorze 1 w postaci 45 wolnego kwasu lub w postaci jonu obojnaczego poddaje sie reakcji z zasada, która dostarcza far¬ maceutycznie dopuszczalny kation albo zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci jonu obojnaczego poddaje sie reakcji z kwasem, 50 który dostarcza farmaceutycznie dopuszczalny anion.Gdy sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, a pozadanym produktem jest zwiazek 55 w postaci jonu obojnaczego, zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem poddaje sie reakcji ze zwiazkiem epoksydowym O niskim cie¬ zarze czasteczkowym, takim jak epoksypropan.Wiele zwiazków o wzorze 8 nalezy do zwiazków i0 znanych. Te, które sa zwiazkami nowymi, mozna otrzymywac ze znanych pochodnych 7-aminocefalo- sporyny stosujac przeksztalcenia typowe w chemii cefalosporyn.Wiele zwiazków o wzorze 9 nalezy do zwiazków w znanych. Te, które sa zwiazkami nowymi, mozna133 508 15 otrzymywac stosujac przeksztalcenia typowe. - ¦ ;-2^jlo)amino-3-metylocef-3-emo-4-karboksylowy w chemii imidazolu i 2-imidazoliny. Nastepujace zwiazki naleza do korzystnych zwiazków otfzymy-" wanycli spósóbeni~wedlug wynalazku: kwas 3-acetoksymetylo-7-(5-hydroksybenzimidazol- -2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad X), kwas 3-acetoksymetylo-7-(5-aminometylobenzimi- dazol-2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksylowy (przy¬ klad X), kwas 7-(5-hydroksybenzimidazol-2-ilo)amino-3-(l-~ -metylo-lH-tetrazól-5-ilo)tiometylocef-3-emo-4-kar- boksylowy (przyklad X), kwas 3-(l-)2-dwumetyloamino(etylo-lH-tetrazol-5- -ilo)tioinctylo-7-imidazol-2-iloaminocef-3-emo-4- -karboksylowy (przyklad XI), kwas 3-(l-metylo-lH-tetrazol-5-ilo)tionietylo-Y-iini- dazol-2-iloaminocef-3-emo-4-karboksylowy (przy¬ klad XI), kwas 3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiometylo-7- -(imidazol-2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XI), kwas 3-(lH-l,2,3-triazol-4-ilo)tiometylo-7-(imidazol- -2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XI). kwas 3-(l-karboksymetylo-lH-tetrazol-5-ilo)tiome- tylo-7-(imidazol-2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksy- lowy (przyklad XI), kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2- -ilo)tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad IV), kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(l-sulfometylo-lH- -tetrazol-5-ilo)tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad V), kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(l-izopropylo-lH- -tetrazol-5-ilo)-tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XI), kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(l-)2,a,2-trifluoro- (etylo-lH-tetrazol-5-ilo)tiometylocei-3-emo-4-karbo- ksylowy (przyklad XI), kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(l-)2-metylotio- (etylo-lH-tetrazol-5-ilo) tiometylocef-3-emo-4-kar- boksylowy (przyklad XI), kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(5-trójfluorometylo- -lH-l,2,4-triazol-3-ilo)tiometylocef-3-emo-4-karbo- ksylowy (przyklad XI), kwas 7-(4-metyloimidazol-2-Uo)amino-3-(5-metylo- -l,3,4-tiadiozol-2-ilo)tiometylocef-3-emo-4-karboksy- lowy (przyklad XI), kwas 7-(4-metyloimidazol-2-ilo)amino-3-(lH-l,2,3- -triazol-4-ilo)tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XI), kwas 7-(4,5-dwumetyloimidazol-2-ilo)amino-3-(5- -meJtylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiometylocef-3-emo-4- -karboksylowy (przyklad XI), kwas 3-acetoksymetylo-7-(4-hydroksymetyloimida- zol-2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XI), kwas 7-(2-imidazolin-2-ylo)amino-3-metylocef-3- -emo-4-karboksylowy (przyklad IX), kwas 7-(4-fenylo-2-imidazolin-2-ylo)amino-3-me- tylocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad IX), kwas 7-(4-)4-cyjano(fenylo-2-imidazolin-2-ylo)ami- no-3-metylocef-3-emo-4-kaboksylowy (przyklad IX), kwas 7-(4-)4-dwumetyloamino(fenylo-2-imidazolin- 40 45 w 15 (przyklad IX), :kwa's "7-(2,'4-diazabicyklo[3.1.0]heks-2-en-3-ylo)ami- rib-3-m^tyTóc^ (przyklad IX), kwas 7-(2,4-diazabicyklo[3.1.0]heks-2-en-3-ylo)ami- no-3-(5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiometylocef-3- -emo-4-karboksylowy (przyklad IX), kwas 7-(2,4-diazabicyklo[3.1.0]heks-2-en-3-ylo)ami- no-^-(t-metylo-lH-tetrazol-5-ilo)tiometylocef-3-emo- -4-karboksylowy (przyklad IX), ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i sole addycyjne z zasada.Do odpowiednich soli addycyjnych nowych po¬ chodnych cefalosporyriy z kwasami naleza na przy¬ klad sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, fosforowym, siarkowym, cytry- - nowym lub maleinowym. Do odpowiednich soli addycyjnych nowych- pochodnych cefalosporyny z zasadami naleza na- przyklad sole utworzone z metalami alkalicznymi (np. sodem lub potasem), metalami ziem alkalicznych (np. wapniem lub magnezem), sole z pierwszo-, drugo- lub trzecio¬ rzedowymi aminami organicznymi (np. trójetylo- amina, prokaina, dwubenzyloamina, NjN^dwuben- zyloetylenodwuamina i innymi, które sa stosowane do tworzenia soli z cefalosporynami).Jak stwierdzono powyzej, nowe pochodne cefalo¬ sporyny wykazuja wlasnosci przeciwbakteryjne.Tak wiec sa one stosowane jako srodki przeciw¬ bakteryjne, wiele z nich ma szerokie spectrum aktywnosci in vitro wobec standardowych mikro¬ organizmów gram-ujemnych i gram-dodatnich, które stosuje sie do oznaczenia aktywnosci wobec patogennych bakterii.Spektrum przeciwbakteryjne i skutecznosc po¬ szczególnych zwiazków mozna oznaczac w typo¬ wych, standardowych testach. Wyniki zestawione w tablicy 1 ilustruja biologiczna aktywnosc dla trzech podgrup zwiazków (imidazole, benzimidazole i 2-imidazoliny) opisanych w niniejszym zgloszeniu patentowyrri, Oznaczana w takim tekscie in vitro.Aktywnosc przeciwbakteryjna wyrazono mini¬ malnym stezeniem hamujacym (MIG) oznaczonym metoda rozcienczen agarowych stosujac inokulum o wymiarach ~ 105 CFU (colony forming uhits = jednostki tworzace kolonie).Wlasnosci przeciwbakteryjne nowych zwiazków mozna równiez przedstawic w typowym tekscie na myszach.Nastepujace zwiazki podawano podskórnie my¬ szom w dwóch dawkach dziennie, przy czym kazda dawka wynosi co najmniej dziesiecokrotne mini¬ mum dawki skutecznej, która zabezpieczala 50% myszy przed infekcja bakteryjna (PD50): kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(lH-l-metylotetra- zol-5-ilo)tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy (daw¬ ka 100 mg/kg), kwas 3-acetoksymetylo-7-(imidazol-2-ilo)aminocef- -3-emo-4-karboksylowy (dawka 100 mg/kg), kwas 3-acetoksymetylo-7-(4-hydroksybenzimidazol- -2-ilo)aminocef-3-emo-4-karboksylowy (dawka 200 mg/kg), kwas 3-acetoksymetylo-7-(4-)4-dwumetyloamino- (fenyloimidazpl-2-ilo)aminocefT3-emo-4-karboksy-133 508 Tablica 1 Zwiazek o wzorze 11 Organizmy Strep. pyogenes Staph. aureus E, coli K. aerogenes Ent. cloacae Serratia marescens Proteus mirabilis Ps. aeruginosa Nr kodu Al A6 A8 A10 A13 A16 A18 A21 MIC ng/ml A O wzór 12 Ri; CH2OCOCH3 16 32 0,12 0,5 4 1 32 256 A <: wzór 13 Ri: CHaOCOCHa 2 2 2 4 64 64 4 64 A n»t -CH2-CH2 R1: CH» 256 25« 8 8 8 32 256 256 Iowy (dawka 100 mg/kg). Nie stwierdzono zadnych widocznych objawów toksycznych ani dzialania ubocznego.Podobnie kwas 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(2-me- tylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilo)tiometylocef-3-emo-4-kar- boksylowy podawano doustnie i podskórnie my¬ szom w pojedynczych dawkach 2 g/kgi Nie za¬ obserwowano zadnych toksycznych objawów ani dzialania ubocznego.Pochodne cefalosporyny wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci srodków farmaceutycznych w polaczeniu z nieto¬ ksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi roz¬ cienczalnikami lub nosnikami. Srodek taki moze byc w postaci odpowiedniej do podawania do¬ ustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego, takiej jak tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emulsje, proszki zawiesinowe, czopki i jalowe, wodne lub olejowe roztwory lub zawie¬ siny do wstrzykiwan.Srodki farmaceutyczne moga poza pochodnymi cefalosporyny o wzorze 1 dodatkowo zawierac je¬ den lub wiecej znanych srodków leczniczych wy¬ branych sposród innych klinicznie stosowanych srodków przeciwbakteryjnych (np. inne 0-laktamy lub aminoglikozydy), inhibitorów 0-laktamazy (np. kwas klawulanowy), nerkowych, przewodowych srodków blokujacych (np. probenicyd) i inhibitorów metabolizmu enzymów (na przyklad inhibitory peptydaz - Z-2-acyloamino-3-podstawiony-etyleno- karboksylan).Korzystnymi postaciami sa srodki farmaceutycz¬ ne do wstrzykiwania dozylnego, podskórnego lub sródmiesniowego, na przyklad jalowe srodki do wstrzykiwania zawierajace 1—10% wag/wag. po¬ chodnej cefalosporyny lub srodki odpowiednie do podawania doustnego w dawkach jednostkowych, na przyklada w postaci tabletek lub kapsulek za- 30 &5 40 41 U wierajacych od 100 mg doi g pochodnej cefalo¬ sporyny.Srodki farmaceutyczne sa zwykle podawane lu¬ dziom w celu zwalczenia infekcji spowodowanych przez bakterie w taki sam sposób, jaki stosowano dla cefalotyny, cefoksytyny, cafradyny i innych znanych, stosowanych klinicznie pochodnych ce¬ falosporyny, o wzorze 1 w stosunku do znanych, klinicznie stosowanych cefalósporyn. Tak wiec kazdy pacjent bedzie otrzymywal dozylnie, pod¬ skórnie lub domiesniowo dzienna dawke 0,5—50 g, korzystnie 0,5—10 g pochodnej cefalosporyny w po¬ staci srodka farmaceutycznego podawanego 1—4 razy dziennie.Dozylne, podskórne i domiesniowe dawki moga byc podawane za pomoca wstrzykniec. Dawki do¬ zylne mozna podawac za pomoca ciaglych infuzji w pewnym okresie czasu. Pacjent moze tez otrzy¬ mywac dzienna dawke doustnie, przy czym dawka ta jest równowazna dziennej dawce podawanej po- zajelitowo. Korzystna dzienna dawka doustna jest ilosc 0,5—10 g pochodnej cefalosporyny, podawa¬ nej porcjami 1^ razy dziennie.Wynalazek ilustruja, lecz nie ojgraniczaja jego zakresu, nastepujace przyklady. Dla' widma NMR podano przesuniecie chemiczne <5 w stosunku 'do czterometylosilanu (<5 = 0) jako wewnetrznego wzorca (s — siriglet, d — dublet, t — triplet, m — multiplet, br — szeroki). Temperatury podano w stopniach Celsjusza, a temperatura wrzenia eteru naftowego jesli nie podano inaczej, wynosi 47-^l9, W przykladach stosowano nastepujace skróty: TFA — kwas trójfluorooctowy THF — czterowodorofuran HOAC — kwas octowy EtOAc — octan etylu MeOH — metanol DMF — dwumetyloformamid DMSO — suifotienek dwumetylow^153 5 t eter — eter etylowy HPLC — wysokocisnieniowa chromatografia cie¬ czowa.W przykladach pochodne cefalosporyny wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wyodrebniano 5 w postaci soli, to jest albo w postaci soli wew¬ netrznej (obojnaczej) albo soli z kwasem takim jak HBr lub CF3COOH.Przyklad I. Roztwór 3 g p-tolueno-sulfonianu 3-metylo-7-aminocef-3-emo-4-karboksylanu piwalo- ~ iloksymetylu w 100 ml wody potraktowano nad¬ miarem NaHCOg. Mieszanine ekstrahowano 3-krot- nie octanem etylu i polaczone ekstrakty przemyto solanka i zatezono. 2 g pozostalosci rozpuszczono* w 75 ml acetonitrylu i dodano 0,86 g chlorowo¬ dorku 2-chloro-2-imidazoliny.Mieszanine mieszano w temperaturze 40° przez 5 godzin, przesaczono i przesacz zatezono. Pozo¬ stalosc przekrystalizóWano z mieszaniny izopropa- 20 nolu/eteru otrzymujac 0,99 g chlorowodorku 3-me- '* tylo-7-(2-imidazolin-2-ylo)aminocef-3-emo-4*karbo- ksylanu piwaloiloksymetylu o wzorze 14, który mial nastepujace widmo NMR w CD3OD: 1,2 (s, 9H), 2,15 Cs, 3H), 3,55 (dd, 2H), 3,8 (s, 4H), 5,15 (d, a5 lH), 5,4 (d, 1H), 5,85 (dd, 2H).Przyklad II. Do mieszaniny zawiesiny p-to¬ lueno-sulfonianu 7-amino-3-metylocef-3-emo-4- -karboksylanu piwaloiloksymetylowego w octanie etylu dodano 0,336 g wodoroweglanu sodu w wo- 30 dzie. Warstwe organiczna oddzielono, wysuszono nad MgS04 i dodano 1 równowaznik HCl. w eterze.Mieszanine odparowano do sucha i do pozostalosci dodano 3 ml.suchego DMF i 1,218 g 2-chloroben- zimidazolu. Mieszanine mieszano w temperaturze 56 70° przez 24 godziny, a nastepnie odparowano do sucha.. Pozostalosc rozpuszczono w CH2C12, przemyto woda, warstwe organiczna wysuszono i zatezono, po czym produkt oczyszczono przez chromatografie *° na zelu krzemionkowym stosujac CH2Cl2(MeOH)r -HOAc w stosunku 98,5:1:0,5 objVobj./obj. jako eluent. Uzyskany olej dalej oczyszczano przez wy¬ tracenie z roztworu CH2C12 eterem dwuizopropylo- wym otrzymujac chlorowodorek 7-(benzimidazolr2- *s -ilo)-amino-3-metylocef-3-emo-4-karboksylanu piwaloiloksymetylu (14%), którego widmo NMR w d6DMSO bylo nastepujace: 1,1 (s, 9H), 2,05 (s, 3IJ), 3,65 (q, 2H), 4,25 — 4,9 (q, 2H), 4,75 (q, 2H), 6,9 — 7,4 (m,2H). 50 Powyzszy proces powtórzono stosujac równo¬ wazna ilosc 2-chloro-5-nitrobenzimidazolu zamiast 2-chlorobenzimidazolu i prowadzac rekacje w tem¬ peraturze 50°. Produkt oczyszczano przez niskotem¬ peraturowa chromatografie na zelu krzemionkowym 55 stosujac jako eluent CH2CyEtOAc w stosunku 70:30 obj./obj., rozpuszczenie w CH2C12 i przesacze¬ nie, a nastepnie niskotemperaturowa chromato¬ grafie stosujac CH2Cl2(eter)MeOH w stosunku 69:30:1 obj./obj./obj. jako eluent. Otrzymano 7-(5- 60 -nitrobenzimidazoI-2-ilo)-3-metylocef-3-emo-4- -karboksylan piwaloiloksymetylowy (25%), którego widmo NMR w d6DMSO bylo nastepujace: 1,15 (S, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,5 (q, 2H), 5,25 — 5,8 (q, 2H), 5,8 (m, 2H), 7,35 — 8,0 (m, 3H), 8,5 (m, 1H). P W Przyklad III. Roztwór 0,28 g 7-amino-3-(2- -metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilo)tiometylocef-3-emo-4- -karboksylanu acetoksymetylu i 0,1 g chlorowo¬ dorku 2-fluoroimidazolu w 1 ml suchego DMF ogrzewano w temperaturze 60° przez 2 godziny.Mieszanine reakcyjna zatezono pod próznia i po¬ zostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym eluujac kolumne CH2Cl2/MeQH w sto¬ sunku 95:5 obj./obj. Oczyszczony zwiazek potrakto¬ wano jednym równowaznikiem HCl w MeOH, a chlorowodorek wytracono przez dodanie uzyska¬ nego roztworu do suchego eteru. Otrzymany chlo¬ rowodorek 7-(imidazol-2-ilo)amino-3-(2-metylo-l ,3,4- -tiadiazol-5-ilo)tiometylocef-3-emo-4-karboksylanu acetoksymetylu o wzorze 15 mial nastepujace widmo IR (KBr) v cm—1: 1780 (szerokie), 1740 (wy¬ brzuszenie), 1655 (ostre) i nastepujace widmo NMR w d6DMSO-h CF3COOD: 2,15 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,8 (brs 2H), 5,3 i 5,8 (q, 2H), 7,1 (s, 2H), inne prze¬ suniecia chemiczne sa zasloniete przez rozpusz¬ czalnik lub niedostatecznie rozszczepione.Wyjsciowy ester setosowany w powyzszym pro¬ cesie mozna otrzymac niastepujaco: Do roztworu 3 g NaJ w 6 ml acetonu dodano 2,17 g octanu chlorometylowego. Mieszanine mie¬ szano przez godzine w temperaturze pokojowej, a nastepnie dodano do roztworu 4,7 g 3-(2-metylo- -l,3,4-tiadiazol-5-ilo)tiometylo-7-(lH-tetrazol-l-ilo)- -aminocef-3-emo-4-karboksylanu w 6 ml DMSO.Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50° przez 5 godzin, usunieto aceton przez odparowanie i po¬ zostalosc wylano do 200 ml wody.Po roztarciu, przesaczono i przemyto eterem. Su¬ rowy produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym eluujac kolumne CH2C12/- -MeOH w stosunku 95:5 obj./obj. Otrzymany ester acetoksymetylowy mial nastepujace widmo NMR w d6DMSO+~CD3OD: 2,1 (s,'3H), 2,7 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 4,2 i 4,7 (q, 2H), 5,2 (tf, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,80 (d, 1H), .5,9 -(m, 2H), 9,3 j(sr~UE^__ Do roztworu 2,08 g PC15 w 12 ml CH2C12 dodano 1,93 g chinoliny. Uzyskana zawiesine ochlodzono do temperatury —15° i dodano porcjami 2,63 g po¬ wyzszego^ estru acetoksymetylowego. Czarna mie¬ szanine pozostawiono, aby temperatura wzrosla do temperatury otoczenia i po jednej godzinie miesza¬ nia uzyskany roztwór dodano w atmosferze azotu do roztworu 3 g 1,3-butanodiolu w 5 ml CH2C12 ochlodzonego do temperatury —15°. Mieszanine mieszano przez 2 godziny w temperaturz otocze¬ nia, a nastepnie dodano 100 ml CH2C12. Otrzymany osad odsaczono, otrzymujac 1,8 g chlorowodorku 7-amino-3-(2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ilo)tiometylo- cef-3-emo-4-karboksylanu acetoksymetylu, który mial nastepujace czesciowe widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD: 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,2 (br s, 1H), 5,7 (brs, 1H). Wolna zasade otrzymano przez dodanie trójetyloaminy do zawiesiny chloro¬ wodorku w wodzie i CH2C1, az do, uzyskania pH 8.Nastepnie faze organiczna oddzielono i odparo¬ wano.Przyklad IV. Do roztworu 54 mg wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 1 ml suchego DMF dodano 110 mg 2-fluoro-l-trójfenylometyloimida- zolu i roztwór ogrzewano w lazni o temperaturzeu 133 5*8 12 80°. nie 110 Po 5 minutach nastapilo calkowite utworze- in situ 2-fluoroimidazolu, wówczas dodano mg kwasu 7-(amino-3-)l,3,4-tiadiazol-2-ilo/tio- metylocef-3-emo-4-karboksylowego i ogrzewanie kontynuowano przez 2,5 godziny. Nastepnie dodano dalsza porcje 50 mg fluoroimidazolu, ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 30 minut i mieszanine ochlodzono i- odparowano w temperaturze pokojo¬ wej. Do pozostalosci dodano 10 ml wody i 25 ml octanu etylu i mieszanine przesaczono i rozdzie¬ lano fazy. Warstwe wodna zatezono do 4 ml, prze¬ saczono i poddano preperatywnej wysokocisnienio¬ wej chromatografii cieczowej Whatmana „Parti- sil 10" stosujac jako eluent wode (MeOH)HOAc w stosunku 80:20:1 obj./obj./obj.Produkt krystalizowal po dodaniu acetonu. Per przemyciu acetonem otrzymano 15 mg kwasu 7- -(imidazol-2-ilo)amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiome- tylocef-3-emo-4-karboksylowego, który mial naste¬ pujace widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD: 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,83 (s, 2H), 9,49 (s, 1H).Powyzszy proces powtórzono stosujac 4-karbo- ksy-2-fluoro-1-trójfenylornetyloimidazol, 4-etoksy- karbonylo-2-fluoro-l-trójfenylometyloimidazol i kwas 3-acetoksymetylo-7-aminocef-3-emo-4- -karboksylowy jako materialy wyjsciowe i otrzy¬ mano nastepujace zwiazki o wzorze 16, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 2.Tablica 2 R COOC2H5 COOH Uwagi 1,2 13,4 Uwagi: 1. Produkt oczyszczano przez wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa stosujac wode (MeOH)- -HOAc w stosunku 74:25:1 obj./obj./obj. 2. Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMSO: 1,22 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,32 — 3,61 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,56 — 4,93 (q, 2H), 5,14 (d, 1H), 5,67 (q, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,28 (s, 1H). 3. Produkt oczyszczano przez wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa stosujac wode (MeOH)- -HOAc w stosunku 76,5:12,5:1 obj./obj./obj. 4. Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMSO + CD3C02D: 2,03 (s, 3H), 3,43 — 3,6 (q, 2H), 4,72 — 5,0 (q, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 7,24 (s, 1H).Stosowany jako material wyjsciowy imidazol mozna otrzymac nastepujaco: Do roztworu 4,45 g 2-fluoroimidazolu w 100 ml CH2C12 i 7,93 ml trójmetyloaminy dodano 14,4 g chlorku trójfenylometylu, a nastepnie mieszanine mieszano przez 2,5 godziny. Roztwór przemyto woda i solanka, wysuszono MgS04, potraktowano weglem odbarwiajacym, przesaczono i odparowano. Stala ID lft 10 otrzymujac 13,6 g 2-fluoro-1-trójfenylometyloimi- dazolu o temperaturze topnienia 182—185°.Roztwór 3,28 g 2-fluoro-1-trójfenylometyloimida- zolu w 33 ml suchego THF potraktowano w atmo¬ sferze argonu w temperaturze — 75° 2 równowaz¬ nikami Ill-rz. butylolitu (10 ml 1,93M roztworu w pentanie), w temperaturze —75°. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze (—75° dodano 1,5 ml DMF. Mieszanine reakcyjna utrzymywano dalsza godzine w temperaturze —75°, a nastepnie pozostawiono, aby temperatura powoli wzrosla do temperatury pokojowej. Mieszanine rozcienczano eterem, przemyto 2N HC1, a nastepnie solanka.Warstwe eterowa zatezono w atmosferze par argo¬ nu otrzymujac 2,2 g 4-formylo-2-fluoro-l-trójfe- nylometyloimidazolu o temperaturze topnienia 177—179°.Roztwór 356 mg 4-formylo-2-fluoro-1-trójfenylo- metyloimidazolu w 5 ml etanolu i 3 ml CH2C12 potraktowano 0,37 g azotanu srebra w 0,5 ml wody, a nastepnie wkroplono dodatkowo 5 ml roztworu wodorotlenku potasu (5 ml roztworu z 2,1 g HOH w 35 ml wody).Mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, przesaczono i przesacz ekstraho¬ wano eterem. Faze wodna zakwaszono stezonym HC1 i ekstrahowano CHCl3. Warstwe organiczna wysuszono nad MgS04, przesaczono i odparowano rozpuszczalnik otrzymujac 261 mg 4-karboksy-2- fluoro.-l-trójfenylometyloimidazolu w postaci bia¬ lego, stalego produktu, który mial nastepujace widmo NMR w d6DMSO: 7,0—7,68 (m, 16H), 11,5 — 12,5 (br, 1H).Roztwór 280 mg 4-karboksy-2-fluoro-l-trójfenylo- metyloimidazolu w 0,75 ml THF potraktowano w atmosferze argonu 0,112 ml 1,5-diazabicyklo- -[5.4.0]undec-5-enu, a nastepnie 0,069 ml jodku ety¬ lu. Mieszanine mieszano przez 2 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, dodano wode i mieszanine ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy wysuszono nad MgS04 i odparowano, otrzymujac 185 mg 4- -etoksykarbonylo-2-fluoro-l-trójfenylometyloimida- zolu w postaci zóltej piany, który ma nastepujace widmo NMR w CDC!3: 1,38 (t, 3H), 4,36 (q, 2H), 7,0 — 7,5 (m, 16H).Przyklad V. Zawiesine 0,74 g bezwodnego kwasu p-toluenosulfonowego i 1,17 g kwasu 3-ace- toksymetylo-7-aminocef-3-emo-4-karboksylowego w 17,5 ml suchego DMF mieszano przez 15 minut w temperaturze pokojowej do czesciowego rozpusz¬ czenia. Nastepnie dodano jedna, porcje 0,74 g 2- -fluoroimidazolu i mieszanine mieszano w tempera¬ turze 90° przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparo¬ wano w temperaturze otoczenia, do pozostalosci dodano 2% obj/obj. wodnego roztworu HOAc (20 ml) i mieszanine ekstrahowano 20 ml EtOAc.Warstwe wodna zatezono do 15 ml przesaczono i przesacz oczyszczano przez preperatywna wyso¬ kocisnieniowa chromatografie cieczowa na kolum¬ nie Whatmana „Partisil 10" stosujac wode (MeOH)- -HOAc w stosunku 80:20:1 obj./obj./obj. jako roz¬ puszczalnik.Produkt dalej oczyszczano przez roztarcie z ace¬ tonem i przemycie acetonem i eterem otrzymujac pozostalosc roztarto z eterem i dodano metanolu 6* 0,42 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-(imidazol-2-ilo)-m §og 14 14 -aminocef-3-emo-4-karboksylowego w postaci uwodnionego mieszanego octanu/p-toluenosulfonia- nu. Produkt mial temperature topnienia 160° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w D20: 2,28 (s, 3H), 3,58 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,08 (s, 2H).Powyzszy proces powtórzojio stosujac odpowied¬ nia pochodna 7-aminocefaIosporyny i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 17, w którym R1 ma znaczenie podane w tablicy 3.Tablica 3 R1 [ wzór 18 wzór 19 wzór 20 Uwagi 1,2,3 4,5 j 1,6,7 Uwagi: 1. Reakcje prowadzono w temperaturze 85° przez 3 godziny. 2. Produkt oczyszczano przez dodanie wody desty¬ lowanej do pozostalosci z mieszaniny reakcyjnej, przefiltrowariie 1 ekstrahowanie octanem etylu.Warstwe wodna sklarowano weglem drzewnym, pH doprowadzono do wartosci 6 wodnym roztworem NaOH i objetosc zmniejszono do 2 ml, a nastepnie produkt wykrystalizowal. 3. Produkt mial temperature topnienia 203—220° (z rozkladem). 4. Produkt oczyszczano przez preperatywna chro¬ matografie cieczowa na kolumnie Whatmana „Par- tisil 10" stosujac jako eluent wode (MeOH)HOAc w stosunku 70:30:1 obj./obj./obj. 5. Produkt, dwuwodzian mial nastepujace widmo NMR w D20 + TFA: 3,3 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,7^(d, 1H), 7,25 (d, 1H). 6. Produkt oczyszczano przez preperatywna wy-.. sokocisnieniowa chromatografie cieczowa na ko¬ lumnie Whatmana „Partisil 10" stosujac jako eluent wode (MeOH)HOAc w stosunku 90:10:1 obj./obj./obj.Produkt krystalizowal po dodaniu acetonu. 7. Produkt, p-toluenosulfonian mial nastepujace widmo NMR w d6PMSO + CD3C02D: 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 7,06 (s, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H).P r z y k l ad VI. Roztwór 0,18 ~g 3-metyló-7-" -aminocef-3-emo-4-karboksylanu piwaloiloksyme- tylu i 0,14 g chlorowodorku 2-fluoroimidazolu w 1 ml DMF i 1 ml acetpnitrylu ogrzewano ;w tem¬ peraturze 50° przez 7 godzin. Po odparowaniu, po¬ zostalosc poddano chromatografii na zelu krze¬ mionkowym stosujac jako eluent CH2Cl^MeOH w stosunku 95:5 obj./obj. Oleisty produkt potrak¬ towano jednym równowaznikiem HC1 w MeOH.Roztwór odparowano I pozostalosc roztarto z ete¬ rem i przesaczono otrzymujac chlorowodorek 7- 25 30 35 40 45 50 55 00 -(imidazol-2-ilo)-amino-3»metylocef-3-emo-4-karbo- ksylanu. piwaloiloksymetylu, który mial nastepu¬ jace widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD: 1,2 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,6 (111, 2H), 5,25 (d, 1H),5,7 (d, 1H), 5,85 (m, 2H), 7,05 (s, 2H).Przyklad VII. Powtórzona proces opisany w przykladzie IV stosujac odpowiednie materialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 21, w którym . R1 ma znaczenie podane w tablicy 4.Tablica 4 15 R1 CH2OCOCH3 wzór 18 - wzór 22 Uwagi 1 ' ' 2,3 2,4 65 Uwagi: ¦• 1. Produkt, mieszany p-toluenosulfonian/octan mial nastepujace widmo NMR w d6DMSO: 1,6 — 1,9 (m,~2H), Z,05 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,3 — 3,7 (m, 4H), 4,9 (q, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,28 (q, 2H), 8,8 (s, 1H). 2. Rozpuszczalnikiem przy wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej byla mieszanina woda (MeOH)HOAc w stosunku 70:30:1 obj./obj./obj. 3. Produkt, mieszany p-toluenosulfonian/octan mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 1,6 —1,9 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,3 — 3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 6,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). 4. Produkt, mieszany p-toluenosulfonian/octan mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 1,6 — 1,9 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,57 (s^ 1H), 7,84 (s, 1H).Stosowany jako material wyjsciowy 2-fluoro-l- -trójfenylometylo-4-(3-hydroksy)-propyloimidazol mozna otrzymac nastepujaco: Do roztworu 1,31 g 2-fluoro-l-trójfenylometylo- imidazolu w 22 ml THF w temperaturze —70° w atmosferze argonu dodano 4 ml (2M roztworu w pentanie)III-rz.butylolitu. Czerwony roztwór mieszano w temperaturze —70° przez 2 godziny, a nastepnie dodano 0,78 g jodku miedziawego.Otrzymany ciemnoczerwony roztwór mieszano w temperaturze —70° przez 1 godzine, po czym dodano 1,8 ml bromku allilu. Mieszanine pozo¬ stawiono, aby temperatura wzrosla do tempera¬ tury otoczenia na 18 godzin, a nastepnie wylano do 150 ml eteru.Mieszanine przemyto nasyconym, wodnym roz¬ tworem chlorku amonu (6X50 ml), nastepnie so¬ lanka (50 ml), potraktowano weglem drzewnym i wysuszono na MgS04. Roztwór odparowano otrzymujac 4-allilo-2-fluoro-l-trójfenylometyloimi- dazo* ^-^ -postaci bladozóltego, stalego produktu o temperaturze topnienia 136—138p.Do mieszanego roztworu 3,68 g pochodnej allilo¬ wej w THF w atmosferze argonu w temperaturze \li 133 308 5° dodano 40 ml UM roztwór w THF) borowodoru.Mieszanine mieszano w temperaturze 5° przez 15 niinut, nastepnie w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Do roztworu dodano 20 ml wody, a nastepnie po 15 minutach 2N NaOH (20 ml wod¬ nego roztworu) i Hg02 (6 ml 30% wag./wag. wod¬ nego roztworu).Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50° ener¬ gicznie mieszajac przez 2 godziny, ochlodzono, na¬ sycono NaCl i warstwy oddzielono. Warstwe wod¬ na ekstrahowano eterem (3X75 ml) i polaczone ekstrakty przemyto solanka i wysuszono nad MgS04. Usunieto rozpuszczalnik i pozostalosc pod¬ dano chromatografii na zelu krzemionkowym sto¬ sujac jako eluent CH2Cl^/MeOH w stosunku 40:1 obj,/obj, otrzymujac 2-fluoro-l-trójfenylometylo-4- -(3-hydroksy)propyloimidazol w postaci krystalicz¬ nego ciala stalego, który mial nastepujace widmo 10 15 H NMR w CD3OD 1,5—'1,9 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,0 — 7,5 (m, 15H).P r z y k l a d VIII. Powtórzono proces opisany w przykladzie IV, stosujac jako material wyjsciowy kwas 7-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5.-ilo)tiometylocef-3- -emo-4-karboksylowy. Produkt oczyszczano przez wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa stosu¬ jac jako eluent wode(MeOH)HOAc w stosunku 70:30:1 obj./obj./obj. i otrzymano kwas 7-(imidazol- -2-ilo)amino-3-(l,2.3-tiadiazol-5-ilo)tiometylocef-3- -emo-4-karboksylowy, który mial nastepujace widmo NMR w d6DMSO + CDgC02D: 3,47 (d, 1H), 3,71 (d, lH),...4,36.(s, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, III), 6.81 (s, 2H), 8,88 (s, 1H).Przyklad IX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, wychodzac z odpowiednich zwiaz¬ ków otrzymano pochodne cefalosporyny o wzorze 23 zestawione w ponizszej tablicy 5.Tablica 5 Ri 1 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C«S CH2OCOCH3 CH, 1 CH2OCOCH3 CH3 CH3 CHjOCOCHj CH3 CH3 wzór 26 wzór 27 CH3.CH2OCOCH3 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 ¦1 f ¦ ' 1 111 1 —^^— R« H H H H COOHg CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H R'' H CH3 CH3 Ph H H H H Ph Ph-OCH2 — wzór 24 COOH wzór 25 H H H H H H H H H R* H H CH3 H H H H R* H H H H H H H cis-(CH2)4 H H H H H H H H H H H H H H H H cis-CH2 cis-(CH2)4 H H H H H H H H H H Uwagi 1 2 3 4 5 6 1 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 j 19 20 21 22 1 23K?5W$ 17 1C Cd. tablicy 5 R1 wzór 33 CH2OCOCH3 CH3 Clh | CH3 CU3 | CH3 1 CH3 CH3 - CH3 1 CH3 CH3 | CH3 | CH3 1 CH3 CH, wzór 41 * 1 wzór 27 wzór 42 CH3 CH3 R4 H OH H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R7 H H wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 wzór 40 CH3(CH2)5 HOCH2 H2NCO H H cis-C02CH3 cis-Ph H H H wzór 43 CH2NH2 R8 H ¦H H.H H II H H H H H H -'; R9 H II II H H H H H H H H H cis-(CH2)2 cis-CH2CH= CH- H H H cis- C02CH3 , cis-Ph H cis-CH2 cis-CH2 H H H H Uwagi 24 ¦ 25 26 27 28 29 30 ' 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 • 41 42 43 44 Uwagi 1. NMR soli wewnetrznej w D20:- 2,38 (s, 3H), 3,70 w (d, 1H), 4,11 (d, III), 4,22 (s, 4H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H). 2. Sól HBr t.t. 160—164° NMR w CD3OD:- 1,35 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,2 (br, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,3 (d,1H). w 3. NMR uwodnionej soli TFA w d6DMSO:- 1,35 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (br, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 8,50—9,40 (m, 2H). 4. Dwuwodzian soli TFA mial t.t 175—177° (rozkl.) NMR w d6pMSO:- 2,07 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 « (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,40 s,5H), 9,0 (br, 1H wymienialny). 5. Sól TFA t.t. 110—115°. NMR w d6DMSO:- 2,03 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,22 (m, 1H). 6. Sól HBr, t.t. 153—156° NMR w d6DMSO:- 2,06 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 5,1 W, 1H), 5,44 (d, 1H). 7. NMR soli TFA w CD3COOD:- 2,10 (s, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,81 (s, 4H), 4,86 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,20 (d,lH), 5,51 (d, lli).ii 8. Sól HBr, t.t. 167—170° NMR d6DMSO:- 1,52 (br, 8H), 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,45 (d, 1H). 9. Sól TFA, NMR w d6DMSO:- 2,0 (s, 3H), 4,75 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, lH), 5,55 (m, 1H), 5,2 (m, 1H). Liczba rezonansów byla zaciemniona sze¬ rokim rezonansem rodnika wymienialnego. 10. T.t. 137—145° (rozkl.). NMR d6DMSO:- 2,02 (s, 3H), 3,2—4,5 (m, 9H), 5,1 (2d, 1H), 4,45 (m, 1H), 6,8—7,5 (m, 5H). 11. T.t. 172—180° rozkl.). NMR w d6DMSO 1,95 (s, 3H), 2,7—4,5"-(nv7H), 5,0 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 7.1 (m, 14H). 12. NMR w d6DMSO 2,0 (s, 3H), 2,9 (s, 6H), 3,0—3,8 (br, wymienialny), 4,6—5,1 (br, 3H), 5,2 (s, 1H), 5,4—5,6 (q, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). 13. Sól TFA, NMR w d6DMSO:/TFA:- 2,05 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,6—4,0 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (dd, 1H), 9,55 (d, 1H). 14. T.t. 180°. NMR w dflDMSO:- 2,05 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 3,25—3,6 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,4—5,55 (q, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,4—8,8 (m, 1H), 9,2 (m, 1H), 9,75 (d, 1H). 15. NMR w d6DMSO:- 2,35 (s, 6H), 3,65 (m, 6H), 4,3 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,95 (s, 1H). 16. NMR w d6DMSO:- 2,65 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,75 (dd, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 9,5 (d, 1H). 17. T.t. 120—150° (rozkl.) NMR w CD3C02D:- 0,3 (m, 1H), 0,9 (m, 1H), 2,08 (s,-3H), 3,1—3,9 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,34 (d, 1H). 18. Widmo w podczerwieni produktu (KBr) mialo nastepujace absorpcje: 1775 cm—1 (CO-NH), 1730 cm-1 (COOH), 1650 cm-1 (jon guanidyniowy). 19. NMR w CDC13 + CD3OD:- 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,0^,6 (m, 12H). 20. NMR w d6QMSO + CD3COOD:- 3,7 (s, 4H), 3,85 (dd, 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 7,2—7,7 (m, 4H). 21. NMR w CD3OD:- 3,8 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H). 22. NMR w dgDMSO:- 3,65 (s, 4H), 3,6—4,0 (m, 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3-8,0 (m, 4H). 23. NMR w d6DMSO + CD3COOD:- 3,6—3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 4H), 4,5 (dd, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,7 (s, 5H). 24. T.t. 169—172° NMR w CD3OD(D20)d6DMSO:- 3.5 (dd, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (1H), 5,05 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,35—8,0 (m, 4H). 25. T. t. 230° (rozkl.) NMR w d6DMSO/CF3COOD:- 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H). 26. Sól HC1 miala t.t. 171° (rozkl.) NMR w d6DMSCyCD3C02D:- 2,1 (s, 3H), 3,54 (q, 2H), 3,2—3,8 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (t, 1H), 5.6 (d, 1H), 7,4 (s, 5H). 27. Sól HBr (trójfluorooctan miala t.t. 172—175° (rozkl.) NMR w d6DMSO/CD3C02D:- 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,1—3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5.2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,38—7,8 (m, 9H). 28. Trójfluorooctan, t.t. 178—185° (rozkl.). NMR w d6DMSCyCD3OD:- 2,15 (s, 3H), 3,3—3,8 (m, 3H), 4,0-^,4 (m/lH), 5,0—5,7 (m, 3H), 7,8—8,0 (m, 4H). 29. Sól HBr/TFA miala t.t. 172—176° (rozkl.) NMR w djDMSO/CDjCOjD:- 2,05 (s, 3H), 3,4 (m, 3H, 1508 3,5 (q, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,15 (m, lH), 5.5 (d, 1H), 7,45 (m, 4H). 30. Sól HBr/TFA miala t.t. 178—185° (rozkl.) NMR w d6DMSQ/CD3C02D:- 2,05 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 5 3,2—3,7 (m, 1H), 4,2 (t, 1H), 5,08 i 5,1 (2d, 1H), 5,25—5,6 (m, 2H), 5,4 (m, 4H). 31. NMR soli TFA w d6DMSO:- 1,9 (s) i 2,05 (s) (total = 3H), 3,2—3,6 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,0 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,7—7,4 (m, 4H). 10 32. NMR soli TFA w d6DMSO/CD3COOD:- 2,3 (s, 3H), 3,4—3,85 (m, 3H), 4,2 (t, 1H), 5,05—5,20 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,7—7,1 (m, 3H). 33. Uwodniona sól HBr/TFA miala t.t. 110° (rozkl.) NMR w CD3C02D 0,88 (m, 3H), 1,34 (m, 10H), 11 2,12 (s, 3H), 3,2—3,8 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,55 (d, 1H). 34. Sól TFA miala t.t. 145—147° NMR w CDC13/ /CD3OD:- 2,25 (s, 3H), 3,4—3,55 (m, 2H), 3,55—4,0 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H). 35. Produkt, sól HBr/TFA miala t.t. 180° (rozkl.).W NMR w D20:- 2,0 (s, 3H), 3,15—3,65 (q, 2H), 3,75 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H). 36. Sól mieszana HBr/TFA miala t.t. 160° (rozkl.) NMR w d6DMSO:- 2,1 (s, 3H), 2,0—2,4 (m, 4H), 3,25—3,72 (q, 2H), 4,2—4,6 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,3 » (d, 1H). 37. Sól HBr/TFA miala t.t. 170° (rozkl.) NMR W d6DMSO/D20:- 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,15—3,85 (q, 2H), 4,5—5,1 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,8 (br, 1H), 6,05 (br, 1H). 30 38. Sól HBr/TFA miala t.t. 155° (rozkl.). NMR w CD3C020: 2,27 (s, 3H), 3,5 (br, 2H), 3,8 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,62 (d, 1H). 39. Pólwodzian soli HBr/TFA mial t.t. 196—199°.NMR w CD3C02D:- 2,11 (s, 3H),. 3,42—3,7 (q, 2H), 05 5,19 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 7,05 (m, 10H). 40. NMR soli mieszanej TFA/wewn. w C03OD- -(D20)DC1:- 3,80 (m, 6H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (d, 1H). . 41. NMR soli HBr/TFA w d6DMSO(CD3C02D) 40 TFA:- 0,25 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,2—3,8 (m, 4H), 4,25 i 4,5 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H). 42. Sól HBr/TFA miala t.t. 165° (rozkl.). NMR w d6DMSO/CD3C02D:- 0,25 (m, 1H), 0,8 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (br, 2H), 5,05 (d, 1H), 45 5,4 (d, 1H). 43. NMR soli TFA w dgDMSO + CD3COOD:- 2,05 (s, 3H), 3,2—3,8 (m, 3H), 4,0 (t, 1H), 4,9—5,1 (m, 3h), 5,45 (br, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H). 50 44. NMR soli 2.TFA w D20 2,0 (s, 3H), 3,2—4,4 (m, 6H), 4,4-^,7 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H).Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie II otrzymano zwiazki o wzorze 44 zestawione w ponizszej tablicy 6.Uwagi 1. Sól TFA, t.t. 210—230° (rozkl.). NMR w d6DMSO:- 2,04 (s, 3H), 3,82 (m, H20), 4,76 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,84 d, 1H), 6,8—7,7 (m, 4H).W 2. NMR w d6DMSO/CD3OD:- 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,40—4,0 (m, 2H), 4,0—6,0 (br, 4H), 6,70—7,70 (m, 3H). 3. NMR w d6DMSO:- 2,05 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,48, 3,72 (2d, 2H), 4,75, 5,05 (2d, 2H), 5,32, 5,96 (2d, 2H), w 7,05 (m, 3H). /m 303 Tablica 6 R1 | 1 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 | CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH3 CH3 CH3 : CH3 CH3 CH3 | CH3 CH3 | wzór 30 wzór 27 CH3 CH2OCOCH3 1 CH2OCOCH3 | CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH20COCH3 wzór 30 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH3 __ R2 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH3 CH3 H wzór 45 H H H H H H H H H H H H H H H H H H OCH3 R3 (pozycja w benzimidazolu) 3 II 5-CH3 4-CH3 5,6-diCH3 4-NH2 4-NHCOCH3 5-N02 4-COOH H 5,6-diCH3 5-OCH3 X 5,6-diCl 4-NH2 4-NHCOH3 uwaga 15 uwaga 17 H H H H 5-OH H 4-OH 5-CH2NH2 5-OH 5-C02H 5-F 5-CG3 5-CH2OH 5-NH2 5-NH2 5-CH2OCOCH3 5-CH2NH2 5-CH2N3 5-CH2NHCOCH3 wzór 46 5-CH2NHCOCH2NH2 5-CH2CN 5-CH2CONH2 wzór 47 H Uwagi 4 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15, 16 17, 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 . 31 . 32 33 34 35 36 37 38 39 40 | 41 j 42 1 43 ; 1n 133 308 4. NMR w dQDMSO/CD3OD:- 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 3,43, 3,73 (2d, 2H), 4,85,. 5,15 (2d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,23 (s, 2H). 5. NMR w dgDMSO:- 2,12 (s, 3H), 3,7 (br, 2H), 4,77, 5,13 (2d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,9 (br, 1H), 6,60 (d, 1H), « 6,73 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,90—7,80 (br, wymie¬ nialny), 10,15 (br, 1H, wymienialny). 6. NMR w dgDMSO:- 2,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,7 (br, 2H), 4,7, 5,05 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,90 (br, 1H), 6,90—7,35 (m, 3H), 8,35—8,80 (m, 1H), 9,97 (br, 1H). 10 7. NMR w dgDMSO:- 2,05 (s, 3H), 3,57 (d, 2H), 4,73, 5,05 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,6 (m, 3H). 8. NMR w dgDMSO:- 2,05 (s, 3H), 3,39, 3,74 (2d, 2H), 4,72, 5,07 (2d, 2H), 5,29 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,36 (m,3H). » 9. T.t. soli TFA 185—187 (rozkl.). NMR w D20(CD3OD)TFA:- 2 (s, 3H), 3,24, 3,60 (2d, 2H), 7,4 (m, 4H). Pozostale protony byly maskowane rezonansami rozpuszczalnika. 10. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,04 (s, 3H), 3,9 » (m, 2H, wymienialny H20), 5,75, 5,16 (2d, 2H), 7,03 (s, 2H), t.t. 198—208°. 11. T.t. soli TFA 180—185°. NMR w CDCI3/CD3OD:- 2.04 (s, 3H), 3,40, 3,04 (2d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,6—7,0 (m, 2H), 7,27 (d, 1H). » 12. NMR soli TFA w CD3OD:- 2,18 (s, 3H), 3,43, 3,56 (2d, 2H), 5,20, 5,65 (2d, 2H), 7,42 (s, 2H). 13. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,08 (s, 3H), 3,42—3,66 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (t, 1H). *° 14. T.t. soli TFA 200° (rozkl.). NMR w dgDMSO:- 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,38, 3,67 (2d, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 9,15 (br, 1H, wy¬ mienialny), 10,2 (s, 1H, wymienialny). 15. Odpowiedni benzimidazol mial wzór 48. w 16. NMR^soli TFA w dgDMSO:- 2,08 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,20—8,15 (m, 6H). 17. Odpowiedni benzimidazol mial wzór 49. 18. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,03 (s, 3H), 3,32 « (s, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,30—6,70 (m, wymienialny), 7,15 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,57 (br, wy¬ mienialny). 19. NMR soli TFA w dgDMSO:- 3,6 (d, 1H), 3,9 * (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,90—7,50 (m, 4H). 20. NMR soli TFA w dgDMSO;- 2,69 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,1—7,5 (br, 4H). " 21. T.t. 181—182° (rozkl.). NMR widma w dgDMSO:- 2.05 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2—7,7 (m, 4H). 22. NMR w dgDMSO:- 2,0 (s, 3H), 3,58 (s, + m, 3H + 2H), 4,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,76 * (d, 1H), 6,95—7,42 (m, 4H). 23. T.t. 180° (rozkl.). NMR w dgDMSO:- 2,05 (s, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,4—7,1 (m, 4). 24. T.t. 160°, NMR w CD3OD z dodatkiem 2 kropli ld d6DMSO 2,00 (s, 3H), 3,70 (s,.3H), 3,5 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,66—7,66 (m, 8H). 25. T.t. 190° (rozkl.). NMR w CD3OD/dflDMSO 2,05 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,16 * (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,6—7,3 (m, 3H). 26. NMR w d6DMSO:- 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, III), 5,85 (s, 1H), 7—7,4 (m, 3H). 27. NMR soli TFA w dgDMSO:- 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s,. 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,5—7,3 (m, 3H), 7,85 (d, 1H). 28. NMR soli TFA w d6PMSO:- CD3C02D:- 2,05 (s, 3H), 3,3—3,8 (q, 2H), 4,6—5,05 (q, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,8 (m, 2H). 29. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,04 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,72—5,1 (q, 2H), 5,28—5,82 (q, 2H), 6,7—7,5 (m, 3H), 9,05 (m, 1H). 30. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,1 (s, 3H), 3,7 (q, 2H), 4,80—5,12 (q, 2H), 5,34—5,90 (q, 2H), 7,4—7,8 (m, 3H). 31. NMR soli HBr w dgDMSO:- 2,04 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,71—5,03 (q, 2H), 5,25—5,80 (q, 2H), 6,9—7,25 (m, 3H). 32. NMR soli 2TFA w dgDMS:- 2,06 (s, 3H), 5,15— 5,60 (q, 2H), 6,6—7,1 (m, 2H), (2 rezonanse proto¬ nowe maskowane przez rozpuszczalnik). 33. NMR soli 2:TFA w dgDMSO:- 2,02 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,75—5,05 (q, 2H), 5,25—5,78 (q, 2H), 6,5—7,3 (m, 3H). 34. NMR soli 2.TFA w dgDMSO:- 2,1 (s, 6H), 3,4 (m, 2H), 4,76—5,08 (q, 2H), 5,27—5,90 (q, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,84 (s, 1H). 35. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 i 5,01 (q, 2H), 5,22 i 5,85 (q, 2H), 7,4—7,7 (m, 3H). 36. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,1 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,8 i 5,11 (q, 2H), 5,33 i 5,87 (q, 2fi), 7,0—7,5 (m, 3H). 37. NMR soli TFA w dgDMSO + CD3C02D:- 1,88 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,48 i 3,6 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,7 i 5,05 (q, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,90—7,4 (m, 3H). 38. NMR w dgDMSO:- 2,02 (s, 3H), 3,54 (m, 2H), 4,17—4,4 (m, 2H), 4,7 i 5,05 (q, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,7—7,6 (m, 8H), 8,65 (m, 1H). 39. NMR soli TFA w dgDMSO: + CD3C020:- 2,05 (s, 3H), 3,0^,0 (m, 4H), 3,6 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 4,7 i 5,0 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,8—7,3 (m, 3H). 40. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,03 (s, 3H), 3,42 i 3,67 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,71 i 5,01 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,90—7,45 (m, 3H). 41. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,07 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,0--l,0 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,65—7,45 (m, 7H). 42. NMR soli HBr-TFA w dgDMSO:- 1,72 (s, 8H), 2,09 (s, 3H); 3,18—4,0 (br, 6H), 4,7—5,1 (br, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9—7,5 (br, 3H), 8,5 (br, 1H). 43. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,10 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 7,18—7,58 (rn, 4H).Przyklad XI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III otrzymano zwiazki o wzorze 50 zestawione w tablicy 7.Uwagi 1. T.t. 217—218°, NMR w dgDMSO:- 2,00 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,55 (d-d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,95—7,30 (m, 2H). 0133 303 u a Tablica 7 Ri 1 1 CH3 | CH3 | CH3 CH2OCOCH3 | CH, CH3 wzór 81 wzór 27 wzór 51 wzór 52 wzór 53 | CH' wzór 27 1 wzór 54 CH3 CH3 CH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 CH2OCOCH3 wzór 27 CH2OCOCH3 wzór 55 wzór 56 wzór 57 wzór 58 R2 1 2 H H OH H H H H H H H H H H H H H H H H H OH H - H H H x H H • R3 R< | 3 | 4- OH CN CH3 OH H CH3 H H H H H CH3 CH3 CH, CH3 CH3 CH2OH CH3 H CN H II H H 1 H H H H H H H H CH3 CH3 H H H (CH2)4 H CH3 H H 1 H 1 H CH3 H H H H H Uwaga 1 .5 1 2 3 4 5 ' 6 7 8 9 10 IX 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 j 26 1 27133 508 2. NMR w CD3OD: dgDMSO:- 1H), 2,04 6,42 3,4 5,1 3,8 7,05 + CD3COOD:- 2,15 (s, 3H), 3,25—3,55 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,55 (d,_lH). 3. T.t. 220° (rozkl.)'. NMR w" (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5;04 (d, 1H), 5,48 (d, (s,1H). — - 5. 4. T.t. 220° (rozkl.)_.NMR w dgDMSO:- 2,0 (s, 3H), 4,65 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,65 (d-d, 1H), 6,35 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (br,_s, 1H). 5. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,075 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 10 (d, 1H). 6. NMR w dgDMSO:- 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,44 (d-d, 2H), 6,10 (d, 1H), G,48 (d, 1H), 6,55 (br, s, 1H). 7. NMR w DzO:- 3,10 (s, 6H), 3,6—4,0 (m, 4H), 4,2 (m, 2H), 4,9 (m, 2H)r5T3—5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H). 15 8. T.t. 140—145°, NMR w dgDMSO:- 2,6 (s, 3H), (d, 1H), 3,8 (d, lHLUJi 1HL4,5 (d, 1H), (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,9 (s, 2H), 9,2 (s, 1H). 9. T.t. 145—150°, NMR w dgDMSO:- 3,5'(d, 1H), (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), (s, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 9,3 (d, 1H). 10. T.t. 175—180°, NMR"w"d6r 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (s, -2H)y 7,2-^8,0 (m, 3H). 11. NMR w CD3OD + DsOi- 3,65 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,5 (dd; 1H), 7,0 (s, 2H). 12. NMR w d6DMSO,2,l ..(§,. 3H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,1 (m, 1H). 13. NMR w d6DMSO:- 2,1 (s, 3H, 2,7 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5- (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,2 (d, IM). 14. NMR w d6DMSO: + CD3C02D:- 2,0 (s, 3H), 3,4^-3,7 (m, 2H), 3,7^-4,1 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,6 35 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (sJlH). 15. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,05 i .2,1 (2s, 9H), 3,40—3,60 (2d, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H). 16. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,06 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,35—3,60 (2d, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,2—7,6 (m, 5H), 8,2 (m, 1H). 17. NMR soli TFA/HBr w dgDMSO:- 2,03 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30—3,60 (2d, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,55 (s, 1H). ¦"'" 18. NMR soli 0,5-TFA w dgDMSO:- 2,0 (s, 3H), 3,4 i 3,65 (2d, 2H), 4,3 25 30 40 45 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H). 19. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 2H)74,9 "(d7 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H). 20. NMR soli TFA w dgDMSO:- 1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,4—3,5 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H). 21. NMR soli TFA w dgDMSO + CD3COOD:- 2,0 (s, 3H), 3,5—3^6 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1—7,7 (m, 5H). 22. NMR soli TFA w dgDMSO:- 2,04 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 3,68 (2d, 2H), 4,26—4,56 (2d, 2H) 5,16—5,48 (2d, 2H). 23. NMR soli TFA \^ dgDMSO:- 2,0 (s, 3H), 3,5—3,6 (q, Zli), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2—7,8 (m, 5H), 8,4—8,7 (m, 1H). 24. T.t. 244°, NMR .w D20 + TFA:- 3,03 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,32 (s, 2H), (jeden proton |3-laktamu maskowany przez rezonans H20 przy 4,6^^4,8). 25. T.t. wodzianu 219—220° (rozkl.), NMR w D20 + + TFA:- 1,50 (d, 6H), 3,6 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,2 (s, '2H), 4,6—5,1 (m, 1H), (jeden proton |3-laktamu nans H20). 26. NMR w D2Ó + TFA:- 4,14 (s, 2H), 4,98 (d, 1H), 6,64 (s,2H); 27. NMR w dgDMSO + CD3C02D:- 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), "3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,82 (s, 2H).Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 59, w którym znaczenia podstawników podane sa w tablicy 8..Uwagi: 1. Widmo #NMR trójfluorooctanu w dgDMSO + + CD3COOD:- 2,1 (s, 3H), 3,25—3,7 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,0—5,3 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,1—7,5 (m, 4H). 2. Widmo NMR trójfluorooctanu w dgDMSO + + CD3COOD:- 2,1 (s, 3H), 3,3—3,75 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,1—5,5 (m, 3H), 6,9—7,3 (m, 4H). 5,48 (d, 1H), maskowany 6,82 (s, 2H) przez rezo- 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 5,0 (q, 2H), 5,26 (d, 1H), Tablica 8 . R* wzór 60 wzór 61 cis-CH3 trans-CH3 trans-CH3 .CH3 R7 H H H H H CH3 R8 H H cis-CH3 ^ trans-CH3 trans-CH3 CH3 R» H H H H H CH3 Uwagi 1 2 3 4- ¦5 6isssas 3. Produkt w postaci bromowodorku/trójfluordocta¬ nu wykazuje t.t. 190° (rozklad) oraz nastepujace widmo NMR w d6DMSO 4- CD3COOD:- 1,1 (d, 611), 2,08 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,4 (d, 1H). 4. Produkt w postaci bromowodorku/trójfluoroocta- nu zawierajacy 20% izomeru cis ma stereochemie odpowiadajaca l-treo-2,3-dwuaminobutanowi, t.t. 165° (rozklad), widmo NMR w dgDMSO+ + CD3COOD:- 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2—3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,36 (d, 1H). 5. Produkt w postaci soli HBr/TFA ma stereo¬ chemie odpowiadajaca d-treo-2,3-dwuaminobuta- nowi, t.t. 165° (rozklad.), widmo NMR w d6DMSO + + CD3COOD:- 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2—3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,35 (d, 1H. 6. Produkt w postaci soli HBr/TFA wykazuje widmo NMR w dgDMSO + CD3COOD:- 1,22 (s, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,35 (d, 1H).Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie III i stosujac odpowiedni material wyjsciowy otrzymuje sie zwiazki o wzorze 62, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 9. 30 3,6 5,4 2. Widmo NMR soli TFA w dgDMSO:- 3,2 (s,-3H), 3,5 (nv 211), 4,2 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (d 2H). 3. Widmo NMR soli TFA dgDMSO + CD3CQ2D (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (d, 2M), 7,4—8,1 (m, 5H). 4. Widmo NMR soli TFA w dgDMSO + CD3COOD:- 3,65 (s, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, lH)r 6,55 (t, 1H), 7,0 (s, 2H). 5. Widmo NMR soli TFA w dgDMSO + CD3COOD 2.8 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (s, 2H). 6. Widmo NMR soli TFA w dgDMSO + CD3COOD 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,8 (s, 2H). 7. Widino NMR soli TFA zawierajacej 20% izomeru 62 w d6DMSO + CD3C02D:- 3,55 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 2H). 8. Widmo NMR p-toluenosulfonianu w dgDMSO:- 2,22 (s, 3H), 3,4—4,2 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (s, 1H. 9. Widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD 3,2—3,8 (ni, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,9 (s, 2H).Tablica 9 R1 wzór 63 CH2OCH3 wzór 64 H wzór 65 wzór 66 _CH2N3_ wzór 51 CH2NH2 CH9NHCOCH, CH2OCOCH3 wzór 67 wzór 68 wzór 69 Wzór 70 wzór 71 CH2OH CH2OCOCH3 R2 H H H H H H H CH2NH2 H H CH2NH2 H H H H H H CH2CH2CH2NH2 I Uwagi: 1. Widmo NMR w d6DMSO:- 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,9 (d, 1HX 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,9 (s, 2H).Uwagi 10* 11 12 13 14 15 16 17 18 10. Widmo NMR w dgDMSO + CD3COOD:- 1,9 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 8,2 (s, 3H)133 503 32 li. Widmo NMK w d6DMSÓ:- 2,05 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,85.(s, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,76 (s, 1H). i2. Widmo NMR w d6DMSOrh TFA:- 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,05 (s, 2H). 13. Widmo NMR w< d6DMSO 4- TFA:- 2,65 (s, 3H), 3,45—4,0 (m, 2H), 4,5 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,6 (d, 1H). 14. Widmo NMR w d6DMSO:- 3,6 (s, 2H), 3,8^,1 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,8—8,1 (m, 3H. 15. Widmo NMR w D2Ó + TFA:- 3,95 (d, 1H), 4,22 (d, TH), 5,0 (br, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 9,0-^9,3 (m, 2H). 16. Widmo NMR w d6DMSO/HOAc:- 3,35—3,85 (m, 2H), 3,65—4,15 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,35 (br, 1H), 7,0 (s, 2H). 17. Widmo NMR w D20 + pirydyna:- 3,34 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,65 (d, 2H). 18. Widmo NMR w d6 DMSO + CD3COOD 2,05 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 4,89 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,78 (s, 1H). , Przyklad XIV. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie III, stosujac jako material wyjsciowy odpowiednie pochodne 7-aminocefalo- sporyny i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 72, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 10. 20 25 30 8. Widmo NMR chlorowodorku w dfiDMSO:- 3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, 1H). 9. Widmo NMR p-toluenosulfonianu w d6DMSO + 4- CD3COOD:- 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,75 (br, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,3 (br, 1H), 5,65 (br, 1H), 6,85 (s, 1H). 10. Reakcje prowadzi sie w wodnym DMF. 11. Produkt po oczyszczeniu droga chromatografii w temperaturze —20° na zelu krzemionkowym sta¬ nowil mieszanine izomerów A* i A3. Widmo NMR w d0DMSO + CD3COOD zawieralo nastepujace re¬ zonanse: 1,2 (s, 9H), 2,75 (3H), 7,97 (2H).Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: W wyniku reakcji kwasu 7-trójfenylornetylo- amino-3-(2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ylo)-tiometylo- -cef-3-emo-4-karboksylowego i 3-jodoftalidu (wy¬ tworzonego z 3-bromoftalidu) w DMSO w obecnosci K2C03 otrzymuje sie odpowiedni ester, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krze¬ mionkowym. Ester ten traktuje sie kwasem p-to- luenosulfonowym w acetonitrylu, otrzymujac 7- -amino-3-(2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ylo)-tiometylo- -cef-3-emo-4-karboksylan ftalidylu.W wyniku reakcji kwasu 7-trój fenylornetyJo- amino-3-(2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5-ylo)-tiometylo- cef-3-emo-4-karboksylowego z etyloweglanem chlorometylu w DMSO w obecnosci K2C03 otrzy¬ muje sie odpowiedni ester etoksykarbonyloksyme- Tablica 10 R1 wzór 27 i wzór 27 C1 wzór 73 wzór 74 wzór 74 R2 wzór 75 CH2OCOOC2H6 H H CHgCOCHg CH2OCOC4H9-III-rz i Uwagi ( 1, 2 1, 3, 4 5, 6 | 7, 5, 8 • J 1, 3, 9 1 10, 3, 11 | Uwagi: 1. Reakcje prowadzi sie w MeOH/CHCl3. 2. Widmo NMR chlorowodorku w d6DMSO + + CD3COOD:- 2,65 (s, 3H), 3,75 (d, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 4H). 2. Reakcje prowadzi sie w obecnosci K2C03. 4. Widmo NMR p-toluenosulfonranu -zawierajacego 30% izomeru A* w DgDMSO H- CD3COOD 1,25 (t, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,8 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (d, 1H). 5. Produkt oczyszcza sie za pomoca HPLC. 6. Widmo NMR chlorowodorku w TFA:- 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,4(s, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,85 (s, 2H). 7» Reakcje, prowadzi sie w DMF/acetonitrylu. 55 es tylowy, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym. Ester ten traktuje sie kwasem p-toluenosulfonowym w acetonitrylu, otrzymujac 7-amino-3-(2-metylo-l ,3,4-tiadiazol-5- -ylo)-tiometylo-cef-3-emo-4-karboksylan etoksy- karbonyloksymetylu o nastepujacym widmie NMR w d6DMSO:- 1,25 (t, 3H; 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H); 4,25 (br, 4H), 4H); 5,9 (s, 2H).W wyniku reakcji kwasu 3-chloro-7-(2-amino-2- -fenylo)-acetyloamino-cef-emo-4-karboksylowego (Cefachlor) z chlorkiem p-toluenosulfonylu w wod¬ nym roztworze THF w temperaturze 0° otrzymuje sie odpowiedni p-toluenosulfonamid jako mieszanine izomerów A* i A3. W wyniku reakcji tej miesza¬ niny kwasów z dwufenylodwuazometanem w ace- tonitrylu/heksanie otrzymuje sie odpowiedni ester dwufenylometylowy w postaci mieszaniny izome¬ rów A2 i A3. Mieszanine te traktuje sie kwasem 3-chloronadbenzoesowym w CHjClg, otrzymujacws-m 33 odpowiedni 1-tlenek, .który wyodrebnia czysty izomer A3. Zwiazek ten redukuje traktowania PC13 w DMF. Uzyskany j34 sie jako sie droga produkt, nastepnie w CH2C12, traktuje sie PCl5/pirydyna, a 1,3-dwuhydroksybutanem, otrzymujac kwas 3-chlo- ro-7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowy o nastepuja¬ cym widmie NMR w TFA+ CD3OD:- 3,85 (s, 2H); 5,30 (d, 1H); 5,45 (d, 1H).W wyniku reakcji kwasu 3-acetoksyrnetylo-7- -amino-cef-3-emo-4-karboksylowego z 1H-1,2,4- -triazolo-3-tiolem w wodnym roztworze acetonu w obecnosci NaHCOa otfsymuje sie kwas 7-amino- -3-(lH-l,2,4-triazol-2-ylo)-tiometylo-cef-3-emo-4- -karboksylowy.W wyniku reakcji kwasu 3-(2-metylo-l,3,4-tia- diazol-5-ylo)-tiometylo-7-trójfenylometyloamino- -cef-3-emo-4-karboksylowego z chloroacetonem w DMF w obecnosci K2C03 otrzymuje sie odpo¬ wiedni ester acetylometylowy, który poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym w aceto- nitrylu, otrzymujac p-toluenosulfonian 7-amino-3- -(2-metylo-l,3,4-ti,adazol-5-ylo)-tiometylo-cef-3-emo- -4-karboksylanu acetylometylu.W wyniku reakcji kwasu 3-(2-metylo-l,3,4-tia- diazol-5-yloMiometylo-7-trójfenylometyloamino- -cef-3-emo-4-karboksylowego z piwalinianem jodo- metylowym w DMF w obecnosci K2C03 otrzymuje sie odpowiedni ester. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z kwasem p-toluenosulfonowym w acetonie, otrzymujac p-toluenosulfonian 7-amino-3-(2-me- tylo-l,3,4-tiadiazol-5-ylo)-tiometylo-cef-3-emo-4- karboksylanu piwaloiloksymetylu.Przyklad XV. Mieszanine 500 mg p-tolueno- sulfonianu 7-amino-3-(2-metylo-l,3,4-tiadazol-5- -ylo)-tiometylocef-3-emo-4-karboksylanu etoksy- karbonyloksymetylu i 500 mg 2-fluoro-4-metylo- -1-trójfenylometyloimidazolu w 2 ml CHC13/Et OH 4:1 obj./obj. ogrzewa sie w temperaturze 60° w ciagu 2 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc oczyszcza droga chromatografii w temperaturze —15° na zelu krzemionkowym, stosujac CH2CL2 (MeOH)HOAc 96:3,5:0,5 obj./obj./ obj. jako eluent. Otrzymuje sie 7-(4-metylo-imi- dazol-2-ylo)-amino-3-(2-metylo-l,3,4-tiadiazol-5- -ylo)-tiometylo-cef-3-emo-4-karboksylan etoksy- karbonyloksymetylu o nastepujacym widmie NMR w d6DMSO,+ CD3COOD 1,2 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 4,2 (m, 4H), 5,3 (m, 1H); 30 35 40 45 3,56 6,96 70:30:1 obj./ d6DMSO 4- CD3t:OOD:- 3;86 (d, 1H); 4,09 (s, 3H); 5,5 (d, 1H); 6,84 (s, 2H); 3,46 4,17 8,69 H20(MeOH)HOAc 75:25:1 obj./ 5,4 (M,*H); A* (s, 2H; fr,7 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (d, 1H).Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV i stosujac odpowiednie 2-fluoro- -1-trójfenylometyloimidazole i pochodne 7-amino- cefalosporyny jako substancje wyjsciowe, otrzymu¬ je sie zwiazki o wzorze 62, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 11.Uwagi 1. HPLC eluent:- H2Q(MeOH)HOAc 90:10:1 obj./ obj./obj. 2. Widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD:- (il. 2H); 4,8 (q, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,58 (d, 1H); (s, 1H). :t. HPLC eluent:- H20(MeOH)HOAc obj./obj. 4. Widmo NMR w (d, 1H); 3,74 (d, 1H); (d, 1H); 5,08 (d, 1H); (s, 1H). 5. HPLC eluent obj./obj. ' " - 6." Widmo NMR w (d, 3H); 2,46 (m, 2H); 3,66 (q, 2H); 3,93 (s, 3H); (br s, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,64 (s, 1H). 7. Wyjsciowy fluoroimidazol mozna wytwarzac, jak nastepuje* Podczas wytwarzania na duza skale 2-fluoro-4-(3-hydroksypropylo)-l-trójfenylometylo- imidazolu izomer 2-hydroksypropylowy oddziela sie jako produkt uboczny droga chromatografii na zelu krzemionkowym, eluujac eterem naftowym {tempe¬ ratura wrzenia 60—80°) eterem 50:50 do 0:100 obj./ obj. Widmo NMR w CDCL,:- 1,18 (d, 3H); 2,47 (m, 2H); 3,3 (br s, 1H); 4,0 (m, 1H); 6,27 7,07—7,5 (m, 15H). 8. HPLC eluent:- H20(MeÓH)HOAc 60:40:1 obj./obj. 9. Widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD:- (m, 2H); 2,18 (t, 2H); 2,24 (s, 3H); 2,7 (t, 3H); (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 4,47 (d, 1H); (d, 1H); 5,54 10. Material wyjsciowa wytwarza sie nastepujaco: W wyniku Teakcji kwasu 3-acetoksymetylo-7- -amino-cef-3-emo-4-karboksylowego i 5^(3-karbo- ksypropylo)-4-metylo-tiazolo-2-tiolu w buforze o wartosci pH 6,4 w obecnosci NaHC03 otrzymuje sie kwas 7-amino-3-[5-(3-karboksypropylo)-4-me- d6DMSO + CD3COOD:- 1,07 4,32 1H); obj./ 1,71 3,44 5,06 Tablica 11 Ri 1 CH2OCONH2 wzór 76 wzór 77 wzór 78 wzór 30 wzór 79 ' wzór 80 R2 H H CH3CHOHCH2 H CH3(CH2)3 H H Uwagi i, 2 3, 4 5/6, 7 8, 9, 10 11, 12, 13 1 14 1 3, 15, 16 1 •*v M tylo-tiazol-2^ylo]-tiometyla-cef^3-emó-4-karboksy^ Iowy. Widmo NMR w d6DMSO¦+ CD3COOD:- 1,71 (m, 2H); 2,17 (t, 2H); 2,23 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 3,43 (d, 1H); 3,74(d, 1H); 3,98 (d, 1H); 4,44 (d, 1H); 4,73 (d, 1H); 4,93. (d, 1H). 11. HPLC rozpuszczalnik:- HaO(MeOM)HOAc 55:45:1 obj,/obj./obj. 12. Widmo NMR w d6DMSO ¦+ CD3COOD:- 0,9 (t, 3H); 1,1—1,8 (m, 4H); 2,3—2,5 (pod H20, 2H); 3,52 (d, 1H); 3,78 (d, 1H); 4,34 (br s, 2H); 5,08 (d 1H); 5,56 (d, 1H); 6,58 (s, 1H). 13. Material wyjsciowy wytwarza sie, jak naste¬ puje: W wyniku reakcji 4-formylo-2-fluoro-l- r-trójfenylometyloimidazolu i bromku allilotrójfe- nylofosfoniowego w CH2C12 w obecnosci wodnego roztworu NaOH otrzymuje siej 4-(buta-l,4-dienylo)- -2-fluoro-l-trójfenylornetyloimidazol. Dien ten uwodornia sie w EtOAc wobec palladu osadzonego na weglu pod cisnieniem normalnym, otrzymujac 4-butylo-2-fluoro-l-trójfenylometyloimidazol. Wid¬ mo NMR w CDC13:- 0,9 (t, 3H); 1,1—1,8 (m, 4H); 2,42 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,07—7,4 (m, 15H). 14. Widmo NMR w dgDMSO + CD3COOD:-. 3,46 (d, 1H);. 3,73 (d, 1H); 4,17 (s,2H); 5,16 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,3 (s, 2H); 8,28 (ddj 1H); 7,05—7,69 (3H). 15. Widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD:- 2,13 (s, 3H),; 3,41 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,44 (d, 1H); 5,06 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,71 (s, 2H).Material wyjsciowy wytwarza sie, jak nastepuje: W wyniku reakcji kwasu 3-acetoksymetylo-7- -amino-cef-3-emo-4-karboksylowego i 2-acetylo- amino-l,3,4-tiadiazolo-5-ttolu w mieszaninie aceto¬ nu i buforu o wartosci pH 6,4 w obecnosci NaHC03 otrzymuje sie kwas 7-amino-3-(2^acetyloamino- l,3,4-tiadiazol-5-ylo)-tiometylo-cef-3-emo-4-karbo- ksylowy. Widmo NMR w d6DMSO + CD3COOD:- 2,14 (s, 3H); 3,43 (d, .. lift); 3,73 (d, 1H); 4,06 (d, 1H); 4,4 (d, 1H); 4,7 (d, 1H)^ 4,91 (d, 1H). 16. Didmo NMR w d6DMSO + CD3COOD:- 2,13 (s, 3H); 3,41 (d, 1H); 3,73 (d, 1H); 4,19 (d, 1H); 4,45 (d, 1H).Przyklad XVII. Postepuje¦ sie w sposób opi^ sany w przykladzie HI, stosujac 2-fluoro-4-pro- pyloimidazol jako material wyjsciowy. Produkt oczyszcza sie za pomoca HPLC stosujac wode (MeOH)HOAc 60:40:1 obj./obj./obj. jako eluent otrzymuje sie kwas 3-acetoksymetylo-7-(4-propylo- imidazol-2rylo)-amino-cef-3-emo-4-karboksylowy o nastepujacym widmie NMR w d6DMSO -f + CD3COOD:- 0,88 (t, 3H); 1,3—1,78 (m, 2H); 2,02 (s, 3H); 2,24—2,5 (m, 2H + DMSO); 3,34 (d, 1H); 3,62 (d, 1H); 4,75 (d, 1H); 5,03 (d, 1H); 5,1 (d, 1H); 5,56 (d, 1H); 6,57 (s, 1H).Wyjsciowy 2-fluoro-4-propyloimidazol mozna wytwarzac droga uwodorniania 4-allilo-2-fluoro-l- -trójfenylornetyloimidazolu w etanolu wobec palla¬ du osadzonego na weglu. Produkt ma nastepujace widmo NMR w CDC13:- 0,93 (t, 3H); 1,1—1,95 (m, 2H); 2,36 (t, 2H); 5,53 (s, 1H); 7,15 (m, 15H).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodocu. lub chloru, grupe metylowa, acetoksyme- 508 36 tylowa, l-metylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1- -karboksymetylo-lH-tetrazol-5-ylotiometyIowa, 1- -(2-dwumetyloamino)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiome- tylowa, l-sulfometylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 5 l-izopropylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2,2,2- -trójfluoro)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1- -fenylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2-metylo- tio)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1,3,4-tiadia- zol-2-ylotiometylowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2- 10 -ylotiometylowa, l,2,3-tiadiazol-5-ylotiometylowa, lH-l,2,3-triazol-4-ylotiometylowa, 5-trójfluoromety- lo-lH-1,2,4-triazol-3-ylotiometylowa, 4,6-dwumetylo- pirymid-2-ylotiometylowa, 2-tiazolin-2-ylotiomety- lowa, benzoksazol-2-ylotiometylowa, benzotiazol-2- 15 -ylotiometylowa, 2-karboksyfenylotiometylowa, (6- -karboksymetylo-7-hydroksypirolo[l,2-b]pirydazyn- -2-ylo)-tiometylowa, metoksymetylowa, hydroksy- metylowa, azydometylowa, aminometylowa, benzo- iloksymetylowa, acetyloaminometylowa, karbamo- 20 iloksymetylowa, 2-metylotio-l,3,4-tiadiazol-5-ylotio- metylowa; 2-merkapto-l,3,4-tiadazol-5-ylotiomety- lowa, 2-acetyloamino-1,3,4-tiadiazol-5-ylotiomety- lowa, 5-metylo-l,2,4-tiadiazol-2-ylotiometylowa, 2- -sulfometylo-l,2,4-oksadiazol-5-ylotiometylowa, 4- 25 -metylo-5-(3-karboksypropylo)"tiazol-2-ylotiomety- lowa, 2H^2-metylo-l ,2;3-triazol-4-ylotiometylowa, lH-l,2,4^triazol-2-ylotiometylowa, 4,5-dwuwodoro-6- -hydroksy-4-metylo-5-oksó-l,2,4-triazyn-3-ylotiome- tylowa, 2,5-dwuWodoro*6-hydroksy-2-metylo-5- 30 -okso-1,2,4-triazyn-3-ylotiometyIowa, 1-tlenopiryd- -2-ylotiometylowa, imidazolo[4,5-bJpiryd-2-ylotiome- tylowa lub imidazo[4,5-d]pirymidyn-2-ylotiometylo- wa, R2 oznacza grupe karboksylowa albo grupe o wzorze COOCHR38OCOR39, w którym R38 oznacza 35 atom wodoru, a R39 oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa lub Ill-rz. butylowa, albo R2 oznacza grupe o wzorze COOCH2-COCH3 albo o wzorze 10, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, mety¬ lowa, metoksylowa, acetylowa lub 4-metoksyben- 40 zylowa, ugrupowanie A C oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których R4 i R5 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy cyjanowe, hydroksylowe, karboksylowe, metylowe, hydroksymetylowe, 3-hydroksypropylo- 45 we, etoksykarbonylowe, fenylowe, aminometylowe, 2-hydroksypropylowe, propylowe, butylowe lub 3-aminopropylowe albo R4 i R5 sa polaczone i ra¬ zem z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza uklad pierscieniowy cykloheksenu, benzenu, 50 naftalenu lub dwuwodoroacenaftalenu, przy czym pierscien benzenowy moze byc ewentualnie pod¬ stawiony-jedna lub dwiema grupami wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup hydroksylo¬ wych, aminowych, karboksylowych, nitrowych, me- 55 tylowych, metoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksymetylowych, aminometylowych, acetylo- aminowych, acetyloaminometylowych, cyjanome- tylowych i karbamoilometylowych oraz grup o wzorze 4, 5 i 6, w których n oznacza 1, a m 60 oznacza 6, a R6, R7, RM R» moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydro¬ ksymetylowe, aminometylowe, karbamoilowe, me- toksykarbonylowe, metylowe lub n-heksylowe albo grupy fenoksymetylowe lub grupy fenylowe ewen- 65 tualnie podstawione jedna lub dwiema grupamim m 37 wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup cyjanowych, hydroksylowych i dwumetyloamino- wych, albo R7 i R«, gdy znajduja sie w polozeniu cis, wraz z atomami wegla, do których sa przy¬ laczone, tworza pierscien cyklopropanu, cyklobuta- nu, cyklopentanu lub cykloheksanu, albo R6 ozna¬ cza grupe karboksylowa, a R7, Re i R9 oznaczaja atomy wodoru i gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera wolna grupe kwasowa lub zasadowa, równiez ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 8, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R15 oznacza atom chlorowca, a A i R3 maja wyzej podane znaczenie i jesli lt 38 otrzymany zwiazek o wzorze 1 posiada wolna grupe kwasowa, a wymagany jest produkt w po¬ staci soli addycyjnej z zasada lub otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 posiada wolna grupe zasadowa, a wymagany jest produkt w postaci soli addycyj¬ nej z kwasem, zwiazek ten poddaje sie reakcji, odpowiednio, z zasada dajaca farmaceutycznie do¬ puszczalny kation lub z kwasem dajacym farma¬ ceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 8 poddaje sie zwiazek o wzorze 9, w którym R15 oznacza atom fluoru lub chloru, a R3 ma wyzej podane znaczenie, i reakcje prowadzi sie w obecnosci co najmniej jednego równowaznika kwasu.WZÓR 1 (C H2)n—N =CH—--N !C H^)m WZÓR (CH2)n —NHC0CH,NH. 2^i -2 WZÓR 5 (CH2)n:-~NHCOCH(Ph)NH2 WZÓR 6in m H M X NV\ 1 o I V WZÓR 8 RJ ,N A' V •R ,15 H A ~ H H NH .0 ^ j^ ^v J—N^J NR' C00H WZÓR 11 WZÓR 9 WZÓR 12 COO WZÓR 13 H H H O | LH3 .HC1 COOCH2OC0CAH9 -I-rz.H WZÓR 14 H H N-N R H C00CH20C0CH3 .HCl WZÓR 15 H H —NHtT ^i ox | CH COOH WZÓR 16 2OCOCH3 c H H -NH -p-f^5^) O | XR' COOH WZÓR 17 CH,—S- N_N // ^ I CH3 WZÓR 18 O V N-N -N~CH2COOH CH, S- WZ0R 191SS50S cn2—s- l N CH2S03H R9^^N R8 R4 ¦j| \ NH^_. -^ ,CH, CH2S* N; WZÓR 20 R1 COOI-I iCIU H WZÓR 23 uh 'N..-N ¦~~N /¦ NH O I R ((,H_,),N- 7/ ' coon WZÓR 21 WZÓR 24 CH, WZÓR 26 CH2S- N N J IL -CH, WZÓR 27 ,—N CH,—S-^N^N (CH3)2N--^ /f CH,S—f WZÓR 22 WZÓR 2b WZÓR 28 CII2S—( J || N-N CH2S-< || N-N 9 \ w WZÓR 35 WZÓR 29 N—N CH,S—II (|| WZÓR 30 Ph WZÓR 32 CH.S-' \ COOH WZÓR 33 MC' 9 \ WZÓR 36 Cl WZCR 37 CH2S—(' -CO WZÓR 31 (pi — //'\ WZÓR 34 n O WZÓR 38131508- MO WZÓR 39 N—M CII WZÓR VI ™i'-\ /~°CH3 W£0R -45 HO HO' H0-- WZOR 40 N-N CH2S-< || R3 N-N CH2CCOH WZÓR 41 WZÓR 43 R< N H H o J M )—NH-t N J-N WZORU 'J-CM2NHCOCH(NH2)"-v ,/ WZOR 46 SR] COOH 5 -CH2N=CH— N WZÓR V7 CH- II N N II -N H N- :h,s 2 \ N WZÓR 48 WZÓR 51 WZÓR 54 R3 R4 WZÓR 49 R2 H H •NH / COOH WZÓR 50 COOH CHz5~W WZOR 52 CH2S—( N-N N-N CH2C00H WZOR 53 N-N CH2S—( N- W.ZOR 55 -CF, :h,s-( N-N N-N CH(CH3)2 WZOR 56153 503 M~.M t1-- \ N- i M W7LJR 1)7 N-N IM '|x 1 UH,CH,SUL wzór m OH \ -o w :0r 6i CH.-S—^ V—OH \ CH, WZÓR 63 WZÓR 58 CH,QCO —v a WZÓR 64 RD R' — R8-1 H H H /)— NH —t R3 / ul R2-^r-Nv -N' i H - - C ,,'•—N-s. .^ O WZÓR 59 N N TH, COOH COOH CH2S-VCJLSH WZÓR 66 W20R 62 CH2S—i !l ^N'"^' ,J WZÓR 69 CH2S'-\s^sCh3 WZÓR 65 0~NHtn H H O COOR2 WZÓR 72 CH3 ,N—N Crl2S i \ WZÓR 67 -OH CH2S- l w WZÓR 70. n—n CH2S-ANJ H WZÓR 73 :h2s—{ S-N -CH, CH2S N N 1 JL CH2S N ! -CHQ WZÓR 68 WZÓR 71 WZÓR 74133 508 O O WZÓR 75 .--. H' S X^N CK - ¦- .-.•¦•* WZÓR 76 JMI WZÓR 77 CHVS N-r /CH3 1CH?) COO! WZOft 78 r^ CH,S—l^ N' O© WZÓR 79 N—N CH2S—KSJ NHCOCH3 WZÓR 80 CH,S CH2CH2NlCH3)2 WZÓR 81 Zakl, Grat. Radom —1538/86 85 egz. A4 PL

Claims (2)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodocu. lub chloru, grupe metylowa, acetoksyme- 508 36 tylowa, l-metylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1- -karboksymetylo-lH-tetrazol-5-ylotiometyIowa, 1- -(2-dwumetyloamino)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiome- tylowa, l-sulfometylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 5 l-izopropylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2,2,2- -trójfluoro)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1- -fenylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, l-(2-metylo- tio)-etylo-lH-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1,3,4-tiadia- zol-2-ylotiometylowa, 5-metylo-l,3,4-tiadiazol-2- 10 -ylotiometylowa, l,2,3-tiadiazol-5-ylotiometylowa, lH-l,2,3-triazol-4-ylotiometylowa, 5-trójfluoromety- lo-lH-1,2,4-triazol-3-ylotiometylowa, 4,6-dwumetylo- pirymid-2-ylotiometylowa, 2-tiazolin-2-ylotiomety- lowa, benzoksazol-2-ylotiometylowa, benzotiazol-2- 15 -ylotiometylowa, 2-karboksyfenylotiometylowa, (6- -karboksymetylo-7-hydroksypirolo[l,2-b]pirydazyn- -2-ylo)-tiometylowa, metoksymetylowa, hydroksy- metylowa, azydometylowa, aminometylowa, benzo- iloksymetylowa, acetyloaminometylowa, karbamo- 20 iloksymetylowa, 2-metylotio-l,3,4-tiadiazol-5-ylotio- metylowa; 2-merkapto-l,3,4-tiadazol-5-ylotiomety- lowa, 2-acetyloamino-1,3,4-tiadiazol-5-ylotiomety- lowa, 5-metylo-l,2,4-tiadiazol-2-ylotiometylowa, 2- -sulfometylo-l,2,4-oksadiazol-5-ylotiometylowa, 4- 25 -metylo-5-(3-karboksypropylo)"tiazol-2-ylotiomety- lowa, 2H^2-metylo-l ,2;3-triazol-4-ylotiometylowa, lH-l,2,4^triazol-2-ylotiometylowa, 4,5-dwuwodoro-6- -hydroksy-4-metylo-5-oksó-l,2,4-triazyn-3-ylotiome- tylowa, 2,5-dwuWodoro*6-hydroksy-2-metylo-5- 30 -okso-1,2,4-triazyn-3-ylotiometyIowa, 1-tlenopiryd- -2-ylotiometylowa, imidazolo[4,5-bJpiryd-2-ylotiome- tylowa lub imidazo[4,5-d]pirymidyn-2-ylotiometylo- wa, R2 oznacza grupe karboksylowa albo grupe o wzorze COOCHR38OCOR39, w którym R38 oznacza 35 atom wodoru, a R39 oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa lub Ill-rz. butylowa, albo R2 oznacza grupe o wzorze COOCH2-COCH3 albo o wzorze 10, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, mety¬ lowa, metoksylowa, acetylowa lub 4-metoksyben- 40 zylowa, ugrupowanie A C oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których R4 i R5 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy cyjanowe, hydroksylowe, karboksylowe, metylowe, hydroksymetylowe, 3-hydroksypropylo- 45 we, etoksykarbonylowe, fenylowe, aminometylowe, 2-hydroksypropylowe, propylowe, butylowe lub 3-aminopropylowe albo R4 i R5 sa polaczone i ra¬ zem z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza uklad pierscieniowy cykloheksenu, benzenu, 50 naftalenu lub dwuwodoroacenaftalenu, przy czym pierscien benzenowy moze byc ewentualnie pod¬ stawiony-jedna lub dwiema grupami wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup hydroksylo¬ wych, aminowych, karboksylowych, nitrowych, me- 55 tylowych, metoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksymetylowych, aminometylowych, acetylo- aminowych, acetyloaminometylowych, cyjanome- tylowych i karbamoilometylowych oraz grup o wzorze 4, 5 i 6, w których n oznacza 1, a m 60 oznacza 6, a R6, R7, RM R» moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydro¬ ksymetylowe, aminometylowe, karbamoilowe, me- toksykarbonylowe, metylowe lub n-heksylowe albo grupy fenoksymetylowe lub grupy fenylowe ewen- 65 tualnie podstawione jedna lub dwiema grupamim m 37 wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup cyjanowych, hydroksylowych i dwumetyloamino- wych, albo R7 i R«, gdy znajduja sie w polozeniu cis, wraz z atomami wegla, do których sa przy¬ laczone, tworza pierscien cyklopropanu, cyklobuta- nu, cyklopentanu lub cykloheksanu, albo R6 ozna¬ cza grupe karboksylowa, a R7, Re i R9 oznaczaja atomy wodoru i gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera wolna grupe kwasowa lub zasadowa, równiez ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 8, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9, w którym R15 oznacza atom chlorowca, a A i R3 maja wyzej podane znaczenie i jesli lt 38 otrzymany zwiazek o wzorze 1 posiada wolna grupe kwasowa, a wymagany jest produkt w po¬ staci soli addycyjnej z zasada lub otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 posiada wolna grupe zasadowa, a wymagany jest produkt w postaci soli addycyj¬ nej z kwasem, zwiazek ten poddaje sie reakcji, odpowiednio, z zasada dajaca farmaceutycznie do¬ puszczalny kation lub z kwasem dajacym farma¬ ceutycznie dopuszczalny anion.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji ze zwiazkiem o wzorze 8 poddaje sie zwiazek o wzorze 9, w którym R15 oznacza atom fluoru lub chloru, a R3 ma wyzej podane znaczenie, i reakcje prowadzi sie w obecnosci co najmniej jednego równowaznika kwasu. WZÓR 1 (C H2)n—N =CH—--N !C H^)m WZÓR (CH2)n —NHC0CH,NH. 2^i -2 WZÓR 5 (CH2)n:-~NHCOCH(Ph)NH2 WZÓR 6in m H M X NV\ 1 o I V WZÓR 8 RJ ,N A' V •R ,15 H A ~ H H NH .0 ^ j^ ^v J—N^J NR' C00H WZÓR 11 WZÓR 9 WZÓR 12 COO WZÓR 13 H H H O | LH3 .HC1 COOCH2OC0CAH9 -I-rz. H WZÓR 14 H H N-N R H C00CH20C0CH3 .HCl WZÓR 15 H H —NHtT ^i ox | CH COOH WZÓR 16 2OCOCH3 c H H -NH -p-f^5^) O | XR' COOH WZÓR 17 CH,—S- N_N // ^ I CH3 WZÓR 18 O V N-N -N~CH2COOH CH, S- WZ0R 191SS50S cn2—s- l N CH2S03H R9^^N R8 R4 ¦j| \ NH^_. -^ ,CH, CH2S* N; WZÓR 20 R1 COOI-I iCIU H WZÓR 23 uh 'N..-N ¦~~N /¦ NH O I R ((,H_,),N- 7/ ' coon WZÓR 21 WZÓR 24 CH, WZÓR 26 CH2S- N N J IL -CH, WZÓR 27 ,—N CH,—S-^N^N (CH3)2N--^ /f CH,S—f WZÓR 22 WZÓR 2b WZÓR 28 CII2S—( J || N-N CH2S-< || N-N 9 \ w WZÓR 35 WZÓR 29 N—N CH,S—II (|| WZÓR 30 Ph WZÓR 32 CH.S-' \ COOH WZÓR 33 MC' 9 \ WZÓR 36 Cl WZCR 37 CH2S—(' -CO WZÓR 31 (pi — //'\ WZÓR 34 n O WZÓR 38131508- MO WZÓR 39 N—M CII WZÓR VI ™i'-\ /~°CH3 W£0R -45 HO HO' H0-- WZOR 40 N-N CH2S-< || R3 N-N CH2CCOH WZÓR 41 WZÓR 43 R< N H H o J M )—NH-t N J-N WZORU 'J-CM2NHCOCH(NH2)"-v ,/ WZOR 46 SR] COOH 5 -CH2N=CH— N WZÓR V7 CH- II N N II -N H N- :h,s 2 \ N WZÓR 48 WZÓR 51 WZÓR 54 R3 R4 WZÓR 49 R2 H H •NH / COOH WZÓR 50 COOH CHz5~W WZOR 52 CH2S—( N-N N-N CH2C00H WZOR 53 N-N CH2S—( N- W.ZOR 55 -CF, :h,s-( N-N N-N CH(CH3)2 WZOR 56153 503 M~.M t1-- \ N- i M W7LJR 1)7 N-N IM '|x 1 UH,CH,SUL wzór m OH \ -o w :0r 6i CH.-S—^ V—OH \ CH, WZÓR 63 WZÓR 58 CH,QCO —v a WZÓR 64 RD R' — R8-1 H H H /)— NH —t R3 / ul R2-^r-Nv -N' i H - - C ,,'•—N-s. .^ O WZÓR 59 N N TH, COOH COOH CH2S-VCJLSH WZÓR 66 W20R 62 CH2S—i !l ^N'"^' ,J WZÓR 69 CH2S'-\s^sCh3 WZÓR 65 0~NHtn H H O COOR2 WZÓR 72 CH3 ,N—N Crl2S i \ WZÓR 67 -OH CH2S- l w WZÓR 70. n—n CH2S-ANJ H WZÓR 73 :h2s—{ S-N -CH, CH2S N N 1 JL CH2S N ! -CHQ WZÓR 68 WZÓR 71 WZÓR 74133 508 O O WZÓR 75 .--. H' S X^N CK - ¦- .-.•¦•* WZÓR 76 JMI WZÓR 77 CHVS N-r /CH3 1CH?) COO! WZOft 78 r^ CH,S—l^ N' O© WZÓR 79 N—N CH2S—KSJ NHCOCH3 WZÓR 80 CH,S CH2CH2NlCH3)2 WZÓR 81 Zakl, Grat. Radom —1538/86 85 egz. A4 PL
PL1980232847A 1979-12-24 1980-12-23 Method of obtaining new cephalosporine derivatives PL133508B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7931616A FR2472574A1 (fr) 1979-12-24 1979-12-24 Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL232847A1 PL232847A1 (pl) 1982-03-29
PL133508B1 true PL133508B1 (en) 1985-06-29

Family

ID=9233132

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980232847A PL133508B1 (en) 1979-12-24 1980-12-23 Method of obtaining new cephalosporine derivatives
PL1980228757A PL132587B1 (en) 1979-12-24 1980-12-23 Process for preparing novel derivatives of cephalosporin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980228757A PL132587B1 (en) 1979-12-24 1980-12-23 Process for preparing novel derivatives of cephalosporin

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4463173A (pl)
EP (1) EP0031708B1 (pl)
JP (1) JPS56158787A (pl)
AT (1) ATE7918T1 (pl)
AU (1) AU544374B2 (pl)
CA (1) CA1175805A (pl)
CS (1) CS226025B2 (pl)
DD (1) DD155520A5 (pl)
DE (1) DE3068273D1 (pl)
DK (1) DK552480A (pl)
ES (2) ES8201167A1 (pl)
FI (1) FI803817L (pl)
FR (1) FR2472574A1 (pl)
GR (1) GR71920B (pl)
HU (1) HU186289B (pl)
IL (1) IL61775A (pl)
MW (1) MW5380A1 (pl)
NO (1) NO803903L (pl)
NZ (1) NZ195731A (pl)
PH (1) PH21662A (pl)
PL (2) PL133508B1 (pl)
PT (1) PT72265B (pl)
SU (2) SU1031408A3 (pl)
YU (2) YU324680A (pl)
ZA (1) ZA807710B (pl)
ZM (1) ZM11380A1 (pl)
ZW (1) ZW31280A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2496666A1 (fr) * 1980-12-22 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
FR2496665A1 (fr) * 1980-12-23 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de penicilline et composition pharmaceutique les contenant
AU8474382A (en) * 1981-06-19 1982-12-23 Imperial Chemical Industries Plc Process of preparing cephalosporin antibiotics
EP0071370A3 (en) * 1981-07-23 1984-05-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4504478A (en) * 1981-09-18 1985-03-12 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin-1-oxide derivatives
EP0082648A3 (en) * 1981-12-21 1984-09-26 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
JPS59110695A (ja) * 1982-12-16 1984-06-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用セフアロスポリン
GR78718B (pl) * 1983-01-31 1984-09-27 Ici Pharma
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
GB8316589D0 (en) * 1983-06-17 1983-07-20 Ici Plc Crystalline salts
US4547573A (en) * 1983-12-02 1985-10-15 Ici Pharma Process for preparing cephalosporin derivatives
ES2000907A6 (es) * 1985-09-09 1988-03-16 Otsuka Pharma Co Ltd Procedimiento de preparar compuestos 2-oxaisocefen microbiologicamente activos
US4760140A (en) * 1986-10-20 1988-07-26 American Cyanamid Company 3-substituted-7-[5-substituted-2-thiazolyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters
US6476220B2 (en) * 2000-11-27 2002-11-05 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of furaca
US20030135041A1 (en) 2002-01-04 2003-07-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India Synthesis of ceftiofur intermediate
EP3924343A1 (en) * 2008-09-26 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9920014B2 (en) * 2013-09-19 2018-03-20 The Florida International University Board Of Trustees Selective inhibition of bacterial topoisomerase I

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2430375A1 (de) * 1973-06-26 1975-03-20 Leo Pharm Prod Ltd 7-amino-delta hoch 3 -cephem-4-carbonsaeure-derivate
US4255424A (en) * 1979-04-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl 1-oxa, 1-aza, and 1-carbadethiacephalosporins
EP0018595B1 (en) * 1979-04-27 1986-08-20 Merck & Co. Inc. 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
US4358447A (en) * 1979-04-27 1982-11-09 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins
US4282219A (en) * 1979-08-01 1981-08-04 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins and antibiotic pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0031708A3 (en) 1982-02-24
GR71920B (pl) 1983-08-17
HU186289B (en) 1985-07-29
AU544374B2 (en) 1985-05-23
ATE7918T1 (de) 1984-06-15
US4463173A (en) 1984-07-31
IL61775A (en) 1984-08-31
ES498157A0 (es) 1981-12-01
PH21662A (en) 1988-01-13
DE3068273D1 (en) 1984-07-19
CS226025B2 (en) 1984-03-19
NZ195731A (en) 1984-04-27
ES8204438A1 (es) 1982-05-01
SU1031408A3 (ru) 1983-07-23
NO803903L (no) 1981-06-25
PL132587B1 (en) 1985-03-30
PL232847A1 (pl) 1982-03-29
JPH0320398B2 (pl) 1991-03-19
DK552480A (da) 1981-06-25
PL228757A1 (pl) 1982-01-04
JPS56158787A (en) 1981-12-07
EP0031708B1 (en) 1984-06-13
YU324680A (en) 1983-04-30
PT72265B (en) 1981-11-05
ZW31280A1 (en) 1981-09-29
ZM11380A1 (en) 1982-10-21
EP0031708A2 (en) 1981-07-08
YU292682A (en) 1983-06-30
PT72265A (en) 1981-01-01
DD155520A5 (de) 1982-06-16
AU6513480A (en) 1981-07-02
CA1175805A (en) 1984-10-09
MW5380A1 (en) 1982-09-08
SU1077573A3 (ru) 1984-02-29
FI803817L (fi) 1981-06-25
ES502352A0 (es) 1982-05-01
FR2472574A1 (fr) 1981-07-03
ZA807710B (en) 1981-11-25
IL61775A0 (en) 1981-01-30
ES8201167A1 (es) 1981-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL133508B1 (en) Method of obtaining new cephalosporine derivatives
SE461913B (sv) Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar
US4388314A (en) Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
NO164301B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.
KR870002166B1 (ko) 항박테리아 화합물의 제조방법
IE49657B1 (en) Cephalosporin derivatives
JPH037296A (ja) 新規複素環置換酢酸誘導体
EP0082498A2 (en) Beta-lactam compounds and process for the preparation thereof
EP0055562B1 (en) Cephalosporin derivatives
SE454176B (sv) Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat
DE2945248A1 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
US4855420A (en) Cephalosporin derivatives
US4139701A (en) 7-Amino-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolythiomethyl)cephalosporin intermediates
GB2045233A (en) Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives
GB2076803A (en) Substituted 7-(???-oxy-imino- acetamido)-cephalosporins and process for their preparation
US4497949A (en) Process for the manufacture of cephalosporin derivatives
DE69123550T2 (de) Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate
CA1203235A (en) Process for the manufacture of cephalosporins
IE45392B1 (en) Cephalosporin compounds
CS226028B2 (cs) Způsob výroby cefalosporinových derivátů
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
GB2061276A (en) Imidazole and tetrazole derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)- oximino] cephalosporins
NISHIMURA et al. STUDIES ON CONDENSED-HETEROCYCLIC AZOLIUM CEPHALOSPORINS III. SYNTHESIS AND ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF 7β-[2-(2-AMINO-5-SUBSTITUTED-THIAZOL-4-YL)-2 (Z)-ALKOXYIMINOACETAMIDO]-3-(CONDENSED-HETEROCYCLIC AZOLIUM) METHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLATES
US5480880A (en) Penem derivatives
PL99090B1 (pl) Sposob wytwarzania nowego kwasu 6-/d-2-(3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido(-2-)p-hydroksyfenylo)acetamido/penicylanowego