PL132587B1 - Process for preparing novel derivatives of cephalosporin - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of cephalosporin Download PDF

Info

Publication number
PL132587B1
PL132587B1 PL1980228757A PL22875780A PL132587B1 PL 132587 B1 PL132587 B1 PL 132587B1 PL 1980228757 A PL1980228757 A PL 1980228757A PL 22875780 A PL22875780 A PL 22875780A PL 132587 B1 PL132587 B1 PL 132587B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
product
model
nmr spectrum
ylthiomethyl
Prior art date
Application number
PL1980228757A
Other languages
English (en)
Other versions
PL228757A1 (pl
Original Assignee
Ici Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Pharma filed Critical Ici Pharma
Publication of PL228757A1 publication Critical patent/PL228757A1/xx
Publication of PL132587B1 publication Critical patent/PL132587B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest spesób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wlas¬ nosciach przeolwbafcteryjnych? Ogromna wiekszosc terapeutycznie uzytecznych antybiotyków zawierajacych uklad pierscie¬ ni penicyliny i cefalosporyny posiada podstawnik acyloaainowy w pozycji odpowiednio Prowadzono badania nad innymi podstawnikami w tych pozycjach, lecz przewaznie otrzymane zwiaz¬ ki mialy w najlepszym przypadku tylko slabe dzialanie przeciwbakteryjne* wyjatkiem od tego uogólnienia jest grupa amidynowai Pochodne penicyliny zawierajace podstawiona grupe amidynowa w pozycji & p (patrz brytyjski opis patentowy nr 1 315 566 i 1 406 732) wykazuja aktywnosc przeclwbakteryjna i dwa takie zwiazki mecillina i pivmecillina sa dostepne w handlu* Jednakze pochodne cefalosporyny zawierajace odpowiednia grupe amldynowa w pozycji 7/i (opis patentowy RFN nr 2 430 375) wykazuja zadziwiajaco niski poziom aktywnosci przeclwbakteryjnaj (F*JV Lund -Amidino Penicilanic Acids - Synthesis and Antibacterial Properties", w «Recent AdYances in the Chemistry Society Special Publication No*28, Londyn 1977, str* 42-43 i J. Altman i In* Ja Med. Chenu, 1975, 18, 627-630)* Odkryto, ze jezeli rodnik guanidyny, w którym dwa atomy azotu polaczone sa poprzez mostek z dwóch atomów wegla tworzac pierscien 2-imidazoliny lub imidazolu, wprowadzi sie w pozycje 7$ pierscienia cefalosporyny, otrzymuje sie zwiazki o wyraznych wlasnosciach prseciwbakieryjnychi wynalazek dotyczy pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym FT oznacza atom wodoru lub chloru, albo grupe metylowa, acetoksymetylowa, 1-oetylo-1H-tetrazol-5-ylotiometyIo¬ wa, 1-karboksymetylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1-(2-dwumetyloamino)-etylo-1H-tetrazol-5- ylotiometylowa, 1-sulfometylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1-izopropylo-1H-tetrazol-5-ylotio- metylowa, 1-(2,2,2-trcjfluoro) -etylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1-fenylc-1H-tetrazol-5-ylo- tlometylowa, 1-(2-saetylotio)-etylo«*1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1,3,4-tiadazol-2-ylotiometylo- wa, 5-metylo-1f3f4-tiadiazol-2-.ylotiometylowa9 1,2t5-tiadiazol-5-ylctiomatylowa, 1H-1,2,3- triazol-4*-ylotlornetyIowa, 5-trójfluorometylo-1H»1 t2,4-triazor-3-ylOtiometylowa, 4,6-dwumetylopi-2 132 587 rymid«*2-ylotiometylowa, 2-»tia.zolin-2«ylotiometylQwa, benzoksazol^-ylotiometylowa, benz^tiazol- -2-ylotiometylowa, 2-karboksyfenylotiometylowa, (6-karboksymetylo~7~hydroksypirolo^1 ,2-£ piry« dazyr*»2-ylo}-tiometylowa, metoksymetylowa, hydroksymetylowa, azydometylowa, aminometylowa, ben- zoiloksymetylowa, acetyloaminometylowa, terbamoiloksymetylowa, 2-metylotio-1,3,4-tiadiazol-5- ylotiometylowa, 2-merkapto-1,3,4—tiadiazol—5-ylotiometylowa, 2«acetyloamino-1,3,4- tiadiazol- 5~yliotoinetylowa, 5-&etylo-1 ,2,4-tiadiazol-2«ylotlometylowa, 2-sulfometylo-1 f2,4-oksadiazol-5- -ylotiometylowa, 4-metylo-5-(3-karboksypropylo)-tiazol-2-yliotometylowa, 2H-2-metylo- 1,213- triazol-4-yiotiometylowa, 1H-1,2,4-triazol-2--ylotiometylowa, 4,5-dwuwodoro-6-bydroksy-4-metylo- 5-okso-1 , 2,4~triazyn-3-*ylotiometylowa, 2 95-dwuwodoro-6-feydroksy-2-^tylo-5<^kso-1,2, 4-tria2yn- 3-ylotlometylowa, 1-tlenopiryd-2-ylotiometylowa, imldazo/L#5^t7piryd-2-ylotiometylowa albo imi- dazo /i,4^pirymidyn«2-yl0tiometylowa, R oznacza grupe karboksylowa, R* oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, metylowa, mmtoksylowa, acetylom lub 4~metoksybenzylowa, ugrupowanie A< oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których R i R* moga byc takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy cyjanowe, hydroksylowe, karboksylowe, metylowe, hydroksymetylowe, 3- -hydroksypropylowe, etoksykartoouylowe. fenylowe, aminometylowe, 2-hydroksypropylowe, propylowe, butyIowa lub 3^aminopropylowe, albo R i R5 sa polaczone i razem z atomami wegla, do których sa przylaczonej tworza uklad pierscieniowy, cykloheksenowy, benzenowy, naftalenowy lub dwuwodoroace- naftalenowy, przy czym pierscien benzenowy moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema gru¬ pami wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup hydroksylowych, aminowych, karboksylowych, nitrowych, metylowych, metoksylowych, trójfluorometylowyoh, hydroksymetylowych, ax&inom$tylowych, acetyloaminowych, acetyloaminometylowych, cyjanometylowych 1 karbamoilometylowych, oraz grup o wzorach 4, 5 i 6, w których n oznacza \ a m oznacza 6, R , R , R 1 fr moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksymetylowe, aminometylowe, karbamoilowe, metoksykar- bonylowm, metylowe lub n-heksylowe, albo grupy fenoksymetylowe, albo rodniki fenylowe, ewentual¬ nie podstawione przez 1 lub 2 podstawniki, takie jak atomy fluoru i chloru, grupy cyjanowe, hy¬ droksylowe i dwumetyloamlnowe, albo R' 1 R , gdy znajduja sie w polozeniu cis, razem z atomami wegla, do których sa przylaczone tworza pierscien cyklopropanu. cyklobutanu, cyklopentenu lub cykloheksanu, albo R oznacza grupe karboksylowa, a R , R8 i fr oznaczaja atomy wodoru 1 gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera wolna grupe kwasowa lub zasadowa, wynalazek dotyczy równiez ich far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadamii W powyzszym wzorze 1 1 w calym opisie zwiazki przedstawione sa w konfiguracji bezwzglednej, a stereochemie pierscienia cef-3-eis ilustruje wzór 7i Chociaz podwójne wiazanie lub wiazanie we wzorach 1,214 znajduja sie w szczególnych polozeniach, w niektórych przypadkach mozliwe jest wystepowanie innych postaci tautomerycznych i te postacie równiez objete sa wynalazkiem* Jednak¬ ze nie dotyczy to podwójnego wiazania/\ * miedzy R i R , które zawsze wystepuje w tej pozycji i Równiez gdy zwiazki o wzorze 1 zawieraja oba centra zasadowe 1 kwasowe, moga one wystepowac w formie jonów obojnaczych* Gdy A oznacza grupe o wzorze 3, zwiazek o wzorze 1 moze zawierac jeden lub dwa atomy wegla, z których kazdy moze byc podstawiony przez nleld&ntyczne atomy lub grapy R » R7# R8 i R9i Gdy obecny jest jeden taki atom, zwiazek o wzorze 1 maze istniec w postaci dwóch dlaatereoizomertfW? Gdy obecne sa dwa takie atomy, zwiazek e wzorse 1 moze istniec w postaci czterech diastereoizo- merów, przy czym wlasnosci uzytk&we tych dlastereoizomercw moga byc rózne*' V przypadku, gdy A oznacza grupe o wzorze 3, w zakres wynalazku wchodzi równiez mieszanina diastereoizomercw o wzo- rze 1 oraz dowolny pojedynczy diastereelzomer, który wykazuje wlasnosci uzytkowej Pedoboa sy& ttaoja wystepuje, gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera asymetryczne centra w innej czesci czasteczki* Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze z posiadajacego jedna lub wiecej grup ochronnych zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa chroniona npi przez estrowa grupe dwufenylom©tylowa, p-metoksybenzylowa lub III-rz*butylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie wyzej podane, usu-132 58? 3 wa sie te grupy ochronna i jesli tak otrzymany zwiazek posiada trolna grupe kwasowa^ a wymagany jest produkt w postaci soli addycyjnej z zasada lub otrzymany zwiazek posiada wolna grupe za- sadowa^ a wymagany jest produkt w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten poddaje sie reakcji| odpowiednio, z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation lub z kwasem dajacy* farmaceutycznie dopuszczalny araioiu Szczególnie korzystea grupa ochraniajaca rodnik karboksylowy R jest grupa dwufenyloaety- lowa lub p-s&toksyhenzylowa* Grupy te ze zwiazku o wzorze 1 mozna dogodnie usunac dzialaniem mocnego kwasu organicznego, takiego jak kwas trójfluorooctowyf Inna korzystna grupa ochronna jest grupa III-reedibutylowsu Te grupa ochronna mozna usuwac za pomoca mocnego Kwasu, takiego jak kwas trójfluorooctewy lub kwas arówkowyt Reakcje prew&dzi sie korzystnie w n&d&larzt tego kvs.su, spelniajacego równiez role rozcle&zalnika lub rozpuszczalnika, lub tez w obecnosci in¬ nego rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, takiego npf jak anizol lub toluen? Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub nizszej w czasie na ogól od 5 minut do 3 godziflfi? Z Innych korzystnych grup ochronnych, które moga wystepowac w zwiazku o wzorze 1, wymienia sie grupe trójmetylosylilowa (usuwana dzialaniem wody), benzylowa i podstawiona benzylowa, nptf w postaci estru p-nltrobenzylowego lub p-metoksybenzylowego (usuwane na drodze hydrogenolizy) i 2,2,2-trójchloroetylowego (usuwana z cynkiem w kwasie octowym).Zwiazek wyjsciowy dla sposobu wedlug wynalazku mozna otrzymac poddajac reakcji zwiazek o wzorze 8, w którym symbole R oznaczaja ato^y chloru lub bromu, R oznacza chroniony rodnik karboksylowy| a R ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 9# w którym k i Br maja znaczenie wyzej podane, lub gdy we wzorze tym A oznacza grupe o wzorze 2, z tautomerem tego zwiazku* Inny sposób otrzymania wyjsciowego zwiazku dla sposobu wedlug wynalazku moze polegac na poddaniu reakcji zwiazku o wzorze 10, w którym R oznacza chroniony rodnik karboksylowy, a R ma znaczenie wyzej podane, ze zwiazkiem o wzorze 11, w którym R 5 oznacza grupe odszcze- pialna, aAir maja znaczenie wyzej podanef Zwiazek o wzorze 8 mozna otrzymac na drodze formylowania zwiazku o wzfcrze 10, a nastepnie tak otrzymany zwiazek formyloaminowy poddaje sie reakcji z fosgenem z wytworzeniem odpowied¬ niego izonitrylu, który poddany chlorowcowaniu daje zwiazek o wzorze Si Gdy sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu, wolnej zasady lub jonu obojnaczegot a pozadanym produktem jest sól, zwiazek o wzorze 1 w po** staci wolnego kwasu lub w postaci jonu obojnaczego poddaje sie reakcji z zasada, która do- starcza farmaceutycznie dopuszczalny kation, lub zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub w postaci jonu obojnaczego poddaje sie reakcji z kwasem, który dostarcza farmaceutycznie dopuszczalny anion* Gdy sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem, a pozadanym produktem jest zwiazek w postaci jonu obojnaczego, zwia¬ zek o wzorze 1 w postaci soli addycyjnej z kwasem poddaje sie reakcji z epoksydem o niskim ciezarze czasteczkowym, takim jak epoksypropanr Nastepujace zwiazki naleza do korzystnych zwiazków wedlug wynalazku: kwas 3-acetoksymetylo-7V5-hydroksybenzimidazor^ (przy¬ klad X), kwas 3-acetoksymetylo-7«^(5«amii^metylobenzimidazol-2-iloy-a»^ (przyklad X), kwas 7V5-l^droksybenzimidazol-2-ilo/amino-3^/lHBetylo-1H-tetrazor-5 i-4-karboksylowy (przyklad XXII), kwas 3VW2-dwumetyloamino/-etylo-1H-tetra^ -emo-4-karboksylowy (przyklad XVIII), kwas 3Vl-ratylo-1K-tetrazol-5^Ho/tiometylo-7«imi^ (przyklad XVIII), kwas 3y5-metylo-1,3,4^tiadiazol«2-ilo/tiometylo/-7«indd ksylowy (przyklad XVIII), kwas 3-/ 1H-1,23«triazol-4-ilo/tiometylo-7-/imidazol-2-llo /-aminocef-3-emo-4«karboksylowy (przyklad XVIII),4 132 587 kwas 3V1-karlxksymetylo-1H«tetr^or«5-i /amimcef^^mo-^-kar- boksylowy (przyklad XVIII), kwas 7-/imidazol-2-ilo/amino-1 f3l/+^tiadiazol«2-ilo/tiOEietylocef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XXX), kwas 7Vimi^°l~2~iWai^^-3Vl-raetylo-lH-tetrazol-5-il^ (przyklad XVIII), kwas 7Vi^da^l-2-ilo/amino-3Vl-sulfomety^ Iowy (przyklad XXX), kwas 1-/ imidazol-2*ilo/amino-3-/l -izopropylo-1H-tetrazol-5-ilo /-tion»tylocef-3-emo-4-karbokay- lowy (przyklad XXX), kwas 7-/ imidazol-2-ilo/amino-3-/l -/2,2,2-trifluoro /etylo«1 H-tetrazol-5-ilo/tiometylocef-3-emo- «4-karboksylowy (przyklad XXX), kwas 7V imidazol-2-ilo/amino-3-/l-/2-metylotio/etylo-1H-tetrazol-5-ilo/tiometylocef-3-emc-4- -karboksylowy (przyklad XXX), kwas 7-/ ifflidazol-2«ilo/amino-3-/5-trifluorometylo-1 H-1,2,4-triazol-3-ilo/tiometylocef-3-emo-4- -karboksylowy (przyklad XXX), kwas 7V4-i^tyloiMdazol«2«no/aiifliiic«3«»/5-metylo-1,3, Wtiadiazol-2-ilo/ tiometylocef-3-emo-4- -karboksylcwy (przyklad XIX), kwas 7V4-aetyloiaidazol-2-ilo/aiaino-3/lH-1,2,4-triazol-4-ilo/tiometylocef-3-eno-4-karboksylo- wy (przyklad XIX), kwas 7V4,5-dwumetyloiMdazol-2-ilo/amino-3-/5-metylo«1,3,4-tiadiazol-2-iio/tiometylocef-3-eao- -4-karboksylowy (przyklad XXI), kwas 3-acetoksymetylo-7/4-hydroksymetyloimidazoi~2-ilo/aminoc^ (przyklad XXI), kwas 7V2-imidazolija«2^ylo/ainino-3-metylocef-3-emo-^ (przyklad VI), kwas 7V4^ftsnylo«2-iMdazolii^-ylo/amino«3-ra (przyklad VI) kwas 7V4-/4-K;yjano/fenylo*2-iMdazolin-2wyl^ (przyklad XIV), kwas 7VW4^wunetyloairdJw/fenylo-2-imi (przyklad XI), kwas 7~/2f4-diazabic^klo/3i1i^heks-2-en-3-ylo/amino-3-metyl^ (przy- klad XI), kwas 7-/2,4-diazabicyklo/3i1 •^heks-2-en-3-ylo/amino-3-/5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo/tlorne¬ tylocef-3-€BO-4-karboksylowy (przyklad XVII), kwas 7V2,4-diazabicyld.o^*1«^heks-2-en-3-ylo/amino-3-/l-mety^ cef-3-emo-4-karboksylowy (przyklad XVII); ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sem 1 sole addycyjne z zasada* Do odpowiednich soli addycyjnych nowych pochodnych cefalosporyny z kwasami naleza na przy* klad sole utworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, fosforowym, siarkowym, cytrynowym lub malelnowym«" Do odpowiednich soli addycyjnych pochodnych cefalosporyny wedlug wynalazku z za* sadami naleza na przyklad sole utworzone z metalami alkalicznymi (np» sodem lub potasem), meta* lami ziem alkalicznych (np« wapniem lub magnesem), sole z pierwszo-, drugo- lub trzeciorzedowymi aminami organicznymi (np* trójetyloamina, prokaina, dwubenzyloamina, N,N1-dwubenzyloetyl«iodwu- amina i innymi, które sa stosowane do tworzenia soli z cefalosporynami)V Jak stwierdzono powyzej, pochodne cefalosporyny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wy* kazuja wlasnosci przeciwbakteryjne• Tak wiec sa one stosowane jako srodki przeciwbakteryjne, przy czym wiele z nich ma szerokie spectrum aktywnosci In rltro wobec standardowych mikroorganizmów gram-ujemnych i grao-dodatnich, które stosuje sie do oznaczania aktywnosci wobec patogennych ba- c kteril* Spektrum przeciwbakteryjne i skutecznosc poszczególnych zwiazków mozna oznaczac w typo¬ wych, standardowych testach* Arniki zestawione w tablicy 1 ilustruja biologiczna aktywnosc dla132 587 5 trzech podgrup zwiazków (iml&azole* benziaidazole i 2-imidazoliny) opisanych w niniejszym zglo¬ szeniu patentowym, oznaczona w takim tescie in vitro. Aktywnosc przeciwbakteiyjna wyrazono mi- minalnym stezeniem hamujacym (MIC) oznaczonym metoda rozcienczen agatowych stosujac inokulum o wymiarach MO^ CFU (colony forming units * Jednostki tworzace kolonia)! Tablica 1 Zwiazki o wzorze 12 Organizmy Strep? pyogenes Stapfaf aureus [Bi coli i 1U aerogenes I Oati cloacae I ' I Serratia i maresconsa I Proteus mirabllis 1 Ps. aeruginosa 1 Nr kodu A1 A6 AS A10 A13 i A16 A18 A21 * MICyug/ml | A^wzór 13 R1 CHgOCOCHj ! 16 32 I <#12 °*5 4 1 32 256 I ¦ l A wzór 14 R1 CHgOCOCHj 2 2 2 4 64 64 4 ; 64 1 * R —CHp—Gh^— CH« 1 256 256 1 8 1 8 8 1 32 256 I 256 I Wlasnosci przeciwbakteryjne zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku mozna równiez przedstawic w typowym tescie na myszach* Nastepujace zwiazki podawano podskórnie myszom w dwóch dawkach dziennie, przy czym kazda dawka wynosi co najmniej dziesieciokrotne minimum dawki skutecznej, która zabezpieczala 5096 myszy przed infekcja bakteryjna (PDcq): kwas 7-/imidazol-2-ilo/amino-3-/1H-1-a»tylotetrazol-5-ilo/-tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy (dawka 100 mg/kg), kwas 3*acetoksymetylo«7Vinddazol«2«ilo/aminocef*3<^mo^»karboksylowy (dawka 100 mg/kg), kwas 3-acetoksymetylo-7-/4-hydroksybenzimidazol-2-ilo/aminocef^ (dawka 200 mg/kg) t kwas 3-acetoksymetylo-7«/WWwua8tyloami^ (dawka 100 mg/kg).Nie stwierdzono zadnych widocznych objawów toksycznych ani dzialania ubocznego* Podobnie kwas 7Vimidaz©l-2-ilo/amino-3-/2-m*tylo-if3.4^ -4^karboksylowy podawano doustnie 1 podskórnie myszom w pojedynczych dawkach 2 g/kg* Nie za¬ obserwowano zadnych toksycznych objawów ani dzialania ubocznego* Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzac w kompozycje farmaceu¬ tyczne zawierajace pochodne cefalosporyny w polaczeniu z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopusz¬ czalnymi rozcienczalnikami lub nosnikami* Kompozycje farmaceutyczne moga wystepowac w postaci srodków do podawania doustnego * odbyt¬ niczego lub pozajelitowegof takich Jak na przyklad tabletki, kapsulki, wodne lub oleiste roztwo¬ ry lub zawiesiny, emulsje, proszki zawiesinowe, czopki 1 Jalowe, wodne lub oleiste roztwory lub zawiesiny do wstrzykniec*6 132 587 Kompozycje farmaceutyczne moga poza pochodnymi cefalosporyny o wzorze 1 dodatkowo zawierac jeden lub wiecej znanych srodków leczniczych wybranych sposród innych klinicznie stosowanych srodków przeciwbakteryjnych (np* inne fi -laktamy lub aminoglikozydy), inhibitorów^ -laktaaazy (np* kwas klawulanowy), nerkowych, przewodowych srodków blokujacych (np. probenicyd) 1 Inhibi- torów metabolizmu enzymów (na przyklad inhibitory peptydaz, Z-2-acyioamln0-3-podstawiony-ety- lenokarboksylan)* Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi sa kompozycje do wstrzykiwania dozylnego, pod¬ skórnego lub sródmiesniowego, na przyklad Jalowe kompozycje do wstrzykiwania zawierajace 1-10# wag/wag* pochodnej cefalosporyny lub kompozycje odpowiednie do podawania doustnego w dawkach jednostkowych, na przyklad w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych od 100 mg do 1 g po¬ chodnej cefalosporyny* Kompozycje farmaceutyczne sa zwykle podawane ludziom w celu zwalczania infekcji spowodowa¬ nych przez bakterie w taki sam sposób, jaki stosowano dla cefalotyny, cefaloksytyny, cefradyny i innych znanych, stosowanych klinicznie pochodnych cefalosporyny, z uwzglednieniem poziomu po¬ dawania dla pochodnej cefalosporyny wedlug wynalazku w stosunku do znanych, klinicznie stosowa¬ nych cefalosporyn* Tak wiec kazdy pacjent bedzie otrzymywal dozylnie, podskórnie lub domiesnio¬ wo dzienna dawke 0,5«50 g, korzystnie 0,5-10 g pochodnej cefalosporyny, a kompozycja bedzie po¬ dawana 1-4 razy dziennie* Dozylne, podskórne i domiesniowe dawki moga byc podawane za pomoca wstrzykniec* Dawki dozylne mozna podawac za pomoca ciaglych infuzji w pewnym okresie czasu* Al¬ ternatywnie kazdy pacjent moze otrzymywac dzienna dawke doustnie, przy czym dawka ta jest rów* nowazna dziennej dawce podawanej pozajelitowe* Korzystna dzienna dawka doustna jest ilosc 0,5- 10 g pochodnej cefalosporyny, podawanej porcjami 1-4 razy dziennie* wynalazek ilustruja nastepujace przyklady* Dla widma magnetycznego rezonansu jadrowego NMR podano przesuniecie £ w stosunku do tetrapetylosilanu (c$"* 0) jako wewnetrznego wzorca (s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet, br - szeroki)* Temperatury podano w stopniach Celsjusza, a temperatura wrzenia frakcji ropy naftowej, jesli nie podano inaczej, wynosi 47-61°* W przykladach stosowano nastepujace skróty: TFA - kwas trójfluorooctowy THF - tetrabydrofuran HOAC - kwas octowy EtOAc - octan etylu MeOH - metanol DMF - dwumetyloformamid DMSO - sulfotlenek dwunetylowy eter « eter etylowy HPLC - wysokocisnieniowa chromatografia cieczov;a W przykladach nowe pochodne cefalosporyny wyodrebnia sie w postaci soli, albo soli wew¬ netrznej (obojnaczej) albo soli z kwasem takim jak HBr lub CFzCOOH* Tak wiec na przyklad w przy¬ kladach I-V ze wzgledu na pK pierscienia benzimidazolowego wyodrebnia sie sól kwasowa, zwykle jest to trójfluorooctan, lecz moze takze byc mieszanina soli wewnetrznej i trójfluorooctanu* V przykladzie VI ze wzgLedu na pK pierscienia imidazolinowego produkt mozna wyodrebniac w postaci soli wewnetrznej, trójfluorooctanu, takiej samej soli jak material wyjsciowy (bromowodorek) lub mieszaniny dwóch lub trzech z tych soli* Przyklad I* Roztwór 0,28 g (0,5 mmola) 3-acetoksymetylo-7-/benzimidazol-2-ilo/ami- nocef-3-emo-4»karboksylenu dwufenylometylu w 0,8 ml TFA mieszano przez 20 minut w temperaturze otoczenia* TFA odparowano pod próznia przy uzyciu pompy olejowej i pozostalosc rozpuszczono w CH2&2 1 przemyto woda* Faze organiczna wysuszono nad MgSO^ i zatezono 1 nastepnie dodano do niej równe czesci toluenu i eteru* Otrzymany osad zebrano i wysuszono otrzymujac 0,05 g trójfluoro¬ octanu kwasu 3-acetoksymetylo-7-/benzimidazal-2-iló/aDinocef-3-emo-4«karboksylowego o tempera¬ turze topnienia 210-230° (z rozkladem). TTidmo NMR w dgEMSOs - 2,04 (s, 3H), 3,82 (m, HgO), 4,76132 587 7 (d, 1H), 5,07 (df 1H), 5,28 (d„ 1H)f 5,84 (d, 1H), 6,8-7,7 (m, 4H)* 3-acetoksymetylo^7Vbenzimida2ol«2-ilo/aminocef-3-emo^"karboksylan dwufenylometylu sto- sowany Jako material wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Do mieszanej zawiesiny 19,2 g (40 mmoli) dwu«odzianu toluenosulfonianu kwasu 7-amino-3- acetoksymetylocef-3~emo-4~karboksyiowego w 500 ml bezwodnego THF w atmosferze azotu dodano 27,76 rai (200 mmoli) wysuszonej nad potasem trójetyloaminy, a nastepnie 20f18 ml (160 mmoli) trimetylochlorosilanu utrzymujac temperature 20° za pomoca kapieli chlodzacej* Bo uplywie 30 minut dodane dalsze 10$ trójetyloamlny i 10$ trójmetylocblorosilanu i mieszanine reakcyjna mieszano przez dalsze 295 godziny* Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszany bezwod¬ nik octowo-mrówkowy w ilosci 7,04 g (80 mmoli) stosujac chlodzenie za pomoca lazni lodowej* Dodano dalsze 10$ trójmetyloaminy, 10$ trójmetylocblorosilanu i 20$ mieszanego bezwodnika octo- woHorówkcwego, po czym jeszcze raz po 10$ wszystkich reagentów, aby osiagnac calkowite przere- agowani© materialów wyjsciowych, co stwierdzono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej* Na¬ stepnie dodano wody, zawiesine przesaczono przez warstwe ze spiekanego szkla, a staly produkt wysuszono otrzymujac kwas 3-acetoksymetylo-7-fonnyloaminocef-3-emo-4*karboksylowy4 Powyzszy zwiazek potraktowano roztworem dwufenylodiazometanu w eterze naftowym* Produkt przekrystalizowano z mieszaniny metanol/eter w stosunku 3:7 obj*/obj* otrzymujac 3-acetoksy- metylo-7-formyloaminocef-3-emo-karboksylan dwufenylometylu o temperaturze topnienia 157-158°* Do 2-szyjnej kolby zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne i wkraplacz, wysuszonej w piecu wprowadzono 9,22 g (20 mmoli) 3-acetoksymetylo-7-fornyloaminocef-3-e»o-4«karboksylanu dwufeny¬ lometylu, a nastepnie dodano wysuszone nad pieciotlenkiem fosforu 120 ml chlorku metylenu* Mieszanine umieszczono w atmosferze azotu i ochlodzono do temperatury -78° w kapieli CO^acetcn* Nastepnie dodano 3,2 ml (3,12 g9 40 mmola) bezwodnej pirydynyr a nastepnie jeszcze 20$ wag*/obj* roztworu fosgenu w toluenie (10,32 ml, 20 mmole)* Po reakcji dodano 100 ml wody i oddzielono faze organiczna* wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha* Surowy produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkom/m (100 g) stosujac mieszanine eter/C^Clg w stosunku 7:3 obj/obj* jako eluent* Otrzymano 6,0 g 3-acetoksyTaetylo-7-izo<^janocef-3«^mo«»4«karboksylanu dwu¬ fenylometylu* Widmo NMR w CDClji - 1,97 (s, 3H)f 3,45 (m, 2H), 4,75 (<*, 1H), 5,0? (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,88 (sf 1H), 7,28 (m, 10H)*' Do 0,080 g (0,178 mmola) roztworu 3-acetoksymetylo-?*izoc^janocef-3-emo*-karboksylaxxtt dwu- fenylometylu w chlorku metylenu ochlodzonego do temperatury -78° w kapieli C02/aceton dodano 0,0285 g (0P178 mmola) roztworu bromu w CDC1** Otrzymany roztwór 3-acetoksymetylo-7«dwubromome~ tylenoaminocef-3-emo-4-karboksylanu dwufenylometylu stosbwano bez dalszego oczyszczania* Widmo NMR w CDC13 wykazalo: 2,02 (sf 3H), 3,45 (m, 2H), 4,73 (d, 1H)t 4,97 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,94 (sf 1H), 7,32 (mf 10H)* Produkt w razie potrzeby mozna oczyicic przez chromato¬ grafie na zelu krzemionkowym, stosujac CH2CI2 jako eluent* Alternatywnie bromowanie mozna prowadzic w toluenie w temperaturze -78°, tworzy sie wów*» czas mniej produktów ubocznych* Odpowiednie zwiazki dwuchlorowe mozna otrzymywac przez chlorowanie roztworu izocyjanku roz¬ tworem chloru w czterochlorku wegla w temperaturze «78°* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CH2&2 w tessperaturze-2Q° jako eluent* Widmo NHR w CDGU wykazalo: 1,98 (s* 5H)-t 3,45 (a, 2H), 4,70 (d, 1Hf 4,92 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,37 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,3 (m, 10H)* Do roztworu 0,608 g (1 mmol) 3-acetoksymatylo-7^wubroiroaetylenoaminocef-^ lanu dwufenylometylu w THF, mieszanego w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia dodano 0,216 g (2 mmole) ortofenylenodwuaminy w THF i mieszanine mieszano przez 4 godziny* Nastepnie roztwór odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w CH2&2 zawierajacym troche metanolu* Roztwór poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (50 g) w temperaturze -40° stosujac mieszanine8 132 587 CHgCT^/MeOH w stosunku 85:15 ©bj*/©bja Jako eluent* Otrzymano 0,39 g 3-ac«tok3ymetylo-7-/benz- imidazol^^-ilo/aminocef^3«^s^-4-karbokaylanu dwufenylometylu* Widmo NMR w CDC1, wykazalo* 1,92 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,25 (m, 10H)* Przyklad II* Powtórzono proces opisany w przykladzie I, stosujac odpowiednie aa- terialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 15, o znaczeniu R 5 podanym w tablicy Z* Tablica 2 (numeracja R ° benzimidazolu) 5-metyl 4-metyl 5,6-dwumetyl 4-amino 4^acetyloamino 5-nitro 4-karboksy | Uwagi j I 1,2,3f4t ' 5,3,6,7 5,8,3,9 1,3,10 1,3,11 5,12,3,13 __ 5^3,14 | Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol przez 30 minut* 2» Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine Ch^Cl^MeOH) HOAc w stosunku 96*2:2 obj«/obj# jako eluent* 3* Produkt wyodrebniono przez rozpuszczenie w minimalnej ilosci mieszaniny Cl^Gl^/MeOH i wy¬ tracono eterem* 4* Widmo NKR w d6 DMSO/CD3OD: 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,40 - 4,0 (m, 2H), 4,0 - 6,0 (br, 4H), 6,70 - 7,70 (m,-3H)* 5« Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen* 6# Temperatura topnienia 240° (z rozkladem) po przekrystalizowaniu z mieszaniny OT2cl2(Me0H)eter* 7i Widmo NMR w d6 DMSO: 2,05 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,48 - 3,72 (2d, 2H), 4,75, 5,05 (2d, 2K), 5,32, 5t96 (2d, 2H),7,05 (m, 3H). 8# Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym (przemyto 2N NCl i reaktywo¬ wano w temperaturze 120° pod próznia) stosujac mieszanine CH2Cl2(Me0H)H0Ac w stosunku 94:3:3 obj./obj#/obj« w temperaturze -25° óako eluent. Frakcje zakwaszono CF*C00H* 9i Widmo NMR w d6 DMSO/CI^OD: 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 3,43, 3,73 (2d, 2H), 4,85, 5,15 (2d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,23 (s, 2H)a 10* Widmo NMR w d6DMS0: 2,12 (s, 3H), 3,7 (br, 2H), 4,77, 5,13, (2d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,9 (br, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,90 - 7,80 (br, wymienialne), 10,15 (br, 1H)f wymienialne )• 11i Widmo NMR w dg DMSO: 2,02 (s, 3R), 2,10 (s, 3H), 3,7 (br, 2H), 4,7, 5,05 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,90 (br, 1H), 6,90 - 7,35 (m, 3H), 8,35 - 8,80 (m, 1H), 9,97 (br, 1H)*~ 12* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac mieszanine CHgC^MeOH) HOAc w stosunku 97:1, 5:1,5 obj./obj. w niskiej temperaturze. 13. Widmo NMR w d6 DMSO: 2,05 (s, 3HL 3,57 (d, 2H), 4,73, 5,05 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 14# Widmo w NMR w d6 DMSO: 2,05 (s, 3H), 3,39j 3,74 (2d, 2H), 4,72, 5,07 (2d, 2H), 5,29 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,36 (m, 3H).Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac ostatnia czesc przykladu I i stosujac odpowiednia dwuamine zamiast ortofenylenodwuaminy* W razie po-132 587 9 trzeby mozna stosowac ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w celu zakonczenia reakcji* Otrzymano w ten sposób nastepujace zwiazki o wzorze 16, w którym R 5 ma znaczenie podane w tablicy 3» Tablica I a*5 (numeracja benzimidazolu) 5-metyl 4-metyl 516-dwumetyl 4-amino [ 5-nitro 4-karboksy 3 Uwagi I 1 2,3 4 | 5,6,4,3 7 | ^9 I Uwagi: 1i Produkt oczyszczano prze? chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CI^Cl^MeOtOHOAc w stosunku 98:1:1 obj*/obj*/obji jako eluent* 2i Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Ci^Cl^/KeOH w sto¬ sunku 99:1 obji/obji w niskiej temperaturze jako eluent*. 3* Produkt wyodrebniono przez rozpuszczenie w minimalnej ilosci CH2Cl2/KeOH w stosunku 8:2 obj«/obji i wytracenie nadmiaru eteru* 4. Frodukt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac C^Cl^MeOH/HOAc w stosunku 94:3:3 obj*/obj*/obj* jako eluenti 5» Reakcje prowadzono w toluenie w temperaturze 50°, 6* W celu zakonczenia reakcji dodano 40% wag•/wagi nadmiar trójaminy* 7« Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym trzykrotnie, stosujac na¬ stepujace eluenty: 1/ CH2Cl2/MeOH/HOAc w stosunku 94:3:3 obj«/obj*/obji 2/ CH2Cl2/ETOAc/MeOH w stosunku 76:20:4 obj«/obj*/obj. 3/ CHgCl^ETOAc/MeOH w stosunku 88:10:2 obji/obj«/obj* 8# V celu zakonczenia reakcji trzykrotnie dodano 10# wagi/wagi nadmiar dwuaminy. 9* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CH2Cl2/Me0h/H0Ac w stosunku 90:5:5 obj./obj#/obj* w temperaturze -40°i 5-Acetoksymetylo-7-/4-acetyloaminobenzimidazol-2-ilo/-aminocef-3-ec;o-4-karboksylan dwufe- nylorcetyiu stosowany jako material wyjsciowy mozna otrzymac przez reakcje odpowiednie2 pochod¬ nej 4-auiinobenzimidazolu w suchym chlorku metylenu z nadmiarem chlorku acetylu i oczyszczarua produktu przez chromatografie na zelu krzemionkowym przy uzyciu CH2Cl2/Me0K/H0Ac w stosunku 97:1:2 obji/obj./obj* jako eluenta* Przyklad III# Powtórzono sposób opisany w przykladzie I, stosujac odpowiednie ma¬ terialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 17, w którym R ma znaczenie poda¬ ne w tablicy 4« Tablica 4 I ?5 — I (numeracja benzimidazolu) I wodór I 5,6-dwumetyl I 5-metoksy I 5,6-dwuchloro i [ 4-amino r \ I 4-acetyloamino "1 [ UWagi | 1 ^ 1 ~~ 2,3 4,2,5 I 6,7,8 1 4,9,10 I 4,9,11 "j10 132 587 Uwagi: 1. Temperatura topnienia 185-187° (z rozkladem)* Widmo NMR w D^O/CDjOD/TFA: 2,3 (s, 3H), 3,24, 3,60 (2d, 2H), 7,4 (m, 4H)* Inne protony byly przesloniete rezonansem rozpuszczalnika* Odpowiednia sól sodowa otrzymano przez potraktowanie zawiesiny soli trójfluorooctowej w wodzie stechiometryczna iloscia NaHCOy Po zhomogenlzowaniu mieszaniny reakcyjnej, ekstrahowano ja dwukrotnie Cl^Cl^ i faza wodna odparowano ze stanu zamrozenia otrzymujac hlgroskopijna sól sodowa* Widmo NMR w D20: 2,10 (s, 3H), 3,35, 3,77 (2df 2H), 5,35 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,20 - 7,65 (m, 4H)* 2* Produkt wyodrebniono przez rozpuszczenie w minimalnej ilosci CH2&2 i ^Ttracenie nadmiarem eteru* 3* Widmo NMR w dg EKSO: 2,04 (s, 3H), 3,9 (m, 2H, wymienialne HgO), 5,75, 5,16 (2d, 2H), 7,03 (a, 2H), temperatura topnienia 198-208°* 4* Reakcje prowadzono w TFA/amizol* 5* Temperatura topnienia 180-185°* Widmo NMR w CDCl^CI^OD: 2,04 (s, 3H), 3,40, 3,04 (2d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,14 (d, 1H)* 5,44 (d, 1H), 6,6 - 7,0 (m, 2H), 7,27 (d, 1H)* 6* Mieszanine reakcyjna rozwinieto stosujac ETOAo* 7* Produkt wyodrebniono przez rozpuszczenie minimalna Iloscia CI^Clg/ETOAc 1 wytracono nadala- rem eteru* 8* Widmo NMR w CD3OD: 2,18 (s, 3H), 3,43, 3,56 (2H, 2d), 5,20, 5,65 (2d, 2H), 7,42 (s, 2H)* 9* Produkt wyodrebniono przez rozpuszczenie w minimalnej ilosci Cf^C^/MeOH i wytracono nadmia¬ rem eteru* 10* Widmo NMR w dg EWSO: 2,08 (a, 3H), 3,42 - 3,66 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (t, 1H)* 11* Temperatura topnienia 200° (z rozkladem)* Widmo NMR w dg CMSO: 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,38, 3,67 (2d, 2H), 5t23 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,13 (m, 3H), 9,15 (br, 1H, wymienialne), 10,2 (s, 1H, wymienialne)* Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Do zawiesiny 7,76 g (0,036 mola) kwasu 7-amijao-3«mtylocef-3^mo-4-kartok3ylowege w bez¬ wodnym THF w temperaturze 0°, ochlodzonej w kapieli lodowej, dodano 7,8 g (9,07 ml, 2 równowaz¬ niki) trójmetylochlorosllanu i 7,3 g (10 ml, 2 równowazniki) trójetyloamlsy* Po 10 minutach usu¬ nieto kapiel lodowa i mieszanine pozostawiono do uzyskania temperatury otoczenia na 2 godziny* Do mieszaniny reakcyjnej dodano dwa równowazniki mieszanego bezwodnika octowo-mrówkowego i mie¬ szanine pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia przez dalsze 1,5 godziny* Dodano 5 ml wody, odsaczono wytracony chlorowodorek trójetyloaminy 1 przesacz odparowano w wyparce obroto¬ wej* Do pozostalego oleju dodano 50 ml THF i roztwór estryfikowano dwufeuylodwuazometanenu Pro¬ dukt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Ci^Clg/eter w stosunku 1:1 obj*/obj* jako eluent i otrzymano 7-fon^loamlno--metylocef-3-emo-4-karbok8ylan dwufenylo- metylu* Powyzszy formamid (1,02 g) rozpuszczono w 10 ml bezwodnego CH2&2 i 0,42 g (2 równowazniki) pirydyny w atmosferze azotu w temperaturze -78°* Do tego roztworu dodano kroplami 0,272 g fos- genu (20# wag*/obj* roztwór w toluenie - 1 równowaznik)* Po 20 minutach mieszanine reakcyjna potraktowano woda i CH2CI2 i produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym sto- sujao CH2CI2 jako eluent* W ten sposób otrzymano 7-izocyjano-3-metylocef-3-emo-4-karboksylan dwufenylometylu* Do roztworu 0,10 g (0,256 mmola) powyzszego izoeyjanku w CHgClg (10 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze -78° wkraplano 0,041 g (13 ml) bromu w 2 ml CHgClg* Koniec reakcji oznaczono przez trwalosc barwy bromu* Roztwór odparowano do sucha 1 pozostalosc oczyszczono przez chroma* tografie na zelu krzemionkowym przy uzyciu CHgC^ jako eluentu* Tak otrzymano 7-dwubromometylew no-3-metylocef-3-emo-4^carboksylan dwufenylometylu, który byl trwaly w temperaturze 0°. Widmo NMR produktu w CDClj wykazalo: 2,1 (s, 3H), 3,07, 3,4 (2d, 2H), 5,14, 4,92 (2d, 2H), 6,9 U, 1H), 7,3 (m, 10H)*132 587 11 Odpowiednie dwuchloroizocyjanki otrzymano w taki sam sposób stosujac roztwór chloru w CCI, ? Widmo*M® produktu w CDC13 wykazalo: 2,1 (s, 3H), 3,1, 3,35 (2d, 2H)f 4,92, 5,32 (2d, 2H), 6f9 (s, 1H), 7,28 (m, 10H)* Powyzszy dwubromoizocyjenek otrzymano z izocyjanku stosujac toluen zamiast CRgC^ jako roz- puszczalnlk*l Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano odpowiednia orto dwuamine w CHgClg Y tem"* peraturze -78°; Mieszanine reakcyjna pozostawiono do osiagniecia temperatury otoczenia i miesza* no przez 4-24 godzin*' Produkt wyodrebniono przez przemycie warstwy organicznej woda i chromato¬ grafie pozostalosci otrzymanej po odparowaniu wysuszonej warstwy organicznej* Jezeli jako roz¬ puszczalnik stosuje sie THF zamiast CT^C^, otrzymuje sie czystszy produkt nie zawierajacy izome¬ ru A , a reakcja przebiega do konca w krótszym czasie* V ten sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 18, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 5* Tablica 5 I ^6 (numeracja benzimidazolu) i H 5,6-dwumetyl 5-metoksy 5,6-dwuchloro 4-amino Uwagi 1,2 3,2 1,4 1t5,6 1t7,8 Uwagi: 1* Stosowano 2 równowazniki ortoferylenodwuaminy* 2* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac C^Cl/MeOH w stosunku 95:5 obj*/obj* jako eluent* 3« Stosowano 1,5 równowaznika dwuaminy, a nastepnie po 5 godzinach dalsze 0,5 równowaznika* 4* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CHgC^/EtOAc/MeOH w stosunku 5^:40:2 obj*/obj*/obj* jako eluent* 5* Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 50°C przez 18 godzin* 6. Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac nastepujace eluenty: 1) CHgC^, a nastepnie CF^Clg/MeOH w stosunku 95:5 obj#/obj* 2) CH2Cl2/H0Ac w stosunku 90-85:10-15 obj*/obj* 7. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w temperaturze 50° przez 4 godziny, 8. Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac C^C^/fteOH/HOAc w stosunku 94:3:3 obj*/obj*/obj* w temperaturze 0° jako eluent* Produkt krystalizowano z to¬ luenu zawierajacego troche eteru i metanolu* 7~/4.Acetyloaminobenzinddazol-2-ilo/-3-m^ dwufenylometylu sto- sowany jako material wyjsciowy mozna otrzymac przez reakcje odpowiedniej pochodnej 4-aminobenz- imidazolu z jednym równowaznikiem chlorku acetylu w bezwodnym CH2Cl2 w atmosferze azotu i wy¬ odrebnienie produktu przez wytracenie z roztworu w mieszaninie minimalnej ilosci CH2CI2 i meta¬ nolu nadmiaru eteru* Przyklad IV* Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie ma¬ terialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 19, w którym R*' ma znaczenie podane w tablicy 6* Reakcje prowadzono w mieszaninie kwasu trójfluorooctowego i anizolu, a produkt wyodrebniono przez dodanie eteru do stezonego roztworu metanolowego*12 132 587 Tablica 6 r—2*—-™ wzór 20 [ wzór 21 Temp, topni °C 220-225 350 (z rozkladem) Uwagi 1 2 Uwagi: 1i Widmo NMR w d6 EMSO: 2,08 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,20-8,15 (m, 6H)i 2# Widmo NMR w d6 DMSO: 2,03 (sf 3H), 3,32 (s, 4h), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,30 - 6,70 (m, wymienialne), 7,15 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,87, (d, 1H), 8,57 (br, wymienialne)* Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac proces opi¬ sany w ostatnich dwóch czesciach przykladu III, prowadzac bromowanie w chlorku metylenu i sto¬ sujac odpowiednia dwuamine i ostatnia czesc procesu prowadzac w tetrahydrofuranie* Mieszanine ogrzewano w temperaturze 50 przez 2-4 godzin. W ten sposób otrzymano zwiazki o wzorze 22, w którym R ' ma znaczenie podane w tablicy ?• Tablica 7 r r47 | wzór 20 wzór 21 Temp? topn. °C 141-143 150-154 Uwagi 1 2 Uwagi: 1» Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac C^Clg/HOAc/MeOH w stosunku 97:1,5:1,5 obji/obj*/obj« jako eluenti Produkt wyodrebniono przez dodanie eteru na¬ ftowego do roztworu THF. 2# Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CHpClp/HOAc/MeCH w stosunku 94:3:3 obj#/obj./obj, jako eluent* Produkt wyodrebniono przez dodanie eteru nafto¬ wego do roztworu Ct^C^/MeOH* Przyklad V* Powtórzono proces opisany w przykladzie IV stosujac odpowiednie mate- rialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 23, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 8i Tablica 8 ._... -^ wzór 24 I wzór 25 Temp* topn* °C 182-187 (z rozkli) 174-176 Uwagi 1 | 2 I Uwagi: 1* Widmo NMR w dg EMSO: 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,90 - 7,50 (m, 4H); 2i Widmo MMR w dg DMSO: 2,69 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,1 - 7,5 (br, 4H)i Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco:132 58? 13 Do mieszanej zawiesiny 13,5 g(0,05 mola) kwasu 7-aMno--3«acetoksymetylocef«*3-emo-4-»kar- boksylowego w 100 ni wody i 50 &1 acetonu dodano roztwór 9f45 g (0,113 mola) wodoroweglanu so¬ du w 50 ml wody* Po zhomogenizowaniu roztworu dodano 10 g (0,075 mola) 2-metylo-1,2,4-tiadia- zolo-5-tiolu i mieszanine ogrzewano w temperaturze 40-50° w atmosferze azotu, doprowadzajac pH do wartosci 7,6 przez dodanie 3N roztworu HC1* Wartosc pH utrzymywano na poziomie 7,6, po czym usunieto 0,3 ml próbki, doprowadzono pH do wartosci 3 przez dodanie 1N HC1, odsaczono osad, przemyto acetonem, a nastepnie eterem i poddano analizie w podczerwieni do zaniku absorpcji gru* py karbonylowej* Reakcja byla zakonczona po 10,5 godzinach i postepowano tak samo jak w przy¬ padku próbki* H ten sposób otrzymano kwas 7-ajaino-3-/2-metylo-1f3,4-tiadiazol-5-ilo/tiometyloA cef-3-emo-A-karboksylowy« V podoby sposób, lecz stosujac równowazna ilosc 1-metylo-1H-tetrazolo- 5-tiolu zamiast 2-metylo-1,2,4-diazolo-5«tiolu, doprowadzajac pH do wartosci 7,6 wodoroweglanem sodu i prowadzac reakcje przez 5 godzin, ogrzewajac mieszanine reakcyjna pod chlodnica zwrotna, otrzymano kwas 7-amino*3«/l-n^tylo-l5l-tetrazol-5-ilo/tiometyló/cef-3-emo-4-karboksylowyi Proces opisany w drugiej, trzeciej, czwartej, piatej i siódmej czesci przykladu I powtó¬ rzono kolejno, stosujac odpowiednie materialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 26, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 9* Tablica 9 ^T wzór 24 wzór 25 | Uwagi '""J 1 | 1 I Uwagi: 1* Produkt wyodrebniono przez doda ie niewielkiej ilosci wody do mieszaniny reakcyjnej, odsa¬ czenie i odparowanie przesaczu* Powyzszym sposobem otrzymano takze zwiazki o wzorze 27, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 10* Tablica 10 -n wzór Zk I wzór 25 Uwagi| 1 I 2 I Uwagi: 1* Estryfikacje prowadzono w pentanie* Ester krystalizowal w trakcie reakcji* 2* Estryfikacje prowadzoa* w mieszaninie THF/pentan* Ester oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Ct^C^/ester w stosunku 90:10, a nastepnie 70:30 jako eluent* Powyzszym sposobem otrzymano równiez zwiazki o wzorze 28, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 11* Tablica 11 j ? | wzór 24 wzór 25 Uwagi^| 1 I 2 I14 132 587 Uwagi: 1# Reakcje prowadzono w bezwodnej pirydynie* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac cykloheksan/octan etylu w stosunku 1:1 obj*/obj* jako eluent, co poz¬ wolilo na latwe oddzielenie niepozadanego izomeru A od zadanego izomeru A5 o temperaturze topnienia 138°* 2* Wyjsciowy material w postaci dwuwodziann najpierw wysuszono przez rozpuszczenie w suchym dwuchloroetanie i odparowanie roztworu do sucha* Proces powtórzono kilkakrotnie i pozos¬ talosc ostatecznie wysuszono pod próznia przez 24 godziny* Produkt reakcji oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujao CI^Glg/ettr w stosunku 9:1 obji/obj« jako eluenti Oczyszczony produkt przemywano mieszanina ETOAc/eteri V ten sposób otrzymano zwiazki o wzorze 29, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 12, Tablica 12 —? wzór 24 wzór 25 UWagi I 1,2 1*3 I Uwagi: 1* Bromowanie prowadzono w toluenie ? U Widmo NMR w dg DMSOs 3,85 (m, 2H)f 4,35 (mf 2H)f 5,3 (d, 1H), 5,65 (d, 1H)f 6,95 (s, 1H)t 7.4 (m, 10H)* 3* Produkt oczyszczono przsz chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Ci^Clg/eter w stp- sunku 9555 objiYobji jako eluent« Produkt mial temperature topnienia 125-127^ a widmo NMR w dg EMSO wykazalo: 2,65 (s, 3H), 3,55 (br, 2H), 4,15 (df 1H), 4,65 (d, 1H), 4,95 (df 1H), 5,25 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,2 - 7.5 (m, 10H).Powyzszym sposobem otrzymano zwiazek o wzorze 30, w którym R ma znaczenie podane w ta- blicy 13* Tablica 13 _^_ wzór 24 [ wzór 25 Uwagi 1,2 1,3 _J Uwagi: 1# Reakcje prowadzono w temperaturze 50-55°C« 2« Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac CHgGl^/MeOH/HOAc w stosunku 94:3:3 obji/obj*/obj* jako eluent. Po wytraceniu temperatura topnienia produktu wynosila 130-132°* 3« Po 2 godzinach nie zaobserwowano zadnej dalszej reakcji* Produkt oczyszczano przez chromato¬ grafie na zelu krzemionkowym stosujac CHgCl^/HOAc/MeOH v stosunku 92*5:5 obj#/obji/obj* jako eluent* Produkt wytracono z roztworu THF z frakcja ropy naftowej* Temperatura topnienia te¬ go produktu wynosila 118-120°* Przyklad Vii Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie mate- rialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 31, w którym R , R , R , R' i R° maja znaczenie podane w tablicy 14»132 587 Tablica 14 —?— I m3 CH3 CH3 CH3 CH3 J CHgóflóflHj | CH5 CH20C0CH3 r—r— ! H H H H coch3 CH3 H H H £T— l H cH3 cri3 Fh H H H H I Fh r 7""" ' R L H I H CH3 H H H H cis H r~-?— H H H H H H H -/CH2/4 H | |~~ Uwagi ] 1,2 3,4 5 I 3,6 3,7 3,8 3,9 3,10 I 3,11 Uwagi: 1* Pozostalosc uzyskana z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczono w mieszaninie CIL^Cl^MeOH w sto¬ sunku 90:10 obJ*/obJ. wytracony osad usunieto, a przesacz odparowano do sucha i rozpuszczo¬ no w metanolu* 'Wykrystalizowal produkt w postaci Jonu obojnaczego, którego widmo NMR w D20 wykazywalo: 2,38 (s, 3H), 3,70 (d, 1K)f 4,11 (d, 1H), 4,22 (s, 4H), 5,60 (d, 1H), 5,80 (d, 1H)* 2* Przeprowadzono odblokowanie za pomoca TFA w toluenie i pozostalosc przekrystallzowano z izo- propanolu otrzymujac bromcwodorek o temperaturze topnienia 200-202° (z rozkladem)* NMR pro¬ duktu w d6 DMSO wykazalo: 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,65 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,52 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 9,35 (m, 1H)* 3* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen* 4* Produkt wyodrebniono przez dodanie eteru do roztworu w CH2Cl2/MeOH otrzymujac bromowodorek o temperaturze topnienia 160-164°. Widmo NMR w CD30D wykazalo: 1,35 (d, 3H), 2,13 (s, 3K), 3,28 (i, 1H), 5,59 (d, 1H)f 4,2 (br, 3H), 5,12 (d, 1H), 5,3 (df 1H). 5* Produkt poddano chromatografii na zelu krzemionkowym w temperaturze -25° stosujac CH2C12/ HOAc/MeOH w stosunku 70:15:15 obj./obj*/obJ* Jako eluent* Produkt glównie sól TFA zawieraja¬ ca 1 mol H20 wyodrebniono przez dodanie eteru do roztworu MeCH* Widmo :MR w d^ DMSO: 1,35 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,7 (br, 2K), 5,05 (d, 1H), 5,38 (d< 1H), 8,50 - 9,40 (m, 2H)* 6* Materialu wyjsciowego nie wyodrebniono* srodowisko reakcji THF materialu wyjsciowego zasta¬ piono toluenem* Produkt oczyszczono przez szybka chromatografie na zelu krzemionkowym w tem¬ peraturze -20° stosujac CH2Cl2/H0Ac/Me0H w stosunku 75:15:15 obj./obj*/obj* Jako eluent.Produkt wyodrebniono Jako sól z TFA zawierajaca 2 mole HgO przez dodanie eteru do roztworu MeOH/THF* Temperatura topnienia produktu wynosila 175-177° (z rozkladem)* Widmo NMR w dó DMSO: 2,07 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m* 1H), 4,15 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,21 (t, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,40 (s, 5H),9,0 (br, 1H wymienialne). 7* Produkt wyodrebniono przez dodanie eteru do roztworu THF, glównie w postaci soli z TFA o temperaturze topnienia 110-115°* Widmo NMR w d6 EMSO: 2,03 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,73 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,51 (d, 1H)f 7,22 (m, 1H). 8* ftrodukt wyodrebniono przez dodanie eteru do roztworu CH2Cl2/MeOH, glównie w postaci soli z HBr, o temperaturze topnienia 153-156°. Widmo NMR w d6 DMSO: 2,06 (s, 3H), 2,97 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,64 (s, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,44 (d, 1H).16 132 587 9» Produkt w postaci soli z TFA wyodrebniono przez dodanie eteru do roztworu CHgC^/MeOfU Vid- mo NMR w CI^COA^COOD: 2,10 (sf 3H), 3,44 (d, 1H), 3,81 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,51 (d, 1H)i 10* Produkt wyodrebniono przez dodatkowe wkroplenie eteru do roztworu GH^C^/MeOH, glównie w po¬ staci soli zHBro temperaturze topnienia 167-170°* Vidm© NMR w d6 DMSO: 1,52 (br, 8H), 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,45 (d, 1H)* 11? Pozostalosc z reakcji rozdzielono miedzy CH2CI2 i wode, warstwe wodna odparowano otrzymujac produkt w postaci soli z TPA, której widmo NMR w dg DMSO wykazalo: 2,0 (s, 3H), 4f75 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5f55 (a, 1H), 5,2 (m, 1H)* Liczba rezonansów byla zaciemniona przez szeroki wymienialny rezonans• wyjsciowe materialy stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac proces opisa¬ ny w ostatniej czesci przykladu I stosujac odpowiednie materialy wyjsciowe* Reakcje zapoczatko¬ wano przez dodanie nieznacznego nadmiaru HBr lub korzystnie TFA w celu calkowitego zneutralizo- wania nadmiaru dwuarainy. Otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 32, w którym R , R , R , R' i R maja znaczenie podane w tablicy 15* Tablica 15 I ~r1 I ^3 CH3 I ^3 I CH3 I ^3 i ^3 I CH20COCH3 I m3 I CI^OCOCH, ic H I H H H | COCH3 CH3 H H H I ^ i H CH3 CH3 Ph H U \ H I H Ph r7 H H CH3 H H H H LZIj H H H H H H H j CisCCHg)^ H j H • I | U"^1 . 1 1»2 3,4. 3 L*' | 5 I 6 I 7,1 3 | 1,8 9 I Uwagi: 1* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac Ci^C^/MeOH w stosunku 95:5 obj«/obj*/obJ* jako eluent* 2* Temperatura topnienia 156-158°* 3* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -30° stosujac Cl^Clg/MeOH w stosunku 92:8 obJ*/obJ* Jako eluent* 4* Produkt wyodrebniono przez dodanie eteru do roztworu CHgClg* Temperatura topnienia produktu wynosila 138-140°* 5# UJrJsciowy material otrzymany przez bromowanie izocyjanku nie byl wyodrebnionym Roztwór CH2&2 stosowany do bromowania zastapiono przez THF* 64 Material wyjsciowy w postaci wolnej zasady otrzymano przez acylowanie odpowiedniego zwiazku aminowego mieszanina bezwodnika octowego i trójetyloaminy w THF* 7* Temperatura topnienia 143-145° po krystalizacji z ci^Clgi 84 Tempmratura topnienia 142-145° po krystalizacji z CHgClg* 9» Do mieszaniny reakcyjnej dodano 4 mole TFA zamiast HBr przed reakcja.Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -45°C stosu¬ jac CHg^/MeOH w stosunku 97:3 obJ«/obJi Jako eluent* Produkt o temperaturze topnienia 107-112° wyodrebniono przez wytracenie eterem*132 587 17 Przyklad VTI* Roztwór 3-metylo*7Vl^etylobenzi»i&azol«2«ilo/e^inocef-3-emo-4- karboksylanu Ill-rz* butylu w dwóch objetosciach TFA i jednej objetosci anizolu pozostawiono do odstania w temperaturze otoczenia ca 1,5 godziny* Rozpuszczalnik usunieto przez odparowa¬ nie i produkt kwas 3-metylo-7-/l-metylobenzimidazoi-2-ilo/amiaoc^f-3-emo-4-^^ oczysz¬ czano przez krystalizacja z izopropanoliu Produkt o temperaturze topnienia 181-182° (z roz¬ kladem) mial nastepujace widmo NMR w d6DMSGs 2,05 (s, 3H), 3f5 (m, 2H)t 3,7 (s9 3H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (df 1H), 7,2-7,7 (m, 4H)* 3-Metylo~7-/1-metylobenzimidazol-2-ilo/andnocef-3-emo-^^ III-rz« butylu sto¬ sowany jako material wyjsciowy mozna otrzymac w nastepujacy sposób* Roztwór 0,5 mmola 7-aiairo-3-metylocef-3-emo-4-karboksylanu Ill-rzi butylu w 0,5 ml meta¬ nolu potraktowano 0,5 mmolem jodku 1-metylo-3-metoksybenzimidazoliowego i mieszanine reakcyjna mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac C^C^/MeOH w stosunku 9753 obji/obj* jako eluent* Po przekrysta- lizowaniu z izopropanolu otrzymano 3-metylo-7-/l-metylobenzimidazol-2-ilo/aminocef-3-eiio-A-kar- boksylan o temperaturze topnienia 113-116° i nastepujacym widmie NMR w CDC1-,; 1,5 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,17 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,1 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,9-7,6 (m, 4H)i Kwas 3-metylo-7-/l-metylobenzimidazol-2-ilo/aminocef-3-emo-4«karboksylowy mozna równiez otrzymac przez bezposrednia reakcje w temperaturze otoczenia miedzy kwasem 7-amino-3-aetylocef- -3-emo-4-karboksylowym i jodkiem 1-metylo-5-oetoksybenzimidazollowym w wodnym roztworze buforo¬ wym lub w wodzie zawierajacej 1 równowaznik NaHCO,* Przyklad VIII* Powtórzono proces opisany w przykladzie VII stosujac odpowiednie po¬ chodne 3-acetoksymetylowe. Otrzymano w ten sposób kwas 3-acetoksymetylo-7-/1-nietylobenzimidazol- -2-J.lo/amonocef-3-emo-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 190° (z rozkladem), po wytraceniu z roztworu O^C^/**601* eterem* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dg EMSOt 2,0 (s, 3H), 3,58 (s ? m, 3H ? 2H), 4,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,76 (cl, 1H), 6,95 - 7,42 (m, 4H)* Material wyjsciowy mozna otrr mac przez powtórzenie drugiej czesci przykladu VII, lecz uzycie 3-acetoksymetylo-7-/l-rcetylobenzimidazol-2-ilo/a Ill-rz* bu¬ tylu zamiast odpowiedniej pochodnej 3-metylowej i metanosulfonianu 1-metylo«3-aetoksybenzimida- zoliowego zamiast odpowiedniego jodku, prowadzac reakcje przez 3 dni* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CH2Cl2/MeOH/HOAc w stosunku 98:1:1 obji/obj*/obj* jako eluent, otrzymujac 3-acetoksymetylo-7-/l-me^lobenziJ^dazol-2-ilo/aminocef-3-emo-4-«karbo- ksylan III-rzi butylu o temperaturze topnienia 98-103°, który mial nastepujace widmo INR w d^ DMSO: 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3K), 3,38 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,56 (d, 1H)f 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,8 (m, 1H), 6,75-7,26 (m, 4H)* Przyklad IX» Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie mate¬ rialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 33, w którym R t R , R i R? maja zna¬ czenie podane w tablicy 16* Tablica 16 I R1 I OT3 | CH3 I m3 [ CHgOCOC^ I CH3 ! | CH3 [ R3 " i H \ H OH H H I H i ! R* OH CN CH3 OH H ; CH3 | R5 H ' CN H H H H : U*agi 1f2,3,4 1,5,6,7 ^ 1,8,9,10 I 11,12,13 , | 14,15,16 j 17,18,19 ~J18 132 587 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 50*50 obj*/obj* 2* Reakcja zachodzila w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny* 3* fcrodukt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i przekrystalizowanie pozosta¬ losci z MeOH* 4* Produkt mial temperature topnienia 217-218° i nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,00 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,55 (d~d, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,95 - 7,30 (m, 2H)* 5* Reakcje prowadzono w temperaturze 0° przez 15 minut * 6i Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i przekrystalizowanie pozo¬ stalosci z eteru; 7* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CD^OD: 2,15 (m, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 2H), 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H)* 8* Reakcje prowadzono w temperaturze -25° przez 15 minut* 9* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej, chromatografie pozostalosci na zelu krzemionkowym w temperaturze ponizej -20° stosujac Ch^O^/MeOH/HOAc w stosunku 68:8:4 obj*/obj*/obj* jako eluent i wytracenie produktu z roztworu Ch^Clg/MeOH eterem dwuizopro- pylowym* 10* Produkt mial temperature topnienia 220° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,04 (s, 6H), 3,44 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,42 (s, 1H)* 11* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen, w temperaturze otoczenia przez 20 minut* 12* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i przekrystalizowanie pozosta¬ losci z izopropanolu* 13* Produkt mial temperature topnienia^ 220° (z rozkladem) i nastepujace widmo IMR w dgEMSO: 2,0 (s, 3H), 4,65 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,65 (d-d, 1H), 6,35 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,95 (br, s, 1H)* 14* Reakcje prowadzono tylko w TFA w temperaturze 0° przez 2 godziny* 15* Produkt w postaci soli z TFA wyodrebniono przez utarcie na proszek pozostalosci reakcyjnej z eterem* 16* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,075 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,5 (q, 1H), 7,07 (s, 2H), 9,45 (d, 1H)* 17* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 0,85:2,8 obj*/obj* najpierw w tem¬ peraturze 0°, a nastepnie 0,5 godziny w temperaturze otoczenia* 18* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 25° i wytracenie z roztworu CHgC^/MeOH roztworem eter/heksan w stosunku 50:50 obJ*/obj* 19* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,44 (d-d, 2H), 6,10 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,55 (br, s, 1H)* Materialy wyjsciowe i zwiazki posrednie stosowane w powyzszym procesie mozna wytwarzac przez powtórzenie ostatniej czesci przykladu III, stosujac odpowiednie materialy wyjsciowe za¬ miast ortodwuaminy^ Tak otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 34, w którym R1, R3, R* i R5 maja znaczenie podane w tablicy 17* Tablica 17 —^—I <*J L ^3 | CH2OCOCH3 , -3— H H OU * H \~~F~ [ OH I CN CH? OH _5 H CN H ! H ¦ ¦i—niwiMuji-iiiflmiufi- i n-.o^i^i.-J pana——i—w—im iw ¦ ni ii i ¦ I Uwagi * I 1 i [ 2 ] 3 | 4 I132 587 19 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono dodajac roztwór 1 równowaznika pochodnej 7-dwubromometylenoaminowej z THP do roztworu 2 równowazników amidu glicyny w THF zawierajacego minimalna ilosc NeOH do uzyska¬ nia roztworu, w temperaturze -73° i Roztwór pozostawiono do odstania az temperatura wzrosla do temperatury otoczenia i produkt oczyszozono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosu¬ jac £tOAc/CH2&2 w stosunku 20:20 jako eluent* Produkt przekrystalizowano z mieszaniny izo- propanol/CILgCl^ Produkt mial temperature topnienia 192*194°• 2i Reakcje prowadzono jak opisano w uwadze 19 stosujac 2 równowazniki 1,2~dwuamlno-1,2-dvueyja- noetylenu* Po przekrystalizowaniu z bezwodnego CHgC^ produkt mial temperature topnienia 180* 185°* 3* Reakcje prowadzono przez dodanie roztworu 528 mg 1-amino-2-oksyiminopropaBU w THF zawieraja¬ cego minimalna ilosc NeOH do roztworu 1,1 g pochodnej 7-dwubromometylenoaminowej w bezwodnym THF (30 ml) w temperaturze -50** Temperature reakcji pozostawiono, aby wzrosla do -25° przez 2 godziny, nastepnie dodano 500 ml TFA i rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie* Pozosta¬ losc oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac CH2Cl2/MaOH w stosunku 96:4 obj*/objt jako eluent i produkt ostatecznie wytracono z roztworu CH2&2 przez dodanie eteru dwuizopropylowego* Temperatura topnienia produktu wynosila 140-145° (z rozkladem)* 4* Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze ponizej -20° stosujac EtOAc/C^Clg w stosunku 20:80 objt/obj* jako eluent;1 Produkt po przekrystalizowaniu z izopropanolu mial temperature topnienia 176-179**' Materialy wyjsciowe o wzorze 349 w którym R oznacza grupe CH,, & oznacza wodór, R oznacza grupe CH3 i R5 oznacza wodór, mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków, w których R* oznacza grupe OH, przez reakcje z 1,7 równowazników trójchlorku tytanu w metanolu w temperaturze 40-45° w czasie 30 minut, a nastepnie przez dodanie dwufenylodwuazometanu, aby ponownie zestryfikowac wolny kwas* Material wyjsciowy o wzorze 34, w którym R oznacza grupe CHj, a R , R i R* oznaczaja ato¬ my wodoru, mozna otrzymac przez reakcje 2-fluoroimidazolu z p-tolueno-sulfonianem 7-amino-3-mety- locef-3-emo-4-karboksylanu Ill-rzi butylowego w acetonitrylu w temperaturze 70° przez 4 godziny.Produkt oczyszczono przez preparatywna chromatografie cienkowarstwowa stosujac CI^Cl^MeOH w sto¬ sunku 9:1 obji/obj* jako roztwór wywolujacyi Przyklad X* Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub w przykladzie VII stosujac odpowiedni ester dwufenylometylowy lub III-rzibutylowy jako material wyjsciowy i otrzymano naste¬ pujace zwiazki o wzorze 35, w którym R^ i R ma znaczenie podane w tablicy 18* Tablica 18 —p-- wzór 36 I H I H L H Ag R*° (numeracja benzimidazolu) H 5-0H 4-OH S-CHgNHg uwagi 4t2,5 1f23 6,7,8 9,10,11 | Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1,5:1 obj#/obj» w temperaturze otocze¬ nia przez 3,5 godziny* 2* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha, a nastepnie wytracenie z roztworu CH2CI2 eterem* 3* Produkt mial temperature topnienia 160° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^EMSO: 2,05 (s, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,78 (d, 1H)f 6,4 - 7,1 (m, 4H)*20 132 587 4* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1:1 obj*/obj* w temperaturze otocze¬ nia przez 30 minut* 5* Produkt mial temperature topnienia 160° i nastepujace widmo NMR w CD^OD zawierajacym 2 krople dgDKSO: 2,00 (sf 3H), 3,70 (sf 3H)f 3,5 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,8 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,66 - 7,66 (m, 8H)* 6* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1:2 obJ*/obj* w temperaturze otocze¬ nia przez 35 minut* 7* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha i dodanie do pozosta¬ losci Ci^Clg zawierajacego troche MeOH, po czym produkt wykrystalizowal* 8. Produkt mial temperature topnienia 190° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CD^OD/dgEMSO: 2,05 (s, 3H), 3,52 (d, 1H), 3,80 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 5,16 (df 1H), 5,28 (d, 1H), 5,74 (dt 1H), 6,6-7,3 (m, 3H). 9. Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 5:1,6 obj*/obj* w temperaturze otocze¬ nia przez 20 minut w atmosferze azotu* 10* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej do sucha, a nastepnie wytracenie z roztworu MeOH eterem* 11* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 (sf 1H), 5,01 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 7-7,4 (m, 3H).Wyjsciowe materialy stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac przez powtórzenie ostat¬ niej czesci przykladu I stosujac odpowiednia dwuamine zamiast orto-fenylenodwuaminy* Otrzymano % 48 30 nastepujace zwiazki o wzorze 37, w którym R , R i R^ maja znaczenie podane w tablicy 19* Tablica 19 I—?— r h I H I H •—?»— 5-OH 4-OH 5-CH2NHCOO-CZfH9- -III-rz. ' S» III-rz^Hg CHFhg CHIfc^ Uwagi | 1 I 2,3 »t5 I Uwagi: 1.Produkt oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CHpClp/MeOK/HOAc w stosunku 96:2:2 obj,/cbj*/obj, jako eluent* Produkt przekrystalizowano z CH2C12 i jego temperatura topnienia wynosila 160° (z rozkladem)* 2, Reakcje prowadzono w atmosferze argonu w temperaturze 45°* 3* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -40° stosujac Cl^Cl^eter/MeOH w stosunku 65:35:2 obj*/obj*/obj* jako eluent, a nastepnie przez chroma¬ tografie na krzemionce w temperaturze -40° przy uzyciu EtOAc/CH2Cl2/MeOH w stosunku 25:70:5 obj./obj*/obj* jako eluent* Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania* 4* Reakcje prowadzono przez 18 godzin* 5* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -40° pod cis¬ nieniem 3 x 10^ Pa stosujac CH2Cl2/Me0H/H0Ac w stosunku 98:1,33:0,67 obj./obj*/obj* jako eluent* Material wyjsciowy o wzorze 37, w którym R^ oznacza grupe 4-metoksybenzylowa, R oznacza wodór i tir0 oznacza grupe III-rz*-butyIowa, mozna otrzymac przez reakcje równomelowych ilosci 7-amino-3-acetoksymetylocef-3«emo-karboksylanu III-rz* butylu i jodku 1-metoksy-3-/4-metoksyben- zy^o/imidazoliowego j bezwodnym metanolu w temperaturze otoczenia przez 36 godzin* Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha i produkt oczyszczano przez chromatografie na krzemionce stosujac CHgClg/eter/MeOH w stosunku 49,5:49,5:1 obj./obj. jako eluent* Stosowany jako zwiazek posredni 3-acetoksyme1^lo-7-dibroiDoiHetylenoamlnocef-3-emo-4-lcarbo- ksylan III-rz* butylu mozna otrzymac nastepujaco:132 58? 21 Do roztworu 3,26 g 7-amino«3«acetoksymetylocef«3*«ao«-4*-karboksylanu III-r2*-butylu w 50 ml CH2CI2 w temperaturze 0° dodano 0,88 g mieszanego bezwdnika octov?ozarówkowego* Mieszanine re¬ akcyjna mieszano w temperaturze 0° przez 10 minut* a nastepnie odparowano do sucha* Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie eter/CH^C^ w stosunku 2:1 obj*/obj* i objetosc zredukowano bez ogrze¬ wania* Po ochlodzeniu roztworu krystalizowal, zwiazek 7-fonnyloaminowy o temperaturze topnienia 110-115°* Do roztworu 365 mg tego produktu w 10 ml Cl^Clg dodano 790 mg pirydyny, a nastepnie po ochlodzeniu do ~78° w atmosferze azotu dodano 20# wag*/obj* roztwór fosgenu w toluenie (555 yul)* Nastepnie dodano 5 g lodu i faze organiczna prznyto cztery razy woda, wysuszono i odparo¬ wano do sucha* Produkt 7-izocyjanek oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac CHpClg/eter jako eluent* Do roztworu 169 mg izocyjanku w toluenie w temperaturze -78° wkroplono 26yul bromu w CI^C^* Po zaniknieciu materialu wyjsciowego, co potwierdzila preparatyw- na chromatografia cienkowarstwowa, mieszanine reakcyjna odparowano do sucha bez ogrzewania, otrzymujac 3-acetoksymetylo«7-dwubromometylenoaad2ioce£-3-emo-4-karboksylan III-rz*butylu, który stosowano bez dalszego oczyszczania* Stosowany jako zwiazek posredni 1f2-dwuamino-4-III-rz»butoksykarbonyloamlaoinetylo/benzen mozna otrzymac nastepujaco: Jeden równowaznik boromtanu w THF dodano do roztworu 500 mg 1-amino-2-nitro-4-*cyjanobenze- nu w 20 ml bezwodnego THF w atmosferze azotu w temperaturze 10°* Po 2 godzinach nadmiar boroeta- nu rozlozono przez dodanie MeOH i mieszanine reakcyjna odparowano do sucha* Pozostalosc rozpusz¬ czono w metanolu i dodano metanolowy roztwór HC1* Rozpuszczalnik odparowano, pozostalosc zalka- llzowano 1 produkt ekstrahowano trzykrotnie eterenu Polaczone ekstrakty wysuszono i odparowano otrzymujac surowy 1«amino-2-nitro-4-aminometylobenzen* Do roztworu 350 mg dwuaminy w 10 ml suche¬ go dioksanu dodano "Boc-On" (Aldrich Chemical Co*) (250 mg)* Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin- zatezono i pozostalosc oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Cl^CL^/eter jako eluent* Otrzymano 1-amino-2-nitro-4~/lII*rz* butoksykarbonyloaminometylo/benzen Produkt uwodorniono pod cisnieniem otoczenia w roztworze raF/etanol stosujac jako katalizator 10tf wag*/wag* pallad na weglu i otrzymano 1,2-dvuamino-4-/ III*-rz*butoksykarbonyloaminometylo/benzem. który stosowano bez dalszego oczyszczania* Przyklad XI* Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub w przykladzie VII sto¬ sujac odpowiedni ester dwufenylometylowy lub III*-rr*-butylowy jako material wyjsciowy i otrzy¬ mano nastepujace zwiazki* o wzerze 39, w którym R , R7 i R maja znaczenie podane w tablicy 20* Tablica 20 l T 1 CH3 i CH3 CH3 J CHgOCOCHj 1 CH3 i CH3 1 CH2000CH3 1 ml 1 wzór VI 1 wzór 25 1 ^3 1 | Cl^OOOC^ J 7 [ RiOCH2 wzór 39 1 CH3 1 wzór 40 \ COOH wzór 40 H i H H 1 h n r~? 1 H | H 1 H H H H H H i H 1 H 1 cis-CHg " cis-(CH2)4 wa ¦ ¦ iiimw—1111 iw ¦¦ im 11 J*9P»J*^|i*iiw^MiMitiiMiiMMi,,w^1iIM,waiaw,M,J,Jtfw,^WJ.llaMlw uium mi ihlJI Uwagi1 1,2,3 *t5,6 7*2*8 9,2,10 J ' 11,2,12 13,14.15 j 16,2,17 J 16,2,18 J 19,20,21 j 16,2,22 j 23,24,25 J 23,2726 "|22 132 587 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol. 2* Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu Cl^Clg/MeOH eterem* 3* Produkt mial temperature topnienia 137-145° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,02 (s, 3H), 3,2 - 4,5 (a, 9H), 5,1 (2d, 1H), 4,45 (», 1H), 6,8 - 7,5 (m, 5H)i 4* Reakcje prowadzono tylko w TFA stosujac takie same materialy wyjsciowe jak dla pierwszego zwiazku w tablicy 20; Y tych warunkach grupa dwufenylometylowa przesunela sie i przylaczyla do pierscienia benzenowego* 54 Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -40° stosujac CH2Cl2(M€OH)B0Ac w stosunku 78:20:2 obj*/obj*/obj* jako eiuent* 6, Produkt mial temperature topnienia 172*180° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 1,95 (s, 3H), 2,7 - 4,5 (m, 7H), 5,0 (m, 1H), 5,5 (a, 1H), 7,1 (m, 14H)*< 7* Reakcje prowadzono w mieszaninie toluen/TPA w stosunku 20:3 obj*/obj* przez 30 minut w tem¬ peraturze otoczenia* 8* Produkt mial temperature topnienia 160-164° i nastepujace widmo NMR w CD^COOD: 1,35 (d, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,28 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,2 (br, 3H), 5,12 (d, 2H), 5,3 (d, 1H). 9* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anlzol w stosunku 10:1 obj*/obj*' przez 30 minut w tem¬ peraturze otoczenia* 10* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,0 (s, 3H), 2,9 (s, 6H), 3,0 - 3,8 (br, wymie¬ nialne), 4,6 - 5,1 (br, 3H), 5,2 (s, 1H), 5,4 - 5,6 (q, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H)* 11* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anlzol w stosunku 3:1 obj*/obj* w temperaturze otocze¬ nia przez 30 minut* 12* Produkt, sól z TFA mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO/TFA: 2,05 (s, 3H), 3,45 (q, 2H), 3,6 - 4,0 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (dd, 1H), 9,55 (d, 1H)* 13* Reakcje prowadzoao w mieszaninie TFA/anlzol w stosunku 20:3 obj*/obj* w temperaturze oto¬ czenia przez 30 minut* 14* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej 1 wytracenie eterem z roztworu MeOH* 15* Produkt mial temperature topnienia J 180° i nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,05 (s* 3H), 2,85 (s, 6H), 3,25 - 3,6 (m, 3H), 4,05 (t, 1H), 4,95 (s, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,4 - 5,55 (q, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 8,4 - 8,8 (m, 1H), 9,2 (m, 1H), 9,75 (d, 1H). 16* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 20:7 obj*/obj* w temperaturze otocze¬ nia przez 30 minut* 17i Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,0 (s, 3H), 3,5 (dd, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,85 (dd, 2H) 5,1 (df 1K), 5,55 (d, 1H), 9,9 (m, 1H). 18. Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,07 (s, 3H)f 3,5 (dd, 2H), 3,65 (s, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 9,7 (m, 1H). 19* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 6:1,2 obj*/obj* w temperaturze oto¬ czenia przez 30 minut* 20* fr*odukt wyodrebniono przez wytracenie z roztworu CHgClg/MeOH za pomoca EtOAc/eter* 21* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,35 (s, 6H), 3,65 (m, 6H), 4,3 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6t95 (s, 1H)* 22* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,65 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,75 (dd, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 9,5 (d, 1H)* 23* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen w stosunku 3,6:2,3 obj*/obj* w temperaturze otoczenia przez 40 minut* 24* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i wytracenie z roztworu CH2CI2 eterem* 25* Produkt mial temperature topnienia 120-150° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CD^COgD: 0,3 (m, 1H), 0,9 (a, 1H), 2,08 (s, 3H), 3,1 - 3,9 (m, 4H), 5,10 (d, 1H), 5,34 (d, 1H)*132 587 23 26* Vidmo produktu w podczerwieni (KBr, dysk) wykazalo nastepujace pasma absorpcji: 1775 cm"*1 (CO-NH), 1730 cm"*1 (COOH), 1650 cm"1 (guanidyniowa)* Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac przez powtórzenie ostat¬ niej czesci przykladu I lub ostatniej czesci przykladu III stosujac odpowieduia dwuamine* Otrzy- 17 8 4 mano nastepujace zwiazki o wzorze 42, w którym R , R , R i R maja znaczeiie podane w tablicy 21* Tablica 21 r~ Ry™* [ CH3 j CH3 [ CHgOCOCHj I CH3 i ^ ~\ I ^ I I CI^OCOCH, I R? ! PhOCHg ; CH3 wzór 40 Fl^CHOOC wzór 40 I TT* H K H H | H j Cis-CI^ I cis-(CH2)4 | H~~—& CHHs2 | CHFfc^ CHFhg CHRig CHRi2 III-rziC^Hg CHFi^ h- ———-~i Uwagi j 1 I I 2 ! 3 | i 4 j 5 J 3,6 I 7 J Uwagi: 1* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -16° stosujac CH2Cl/MeOH w stosunku 95:5 obj*/objl jako eluent* S*odukt mial temperature topnienia 111 - 120° (z rozkladem). 2* Rrodukt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -30° stosujac Cl^C^/MeOH w stosunku 90:8 objiAabj* jako eluent*' Nastepnie produkt wytracono z roztworu CH2CI2 eterem* Produkt mial tei^srature topnienia 138-140°* 3* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CR^C^/MeOH w sto- * sunku 9:1 obj*/obj* jako eluent« 4* Produkt oczyszczano przez podwójna chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -40° stosujac CHgClg/MeOH w stosunku 92:8 obji/obj* jako elusnt* 5* Produkt,oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -45° stosujac Cl^Clg/MeOH w stosunku 9:1 obj*/obj* jako eluent* 6* Produkt mial temperature topnienia 120 - 155° (2 rozkladem)* 7. Mieszanine reakcyjna zobojetniono TFA* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac C^Clg/MeOH w stosunku 95:5 obj*/obj* jako eluent* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDC1«: 1,7 (br, 8H)» 2,0 (s, 3H)f 3,45 (s, 2H), 3,8 (br, 2H)t *t9 (a, 3H), 5,3 (d, 1H), 6,85 (a, 1H), 7,2 (s, 10H)* Alternatywnie materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Do roztworu 3-ecetoksyiret^lo-7-amiiroGef-3^n»^^ III*rz*butylu (9,84 g) w 350 ml acetcnitrylu dodano 4,23 g chlorowodorku 2-chloroimidazoliny i mieszanine mieszano w atmosferze azotu przez 6 godzin w temperaturze otoczenia* Mieszanine przesaczono* wytracony osad przemyto acetonitzylem i polaczone przesacze odparowano* ftozostalbsc oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym (600 g)w temperaturze -40° stosujac CHgC^/MeOH w stosunku 9:1 obj*/obj* jako eluent* Otrzymano chlorowodorek 3-acetaksy»etylo-7«/2-ii^dazolin«2-ylo/amiiK)cef^^ lanu III*-rz*butylu, który stosowano bez dalszego oczyszczania* V podobny sposób, stosujac odpowiednie 3-podstawiene 7-aminocef-3-emo-4-karboksylany Ill-rz* butylu otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 43, w którym R1 ma znaczenie podane w tablicy 22*24 132 587 Tablica 22 I R I ^3 wzór 41 wzór 25 Uwagi I 1 | 2,3 1 I Uwagi: 1* Reakcje prowadzono przez 8 godzin* 2* Reakcje prowadzono w temperaturze 40°* 3* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -40° stosujac CHgClg/MeOH w stosunku 96:4 obj*/obj*" jako eluent, a nastepnie przez wytracenie z roztworu CH2CI2 za pomoca mieszaniny eter/EtOAc w stosunku 2:1 obj*/obj* Stosowany jako material wyjsciowy 293-dwuaminopropionian dwufenylometylu mozna otrzymac nastepujaco: Zawiesine 3,7 g bromowodorku kwasu 2,3-dwuaminopropionowego w 20 ml wody mieszano z 3,8 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego* Po uplywie 30 minut otrzymano przezroczysty roztwór* ¥0- de usunieto przez odparowanie i pozostalosc po wysuszeniu nad ^O* zawieszono w DMF w tempera¬ turze 50°4 Stopniowo dodawano roztwór dwufenylodwuazometanu w DMF az do pojawienia sie trwalego zabarwienia fioletowego* DMF odparowano w temperaturze 60° i pozostalosc wytracono eterem z roz¬ tworu CH2CI2; Osad mieszano w metanolu z 2 równowaznikami KDH* Po 15 minutach zawiesine* przesa- czono przez ziemie okrzemkowa i przesacz odparowano* Pozostalosc rozpuszczono w CR^C^* ro2*w^r przesaczono przez saczek nr 4 ze spiekanego szkla i przesacz odparowano do sucha* Ebzostalosc' estru dwufenylometylowego roztarto na proszek z eterem naftowym w celu usuniecia resztek EMF* Stosowany jako material wyjsciowy 1-/l,2-dwuamiMetylo/-4-dwumetyloaminobenzen mozna otrzy¬ mac nastepujaco: Do roztworu 1,12 g wodorotlenku sodu w 20 ml metanolu w temperaturze 0° dodano 2,09 g chlo¬ rowodorku hydroksyloaminy rozpuszczonej w minimalnej ilosci wody* Po kilku minutach mieszania odsaczono NaCl i przesacz dodano do roztworu 5,0 g 1-nitro-2-/4-dwumetyloaminofenylo/etylenu w metanolu* Do reakcji mieszanine mieszano przez 2 godziny w temperaturze otoczenia 1 dodano 20# nadmiar roztworu hydroksyloaminy i mieszanie kontynuowano przez dalsze 2 dni* Zawiesine prze¬ saczono otrzymujac produkt, który uwodorniono jako zawiesine w metanolu pod cisnieniem 4 x 10^Pa w obecnosci niklu Raneya w czasie 18 godzin* Otrzymano 1-/l,2-dwuaaiinoetylo/-4-dwumetyloamino- benzen w postaci brazowego oleju* Chlorowodorek 2-chloroimidazoliny mozna otrzymac nastepujaco: Roztwór 33,8 g dwuwocUianu chlorku baru w 120 ml wody dodano do roztworu 28,0 g siarczanu 2-chloroimidazoliny w 85 ml wody* Zawiesine przesaczono przez saczek nr 4 ze spiekanego szkla i przesacz odparowano w temperaturze 55° do plynnej pasty, która kilkakrotnie roztarto na proszek z acetonem otrzymujac granulki* Otrzymany produkt wysuszono nad P20e uzyskujac zwiazek o tempe¬ raturze topnienia 170 - 180°* Stosowany jako zwiazek posredni 7-andno-3«/4,6-dwumetylopirymid-2-ylo/tiometylocef-3-«mo-4^ -karboksylan III*-rz*butylu mozna otrzymac nastepujaco: Roztwór 9,45 g wodoroweglanu sodu w 100 ml wody dodawano porcjami do mieszanej zawiesiny 13,5 g kwasu 3-acetoksymetylo-7-aminocef-3-^mo-4-karboksylowego w 100 ml wody i 50 ml acetonu* Staly skladnik rozpuszczal sie z burzeniem sie* Do tego roztworu w atmosferze azotu w tempera¬ turze 55° dodano szybko, po kropli roztwór 10,5 g 4,6-dwuaetylo-2-merkaptopirymidyny w 100 ml wody i 100 ml acetonu, utrzymujac pH miedzy 7,4 - 7,8 przez dodanie 6N HCl lub 5* wag*/obj* wod¬ nego roztworu NaHCO^* Po uplywie 23 godzin w temperaturze 55° mieszanine reakcyjna ochlodzono do 0° i zakwaszono do pH 4,0* Otrzymany osad odsaczono, przemyto woda i acetonem i wysuszono nad P20^ otrzymujac kwas 7-amino-3-/4,6-dwumetylopirymid-2-ylo/tiometylocef-3-emo-4-karboksylowy*132 587 25 Mieszanine 3,52 g tego kwasu i 6,0 g o-III-rz*butylo-1,3^wupxKpyloizomocznika w 60 ml suche¬ go CH2CI2 mieszano w atmosferze azotu przez 20 godzin; Mieszanine reakcyjna odsaczono,prze sacz odparowano i pozostalosc oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym (200 g) w tem¬ peraturze -40° stosujac CHgCO^/eter w stosunku 6:4 obj*/obj* jako eluent, otrzymujac ester III- rz*butylowy» Etowtarzajac reakcje opisane bezposrednio powyzej, lecz stosujac 2-metylo-5-merkapto-1,3,4- tiadiazol zamiast 4,6-dwumetylo-2-merteaptopiryiiddyny otrzymano kwas 7-amino-3-/2«taetylo-1,3,4- tiadiasol-5-ilo/tiometylocef-3«-eiao-4-karboksylowy i odpowiedni ester Ill-rzibutylowy* Przyklad Xlii Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII, stosujac odpo¬ wiedni ester dwufenylometylowy lub III-rz*butylowy jako material wyjsciowy i otrzymano nastepu¬ jace zwiazki o wzorze 44, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 23* Tablica 23 R* wzór 45 wzór 46 wzór 24 wzór 47 wzór 48 I wzór 49 UWagi j I 1,2,3,4 ' 5,6,7,8 I 9,10,11,12,13 | 14,6,15,16 ] 14,17,15,18,19 I 20,21,7,22 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 2:1 obj*/obj* 2* Reakcje prowadzono przez 90 minut w temperaturze otoczenia* 34 Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie przez dodanie eteru i przesaczenie* 4i Widmo NMR w CDC13 + CDjOD: 5,10 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 3,0 - 4,6 (a, 12H)* 5i Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 5:2 obj*/obj* 6* Reakcje prowadzono przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. 7* Produkt wyodrebniono przez odparowanie, a nastepnie rozpuszczenie pozostalosci w minimalnej ilosci Me0H/CH2Cl2 i wytracenie eterem* 8* Widmo liKR w dgEMSO + CD^COCD: 3,7 (s, 4H), 3,85 (ddt 2H), 4,55 (dd, 2H), 5,2 (d, 1K), 5,55 (d, 1H), 7,2-7,7 (m, 4K)* 9i Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1:2 obj*/obj* 10* Reakcje prowadzono przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia* 11* Produkt wyodrebniono przez odparowanie, a nastepnie rozpuszczenie pozostalosci w CHgC^ i wy¬ tracenie przez dodanie eteru do tego roztworu* wytracony produkt rozpuszczono w minimalnej ilosci CH2C12 * metanolu* Wykrystalizowal produkt w postaci zwiazku amfoterycznego* 12* Rrodukt w postaci jonu obojnaczego mial temperature topnienia 200° i nastepujace widmo NMR w CDCSyCDjOD ? TFA: 3,75 (s, 2H), 3,8 (s, 4H), 4,0 (s, 3H), (d, 1H)* 13i Chlorowodorek otrzymano przez dodanie roztworu suchego HCl w CH2Cl2 do zawiesiny zwiazku oboj- naczego, az do rozpuszczenia* Rozpuszczalnik odparowano i pozostalosc rozpuszczono w CHpCW MeOH , roztwór wylano do eteru i otrzymany osad odsaczono* Otrzymany zwiazek mial nastepujace widmo NMR w CD30D: 3,8 (s, 6H), 4,0 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)* 14* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 5:1 obj*/cbj* 15* Rrodukt wyodrebniono przez odparowanie, rozpuszczenie w MeOH i wytracenie eterem*26 132 587 16* Produkt mial nastepujace widmo NMR w d^DKSG: 3,65 (m, 4H), 3,6 - 4,0 (m, 2K), 4,55 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,3 - 3,0 (m, 4H)i: 17* Reakcje prowadzono przez 30 minut w temperaturze otoczenia* 18i Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMS0 + CD^COOD: 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,7 (s, 4H), 4,5 (dd, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 7,7 (sf 5H)* 19* Produkt byl zanieczyszczony zwiazkiem o wzorze 44, w którym R oznacza grupe o wzorze 50a Vidmo NMR w d^EMSO + CD^COOD: dodatkowe sygnaly przy 1,75 (s), 7,5 - 7,8 (m); 20* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1:2 obj*/obj* 21• Reakcje prowadzono przez 14 godzin w temperaturze otoczenia* 22* Produkt mial temperature topnienia 165~172° i nastepujace widmo NMR w CD^OD/DgO/dgMDSO: 3,5 (dd, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (1H), 5,05 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 7,35 - 8,8 (m, 4H)a Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac proces synte¬ zy chlorowodorku 3-acetoksymetylo-7-/2-imidazolin-2-ylo/aminocef-3-emo-4-karboksylanu III-rzi-bu- tylu opisany w ostatniej czesci przykladu XI (to jest reakcja chlorowodorku 2-chloroimidazoliny z 3-acetoksymetylo«7«»aminocef-3-emo~4-karboksylanem III-rz*butylu)i ¥ ten sposób otrzymano naste- 1 48 pujace zwiazki o wzorze 51, w którym R i R maja znaczenie podane w tablicy 24* Tablica 24 I—"? wzór 45 wzór 46 wzór 24 j wzór 47 wzór 48 | wzór 52 r—?*— CHH^ III-rz*C4Hg CKRig III-rzi-C^Hg Ill-rzi-C^ III-rzi-g^Hg |Uwagi] 1,2 3,4 1t5 6,7 8,9 1,10 I Uwagi: 1* Reakcje prowadzono przez 18 godzin w acetonitrylu w temperaturze pokojowej* Produkt oczysz¬ czano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CHpClp zawierajacy wzrastajace ilosci MeOK jako eluent* 2. Produkt mial nastepujace widmo NMR w DMSO ? CH^COOH: 3,55 - 4f1 (m, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 5,35 (d, 1K), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 10H). 3* Reakcje prowadzono przez 6 godzin w temperaturze 50° w acetonitrylu* ftrodukt oczyszczano prz«z chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -45° stosujac MeOH/CI^C^ w sto¬ sunku 3:97 jako eluent* 4* Produkt mial nastepujace widmo WR w CD^OD: 1,5 (s, 9H), 3,75 (st 4H)t 3,8 (dd, 2H), 4,4 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 4H)* 5* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDC13/CD30D: 3,75 (s, 2H)t 3,8 (s, 4H), 5,9 (s, 3H)f 4,3 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 10H* Temperatura topnie¬ nia produktu wynosila 135 - 137°* 64 Reakcje prowadzono przez 6 godzin w temperaturze 40° w acetonitrylu*' Brodukt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CH2cl2^Me0H w ^tOBunku 95:5 obji/objf jako eluent* 7* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CD30D: 1,55 (s, 9H), 3,75 (dd, 2H), 3,8 (s, 4H), 4,55 (dd, 2H), 5,15 fd, 1H), 5,45 (d, TH), 7,3 - 7,9 (m, 4H)* 8* Reakcje prowadzono przez 5 godzin w temperaturze 40°** Produkt oczyszczano przez chromatografie w temperaturze -40° na zelu krzemionkowym stosujac MeOH/CHgClg w stosunku 8:92 obj*/obj* jako eluent*132 587 27 9. Produkt mial nastepujaca widmo NMR w CDjOD? 1f5 (s, 9H), 3,75 (dd, 2H), 3,8 (s, 4H), 4,45 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,6 (m, 5H)i 10i Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 1,5 (s, 9H), 1,6 (s, 9H), 3,7 (s, 4H), 3,5 - 4,0 (dd, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,35 (d, 1H)* Niektóre odpowiednie 3-podstawione 7-aminocef«3«-ea2o«-4-karboksylany Ill-rz.butylu lub dwu- fenylometylu stosowane do syntezy zwiazków o wzorze 51 opisanych w tablicy 24, sa przedstawione wzorem 53, w którym R1 i R maja znaczenie podane w tablicy 25# Tablica 25 I "^~ wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wzór 52 ?B CHttig III-rzr-C^Hg III-rzi-C^Hg | III-rzi-C^Hg III-rzi-C^Hg Uwagi 1 I 2 I 3 4 | 5 1 Uwagi: 1* Produkt otrzymano przez dzialanie dwufenylodwuazometanu na kwas 7-am±no-3-/2-tiazolin-2-ylo/ tiometylocef-3-emo~4^karboksylowy w roztworze acetonitrylu* Zwiazek mial nastepujace widmo NMR w CDC13: 3,35 - 4,1 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 - 7,7 (rozlegle s, 10H)* x 2* Do mieszanej zawiesiny 19 g kwasu 3-acetoksymetylo-»7-aminocl@f-3-eise-4-karboksylowego w mie¬ szaninie 120 ml wody i 120 ml acetonu dodawano stopniowo zawiesine 14 g NaHCO, w 80 ml wody* Otrzymany roztwór ogrzewano w al osferze azotu w temperaturze 50°• Powoli dodawano 15,9 g benzoksazolo-2-tiolu i pH mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartosci 7,5 i kontynuowano ogrzewanie przez 15 godzin w temperaturze 55° przy niezmienionym pH* Po ochlodzeniu miesza¬ nine reakcyjna przesaczono, przesacz ochlodzono lodem i pH roztworu doprowadzono do wartosci 4,4* Uzyskany osad przemyto woda i acetonem i wysuszono nad P20e otrzymujac 12,6 g kwasu 7-amino-3Vbenzoksazol-2-ilo/tioiwtylo-cef-3-emo«4-»karboksylowegOi Do zawiesiny 5,45 g tego kwasu w 50 ml THF dodano 9 g swiezo przedestylowanego N,N#-bisizopropyloizomocznikai Po 24 godzinach w temperaturze otoczenia mieszanine przesaczono i przesacz zatezono, a pozostalosc oczyszczono przez chromatografiei Widmo IR (KBr): 3340 (w), 2900 (w), 1775 (s), 1710 (s), 16204 3i Produkt otrzymano przez dzialanie o-III-rz4-butylo-N,N*-dwuizopropyloizomocznika na kwas 7-amino-3-/benztiazol-2-ilo/-tiometylocef-3-eiao-4-karboksylowy w THF (patrz ostatnia czesc Uwagi 2 dla podobnego procesu)* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCU: 1,55 (s, 9H), 1,8 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,45 (dd, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,25 - 7,95 (% 4H)V 4* Do 13,6 g zawiesiny kwasu 3-acetoksymetylo«7-aminocef-3^mo-^karboksylowego w 100 ml wody i 50 ml acetonu dodano zawiesine 10 g NaHCO, w 100 ml wody* Roztwór ogrzewano w temperaturze 55° i porcjami dodano 13,35 g 1-fenylo-1H-tetrazolo-5-tiolu* Przez 15 godzin utrzymywano pH 7,5* Po ochlodzeniu pH doprowadzono do wartosci 2 1 osad odsaczono, przemyto woda i acetonem i wysuszono pod próznia nad P20^ otrzymujac 9,36 g aminokwasu* Do 4,22 g tego kwasu dodano 6,A8 g o-III-rzi»butylo-N,N'-bisizopropyloizomocznikai Po 15 minutach dodano 65 ml CH2CI2 i mieszanine mieszano przez 18 godzin* Mieszanine reakcyjna przesaczono, przesacz zatezono 1 pozostalosc rozpuszczono w EtOAc, po czym przearyto 5% wag«Vobj* wodnym roztworem NaHCO, i woda* Po wysuszeniu MgSO^ roztwór zatezono i pozostalosc oczyszczano przez chromatografie* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDC13: 1,5 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 4,4 (dd, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,5 (s, 5H)i28 132 587 5« Zwiazek otrzymano w procesie podobnym do procesu opisanego w Uwadze 2* Surowy produkt po¬ traktowano roztworem suchego HC1 w MeOH i otrzymano krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 140 - 144° w postaci chlorowodorku, bez chromatografii i Produkt mial nastepujace widmo NMR w CD3OD: 1,5 (s, 9H), 1,6 (s, 9H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,3 - 7,9 (m, 4H)* Przyklad Xliii Powtórzono proces opisany w przykladzie 711 stosujac odpowiedni ester dwufenylometylowy jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujacy zwiazek o wzorze 54* Uwagi* 1* Reakcje prowadzono przez 5 minut w temperaturze otoczenia w mieszaninie TFA/anizol w sto* sunku 40:60 obj*/obj* 2* Produkt wyodrebniono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej, a nastepnie rozpuszczenie w mieszaninie CI^C^/MeOH i wytracenie heksanem. 3* Produkt mial temperature topnienia 230° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^DMSO/CF^ COOD: 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H)* Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Do mieszanej zawiesiny 2,06 g dwubromowodorku N-hydroksy-1,2-dwuaminoetanu w 5 ml metanolu dodano 2 równowazniki KOH w metanolu. Mieszanine reakcyjna dodano do mieszanego roztworu 1,76 g 3-acetoksymetylo-7^wubromometylenbaminocef-3-emo-4-karboksylanu dwufenylometylu w 80 ml suche¬ go THF ochlodzonego do temperatury -30°* Po 2 godzinach dodano 0,7 ml TFA* Mieszanine zatezono do sucha, a nastepnie dodano CH2C^2* ^ieszaJ1in^ przesaczono, przesacz zatezono i wysuszono, a pozostalosc oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym, eluujac kolumne CH2Cl2 zawie¬ rajacym 0,1 i 2% obj*/obj* MeOH* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: ? CD^^D: 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (a, 10H).Przyklad XIV* Bswtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie ma- o terialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 55, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 26i Tablica 26 ? wzór 56 wzór 57 wzór ^8 wzór ^9 wzór 60 wzór 61 wzór 62 Uwagi 1 1t2,3,4 1,5,6 7,8,9 10,11,12 I 1,11,13 ] 7,14,15 | ,7,14,16 I Uwagi: 1* Proces prowadzono w mieszaninie TFA/toluen* 2. Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu Ct^Clg eterem* Wytracona sól rozpuszczono w MeOH i potraktowano epoksypropanem otrzymujac jon obojnaczy, który krystalizowal* Forme t% przeksztalcono w chlorowodorek przez dzialanie roztworem HC1 w MeOH i wytracenie eterem* 3* Produkt w postaci chlorowodorku mial temperature topnienia 171° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^SO/Ciy^D: 2,1 (s, 3H), 3,54 (q, 2H), 3,2 - 3,8 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (t, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,4 (s, 5H). 4. Zwiazek mial konfiguracje (6R, 7Sf 11R)* 5* Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu CH2CI2 eterem* Proces ten raz powtórzono* 6* Produkt w postaci soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 172 - 175° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d6mso/CD5C02D: 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,1 -132 587 29 - 3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,38 « 7,8 (mf 9H)* 7i Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anlzol* 8* Mieszanine TFA/anizol odparowano i zwiazek wyodrebniono przez wylanie roztworu zwiazku w CH2Cl2/MeOH (w stosunku 1:1 obj#/obj*) do eteru i odsaczenie wytraconego proszku* 9* Produkt, w wiekszosci w postaci trcjfluorooctanu mial temperature topnienia 178 - 185° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w dcEMSO/CDjOD: 2,15 (s, 3H), 3,3 - 3,8 (m, 3H), 4,0 - 4,4 (m, 1H), 5,0 - 5,7 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 4H)* 10* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. 11 • Produkt wyodrebniono przez wytracenie z roztworu KeOH eterem* 12* J*odukt w postaci soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 172 - 176° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d6DMSO/CD3C02D: 2,05 (s, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,5 (q, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,5 (d, 1H), 7,45 (m, 4H)* 13. Produkt w postaci soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 178 - 185° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^EMSO/CD-jCOgD: 2,05 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,2 - 3,7 (m, 1H), 4f2 (t, 1H), 5,08 i 5,1 (2d, 1H), 5,25 - 5,6 (m, 2H), 5,4 (m, 4H)* 14* Produkt wyodrebniono przez odparowanie roztworu TFA/anizol pod próznia* Pozostalosc oczysz¬ czono przez wytracenie z roztworu CHgCl^MeOH eterenu 15* Produkt w postaci trcjfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgDNSO: 1,9 (s) i 2,05 (s) calkowita ilosc 3H), 3,2 - 3,6 (m, 3H), 4,1 (t, 1H)f 5,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,7 - 7,4 (m, 4H)* 16* Produkt w postaci trcjfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO/pD^COOD: 2,3 (s, 3H), 3,4 - 3,85 (m, 3H), 4,2 (t, 1H), 5,05 - 5,20 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,7 - 7,1 (mf 3H)* Wyjsciowe materialy stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac ostatnia czesc przykladu I lub ostatnia czesc pi zykladu III i stosujac odpowiednia aryloetylenodwuamine* Otrzymano w ten sposób nastepujac? zwiazki o wzorze 63, w którym R i R 9 maja znaczenie poda¬ ne w tablicy 27* Tablica 27 |—7 wzór 56 wzór 57 wzór 58 wzór 59 wzór 60 wzór 61 wzór 62 ?» III-rz.-C^Hg III-rZA-C^Hg CHRi2 Ill-rz.-C^ III-rau-C4Hg Ill-rzi-C^ III-rzi^Hg Wagi | 1,2,3,4,5,18 2,3,6,7,18 8,9,10 I 11,3,6,12,18 | 2,3,6,13,18 I 11,14,15,18 I 11,16,17,18 J Uwagi: 20 1* Produkt otrzymano stosujac (R)-fenyloetylenodwuamine otrzymana z dwuchlorowodorku ({oc_L'f28 , ^0, c ¦ 4,1) przez dzialanie metanolanem sodu w metanolu* 2. Reakcje prowadzono w THF w temperaturze pokojowej* 3* Mieszanine reakcyjna zobojetniono HBr/MeOH* 4* Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu MeOH eterem* 5* Produkt mial temperature topnienia .145 - 150°, (pQr ? 102° (etanol) i nastepujace widmo NMR w d6DMS0: 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 3,5 (q, 2H), 3,2 - 3,8 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,15 (t, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,3 (s, 5H)*30 132 587 6* Rrodukt oczyszczano przez wytracenie z roztworu CH2CI2 eterem* 7? Produkt mial temperature topnienia 165 - 170° i nastepujace widmo NMR w d^DMS0/CD^C02D: 1,5 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,1 - 3,7 <*, 1H), 4,2 (t, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,1 - 5,4 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,2 - 7,9 (¦, 9H). 8* Reakcje prowadzono w TH? w temperaturze -78°* -9* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -40° stosujac Ch^CO^/MeOH w stosunku 9:1 obJ*/obJ* Jako eluent* 10* Produkt mial temperature topnienia 123 - 132° i nastepujace widmo NMR w CD^OD: 2,19 (&, 3H), 3,3 - 3,6 (m, 3H), 4,1 - 4,6 (m, 1H), 5,1 - 5,6 (m, 3H), 6,9 (s, 1H), 7,2 - 8,0 (m, 14H). 11. Reakcje prowadzono w THF w temperaturze 0°* 12* Produkt mial temperature topnienia 140 - 155° 1 nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 1H), 4,15 (t, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 4H)* 13i Produkt mial temperature topnienia 152 - 157° i nastepujace widmo NMR w dgDMSO/CD^CO^: 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,2 - 3,7 (m, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,5 (a, 4H)i 14* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac Me0H/CH2Cl2W stosunku 2:98 obJ»/obJ* Jako eluent. 15* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CD30D: 1,55 (», 9H), 2,05 (s), 2,15 (s, 3H), 3,0 - 3,9 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 5,0 - 5,2 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,7 - 7,4 (mf 4H)* 16* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac Cl^C^/MeOH w stosunku 97:3 objt/obj*, a nastepnie 95:5 obji/obj* Jako eluent* 17i Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO/CD^OOD: 1,55 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 3,7 (q, 2H), 4,2 (t, 1H), 5,05 - 5,25 (mf 1H), 5,34 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,8 - 7,05 (n, 3H)i 18* Dwubromoizonitryl stosowany Jako material wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Roztwór 47,7 g 7-amino-3-metylocef-3^mo-4-karboksylanu III-rz*butylu w 500 ml CH2CI2 trak¬ towano mieszajac w atmosferze azotu 13 ml bezwodnika mrówkowo-octowego* Roztwór zatezono pod próznia do uzyskania stalej piany, która oczyszczano skutecznie przez przesaczenie CH2Cl2 roz¬ tworu produktu przez 20-krotna wagowo Jego ilosc krzemianu magnezu* Po odparowaniu przesaczu otrzymano 44 g 7-foimmidocef-3-*mo-4-karboksylanu m-rz*-butylu w postaci bialej, stalej pia¬ ny, którego widmo NMR w CDC13 bylo nastepujace: 1,52 (s, 9H), 2,10 (s, 3H), 3,15 - 3,56 (qf 2H), 4,94 (d, 1H), 5,80 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H, wymienialne), 8,25 (s, 1H)* Do roztworu 5 g 7-formamidocef-3-emo-4-karboksylanu III-rz*-butylu w mieszaninie 100 ml toluenu i 10 ml CH2CI2, ochlodzonego do -78° dodano 2,72 ml pirydyny, a nastepnie wkroplono 1,9 M roztworu fosgenu w 8,84 ml toluenu* Mieszanine mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°, a nastepnie ponownie dodano 2,72 ml pirydyny i 1,9 M fosgenu w 8,84 ml toluenu* Po 30 minutach zno¬ wu dodano 1,35 ml pirydyny i 1,9 M fosgenu w 4,4 ml toluenu* Osad usunieto przez odsaczenie i przemycie toluenem* Polaczone przesacze odparowano do sucha w temperaturze pokojowej pod próznia* Pozostalosc przesaczono przez krzemian magnezu uzyty w ilosci 20-krotneJ wagi substancji saczo¬ nej, stosujac CH2&2 Jako rozpuszczalnik* Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru /lekkiej frakcji ropy naftowej otrzymano 3,1 g/6690/ 3^netylo-7-izocyJanocef-3-emo-4-karboksylanu Ill-rz** butylu o temperaturze topnienia 144 - 151w* Vidno NMR produktu w CDd^ bylo nastepujace: 1,50 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,20 - 3,55 (q, 2H), 7,88 (d, 1H), 5,15 (d, 1H)* Do roztworu 1,4 g 3-metylo-7-izocyJanocef-3-emo-4^carboksylanu III-rz*-butylu w mieszani¬ nie 30 ml suchego toluenu i 3 ml suchego Ct^cn^ ochlodzonego do temperatury -78° w atmosferze azotu wkroplono mieszajac roztwór 0,256 ml bromu w 3 ml suchego Cl^CZ^* *° uplywie 10 minut roztwór mieszano przez dalsze 20 minut w temperaturze -78°, a nastepnie zatezono pod próznia do otrzymania oleju* Olej roztarto z lekka frakcja ropy naftowej otrzymujac krystaliczna mase, któ¬ ra nastepnie przesaczono otrzymujac 3-metylo-7^wubromometylenoaminocef-3-emo-karboksylan III- rz*butylu o temperaturze topnienia 101 - 103° (77#)• Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCl,: 1,54 (s, 9H), 2,1 (s, 3H),?3,26 (q, 2H), 4,92 (d, 1H), 5,15 (d, 1H).132 587 31 Przyklad XV# Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie ma¬ ci terialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 55, w którym R ma znaczenie poda¬ ne w tablicy 28i Tablica 28 ? \ CHj/CHg/j I HOCHg [ 7 '" Uwagi | 1»2,3 4,5,6 1,7,8 UWagi: 1« Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen w temperaturze pokojoweJ* 2. Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu CHgC^ eterenu 3* Produkt w postaci uwodnionego bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 110° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CD^COgD: 0,88 (m, 3H)9 1,34 (m9 10H)f 2,12 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (q, 2H), 5,22 (df 1H), 5,55 (d, 1H). 4« Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w temperaturze 0° przez 5 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez 6 godzin* 5* Produkt oczyszczano przez roztarcie z eterem; 6; Produkt w postaci trójfluorooctanu mial temperature topnienia 145 * 147° i nastepujace widmo NMR w CDC13/CD30D: 2,25 (s,3H), 3,4 - 3,55 (m, 2H), 3,55 - 4,0 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)i 7• Rrodukt oczyszczano przez wytracenie z roztworu MeOH eterem. 6» Produkt w postaci bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 180° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w 1^0: 2,0 (s, 3H), 3,15 - 3,65 (q, 2H), 3,75 (dd, 1K), 4,05 (dd, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H).Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac ostatnia czesó przykladu I lub ostatnia czesó przykladu III, stosujac odpowiednie dwuaminy Jako materialy wyj¬ sciowe* V ten sposób otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 64, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 29i Tablica 29 ' ' " R8 | CH3/CRz/5 I K0CH2 W| Uwagi | 1 | 2 I I 3 Uwagi: 1# Reakcje prowadzono w THF w atmosferze azotu w temperaturze 0° przez 1 godzine* Produkt oczy¬ szczano przez srednioclsnieniowa chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° sto¬ sujac Jako eluent CH^Clg/MeOH/HOAc w stosunku 97:3:1 obJ«/obJ./obJi Produkt otrzymano w posta¬ ci zóltej piany po odparowaniu rozpuszczalników 1 mial on nastepujace widmo NMR w CD^OD: 0,9 (m, 3H)t 1,1 - 1,8 (m, 19H), 2,12 (s, 3H), 3,2 - 4,2 (m, 5H), 5,12 (d, 1H), 5,36 (d, 1H)i 2* Reakcje prowadzono w THF w temperaturze pokojowej przez 6 godzin* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Jako eluent CH2Cl2/MeOH/HOAc w stosunku 94:7:6 obj./obji/obji, a nastepnie wytracenie z roztworu w CH2CI2 za pomoca lekkiej32 132 587 frakcji ropy naftowej* Produkt mial temperature topnienia 121 - 124° i nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H)f 3,0 - 4,2 (mf 7H)f 5,15 (d, 1H), 5, 45 (df 1H)i 3* Reakcje prowadzono w THF w atmosfera© azotu w temperaturze pokojowej* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa, sredniocisnieniowa chromatografie na zelu krzemionkowym, stosujac Jako eluent CJ^Clg/MeOH/HOAc, a nastepnie wytracenie z roztworu MeOH eterem* Produkt mial temperature topnienia 190° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CDCl^/CD^COgD: 1.52 (sf 9H), 2,08 (s, 3H)f 3,3 - 3,8 (q, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,45 (df 1H)i Przyklad XVI* Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie estry III-rzi-butylowe jako materialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 65, w którym R7 1 R8 maja znaczenie podane w tablicy 30* Tablica 30 1 7 1 7? —— | cis/CH^ 1 cis CHgCH-CH | cis C02CH3 | cis CgHg ; cis co2ch^ cisc^ Uwagi | 1,2,3 1»2f4 1,2,5 1,6 | Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen* 2+ Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu MeOH eterem; 3* Produkt w postaci mieszanej soli brosiowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 160° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,1 (s, 3H), 2f0 - 2,4 (mf 4H), 3,25 - - 3,72 (qf 2H), 4,2 ~ 4,6 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, 1H). 4* Produkt w postaci mieszanej soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 170° (z rozkladem) i nastepujace widao NMR w dgEMSO/DgO* 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,15 - 3,85 (q, 2H), 4,5 - 5,1 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5,8 (br, d, 1H), 6,05 (br, d, 1H)* 5« Produkt w postaci mieszanej soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 155° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CD^CO^: 2,27 (s, 3U), 3,5 (br, 2H), 3,8 (s, 6H), 5,15 (s, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,62 (d, 1H)i Si Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu CH2&2 eterem; Produkt w postaci hemibydratu mieszanej soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperature topnienia 196 - 199° i naste¬ pujace widmo w NMR w CD3C02D: 2,11 (s, 3H), 3,42 - 3,7 (qf 2H),5,15 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 7,05 (m, 10H).Materialy wyjsciowe do powyzszego procesu inoIna otrzymac powtarzajac ostatnia czesc przy¬ kladu I lub ostatnia czesc przykladu III i stosujac odpowiednie dwuaminy* V ten sposób otrzyma¬ no nastepujace zwiazki o wzorze 66, w którym R7 i R maja znaczenie podane w tablicy 31.Tablica 31 2 ij ? I cis (CH2)2 I cis CH2CH-CH I cis C02CH3 cis CgHc Cis C02CH, CiS CgHe Uwagi I 1,2,3 1,4 1,5 1,6 l Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w THF, w atmosferze azotu przez 3 godziny w temperaturze otoczenia* 2* Produkt oczyszczano przez sredniocisnieniowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CH2Cl2/Me0H/H0Ac w stosunku 92:4:4 objs/obji/obj*132 587 33 3i Produkt mial temperature topnienia 145° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CD,OD: 1,52 (s, 9H), 2,1 (s, 3H), 2,15 - 2,8 (m, 4H), 3,12 - 3,8 (q, 2H), 4,5 (m, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,35 (d, 1H)i hi Produkt oczyszczano przez sredniocisnieniowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CHgClg/MeOH w stosunku 9515 obji/obj*, a nastepnie przez wytracenie z roztworu CH2CI2 eterem* Produkt mial temperature topnienia 136° i nastepujace widmo NHR w d^DHS0/D20t 1,55 (s, 9H)f 2,1 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 3,25 - 3,85 (q, 2H), 4,5 - 5,1 (m, 2H), 5,18 (df 1H), 5,4 (d, 1H), 5,8 (br, 1H), 6,1 (br, 1H); 5* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa, sredniocisnieniowa chromatografie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent Ct^C^/MeOH w stosunku 96:4 obj*/obj# Olej otrzymany po odparowaniu rozpuszczalników oczyszczono przez wytracenie z CHgClg eterem* Produkt mial tem¬ perature topnienia 125° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 1,5 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (q, 2H), 3,7 (s, 6H), 4,9 (s, 2H), 5,12 (d, 1H), 5,54 (d, 1H)* 6* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa, sredniocisnieniowa chromatografie na zelu krze¬ mionkowym stosujac jako eluentCH2Cl2/MeOH w stosunku 95:5 obj./obj-,a nastepnie przez wytracenie z roztworu Cfi^Clg eterem* Produkt mial temperature topnienia 190° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w CDCIjCDjOD: 1,56 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 3,2 - 3,35 (q, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 7,06 (m, 10H)* Przyklad XVII* Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiedni ester dwufenyiometylowy jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 67, w którym 17 8 R , R' i R maja znaczenie podane w tablicy 32* Tablica 32 i—s— I H , ^— K cis CH2 cis CH2 : ? wzór 68 wzór 25 wzór 24 !Uwagi| 1,2 1,3 V* | Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol* 2* Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu MeOH/CI^C^ eterem* Tak otrzymany produkt stanowil mieszanine trójfluorooctanu i jonu obojnaczego* Produkt mial widmo NMR w CD^0D/D20/ DCI: 3,80 (ra, 6K), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,5 (d, 1H)i 3i Produkt oczyszczono przez wytracenie z roztworu MeOH eterem* Produkt mial temperature topnie¬ nia 150° (z rozkladem). Produkt, który stanowila mieszana sól bromowodorek/trójfluorooctan mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO/CD^OgD/TFA: 0,25 (m, 1H), 0,80 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (m, 4H), 4,25 i 4,5 (q, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)* 4# Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu MeOH, zawierajacego niewielka ilosc TFA za pomoca eteru* Produkt w postaci mieszanej soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial temperatu¬ re topnienia 168° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^EMSO/CD^CC^D: 0,25 (m, 1H), 0,8 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (br, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)* Wyjsciowe materialy stosowane w powyzszym procesie przedstawione sa wzorem 69, w którym 17 8 R , R' IR maja znaczenie podane w tablicy 33.Tablica 33 I ?— I H ?— H , I Cis CH2 | Cis CH2 I ?—I wzór 70 wzór 25 i wzór 24 ~Uwagi| __ . 2 334 132 587 Uwagi: 1* Zwiazek otrzymano przez reakcje chlorowodorku 2-chloroimidazoliny i 7-amino-3-/l-dwufenyle- metoksykarbonylometylo-1H-tetrazol-5-ilo/tiometylocef«3 dwufenylometylu w procesie podobnym do opisanego w drugiej czesci przykladu Xlii Reakcje prowadzono w ace- tonitrylu w temperaturze 40° przez 4,5 godziny* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym najpierw eluujac kolumne C^C^/eter w stosunku 1:1 obj*/obj*, aby usu- nac wiekszosc nieprzereagowanego materialu wyjsciowego* Nastepnie stosowano Cl^Clg/aceton/ izopropanol w stosunku 6*2*2 obj*/obj*/obj* eluujac najpierw niewielka ilosc materialu wyj¬ sciowego w postaci soli, a nastepnie zadany produkt, który mial temperature topnienia 130 - 132° i nastepujace widmo NMR w CDCOy „4,2 (br, 6H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 10H)* Ester bisdwufenylornetyIowy stosowany jako material wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Do zawiesiny 7 g kwasu 7-amino-3-/1-karboksymetylo^1H-tetrazol-5*llo/cef-3-emo-4-karboksy- lowego w acetonitrylu/MeOH w stosunku 1:1 obj«/objrV (200 ml) w temperaturze 50° powoli do¬ dawano roztwór dwufenylodwuazometanu w heksanie az do uzyskania trwalego zabarwienia fiole¬ towego* Goraca mieszanine reakcyjna przesaczono* Pozostalosc przemyto goracym acetonitrylem i polaczone przesacze zatezono pod próznia* Otrzymany krystaliczny produkt mial temperature topnienia 162 - 164° i nastepujace widmo JWR w d6EMS0: 3,55 (s, 2H), 4,05 (d, 1H), 4, 35 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 6,85 (s, 2H), 7,3 (s, 10H)* 2* Zwiazek otrzymano powtarzajac proces opisany w ostatniej czesci przykladu I i stosujac odpo¬ wiednie materialy wyjsciowe* Reakcje prowadzono w THF w temperaturze pokojowej*' Produkt oczyszczono przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac miesza¬ nine CH2Cl2 i MeOH jako eluent*Otrzyiaany produkt rozpuszczono w CHgC^ * wytracono eterem* Produkt mial temperature topnienia 125° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d^EMSO: 0,25 (m, 1H), 0,85 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,4 - 3,9 (m, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H), 9,4 (m, 3H)* 3* Zwiazek otrzymano powtarzajac proces opisany w ostatniej czesci przykladu I i stosujac od¬ powiednie materialy wyjsciowe* Reakcje prowadzono w THF1* Produkt oczyszczano jak podano w Uwadze 2* Produkt mial temperature topnienia 132° (z rozkladem) i nastepujace widmo NMR w d6DMS0/CD3C02D: 0,3 (m, 1H), 0,9 (m, 1H), 3,4 - 4,0 (m, 8H), 4,2 i 4,4 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,38 (m, 10H)* Przyklad XVIII* Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpo¬ wiedni ester dwufenylometylowy lub 111-rz*-butylowy jako material wyjsciowy i otrzymano na- stepujace zwiazki o wzorze 71, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 34i Tablica 34 —^ wzór 72 wzór 24 1 C^OCOC!^ wzór 25 wzór 73 wzór 49 1 wzór 68 Uwaji | 1*2,3,4,5 1,6,3,7 8,9,3,10 | 8,9,3,11 " 1,9,3,12 1,13,3,14 1,13,3,15 j132 587 35 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1:1 obji/obj* 2* Rekacje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 2 godziny* 3t Produkt wyodrebniono przez odparowanie pod próznia 1 roztarcie pozostalosci z eterem* 4i Produkt oczyszczano przez wysokocisnieniowa chromatografie cieczowa* 5. Produkt mial nastepujace widmo NMR w DfcO: 3,10 (s, 6H)t 3,6 - 4,0 \m, 4H), 4,2 (m, 2H)9 4,9 (m, 2H), 5,3 - 5,5 (2d, 2H), 6,9 (s, 2H)* 6* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 5 minuta 7* Produkt mial temperature topnienia 120 - 125° i nastepujace widmo NMR w d^EMSO: 3,7 (mf 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,15 (d, 1H)y 5,5 (dd, 1H), 7,0 (s, 2H), 9,4 (d, 1H)*' Si Reakcje prowadzono w TFAi' 9* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 30 minut*1 10* Produkt mial temperature topnienia 150 - 160° i nastepujace widmo NMR w dgEKSO: 2,1 (s, 3H), 3.3 - 3,9 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 3,4 (df 1H)i 11 i Produkt mial temperature topnienia 140 - 145° i nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,6 (s, 3H) 3.4 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,1 (d,' 1H) 5,5 (dd, 1H),^6,9 (s, 2H)? 9.2 (sj 1H)V 124 Produkt mial temperature topnienia 145 - 150° i nastepujace widmo MK w dgEMSO: 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (mt 2H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (dd, 1H), 7,05 (m, 2H)f 7,2 (m, 1H), 7,9 (*9 1H)f 9.3 (d, 1H* 13i Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 15 minut? 14i Produkt mial temperature topnienia 175 - 180° 1 nastepujace widmo NMR w dgDMSO ? CD^COOD* 3.5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,2 - 8,0 (m, 3H)i 15* Produkt mial nastepujace widmo WMR w CDjOD ? DgO: 3,65 (d, *1H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H)f 5,25 (s, 2H), 5,5 (dd,- 1H)y 7,0 (s, 2H)r Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie moina otrzymac nastepujaco: Do zawiesiny 16 g kwasu 7-a]^no«3*//1-a»tylo«1H^etrazol«5Milo/tlometylo/cer»3Memo-4«kar- boksylowego (patrz przyklad V) w 250 ml THF wkroplono 3,77 ml 70% wagi/obj* roztworu kwasu nadchlorowego* Po 45 minutach w temperaturze otoczenia powoli dodano roztwór 11,2 g dwufenylo- dwuazoaetanu w 50 ml THF* Pd mieszaniu przez noc, mieszanine wylano do 2 litrów eteru i przesa¬ czono ? Osad potraktowano nadmiarem wodnego roztworu NaHCO, i ekstrahowano trzykrotnie CH2CI2* Polaczone ekstrakty wysuszono nad MgSO^, przesaczono i odparowano otrzymujac 19 g stalego pro* duktu, który oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym (800 g) stosujac jako elu- ent C^C^/eter w stosunku 5:5 obji/obji W ten 3posób otrzymano 5,4 g 3-//l-metylo-1H-tetrazol- -5-ilo/tiometylo/cef-3^mo-4-karboksylanu dwufenylometylu jako bialy, krystaliczny osad* Do roztworu 2,47 g W/1^etylo-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo/tiometylo/M dwufe- nylornetylu w 30 ml acetonitrylu dodano 0,615 g chlorowodorku 2-fluoroimidazolu*' Mieszanine mie* szano pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu przez 1,5 godziny4* Nastepnie rozpuszczalnik od¬ parowano i pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym (150 g) stosujac jako eluent CH2Cl2/etanol/H0Ac w stosunku 90:10:5 obj*/obj»/ohj* Tfck otrzymany oczyszczony zwiazek rozpusz¬ czono w minimalnej ilosci Cl^CL^ i wytracono eterem otrzymujac 7-/imidazol-2-ilo/-3-^l-metylo- 1H-tetrazol-5-»ilo/-tiometylo/cef-3-emo-4-karboksylan dwufenylometylu jako bezowy osad (1 g), ktd- ry mial temperature topnienia 125 - 130° i nastepujace widmo NMR w CD,0D: 3,75 (m 2H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 5,1 - 5,7 (m, 2H), 6,8 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H)* Podobnie otrzymano nastepujace materialy wyjsciowe o wzorze 74, w którym R1 i R^° maja znaczenie podane w tablicy 35*36 132 587 Tablica 35 R^„, I wzór 72 [ CHgOCOC^ wzór 25 wzór 73 wzór 75 wzór 70 | J* CHPh2 Ill-rz.-C^ III-rzi-C^Hg CHR^ CHFbg CHRig \Uwagi] " 1f2t3 4,5,6 4,7,8,9 10,11,12,13 | 14,4,15,16 | 17,18,19 I Uwagi: 1« Material wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Zawiesine 5,0 g kwasu 7-amino-3-*/l-2-dwumetyloaminoetylo-1H-tetrazol-5-ilo/tiometylocef-3- emo-4-karbok«ylowego w mieszaninie 170 ml metanolu i 80 ml CHCl^ ogrzewano pod chlodnica zwrotna* Powoli dodawano chloroformowy roztwór dwufenylodwuazometanu, az do zaobserwowania trwalego zabarwienia czerwonego, nastepnie dodano 50 ml 1N HC1* Mieszanine odparowano, do pozostalej fazy wodnej, dodano 50 ml wody, która nastepnie ekstrahowano 50 ml octanu etylu* Faze wodna oddzielono, ochlodzono do temperatury 0° i zobojetniono do pH 7 za pomoca 20# wag»/obji wodnego roztworu amoniaku* Osad zebrano, przemyto woda i MeOH otrzymujac 2,9 g 7-amino-3-/l-/2-dimetyloaminoetylo/-1H-tetra^ dwufenylometylu, którego widmo NMR w CDCl^ bylo nastepujace: 2,3 (s, 6H), 2,7 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,2 (m, 4H), 4,7 (q, 2fi). 2. Reakcja 1 równowaznika aminoestru z 2,2 równowaznikami chlorowodorku 2-fluoroimldazolu» 3# Reakcje prowadzono w mieszaninie MeOH/CHCl^ w stosunku 1:1 obj*/obj», ogrzewajac pod chlód* nica zwrotna przez 15 godzin* Produkt stosowano bez oczyszczania w nastepnym etapie* 4* Reakcje prowadzono w CH^CN, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny* 5» Produkt wyodrebniono przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosu¬ jac jako eluent CHgC^/etanol/HOAc w stosunku 95:5:2 obj«/obj./obj# 6. Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCl^ + CD^OD: 1,6 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,7 (df 1H), 4,8 i 5,15 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 2H). 7. Produkt oczyszczano przez chrooiatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent Cr^Cl^/ etanol/HOAc w stosunku 85:15:5 obj./obj./obj« i wytracenie z pentanu w postaci mieszaniny soli, 8. Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCl^: 1,5 (sf 9H), 2,95 (s, 3H), 3,9 (m, 2H), 4,45 (m, 2H)f 5,4 (df 1H), 6,0 (dd, 1K)f 6f9-(sf 2K)t 8,6 (d, 1K)* 9# Kondensacje mozna równiez przeprowadzic w mieszaninie CH,CH/DMF w stosunku 3:1 obj#/obj. 10* Material wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: 13,7 g kwasu 7-amino-3-/1,2,3-triazol-4«ilo/tiometylocef-3-emo*4-karboksylowego zawieszono w mieszaninie 50 ml CHUCN i 150 ml metanolu* Do mieszaniny dodano nadmiar dwufenylodwuazo¬ metanu (18 g) w 100 ml CH^CN, po czym mieszanine ogrzewano w temperaturze 40° przez 8 godzin i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej* Mieszanine reakcyjna przefiltrowano, odparo¬ wano i pozostalosc poddano chromatografii na telu krzemionkowym (400 g) stosujac jako eluent CHgClg/eter/MeOH w stosunku 20:79:1 obj./obj./obj* Otrzymano 8,3 g 7-amino-3-/l,2,3-triazol- 4-ilo/tiometylocef-3-emo-4-karboksylanu dwufenylometylu, 11 # Reakcje prowadzono w mieszaninie 30 ml CH^Cn i 5 ml THF, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny * 12# Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac jako eluent CHgClg/eter/etanol/HOAc w stosunku 40:40:15:5 obj#/obj,/obj«/obj# Produkt wy¬ tracono z roztworu w minimalnej ilosci CHgClg/metanol za pomoca eteru*132 587 37 13* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDC^/CD^ODs 3,5 (a, 2H), 3,9 (m, 2H), 5,1 (d, 1K), 5,5 (d, 1K)f 6,6 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (a, 10H), 7,6 (s, 1H). 14» Material wyjsciowy mozna otrzymac nastepujaco: Mieszanine 11 g kwasu 7-amiTO-3-/2-karboksy/fenylotioniet^^ i 15 g dwufenylodwuazoroetanu w 300 ml CH*CN mieszano w temperaturze otoczenia przez 60 godzin w atmosferze azotu* Pozostaly nierozpuszczony material wyjsciowy usunieto przez odsaczenie, roztwór odparowano i pozostalosc oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym sto* sujac jako eluent CH2Cl2/eter w stosunku 8:2 obj*/obj* Otrzymano 8,6 g 7-amino~3-/dwufeny- lometoksykarbonylofenylo/tiometylocef-3-^mo-A-karboksylanu dwufenylometylu* 15* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CE^Clz/ etanol/HOAc w stosunku 95:5:5i Produkt wytracono z roztworu w minimalnej ilosci CH2&2/n»ta- nol za pomoca pentanu* 16. Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDC13: 3,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,6 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,2 • 7,4 (mf 24H)» 17a Kondensacje przeprowadzono w mieszaninie CH^CN/EMF w stosunku 8:1 obj«/obj* w atmosferze argonui ogrzewajac pod chlodnica zwrotna przez 6 godzin* 18* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CHgClg/ eter/MeOH w stosunku 50:50:2 obj«/obj«/obj« 19* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCl^ + CD^OD: 3,5 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4f3 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 5,4 (dd, 1H), 6,6 (s, 2H), 6,5 (s, 2H), 7,1 - 7,5 (m, 20H)« Przyklad XIX. Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpowied¬ ni ester dwufenylometylowy lub III-rz.-butylowy jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 76, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 36« Tablica 36 7* I CH3 wzór 25 wzór 73 Uwagi | 1f2,3,4 1,5,3,6 7,5,3,8 | Uwagi: 1. Reakcje prowadzono w TFA# 2# Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. 3# Produkt wyodrebniono przez roztarcie z eterem* 4* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSOs 2,1 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,1 («, 1H)« 5 i Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 30 minut* 6i Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMS0: 2,1 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5*2 (df 1H), 5,5 (dd, 1H), 6,7 (s, 1H), 9,2 (d, 1H)* 7* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 1:1 obji/obji 8« Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO ? CD^CK^Ds 2f0 (s, 3H), 3,4 - 3,7 (mf 2H), 3,7 - 4,1 (mp 2H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).Material wyjsciowy stosowany w powyzszym procesie mozna otrzymaó sposobem opisanym w dru¬ giej czesci przykladu XVIII, stosujac chlorowodorek 2-fluoro-4-metyloimidazolu i odpowiedni ester 7-aminocefalosporyny* Otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 74, w którym R1 i R^° maja znaczenie podane w tablicy 37.38 132 587 Tablica 37 [—? r ch3 | wzór 25 I wzór 73 ~~ -75Er™— III-rzi-C^Hc Ill-rz.-C^ CHFhg Uwagi n 1|2|3 4,5,6 7,8,9 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w CH^CN, ogrzewajac pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny4 2* Zwiazek oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Jako eluent najpierw C^C^/etanol/HOAc w stosunku 90:5:5 obj*/obj*/obJ*, a nastepnie w stosunku 85:10:5 obj*/ obj*/obj* Produkt wytracono z roztworu Ct^Clg eterem* 3* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCl^: 1,4 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,0 - 3,6 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,25 (d, 1H)* 4* Reakcje prowadzono w mieszaninie CH^CH/DMF w stosunku 2:1 obj*/obJ* w temperaturze 8090° przez 1,5 godziny4 5* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CH2&2/ etanol/HOAc *f stosunku 85:10:5 obj*/obJ*/obj*, a nastepnie przez rozpuszczenie w minimalnej ilosci CK2&2 1 wytracenie pentanem* Wolna zasade otrzymano przez dzialanie wodnym roztworem wodoroweglanu, ekstrahowanie EtOAc i zatezenie ekstraktów organicznych* 6* Ifolna zasada miala nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 1,5 (s, 9H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (m, 2H)t 4,0 - 4,6 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,2 (s, 1H)* 7* Reakcje prowadzono w mieszaninie CH,CH/EKF w stosunku 4:1 obj*/obj* w temperaturze 88-90°• 8* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent Cl^Clg/ etanol/HOAc w stosunku 85:10:5 obj*/obj*/obj* Produkt rozpuszczono w mieszaninie Ct^C^/MeOH w stosunku 97:3 obj*/obj*, roztwór przesaczono i przesacz odparowano* Pozostalosc potrakto¬ wano wodnym roztworem wodoroweglanu, ekstrahowano EtOAc/etanol w stosunku 97:3 obj,/obj* i ekstrakt odparowano do sucha otrzymujac wolna zasade, która miala nastepujace widmo NMR w d6DMSO + CD3C02D: 2,0 (s, 3H), 3,4 - 4,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (m, 10H), 7,8 (s, 1H)* Przyklad XX* Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpowiedni ester dwufenylometylowy jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 77, w którym R i R5 xaja znaczenie podane w tablicy 38* Tablica 38 I ?r— I CH3 I *** | CH3 J? CH, CH3 H j Uwagi 1,2,3,4 5,6,7 1,8,3,9 | Wagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie anizol/TFA w stosunku 5:2 obj*/obj* 2* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 30 minut* 3* Produkt oczyszczano przez rozpuszczanie w minimalnej ilosci Cl^Clg/MeOH i wytracenie za pomoca eteru i heksanu* 4* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,05 i 2,1 (2s, 9H), 3,40 - 3,60 (2d, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)*132 587 39 5* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 1 godzine w mieszaninie anizol/TFA w stosunku 5:1 obji/obji 6* Produkt oczyszczano przez rozpuszczanie w ClUCl? i wytracenie eterem dwuizopropylowym* 7* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,06 (s, 3H), 2,28 s, 3H), 3,35 - 3,60 (2d, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 5H), 8,2 (m, 1H)* 8* Reakcje prowadzono w zakresie temperatur od 0° do temperatury otoczenia przez 30 minut* 9i Produkt w postaci mieszanej soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d6DMS0: 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 - 3,60 (2df 2H), 5,10 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 6,55 (*, 1H)* Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Powtórzono druga czesc przykladu IX stosujac odpowiednie materialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 78, w którym R i R5 maja znaczenie podane w tablicy 39• Tablica 39 I ** I CH, I a I CH3 I 15 CH3 CH3 H INagi | 1t2,3 *f5,6 7,8 Uwagi: 1i Do roztworu 3*1 g anti 2-amino-3-oksimiiiobutanu w 60 ml THF dodano 7,75 ml trójmetylochloro- silanu i 8,5 ml trójetyloaainy i mieszanine mieszano w temperaturze otoczenia przez noc* wy¬ tracony chlorowodorek trójetyloaminy usunieto przez odsaczenie w atmosferze azotu i uzyskany roztwór dodano do ochlodzonego do -40° roztworu 5,6 pochodnej 7-dwubromometylenoaminocefalo- sporyny w 20 ml THF# Po uplywie 1 godziny w temperaturze -40° dodano 7 ml TFA do zimnego roz¬ tworu, który nastepnie zatezono pod próznia* 2* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w niskiej temperaturze, stosu¬ jac jako eluent Ct^C^/MeOH w stosunku 99:2 obji/obj* 3# Produkt mial nastepujace widmo WIR w CDdji 2,0 i 2,1 (2s, 9H), 3,1 (s, 2K), 5,0 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 10HU K 3 Równowazniki anti 1-fenylo-1-oksimino-2-aminopropanu dodano do zimnego (0°) roztworu po¬ chodnej T-dyrabronoicetylenoaminocefalosporyT.y w THF# Po kilku minutach w temperaturze 0° do mieszaniny reakcyjnej dodano 3 równowazniki TFA i rozpuszczalnik odparowano pod próznia* S Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -10° stosujac jako eluent Cl^C^/KeOH/HOAc w stosunku 98:5:1:0,5 obj./obj#/obj# 6« Produkt mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,12 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), sygnaly CHgS sa zaciemnione przez pik rozpuszczalnika, 5f22 i 5f7 (2d, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 15H)» 7* Synteze opisano w przykladzie DC* 8* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,04 (s, 6H), 3,5 (s, 2H), 5,14 - 5,58 (2d, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,32 (m, 10H)i Powtórzono druga czesc przykladu IX redukcje pochodnej 1-hydroksyimidazolu trójchlorkiem tytanu^ stosujac jako materialy wyjsciowe zwiazki o wzorze 78 wymienione w tablicy 39 i otrzy¬ mano nastepujace zwiazki o wzorze 79, w którym R^ i R^ maja znaczenie podane w tablicy 40* Tablica 40 r—"fF" I CT3 I ** L CH3 -R5— CH3 CH3 H Uwagi 1.2,3 *»5,6 7,8 |40 132 587 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w metanolu z 2,5 równowaznikami TiCl^ w temperaturze 40«50° przez 30 minut* 2* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CHgClg/MeOH/HOAc w stosunku 90:5*5 obj*/obj*/obj* 3* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widiso NMR w d^BHSO: 1,8 i 2,0 (2sf 9H), 3,55 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,30 (s, 10H)* 4. Reakcje prowadzono w mieszaninie MeOH/THF w stosunku 1:1 obj*/obj* z 2 równowaznikami TiCl^ w temperaturze 50° przez kilka minut* 5* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w niskiej temperaturze stosujac jako eluent CHgClg/MeOH/HOAc w stosunku 98,5:1:0,5 obj*/obj*/obj*, a nastepnie przez wytra¬ cenie produktu z roztworu C^C^ heksanem* 6* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace NMR w d^DMSO: 2,05 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 15H)* 7* Reakcje prowadzono w MeOH z 2 równowaznikami TiCl, w temperaturze 40-45° przez 30 minuti 8* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent CI^Cl^/MeOH/HOAc w stosunku 90:5:5 obj*l/obj*/obj* Produkt w postaci mieszanej soli bromowodorku/trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,08 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,35 - 3,65 (2d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,15 - 7,6 (m, 10H)* Przyklad 30CI* Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac odpowiednie ma* terialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 33, w którym R , R , R i R5 maja znaczenie podane w tablicy 41* Tablica 41 _,_ j C^OCOCJ^ J CHgOCOCHj | Cl^OCOCH, P CH^OCOCK^ wzór 25 I CK~0C0CH7 i I R3 H H H OH H H I | ^ CHgOH | CH3 ? I H I H (c*zh H i CH3 Ph Ri CH3 I H I Uwagi 1*2,3 4,5,2,6 4,7,8,9 1,10,11,12 13f2,14 4,5,2,15 LNragi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie anizol/TFA w stosunku 1:1 obj*/obj* w temperaturze 0°* 2* Produkt wyodrebniono przez wytracenie z minimalnej ilosci roztworu CH2Cl2/MeOH eterem. 3* Produkt w postaci hemitrójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,0 (s, 3H), 3,4 i 3,65 (2d, 2H), 2d, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,75 i 5,05 (2d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H)* 4* Reakcje prowadzono w mieszaninie anizol/TFA w stosunku 1:1 obj./obj* w temperaturze oto¬ czenia* 5* Reakcje prowadzono przez 15-30 minut* 6* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widsa© NMR w d^DMSO: 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (s, 1H). 7* Reakcje prowadzono przez 15 minut* 8* Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu w minimalnej ilosci CH^Clg/MeOH heksanem* 9* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widiso NMR w dgDMSO: 1,7 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,4 - 3,5 (a, 2H), 4,7 (d, 1K), 5,05 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H)*132 587 41 10# Reakcje prowadzono przez 30 minut w temperaturze 0°, * nastanie przez 1 godzine w tempe~ raturze otoczenia* 11i Produkt oczyszczano przez wytracenie z roztworu w minimalnej ilosci CHgClg/MeOH za pomoca eteru i heksanui 12i Produkt w postaci trójfluorooctama mial nastepujace widmo NMR w d£DKS0 + CD,C00C: 2,0 (s, 3H), 3.5 - 3,6 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 - 7,7 (m, 5HH 13* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 2:1 obj/obj* przez 2 minuty w teope- raturze otoczenia* 14i Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,04 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 3,68 (2d, 2H), 4,26 « 4,56 (2d, 2H), 5,16 - 5,48 (2d, 2H)i 15* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo IWR w d^DMSO: 2,0 (s, 3H), 3,5 - 3.6 (q, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,2 - 7,8 (m, 5H), 8,4 - 8,7 (m, 1H)i Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco$ Powtórzono druga czesc przykladu IX stosujac odpowiednie materialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 80, w którym R , R i R5 maja znaczenie podane w tablicy 42* Tablica 42 r.~ r1 1 CHgOCOCH, 1 CHgOCOCI^ 1 CH^OCOCHj wzór 25 1 CH20COCH3 [ 7 1 CH20H ! CH3 [' R*— H H (ch^ CH3 Ph CH3 H 1 \ Uwagi | 1f2,3,5,4 6,3,7,8 9,3,10,11 | 12,10,13 I 14,3,10,16,15 ^—»— ¦ i i ¦ ¦ ¦ i < 1 Uwagi: 1« Stosowany Jako material wyjsciowy 1«amino-3«*hydroksy-2-»oksiminopropan otrzymano z Br-CH2- CO-Cfr^OH przez zastapienie atomu Br 1,1 równowaznika ftalimidu potasu w DMF w temperaturze otoczenia. Pochodna ftalimidu oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym, a na¬ stepnie potraktowano NHo0H±HCl w mieszaninie pirydyny i etanolu w temperaturze 50° i po oczyszczeniu oksymu przez krystalizacje, poddano hydrogenolizie z 1 równowaznikiem hydra¬ zyny w temperaturze 50° w etanolu przez noc, dodano 1 równowaznik 1H KCl i krystalizovar.o chlorowodorek z etanolu* Wolna zasade otrzymano przez dzialanie na roztwór chlorowodorku 1 równowaznikiem KDH w temperaturze 0°, po czym roztwór stosowano do kondensacji (patrz Uwaga 2)i 2* Kondensacje prowadzono w THF/MeOH w stosunku 10:1 obj./obj* w temperaturze miedzy -35° i -5° przez 2 godziny* 3 • Mieszanine reakcyjna potraktowano 2 równowaznikami TFA i odparowanoi 4* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Jako eluent O^C^/ MeOH/HOAc w stosunku 92:4:4 obJ*/obJ«/obJ* 5* Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMS0: 1,8 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), protony A -laktamu zasloniete sa przez rozpuszczalnik, 6,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 10H)* 6* Kondensacje prowadzono w mieszaninie THF/MeCH w stosunku 10:1 obji/obj* w temperaturze -40°. 7* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac Jako eluent CHgC^/ MeOH/HOAc w stosunku 98,5:1:0,5. 8* Produkt mial widmo IR (KBr) \? cm"1: 1785, 1740-1730, 1665*42 132 537 9i Kondensacje prowadzono-z 1-trójm£tylosililoamino~2-trójmetylosiloksyiJB^ (otrzymanym z 1-ainino-2-oksyiminocykloheksanu) w bezwodnym THF w temperaturze otoczenia przez 2,5 godzinyi 10* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w niskiej temperaturze stosujac jako eluent CH^O^/MeOH w stosunku 98:2 obji/obji 11i Produkt mial nastepujace widmo NMR w CDCl^: 1,6 - 2,6 (m, 8H), 2,0 (s, 3H)f 3,3 - 3,4 (m, 2H)t 4,8 (df 1H), 5,1 (df 1H).f 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (s, 10H)* 12* Kondensacje prowadzono stosujac 2-trójmetylosyliloejoaino-3-trójiietylosyliloksyijninobuta^ w THF w temperaturze -70® a nastepnie dodano 1,5 równowaznika TFA, 13* Produkt mial widmo IR \p cm*1, film* 1780, 1720, 1670* 14# Kondensacje prowadzono w THF w temperaturze -40° przez 30 minut* 15i Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMS0 + CI^COOD: 2,0 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,6 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 - 7,7 (m, 15H).' 16* Drugie oczyszczanie przez chromatografie na zelu krzemionkowym prowadzono stosujac jako eluent CH2Cl2/MeOH/H0Ac w stosunku 70:30:1 obji/obji/obji Nastepnie powtórzono druga czesc przykladu IX stosujac zwiazki wymienione w tablicy 42 1 4 5 jako materialy wyjsciowe i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 81, w którym R , R i R-* maja znaczenie podane w tablicy 43• Tablica 43 ?— I CH20C0CH3 I CHgOCOCHj [ CH20CQCH5 wzór 25 [ CH20C0CH3 I & C^OH CH^ ? ¦ H H (Clfe)4 CH3 Ph | CH3 H I Uwagi 1t2,3,4 1.5,6,7 1,8,9,10 | 11,12,13 1,8,12,14 I Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w MeOH stosujac 2-2,5 równowazniki TiCl,* 2i Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia. 3« Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac jako c-luent r^i^Lem CI^C^/^eOH/HCAc w stosunku 98:1:1 obj»/cbó#/cb;.j a nastepnie CH^Cl^/ MeOri/HCAc \ stosunku 92:';:4 obj-/obji/obj* 4. Produkt miai nastepujace widino NMR w d^DMSO: 1,95 (s, 3H), 3,6 (m, 2n)f 4,65 i 4,86 (2d, 2K), 5,2 (d, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (i», 10H)a 5# Reakcje prowadzono w temperaturze 40-45° przez 30 minuti 6* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w niskiej temperaturze sto¬ sujac jako eluent CH2Cl2/MeOK/HOAc w stosunku 96,55:1,15:2,3 obji/obji/obj* 7* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,1 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 2K), 4,75 - 5,0 (2d, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (m, 10H)i 8« Reakcje prowadzono w temperaturze 40-45° przez 10 minut* Nastepnie dodano 10% wag./obji roztwór wodny MeHCO^, aby roztwór doprowadzic do pH 7 i zebrano zólty osad, który przemyto woda i wysuszono• 9. Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w niskiej temperaturze sto¬ sujac C^C^/MeOH/HOAc w stosunku 98:1:1 obj./obji/obj* jako eluent* 10i Produkt mial nastepujace widmo .NMR w d6DMS0 + CD^COCD: 1,7 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 2,4 (u, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (s, 10H)*132 587 43 11 ? Reakcje prowadzono w mieszaninie MeOH/THF w stosunku 1:1 obj*/obj* przez 6 godzin w tem¬ peraturze 45° * 12* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac C^Clg/MeOH/HOAc w stosunku 96:2:2 obj*/obj*/obj* jako eluent* 13* Produkt mial widmo IR (KBr) \p cm"1: 1780f 1725, 1660* 14* Produkt mial nastepujace widmo WR w dgEHSO: 1,9 (s, 3H)9 3,6 (s, 2H), 4,6 (d, 1H)9 4,9 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 15H)* Przyklad XXII* Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpo¬ wiedni ester dwufenylometylowy lub iII-rz*-butylowy jako material wyjsciowy i otrzymano naste¬ pujace zwiazki o wzorze 82, w którym R i Fr2 maja znaczenie podane w tablicy 44*' Tablica 44 I—7 wzór 24 | CHgOCOCH^ | CHgOCOCHj | CH20C0CH3 | CHgOCOC^ l !P OH C02H F CF3 CHgOH Uwagi | n2,3,4 5,6,7,8 9,2,7,10 11,2,12,13 | H|2,7,14 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anlzol w stosunku 3:2 obj*/obj* 2* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 10 do 35 minut* 3* Mieszanine reakcyjna odparowac i pozostalosc rozpuszczono w minimalnej ilosci MeOH i CH2CI2 i wytracono produkt eterem naftowym* 4* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSC: 3,7 (m9 2H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,5 - 7,3 (m, 3H), 7,85 (d, 1H)* 5* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen w stosunku 4:3 obj*/obj* 6* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 1 godzine* 7* Jak w Uwadze 3, lecz stosowano eter zamiast eteru naftowego* 8* Produkt w postaci trójfluorooctanu aial nastepujace widmo JMl w d^DKSG + CD^C^O: 2,05 (s, 3H)f 3,3 - 3,6 (q, 2H), 4,6 - 5,05 (q, 2H), 5,24 (dt 1H), 5,84 (d^ 1H), 7,3^(d, 1H), 7,8 (m, 2H). 9. Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 2:1 obj^/obj* 10* Produkt w postaci trójfluotorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,04 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,72 - 5,1 (q, 2H), 5,28 - 5,82 (q, 2H), 6,7 - 7,5 (m, 3H), 9,05 (a, 1H)* 12* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anlzol w stosunku 5:1 obj*/obj* 12* Produkt oczyszczano przez wytracenie z GH2&2 neksanem* 13* Produkt w post&ai trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 2,1 (s, 3H), 3,7 (q, 2H), 4,80 - 5,12 (q, 2H), 5,34 - 5,90 (q, 2H), 7,4 - 7,8 (m, 3H)* 14* Produkt w postaci bromowodorku mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 2,04 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,71 - 5,03 (q, 2H), 5,25 - 5,80 (q, 2H), 6,9 - 7,25 (m, 3H)* Material wyjsciowy stosowany w powyzszym procesie mozna otrzymac powtarzajac ostatnia czesc przykladu I, V lub X (reakcja odpowiednio podstawionej ortofenylenodwuamlny z odpowiednim 7-kIwu- bromometylenoamlno-3-podstawionym-cef-3«emo-4-karboksylanem dwufenylornetylu lub III-rz*-butylu)* Tak otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 83, w którym R , R^2 i r" maja znaczenie podane w tablicy 45*44 132 587 Tablica 45 r—^~ wzór 24 [ CHgOCOC^ I CHgOCOCHj | CH20C0CH3 I CH2OCOCH3 R i OH Co2C^Ho-III«rz* F CF3 CH^OH ~^r— CHP^ III-nut^Hg CHPh2 CHFt^ CHRig UWagi ^ 1,2.3,4,5 1,6,3,7,8 j 1,6,3,7,9 1,6,3,10,11 j 1,2,3,12,15 I Uwagi: 1. Reakcje prowadzono w bezwodnym THF* 2. Reakcje prowadzono przez 1 godzine w temperaturze pokojowej* 3* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym* ki w procesie chromatografii jako eluent stosowano Cl^d^MeOH w stosunku 98:2 obj*/obj« 5# Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 3,7 (q, 2H), 3,96 (sf 3H), 4,22 (m, 2H), 5,24 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,4 - 6,7 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 10H), 8,7 (mf 1H)i 6i Reakcje prowadzono przez 20 godzin w temperaturze pokojowej; 7i W procesie chromatografii jako eluent stosowano CH2Cl2/MeOH/HOAc w stosunku 98:1:1 obj;/ obj;/obj» 8* Produkt mial nastepujace widmo NMR w CD^OD: 1,5 (2s, 18H), 2,1 (s, 3H), 3,35 - 3,84 (q, 2H)f 4,65 - 5,15 (q, 2H)f 5,12 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,85 (m, 2H). 9i Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 1,95 (s, 3H), 3,58 • 3,78 (q, 2H), 4,68 - 4,86 (q, 2H), 5,34 - 5,92 (s, 2H)f 6,96 (s, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 13H), 8,48 (m, 1H)* 10* V procesie chromatografii jako eluent stosowano CI^Cl^EfcOAc w stosunku od 8:2 do 7:3 obji/obj* 11. Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 1,95 (a, 3H), 3,48 - 3,73 (q, 2H), 4,66 - 4,92 (q, 2H), 5,3 - 6,0 (q, 2K), 6,9 (m, 1H), 7,3 (m, 13H)* 12* W procesie chromatografii jako eluent stosowano CI^Cl^MeOH/HOAc w stosunku od 96:2:2 do 91:6:3 obj*/obj*/obj* 13# Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6l*iS0: 1,97 (s, 3H), 3,50 - 3,74 (q, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,65 - 4f9 (q, 2H), 5,1 - 5,93 (q, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,38 (m, 14H)* Stosowany powyzej 3,^-dwuaminobenzeno-1-karboksylan Ill-rz.-butylu otrzymano nastepujaco: Do zawiesiny 3,4 g kwasu 3,4-dwuaminobenzoesowego w 100 ml dioksanu i 10 ml stezonego Ho30/ w temperaturze 0° dodano 50 al izobutylenu* Mieszanine wytrzasano przez 20 godzin w autoklawie w temperaturze pokojowej, a nastepnie wylano do 200 ml wody. Wartosc pH uzyskanej mieszaniny do¬ prowadzono do 10 i ekstrahowano trzykrotnie CHC1,* Polaczone ekstrakty wysuszono i zatezono otrzymujac 2,5 g 3,4~dwuaminobenzeno-1-karboksylaau IIl-rz*-butylu, który stosowano bez dalsze¬ go oczyszczania* Przyklad XXIII. Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpo¬ wiedni ester III-rz*butylowy jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 82f w którym R i R5 maja znaczenie podane w tablicy 46* Tablica 46 - -njz— I ^2 I h3H2 | NHC0CH3 : ^~ ~ CH3 CH20C0CH3 CH20C0CH, Uwagi 1,2,3,4 1,2,3,5 1,2,6,7 '_"__] Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol* 2* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 1,15 do 2,5 godziny*132 587 45 3* Mieszanine reakcyjna odparowano do sucha, rozpuszczono w minimalnej ilosci MeOK/Ct^C^ i wytracono eteres* 4« Produkt w postaci dwutrójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSG: 2,06 (s, 3H), 5,15 - 5f60 (q, 2H), 6,6 - 7,2 (m, 2H), (rezonans 2 protonów byl zasloniety przez rozpusz¬ czalnik) • 5* Produkt w postaci dwutrójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DKSO: 2,02 (s, 3H), 3,6 (q, 2H), 4,75 - 5,05 (q, 2H)f 5,25 - 5,78 (qf 2H)t 6,5 - 7,3 (m, 3H)* 6» Powstaly dwa produkty, z których wyodrebniono tylko jeden po procesie oczyszczania opisa¬ nym w Uwadze 3* 7i Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,1 (s, 6H), 3,4 (m, 2H), 4,76 - 5,08 (q, 2H), 5,27 - 5,90 (q, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 9,84 (s, 1H)a Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie nozna otrzymac nastepujaco: Stosujac odpowiedni p-toluenosulfonian 3-podstawionego-7*amino-cef-3*emo-4-karboksylanu III-rzi-butylu i 2-chloro-5-nitrobenzimidazol, otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 84, w którym R ma znaczenie podane w tablicy 47« Tablica 47 I 51 1 CH3 1 CK20C0CH3 Uwagi | 1 I 2 Uwagi: 1# Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa chromatografie, eluujac kolumne CHgClg/EtOAc/ MeOH w stosunku 30:70:0,2 obj*/otji/obj« usuwajac pozostajacy 2-chloro-5-nitrobenzimidazol przez dodanie CH2CI2 i przesaczeniei Otrzymany zwiazek mial nastepujace widmo NMR w CDCI3 ? CD30D: 1,55 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,2 - 8,5 (m, 3H)i 2i Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa chromatografie, eluujac kolumne C^C^/EtOAc w stosunku 70:30 obj#/obj«, a nastepnie przez usuniecie nadmiaru 2-chloro-5-nitrobenzimi- dazolu przez dodanie ClUC^t przesaczenie i zatezenie fazy organicznej i Zwiazek mial na¬ stepujace widmo I?. lP caf1: 1770, 1720, 1535.Grupe nitrcwa mozna nastepnie przeksztalcic w grupe aminowa lub acetyloaninowa, otrzyrcujac zwiazki o wzorze 55, w którym R i R" maja znaczenie podane w tablicy ^» Tablica US i—¦?» : I ™h.I ^2 Inhcoch^ R1 CH3 C^OCOCHj CHgOCOCH^ Uwagi1 1 I 2 3 ¦ J Uwagi: 1# Produkt otrzymano nastepujaco: do roztworu 0,21 g 3-oetylo-7-/5-nitroberi2imidazol-2-ilo/ aminocef-3-emo-4-karboksylanu Ill-rz.-butylu w 3 ml THF i 3 ml MeOH w temperaturze 0° do- dano 6 równowazników 15* wag./obj* wodnego roztworu TiCl,» Do mieszaniny dodano 0,756 g NaHCO* i pH doprowadzono do wartosci 7 za pomoca 10* wagi/obj» wodnego roztworu wodorowe- glanu sodu. Osad zebrano i oczyszczono przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CHgC^/MeOK/HOAc w stosunku 97:1, 5:1t5 obji/obji/obj* jako eluent.46 132 587 Zwiazek mial nastepujace widna* NMR w d6DMSO: 1,5 (sf 9H), 2f0 (sf 3H), 5,15 - 5,75 (q, 2H), 6,2 - 6,9 (m, 3H), (rezonans 2H zasloniety przez rozpuszczalnik)* 2» Rrodukt otrzymano w procesie podobnym do opisanego w Uwadze 1, stosujac 3-acetoksymetylo-7- /5-nitrobenzii^dazol-2-ilo/»aminoc*f«3-^ao--4-karboksylan III-rz«-butylu* Produkt oczyszczono przez niskotemperaturowa chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac CJ^C^/MeOH/HOAc w stosunku od 97:2:1 do 78:14:8 obj*/obj./obj* Jako eluent* Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6DMS0: 1,5 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,55 (q, 2H), 4,6 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,1 - 6,9 (m, 3H)i 3* Produkt otrzymano nastepujaco: do roztworu 0,521 g kwasu 3~acetoksymetylo-7-/5-aminobenziini- dazol-2-ilo/aminocef^3^mo-4-karboksylowego w 100 al CHgC^ i 2 ml CH,C00H dodano 1 równowaz¬ nik bezwodnika octowego* Mieszanine mieszano krótko w temperaturze 0°, nastepnie zateiono i pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym w temperaturze -20° stosujac Cl^C^/MeOH/HOAc w stosunku 96:2:2 obJ*/obJ*/obJi Jako eluent* Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6EMS0: 1,55 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,2 - 5,6 (q, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 9,6 (m, 1H)* Przyklad XXIV* Powtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpo¬ wiedni ester dwufenylometylowy lub Ill-rz.butylowy Jako material wyjsciowy i otrzymano naste¬ pujace zwiazki o wzorze 86, w którym R55 ma znaczenie podane w tablicy 49* Tablica 49 ^ I ^2 N3 | NHCOCH, I NHCO-CH-Ph / NH-COCHgNJ^ Uwagi | 1,2,3,4 5,6,7 - 5,6,8 1,2,3,9 10,2,6,11 I Uwagi: 1# Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol* 2* Reakcje prowadzono w temperaturze otoczenia przez 20-40 minut» 3i Produkt oczyszczano przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i wytracenie produktu z roztwo¬ ru w SLiriimalnej Ilosci MeOH aterenu 4* Produkt w postaci uwodnionego dwutrójfluorooctanu mial nastepujace widmo NKR w d^2MS0: 2,01 (s, 3H), 3,55 (m, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,68 i 5,01 (q, 2H), 5,22 i 5,85 (q, 2H), 7,4 - 7,7 (m, 3H)i 5i Roztwór estru dwufenylometylowego w anizolu ochlodzono do temperatury 0° i dodano TFA, mieszanine pozostawiono, aby temperatura wzrosla do temperatury otoczenia i w tej tempera¬ turze pozostawiono na 0,5 godziny* 6* Produkt oczyszczono przez odparowanie mieszaniny reakcyjnej i wytracenie pozostalosci z roz¬ tworu w minimalnej ilosci CHpClp/MeOH eterem* 7. Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d$DMS0: 2,1 (s, 3H), 3,66 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,8 i 5,11 (q, 2H),.5,33 i 5,87 (q, 2H), 7,0 - 7,5 (m, 3H). 8i Produkt w postaci trójfluorooetanu mial nastepujace widmo NMR w d5DMS0 ? CD^CKUD: 1,88 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,48 i 3,6 (q, 2H), 4,3 (s, 2H), 4,7 i 5,05 (q, 2H), 5,23 (df 1H), 5,76 (d, 1H), 6,90 - 7,4 (s, 3H)i132 587 47 9. Zwiazek mial nastepujace widmo: IR (KBr) \? ca"1 1775, 1670 ca""1 i NMR w d6DMS0: 2f02 (s, 3H), 3,54 (e, 2H), 4,17 - 4,4 (a, 2H)f 4,7 i 5,05 (q, 2H), 4,90 (s, 1H), 5,18 (df 1H), 5,82 (d, 1H), 6,7 - 7,6 (m, 8H), 8,65 (mf 1H)* 10* Reakcje prowadzono w TFA* 11 ^ Produkt w postaci dwutrójfluorooctanu mial nastepujaca widmo NNR w dgDMSO ? CD3CO2D: 2,05 (s, 3H), 3,0 - 4,0 (m, 4h), 3,6 (m, 4H), 4,37 (mf 2H), 4,7 i 5,0 (q, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,8 - 7,3 (m, 3H).Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: najpierw otrzymano podstawione ortofenylenodwuaminy o wzorze 87, w którym R55 ma znaczenie podane w tablicy 50* Tablica 50 ^ [ NH-cZ-OZ-OC^Hg-III-rzl N3 ¦ wzór 38 I -NH-C/»0/-CH2NH-C/-0/-0C4H9-III-rZi * i i i i Uwagi| 1 I 2,3 2,4,5,6 2,4,7,8 Uwagi: 1* Do mieszanego roztworu 0,5 g 1-amino-2-nitro-4-cyjanobenzenu w 20 ml THF ochlodzonego do temperatury 10° dodano 6 równowazników roztworu ^2% w THF* Mieszanine pozostawiono, aby temperatura wzrosla do temperatury otoczenia, mieszanie kontynuowano 2 godziny, a nastepnie mieszanine potraktowano MeOH i roztworem Hd w MeOH* Mieszanine zatezono, potraktowano 10# wag,/obj# wodnym roztworem MeOH i ekstrahowano trzykrotnie eterem* Po wysuszeniu i zateze- niu otrzymano 0,35 g 1-amino-2-nitro-4~aminometylobenzenu* Do mieszanego roztworu tego zwiazku w 10 ml suchego dioksanu dodano 0,258 g 2-/lII-rz*bu- toksykarbonyloksyamino/-2-fenyloacetonitrylu* Po 20 godzinach w temperaturze otoczenia, mie¬ szanine zatezono i pozostalosc oczyszczono przez chromatografie na zelu krzemionkowym sto¬ sujac jako eluent CH2^o/e^er v stosunku 90:10 obj*/obj* otrzymujac 1-amino-2-nitro-4-III- rz.butoksykarbonylcaininometyloberizen* 0,2 g tego zwiazku poddano uwodornieniu w mieszaninie THF/etanolf przy cisnieniu atmosfer- r/cznym w obecnosci 10?o wagi/wagi Pd/C, otrzymujac 0,18 g 1,2-dwuamino-4lII-rz*butoksykarbo- r.yloarninometylccenzenu. 2* Do roztworu 20 g alkoholu 3,4-dwunitrobenzylowego i 15,4 al trójetyloaminy w CH2Cl2 w tempe¬ raturze 0° dodano 8,5 ml chlorku metanosulfonylu* Po 1 godzinie w temperaturze 0° mieszanine reakcyjna przemyto zimna woda, nastepnie zimnym* wodnym 2N roztworem HC1 i zobojetniono wod¬ nym 5% wag*/obj* NaHCO^. Roztwór wysuszono nad MgSO^ i zatezono otrzymujac 25.5 g oleistego produktu, którego widmo IR (film) \? cm"1 bylo nastepujace: 1550, 1370, 1360, 1180. 3. Zwiazek otrzymany w Uwadze 2 (3 g) zmieszano z 15 ml dioksanu, 5 ml wody i 0,85 g azydku sodu i mieszanine ogrzewano do temperatury 35-40° przez 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna ochlodzono do temperatury 0° i dodano do niej 18 równowazników TiCl* v roztworze wodnym.Mieszanine pozostawiono, aby temperatura wzrosla do temperatury otoczenia, zatezono pod próz¬ nia, nastepnie zobojetniono w temperaturze 0° stezonym NH^OH* Odsaczono Ti02, przesacz ek¬ strahowano 2tOAc, wysuszono nad MgSO^ i zatezono otrzymujac surowa próbke 1,2-dwuamino-4- azydometylobenzenu, który mial nastepujace widmo IR (film) V? cm , 3300-3450, 2100. 4* V cisnieniowym naczyniu zawieszono zwiazek otrzymany w Uwadze 2 (10 g) w 400 ml MeOH nasy¬ conego NH^ (400 ml) i mieszanine wytrzasano w temperaturze 0° przez 20 godzin* Po przesa¬ czeniu i czesciowym zatezeniu przesaczu, mieszanine potraktowano w temperaturze 0° 12% wag*/ obj* roztworem HCl w eterze* Po przesaczeniu i przemyciu eterem otrzymano 5,2 g chlorowe-k8 132 587 dorku 1,2-dwunitro-4-aminoraetylobenzemu Walna zasade otrzymano przez zalkalizowanie wod¬ nego roztworu chlorowodorku do pH 10, ekstrahowanie EtOAc, wysuszenie fazy organicznej nad Y^COj i zatezenie* 5* Wolna zasade otrzymana w Uwadze 4 (1,2 g) dodano do mieszanej mieszaniny 1,5 g N-III-rz* butyloksykarbonylo/-DL-fenyloglicyny, 10 ml suchego CH^CO^t 15 ml suchego THF i 1,5 g 1-eto- ksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dwuhydroksychinoliny 4 Po 1,5 godziny mieszanine zatezono, pozo¬ stalosc rozpus2czono w CHgC^ i roztwór przemyto wodnym 2H roztworem HC1, 5% wag,/obj, wod¬ nym roztworem NaHCO*, wysuszono nad MgSO^ i zatezono; Pozostalosc oczyszczono przez chroma¬ tografie na zelu krzemionkowym stosujac StOAc/cykloheksan w stosunku 1:1 obj,/obji jako «lu- ent otrzymujac 2,1 g produktu, 6, Roztwór zwiazku otrzymanego w Uwadze 5 (1,8 g) w 30 ml etanolu poddano uwodornieniu przez 1,5 godziny przy cisnieniu atmosferycznym za pomoca 0,1 g katalizatora Pt02» Mieszanine prze¬ saczono i przesacz odparowano otrzymujac 1,4 g pochodnej ortofenylenodwuaminowej, która sto¬ sowano bez dalszego oczyszczania, 7i Powtórzono proces opisany w UWadze 5 stosujac N-III-rz#-butyloksykarbonylo/glicyne zamiast N-/III-rzwbutyloksykarbonylo/-DL-fenyloglicyny• 8, Produkt otrzymany w UWadze 7(2g)w15ml THF i 30 ml etanolu poddano katalitycznemu uwodor¬ nieniu (10% W/C) przy cisnieniu atmosferycznym przez 3 godziny* Po przesaczeniu i zatezeniu otrzymano 1,5 g lepkiego oleju. Zwiazek stosowano bez dalszego oczyszczania; Nastepnie pow¬ tórzono ostatnia czesc przykladu I, V lub X stosujac odpowiednio podstawione ortofenyleno- dwuaminy i 7-dwubromometylenoamino-3-acetoksymetylocef-3-emo-4-karboksylany dwufenylometylu lub III-rz,-butylu* Jeden z produktów tej reakcji poddano takze dalszym przeksztalceniom che¬ micznym, otrzymujac nastepujace zwiazki o wzorze 89, w którym R56 i ??' maja znaczenie poda¬ ne w tablicy 51• Tablica 51 r ¦ m t ¦ ¦ i ¦ |-NH-C/=0/-OC4H9-III-rz ? N3 I NHCOCHj wzór 3e I -NH-C/-0/-CKo.\,HC/»0/-0C/.Kq- I -III=rzi ' I r^57 ' CHPh2 CHJfcg CHPh2 ^ CHPh9 Ill-rz.-C^ Uwagi] 1f2,3,4 5,2,6,7 8,9 1,2,3,10 1,11,12,13,14 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w suchym THF* 2« Reakcje prowadzono przez 20 godzin w temperaturze otoczenia* 3* Produkt oczyszczano przez niskotemperaturowa, niskocisnieniowa chromatografie, eluujac ko¬ lumne CHgClg/MeOH/HOAc w stosunku 98:1,3:0,7 obj*/obji/obj, 4* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgEMSO: 1,4 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,66 i 4,92 (q, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 13H)i 5, Reakcje prowadzono w mieszaninie MeOH/THF w stosunku 1:10 obj,/obj, 6i Jak w Uwadze 3, przy stosunku rozpuszczalników 995:4:1 obj,/obj,/obji 7, Produkt mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,0 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,71 - 4,97 (q, 2H), 5,37 - 6,0 (q, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,1 -7,6 (m, 13H), 8i Do roztworu zwiazku z Uwagi 7 (0,47 g) w 20 ml etanolu i 10 ml dioksanu dodano 0,2 g tlenku platyny i mieszanine poddano uwodornieniu w temperaturze otoczenia przy cisnieniu atmosfe¬ rycznym przez 3 godziny. Usunieto katalizator i mieszanine zatezono otrzymujac 0,42 g zwiazku posredniego o wzorze 89, w którym R56 oznacza grupe ^a R^7 oznacza grupe CHHi2*132 587 49 9* Ten zwiazek posredni rozpuszczono w suchym Clr^C^ * doda&o 1 równowaznik bezwodnika octo¬ wego* Mieszanine pozostawiono, aby reagowala w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu* Mieszanine reakcyjna potraktowano Jak w Uwadze 6 i ostateczny produkt dalej oczyszczano przez wytracenie z CHgC^/MeOH eterem* Produkt byl mieszanina izomerów A3 i AZ* Widmo NMR izomeru A3 w dcDMSO: 1,87 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,57 (m, 2H)f 4,3 (q, 2H), 4,7 i 4,53 (q, 2H), 5,35 i 5,90 (qt 2H), 6,95 (s, 1H), 7,4 (s, 13H), 8,35 (a, 1H)* 10* Produkt mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 1,36 (s, 9H), 1,90 - 1,98 (2s, 3H), 3,62 (m, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,3 (d, 2H), 4,68 i 4,93 (qf 2H), 5f15 (d, 1H), 5,30 i 5,88 (q, 2H), 6,91 (a, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 18H), 8,45 (m, 1H)* 11* Reakcje prowadzono 7 godzija w temperaturze otoczenia* 12* Jak w Uwadze 3, przy stosunku rozpuszczalników 990:3:5 obJ*/obJ*/obJ» 13* Zwiazek oczyszczano dalej przez wytracenie z minimalnej ilosci roztworu CJ^C^/MeOH eterem* 14* Produkt mial nastepujace widmo NMR w d6EWS0: 1,35 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,6 (», 4H), 4,3 (dd, 2H), 4,63 i 4,94 (q, 2H), 5,2 i 5,85 (q, 2H), 6,7 - 7,1 (a, 4H), 8,05 (a, 1H)* Przyklad XXV* R?wtórzono proces opisany w przykladzie I lub VII stosujac odpowied¬ ni ester III-rz*-butylowy Jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 86, w którym r" ma znaczenie podane w tablicy 52*' Tablica 52 —&— | CN I C0NH? Uwagi] 1*2,3 | \ *A5 j Uwagi: 1* Reakcje prowadzono przez 2,25 godziny w mieszaninie TPA/anizol w stosunku 1:1 obJ*/obJ* w temperaturze pokojowej* 2* Mieszanine reakcyjna odparowano i pozostalosc wytracono z Cl^C^/MeOH eterem* 3* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,03 (s, 3H), 3,42 i 3,67 (q, 2H), 4,01 (s, 2K), 4,71 i 5,01 (q, 2H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,90 - 7f*5 (m, 3H). 4# Reakcje prowadzono przez 1,5 godziny w temperaturze otoczenia w TFA. 5* Produkt w postaci trójfluorooctanu mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,07 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 3,0 - 4,0 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,65 - 7,45 (m, 7H* Materialy wyjsciowe stosowane w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Roztwór 6 g 1-amino-2-nitro-4-cyJanometylobenzenu w 100 ml etanolu poddano uwodornieniu przez 1,5 godziny przy cisnieniu atmosferycznym w obecnosci 3,6 g 10# wag*/wag* Pi/C* Usu¬ nieto katalizator i odparowano rozpuszczalnik otrzymujac 1,2«dwuamino«4^cyJanometylobenzen, który stosowano bez dalszego oczyszczania* Do 1,03 g 1,2-dwuamino-4~cyJanometylobenzenu powoli dodawano 7 ml stezonego kwasu siar¬ kowego* Mieszanine ogrzewano w temperaturze 90° przez 90 minut, a nastepnie wylano do 50 ml wody z lodem i pH doprowadzono do wartosci 8 za pomoca NaOH* Osad, który utworzyl sie po ochlo¬ dzeniu odrzucono i faze wodna zatezono do 3ucha* Pozostalosc ekstrahowano acetonem, ekstrakty zatezono i poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac C^C^/JfeOH w stosunku od 9:1 do 8:2 obJ*/obJ* otrzymujac 0,65 g 1,2-dwuamino-4-karbamoilometylobenzenu, który stosowano bez dalszego oczyszczania*50 132 5S7 Powtórzono ostatnia czesc przyklada I stosujac odpowiednie ortofenylenodwuaisiny i 7-di- bro»etyloa»ino-3-acetoksyffliityloc@f«3«eHO<«karboksylan III~rz*butyltt jako materialy wyjsciowe*' Otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 90, w którym R*8 ma znaczenie podane w tablicy 53* Tablica 53 ^—— | CN l CONHg UwagiJ | 1t2f3f4 1,5,6,7,6 | Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w suchym THF* 2i Reakcje prowadzono przez 5 godziny w temperaturze otoczenia* 3* Produkt oczyszczano przez chromatografie w niskiej temperaturze na zelu krzemionkowym sto¬ sujac C^O^/McOH/HOAc v stosunku 95:4:1, a nastepnie 97:2,5:0,5 obj*/obj*/obj* jako eluent* 4* Produkt mial nastepujace widmo HMR w CDjOD: 1,53 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,38 i 3,67 (q, 2H), 3*88 (s, 2H), 4,72 i 5,06 (q, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,8 - 7,4 (m, 3H) i tempera¬ ture topnienia 116° (z rozkladem)* 5* Reakcje prowadzono przez 20 godzin w temperaturze otoczenia* 6* Jak w Uwadze 3, przy stosunku rozpuszczalników 93:5l7 obj*/obj*/obj* 7* Zwiazek oczyszczano dalej przez wytracenie z roztworu MeOH eterem*' 8* Produkt mial nastepujace widmo IR/KBr/ \? cm"1, 1780, 1720, 1660, 1575*' Przyklad XXVI* Powtórzono proces opisany w przykladzie I stosujac jako material wyjsciowy 7-/imidazol-2»ilo/-3-acetoksymetylocef^3-emo-4-karboksylan dwufenylomatylu i otrzy¬ mano nastepujacy zwiazek o wzorze 91* Uwagi: 1* Reakcje prowadzcie przez 1 godzine w temperaturze otoczenia, w mieszaninie anizol/TFA w stosunku 3:1 obj*/obj* Produkt rozpuszczono w minimalnej ilosci CHgO^/MeOH i wytracono mieszanine eteru i heksanu* Produkt mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO + CF,C00D: 2,0 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2 (s, 2H)a Material wyjsciowy stosowany w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Do mieszanego roztworu 7-/l-hydinDksy-2-imidazolin-2-ylo/-amino-3-acetoksymetylocef-3-ezno- -4-karboksylanu dwufenylometylu (otrzymanego w procesie podobnym do opisanego w przykladzie XIII) (0,174 g) w 1,5 ml CH2Cl2 w temperaturze -40° dodano 98 mg p-tolueno-sulfonianu 2-fluorc- -1-metylopirydyniowego, a nastepnie 147 yul swiezo przedestylowanej trójetyloaminy w 1 rai suchego CH2C12* *° 1 Sidzinie w temperaturze -40° dodano 90 JU1 TFA, mieszanine rozcienczono CHgC^, przemyto dwukrotnie woda i faze organiczna wysuszono nad MgSO^* Roztwór zatetono i pozostalosc poddano chrosaatografii w niskiej temperaturze na zelu krzemionkowym, eluujac kolumne Cl^Clg/ MeOH/HOAc w stosunki od 100:0:0 do 92:4:4 ob*/obj*/obj* Otrzymano 0,105 g 7~/imidazol«2-ilo/ amiho-3-acetoksymetylocef-3-emo-4-karboksylanu dwufenylometylu, którego widmo NMR w dgEMSO + CDjCOOD bylo nastepujace: 2,0 (s, 3H), 3,7 (s, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,3 (s, 10H)* Przyklad XXVII* Powtórzono proces opisany w przykladzie VII stosujac odpowiednie estry III-rz*butylowe jako material wyjsciowy i otrzymano nastepujace zwiazki o wzorze 12, w którym R i A maja znaczenie podane w tablicy 54* Tablica 54 ?— I CH3 I Cl^OGOCH, A< wzór 95 wzór 96 Uwagi i 1,2,3 4,2,5 |132 587 51 Uwagi: 1* Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/anizol w stosunku 3:1 obj*/obj* przez 45 minut* 2* Produkt wytracono z roztworu CJ^Cl^/MeOH eterem* ? rroauKi; "croj£iuorooctan isia* nastepujace widmo MR w d^DMSO ? CD^COOD: 2,05 (s, 3H), 3,2 - 3.8 (m, 3H), 4,0 (tf 1H), 4,9 - 5,1 (», 3H), 5,45 (br, 1H), 6,8 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 4« Reakcje prowadzono w mieszaninie TFA/toluen w stosunku 2:1 obj*/obji 5* Produkt bromowodorek/trójfluoorooctan mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 1,72 (s, 8H), 2.09 (s, 3H), 3,8 - 4,0 (br, 6H), 4,7 - 5,1 (br, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9 * 7,5 (br, 3H), 8,5 (br, 1H)i Pierwszy material wyjsciowy stosowany w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Do mieszanej zawiesiny 21,2 g p-benzyloksybenzaldehydu w 400 ml metanolu w temperaturze 5° wkroplono 6,1 g nitrometaiuu Po mieszaniu przez 45 minut w temperaturze 5-10° mieszanine reakcyjna dodano do 25 ml 5N HC1 mieszajac* Uzyskany osad przemyto woda i przekrystalizowano z 400 ml etanolu otrzymujac 18,7 g 1-nitro-2-/p-benzyloksy/fenyloetylenu, *tóry mia* nastepu¬ jace widmo NMR w dgDMSO: 5,2 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,85 (d, 2H), 8,15 (s, 2H)i Zawiesine 1,275 g powyzszego nitroetylenu w 30 ml metanolu dodano do trzech równowazni¬ ków hydroksyloaminy (otrzymanej z chlorowodorku) w 10 ml metanolu* Mieszanine mieszano przez 2 godziny, odparowano do sucha i pozostalosc rozpuszczono w CHC1,/etanol w stosunku 931 obj#/obji Roztwór wysuszono MgSO^ i odparowano otrzymujac 1-hydroksyamino-1-/p-benzyloksy/fenylo-2-ni- troetan, który mial nastepujace widmo NMR w dgDMSO: 4,8 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (s, 5H)i Zawiesine 0,56 -g powyzszej pochodnej nitroetanu w 30 ml etanolu uwodorniono przy cisnieniu 3*04*10 MPa na niklu Raneya i 10# wagi/wagi Pd/C przez 18 godzin w temperaturze otoczenia* Mieszanine przesaczono, przesacz odparowano i pozostalosc rozpuszczono w Ci^CL^/eterze zawiera¬ jacym minimalna ilosc MeOH do uzyskania roztworu* Do tego roztworu dodano suchy metanolowy roz¬ twór HC1 i wytracono chlorowodorki; 1,2-dwuamlno-1-^4-hydrofc3y/fenyloetanu, który mial nastepu¬ jace widmo NMR w d^DKSO ? CI^COOD: 2,9 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 6,55 (d, 2H), 7,0 (d, 2H)* Powyzsza dwuamine, w formie wolnej zasady poddano reakcji z 7-dwumobrometylenoaminocejT- 3-emo-4-karboksylanem Ill-rz.butylu stosujac ogólny sposób opisany w drugiej czesci przykladu XIV* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluenty CHgClg/MeOH w stosunku 3:97, 5:95, a nastepnie 10:90 obji/obj. i otrzymano 3-metylo-7-/4- 4-hydroksyfenylo—2-imidazolin-2-ylo/aminocef-3-emo-4-karboksylan III-rz«butylu, który mial nastepujace widno Mtft w d^EKSO: 1,45 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 3,2 - 3,75 (m, 3H), 4t0 (t, 1H), 4,9 - 5,15 (m, 3H), 5,55 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 7,2 (d, 2H).Drugi material wyjsciowy stosowany w powyzszym procesie mozna otrzymac nastepujaco: Do roztworu 93 mg 3-acetoksymetylo-7V5--aminometylobenzimidazol-2-ilo/an:inocef-^-eEO-4- karboksylanu Ill-rz.butylu w 2 ml dioksanu i 3 al metanolu w temperaturze 20° dodano 30 mg dwumetoksyheksahydro-1H-azepin-1*ylometanu, a nastepnie trójetyloamine* Mieszanine ochlodzono do temperatury 0° i mieszano przez 30 minuti Podano 2 równowazniki HBr w metanolu i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono w minimalnej ilosci CH2&2 * wytracono bromowodorek trójetyloaminy po dodaniu eteru* Produkt oczyszczono przez chromatografie na krzemianie mag¬ nezu stosujac jako eluent C^Clg/MeOH w stosunku 98:2 obj*/obj», otrzymujac 3-acetoksymetylo~ 7-/5-heksahydro-1H-azepin-1-ylornetylenoarainometylobenzimidazol-2-ilo/aiainocef-3-emo-4-karbo- ksylan III-rzibutylu, który mial nastepujace widmo NMR w d^EMSO: 1,63 (s, 9H), 1,7 (s, 8H), 2,17 (s, 3H), 3,3 - 4,0 (br, 6H), 4,67 (s, 2H), 4,75 (dt 1H), 5,1 (d, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 6,8 - 7,5 (m, 3H), 8,43 (s, 1H).52 132 587 Przyklad XXVIII* Powtórzono proces opisany w przykladzie VII stosujac Jako mate¬ rial wyjsciowy 7-/4-ejaino»etylo-2«imidazoliii-2-ylQ/«aj^ III- rz*butylu* Produkt oczyszczano przez wytracenie z CHgd^ eterem ^ otrzymano dwufluorooctan kwa¬ su 7V4-afldJKHaetylo-2-iaidazolin-2-yXo/am^ (50#), który mial nastepujace widmo NMR w c^O: 2,0 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 6H), 4,4 - 4,7 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)* Stosowany Jako material wyjsciowy 7V4-aminometylo-2-imidazolin-2-ylo/aiaino-3-metylQcef- 3-emo-4-karbok«ylan III-rz*butylu mozna otrzymac nastepujaco: Do roztworu 3 g 1,2-dwu-III-rzibxitoksykarbonyloamino/-3-hydroksypropanu w 2 ml trójetylo- aminy w- 30 ml CHgC^ w temperaturze 0° dodano 10 ml chlorku metanosulfenylu podczas mieszania* Mieszanie w tej temperaturze kontynuowano przez 1 godzine i nastepnie mieszanine przemyto woda* Warstwe organiczna oddzielono, wysuszono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac 2,9 g 1,2-dwu- III-rzibiitóksykarbonyloamino/-3Hnetanosulfonyloksypropanu o temperaturze topnienia 94-96° * Do roztoru 0,825 g azydku sodu w 2,5 ml wody dodano roztwór 2,34 g powyzszego metanosul- fonianu w 60 ml dwumetyloacetamidu* Mieszanine mieszano w atmosferze argonu w temperaturze 60° przez 7,5 godziny, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik* Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu, przemyto woda i wysuszono, a nastepnie odparowano rozpuszczalniki Pozostalosc poddano chromatografii na zelu krzemionkowym stosujac Jako eluent CHgO^/eter w stosunku 50:50 obj./obj* otrzymujac 1,2-dwu-III-rz#b\itoksykarbonyloaHiino/-3-azydopropanf który mial nastepujace widmo *MR w CDC13: 1,45 (s, 18H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,65 - 4,1 (a, 1H), 4,75 - 5,3 (br, 2H)* Do roztworu 1,15 g powyzszego azydku w 10 ml anizolu w temperaturze 0° wkroplono 5 ml TFA* Mieszanine mieszano przez 15 minut w temperaturze 0°, nastepnie przez 1 godzine w temperaturze otoczenia* Odparowano rozpuszczalnik i pozostalosc roztarto z mieszanina eteru/eteru naftowego i otrzymano 1,1 g dwutrójflurooctanu wolnej dwuaainyV Do roztworu 1,029 g powyzszej dwuaminy w 3 ml metanolu dodano 0,324 g metanolanu sodu* Po mieszaniu dodano 37 ml THF, a nastepnie 1,32 g 7-dwubromometylenoamino-3-metylocef-3-emo-4-kar* boksylanu III*-butylu* Mieszanine mieszano przez 2 godziny, odparowano rozpuszczalnik i pozos¬ talosc rozpuszczono w minimalnej ilosci C^Clg, po czym produkt wytracono z mieszaniny eteru/ eteru naftowego* Produkt oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac naj¬ pierw Cfr^CH^/eter w stosunku 1:1 obJ*/obJ*, a nastepnie rozpuszczalnik zawierajacy zwiekszaja¬ ca sie ilosc od 1% do 6% obj*/obj* metanolu* Tak otrzymano 7-/4-azydometylo-2-imidazolin-2-ylo/ amino-3-metylocef-3-enao-4-karbok3ylan III-rz*butylu Jako uwodniony; bromowodorek, który mial nastepujace widmo IJMR w CDCl^ + CH-jOD: 1,45 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,4-4,1 (mt 7K), 5,1 (d, 1H), 5,35 (d, 1H).Roztwór lil mg powyzszej pochodnej azydometylowej w 2 al etanolu i 1 ml chloroformu uwcdor- —i niono przy cisnieniu 3,04*10 MPa przez 20 godzin w temperaturze otoczenia w obecnosci Pt02* Katalizator usunieto przez dekantacje, odwirowanie i przesaczenie przez drobnoporowaty filtr, a nastepnie odparowano rozpuszczalnik* Tak otrzymano 7-/4-aminometylo-2-imidazolin-2-ylo/amino- -3-metylocef-3-emo-4-karboksylan III-rz*butylu Jako chlorowodorek/bromowodorek, który mial na¬ stepujace widmo NMR w CDC13 ? CI^OD: 1,45 (s, 9H), 2,05 (s, 3K), 3,0 - 3,8 (mf 7H), 5,1 (d, 1H), 5,35 (d, 1H)* Przyklad XXIX* Powtórzono proces opisany w przykladzie VII stosujac tylko TFA w tem¬ peraturze 0° i Jako material wyjsciowy 7^/l-metoksybenzimidazol-2-ilo/amino-3-metylocef-3*emo- -4-karboksylan III-rz*butylu i otrzymano kwas 7-*/l-metoksybenzimidazol-2-ilo/amino-3-metylocef- 3-emo-4-karboksylowy Jako uwodniony trójfluorooctan (69*), który mial nastepujace widmo NMR w d^DMSO: 2,10 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,72 {s, 3H), 5,23 (d, 1H), 5,67 (d, 1H), 7,18 - 7,58 (m, 4H)* Stosowany Jako material wyjsciowy 7-/l«metoksybenzimidazol-2-ilo/amino-3-metylocef-3-emo- " -4-karboksylan III-rz*-butylu mozna otrzymac nastepujaco:132 587 53 Mieszanine 1,48 g 1-motoksybenzimidazolu i 2,27 g c<-bromoizobutylofenonu v 6 ml toluenu ogrzewano przez noc pod chlodnica zwrotna* Mieszanine ochlodzono i zebrano 1,0 g wytraconego osadu* Mieszanine 0f75 g osadu i 0,54 g 7*^sdno-3«Hnetylocef-3-eiBc^-4«karboksylanu III-rz*-buty- lu w 4 ml metanolu mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 dni* Dodano 25 ml CHgCl^ roztwór przemyto wodnym roztworem NaKC&z, woda i solanka i wysuszono nad MgSO^* Odparowano rozpuszczal¬ nik i pozostalosc oczyszczano przez chromatografie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent eter/CHgtn^ w stosunku 1:1 obJ*/obJ* i otrzymano 7-/l-metoksybenzimidazol-2-ilo/amino-3-mety- locef-3-emo-4»karboksylan Ill-rz*butylu, który stosowano bez dalszego oczyszczania* Przyklad XXX* Postepujac w sposób opisany w przykladach I-VII otrzymano z odpo¬ wiednich zwiazków wyjsciowych nastepujace produlcty o wzorze 97 (tablica 55): Tablica 55 R* " wzór 98 [ C^OCOCH^ [ CH2OCOCH3 wzór 99, wzór 100 I wzór 92 wzór 101 wzór 93 wzór 94 I CI^OCOCH^ I wzór 102 wzór 103 wzór 104 ! ? , H ! COOH C02C2H5 H H H H H H HOCHgCHgCHg HOCHgCHgCHg H0CH2CH2CH2 H Uwagi 1 I 2 ] 3 | i * I 5 | 6 | 7 I 8 I 9 I 10 j 11 i 12 I 13 J Uwagi: 1* NMR w.d6DMS0: + CE^COCD: 3,52 (d, 1H), 3,79 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,12 (d, 1K), 5,58 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 9,^9 (s, 1H). 2. NMR w d6DMSO + CD5C02D: 2,03 (s, 3H), 3,43 - 3,6 (q, 2H), 4,72 - 5,0 (q, 2H), 5,16 (3, 1H), 5,71 (d, 1H)f 7,24 (s, 1H). 3* NMR w dgLMSO: 1,22 (t, 3H), 2,03 (s, 3H), 3,32 - 3,61 (q, 2H), 4,17 (q, 2K), 4,56 - 4,93 (q» 2H), 5,14 (d, 1H), 5,67 (q, 1H), 7,01 (d, 1H)f 7,28 (s, 1H)« 4* Produkt w postaci dwuwodzianu mial nastepujace NMR w E^O + TFA: 3,3 (d, 1K), 3,64 (d, 1H), 392 (d, 1K), 4,26 (d, 1H),4,59 (sf 2K), 4,93 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,25 (d, 1H). 5* Produkt w postaci soli p-toluenosulfonowej mial nastepujace NMR w d^DMSO + CD5C02D: 2,32 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,46 (d, 1K), 5,05 (s, 2H), 3,17 (d, 1H), 5,57 (df 1H)f 7,06 (s, 2H)f 7,14 (d, 2H), 7,54 (d, 2H). 6. Produkt w postaci wodzianu mial t.t 219-220° (rozkl*) i nastepujace MIR w D20 + TFA: 1,5C (i, 6H), 3,6 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 4,2 (s, 2H), 4,6 - 5,1 (m, 1H), 5,48 (d, 1K), 6,82 (s, 2H), (Jeden protory? -laktamu maskowany rezonansem }UQ)? 7* Produkt w postaci czesciowego wodzianu mial t.t 244 i nastepujace ?vMR w 1^0 + TFA: 3,03 (d, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,58 (d, 1K).f 3,78 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 6,32 (s, 2H), (Jeden pro¬ ton/3 -laktamu maskowany pr2ez rezonans t^O przy 4j6 - 4,8)i54 132 587 8* Produkt w postaci czesciowego solwatu z acetonem mial nastepujace NMR w D20 + TFA: 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,98 (d, 1K), 5,0 (q, 2H), 5,26 (d, 1H), 6,64 (s, 2H)i 9i NMRw d6EMS0 + CI^CO^: 2,05 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,36 (bs, 2H), 4,51 (t, 2H), 5,09 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,82 (s, 2H); 10# Produkt w postaci mieszanej soli p-toluenosulfonian/octan mial nastepujace NMR w d^EMSO: 1,6-1,9 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,3 - 3,7 (m, 4H), 4,9 (q, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,63 (q, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,28 (q, 2H), 8,8 (s, 1H)i 11* Produkt w postaci mieszanej soli p-toluenosulfonian/octan mial nastepujace NMR w d^DMSO: 1,6 - 1,9 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,3 - 3,7 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,70 (q, 1H), 6,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H)i' 12* Produkt w postaci mieszanej soli p-toluenosulfonian/octan mial nastepujace NMR w d^EMSO: 1,6 - 1,9 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,59 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,50 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,84 (s, 1H)* 13i NMR w d6DMS0: + CI^a^D: 3,47 (d, 1H), 3,71 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H),6,81 (s, 2H), 8,88 (s, 1H)i Przyklad XXXI* Postepujac w sposób opisany w przykladzie I lub VII i stosujac od¬ powiednie substancje wyjsciowe, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 105, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 56* Tablica 56 I *r" " CH2NH2 t C^NHCOOCl^ Cl wzór 106 wzór 107 wzór 108 j wzór 1C9 wzór 110 I wzór 11 "1 1 ^'- /vk; [ CH20C0NK2 I wzór 112 wzór 102 wzór 113 wzór 102 wzór 114 wzór 115 | CH20C0CH3 | CP^OCOC^ I *2 H H ! H H H I H H H u H H H H H H H H H r—? ' H H ' H H H I H H u H H H H C^CHOHCHg H (CH^jCHj i H H (CHgJjNHg (013)0^)2 Uwagi 1 2 ] 3 I 4 I 5 J 6 I n I 3 I 9 j :o I 11 I 12 13 | 14 ] 15 I 16 I 17 j 18 I 19 I Uwagi: 1i ¥idmo NMR w dcDMSO + CD3COOD: 3,2 - 3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,9 (s, 2H).132 587 55 2i Widno WR w dgDMSO ? CDjCOOD: 1,9 (a, 3H), 3,3 (d, 1H),' 3,55 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (sy 2H), 8,2 (a, 3H* 3* Widno NMR chlorowodorku w TFA: 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,6 (a, 1H), 6,85 (a, 2H)i 4* Widmo NMR chlorowodorku w dgDMSO: 3,8 (a, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (a, 2H), 9,11 (a, 1H*- 5# Widmo NMR w dgDMSO + TFA: 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,05 (a, 2H)i 6e Widmo NMR w d6DMS0 + TFA: 2,65 (a, 3H), 3,45 - 4,0 (», 2H),« 4,5 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (s, 2H)i 7. Widmo NMR w dgDMSO: 3,6 (s, 2H), 3,8 - 4,1 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,8 - 3,1 (m, 3H)i 8i Widjno M w D20 l TFA: 3,95 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 5,0 (br, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,2 (a, 2H), 9,0 - 9,3 (m, 2H), 9* Widno NMR w dgDMSO:* HOAc: 3,35 - 3,85 (m, 2H), 3,65 - 4,15 (m, 2H), 4,0 (a, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,35 (br, 1H), 7,0 (a, 2H)« 10* Widno NMR w D20 l pirydyna: 3,34 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,65 (d, 2H). 11i Widno NMR w dgDMSO + CDjCOOD: 3,56 (q, 2H), 4,8 (q, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 12i Widno NMR w dgDMSO ? CDjCOOD: .3,46 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,09 (a, 3H), 4,17 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,84 (a, 2H), 8,69 (a, 1H), 13* Widno NMR w dgDMSO ? CD3COOD: 1,07 (d, 3H), 2,46 (n, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,93 (a, 3H), 4,32 (br, a, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,64 (s, 1H)i 14* Widno NMR w dgDMSO + CD3COOD: 1 71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,7 (t, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,8 (s, 2H)i 15* Widmo NMR w dgDMSO + CDjCOOD: 0,9 (t, 3H), 1,1 - 1,8 (m, 4H), 2,3 - 2,5 (under HgO, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,34 (br, a, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,58 (s, 1H)i 16. Widno NMR w dgDMSO + CDjCOOD: 3,46 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,17 (a, 2H), 5,6 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,05 - 7,69 (3H)i 17# Widmo JWR w dgDMSO + CI^COOD: 2,13 (a, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), Ufk* (d, 1K), 5,06 (d, 1K)f 3,54 (d, 1H), 6,71 (s, 2H)i 18i Widmo IMR w dgDKSO + CD$CCCI3: 2,05 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 3,53 (qf 2K), 4,29 (q, 2H)/5,23 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,78 (s, 1H). 19. Widno .Nte w dgDESO + CD^COOD: 0,88 (t, 3H), 1,3 - 1,78 (12, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,24 - 2,5 (m, 2H + IttSC), 3,34 (d^ 1H), 3,62 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,57 (s, 1H)i Przyklad XXXII* Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII i stosujac odpo¬ wiedni wyjsciowy ester III-rz-butylowy, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 116, w którym podstaw¬ niki maja znaczenie podane w tablicy 57« Tablica 57 I—^ wzór 117 I wzór 118 cis-CHj trana-CH, trana-CH, I CH, r~? ¦ H H H H H CH3 r—P" H H cia-CH, ; trana-CH, trans-CH, CH3 —^ : H H / H » H H CH3 ~Uwagi | 1,2 ! 1»3 4'5 6,4,7 6,4,8 6,^,9 |56 132 587 Uwagi: 1* Produkt wyodrebniony przez wytracenie z Ct^C^/MeOH eterem* 2. Widmo NMR trójfluorooctanu w d6DMSO ? CD3COOD: 2,1 (s, 3H), 3,25 - 3,7 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5.0 - 5,3 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 4H)* 3i Widmo NMR trójfluorooctanu w &emSQ + CD3C00D: 2,1 (a, 3H), 3,3 - 3,75 (*,3H), 4,1 (t, 1H), 5.1 - 5,5 (m, 3H), 6,9 - 7,3 (m, 4H)« 4* Produkt wyodrebniony przez wytracenie z MeOH eterami 5i Produkt stanowiacy sól bromowodorek/trójfluorooctan wykazuje temperature topnienia 190°C (rozklad) i nastepujace widmo NMR w dgDMSO 4- CD^COOD: 1,1 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,32 (d, 1H)f 3,58 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)« 6i Reakcje prowadzi sie w toluenie /TFA# 7. Produkt stanowiacy sól bromowodorek/trójfluorooctan zawierajacy 2096 izomeru cis wykazuje stereochemie odpowiadajaca 1-treo-2,3-dwuaminobutanowi, temperatura topnienia 165° (rozklad), widmo NMR w dgDMSO + CD^COOD: 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (mf 4H), 5,05 (d, 1H), 5,36 (d, 1H)* 8i Produkt stanowiacy sól HBr/TFA wykazuje stereochemie odpowiadajaca d-treo-2f3-dwuaminobuta« nowi, temperatura topnienia 165° (rozklad), Widmo NMR w dgDMSO + CD^COOD: 1,2 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,35 (d, 1H)i 9# Produkt stanowiacy sól HBr/TFA wykazuje nastepujace widmo NMR w dgEMSO * CD^COOE: 1,22 (s, 12H), 2,1 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 5,1 (d, 1K), 5,35 (d, 1H)i Material wyjsciowy do powyzszego procesu mozna otrzymac powtarzajac druga czesc przykladu XIV, stosujac 3-metylo-7-dwubromometylenoamino-cef-3-emo-4-karboksylan III-rz«butylu i odpo¬ wiednie dwuaminy jako material wyjsciowy, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze 119, w któ¬ rym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 58* Tablica 58 r—rt" wzór 117 [ wzór 118 I cis-CH, trans-CH, [ trans-CK, —; | r r2 H H u \\ H z^j R H 1 H cis-CH3 trans-CH^ trans-CH* 1 R4 H K H u H CK3 r Uwagi 1 1 I 2 I 5 I - 5 I - I Uwagi: 1. Widmo NKR w CD^OD + CD^COOD: 1,5 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,3 - 3,8 (m, 3H), 4,15 (t, 1H), 5,2 - 5,4 (m, 1H), 5,15 (df 1H), 5,45 (d, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 4H)i 2. Widmo NMR w d6DMS0: 1,5 U, 9H), 2,0 (s, 3H), 3,3 - 3,7 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,1 - 5,6 (m, 3H), 6,8 - 7,2 (m, 4H); 3» Produkt otrzymany z mezo-2f3-Klwuaminobutanu wykazuje temperature topnienia 197-198°C i nastepujace widmo NMR w d6DMS0 + CDjCOOD: 1,08 (d, 6H), 1,98 (s, 3H), 3,36 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,47 (d, 1H)« 4. Produkt otrzymany z 1-treo-2f3-dwuaminobutanu, zawierajacy 2096 izomeru cis, wykazuje tem¬ perature topnienia 145° (rozklad) i nastepujace widmo NMR w d^DMSO; 1,15 (d, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,95 (s, 3H), 3,2 - 3,75 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 5» Produkt otrzymany z d-treo-2,3-dwuaminobutanu wykazuje temperature topnienia 140°C (rozklad) i nastepujace widmo NMR w dcDMSO + CDjCOOD: 1,23 (d, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,03 (s, 3H), 3,2- 3,9 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,48 (d, 1H).132 587 57 6* Produkt oddziela sie od towarzyszacego izomeru Toc droga chromatografii na krzemionce w temperaturze -10° stosujac jako eluent CH2Cl2/Me0H/H0Ac 95:2,5*2,5 obj«/obji/obj« Izomer 7/3 ma nastepujace widmo NMR w d6DMS0 + CI^CO^: 1,2 (sf 12H), 1,48 (s, 9H), 2,0 (d, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,4 (d, 1H)i Stosowany jako zwiazek posredni 1|2-dwua»ii»-1-/4~fluorofenylo/-etan wytwarza sie, jak nastepuje: V wyniku, reakcji 4-fluorobenzaldehydu z nitromatanem w metanolu otrzymuje sie odpo¬ wiedni^ -nitrostyren o temperaturze topnienia 98-100°C* W wyniku reakcji tego fi -nitrostyrenu z O-bensylohydroksyloamina w metanolu otrzymuje sie 1-benzyloksyamino-1-/4**fluorofenylo/-2- nitroetan w postaci oleju* V wyniku uwodorniania tego produktu pod cisnieniem 3 atmosfer w eta¬ nolu w obecnosci palladu osadzonego na weglu i w obecnosci HC1 otrzymuje sie dwuchlorowodorek 1,2«dwuamino-1-/4-fluorofenylo/-etanu w postaci substancji stalej o nastepujacym widmie NMR w d6EMS0: 3,2 - 3,75 (m, 2H), 4,8 (t, 1H), 7,2 - 7,8 (m, 4H)i Stosowany jako zwiazek posredni 1,2-dwuamino-1-/2-hydroksyfenylo/-etan mozna otrzymywac, jak nastepuje: V wyniku reakcji 2-hydroksybenzaldehydu, bromku benzylu i K2C0, w acetonie pod chlodnica zwrotna otrzymuje sie 2-benzyloksybenzaldehyd. Produkt ten poddaje sie reakcji z ni- trometanem i NaOH w MeOH, otrzymujac odpowiedni A -nitrostyren* W wyniku reakcji tego^/5-nitro- styrenu z hydroksyloamina w metanolu otrzymuje sie 1-faydroksyamino~1-/2-benzyloksyfenylo/-2- nitroetan, który uwodornia sie pod cisnieniem 3 atmosfer w etanolu w obecnosci palladu osadzo¬ nego na weglu i w obecnosci HC1, otrzymujac dwuchlorowodorek 1,2-dwuamino-1-/2-faydroksyfenylo/- etanu o nastepujacym widmie N4R w d6£MS0 + D20: 3,4 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 6,75 - 7,5 (m, 4H), 8,7 (br, NH3)i Przyklad XXXIII* Postepujac w sposób opisany w przykladzie I i stosujac odpowied¬ ni ester dwufenylometylowy jako material wyjsciowy, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 97, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 59* Tablica 59 I ?—— I wzór 120 I Cl^OCH^ I wzór 121 I H I wzór 122 wzór 12: [ CH2N3 I wzór 103 j ** I H L H H u H u H i CHgNHg I Uwagi 1,2,3 ' 1,4 1,5 1.6 1,2,7 1,2,8,9 1,2,10 1,2,8,11 | Uwagi: 1i Reakcje prowadzono w TFA/anizolui 2* Produkt wyodrebniono przez wytracenie z metanolu/C^C^ eterem* 3* Widmo NMR w dgDMSO: 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,9 (s, 2H). 4i Widmo NMR soli TFA w d6DMSG: 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,2 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H)a 5i Widmo NMR soli TFA w d6DMS0 + CDjC02D: 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H)f 5,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 - 3,1 (m, 5H). 6i Widmo NMR soli TFA w d6DMS0 ? CDjCOOD: 3,65 (s, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 7,0 (s, 2H)*58 132 587 7i Widao NMR soli TFA w dgDMSO ? CD^COOD: 2,8 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1K), 7,0 (s, 2H)i Si Rrodukt oczyszczano za pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cienkowarstwowej 9i Widno NMR soli TFA w &smSO ? CD^COOD: 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,8 (s, 2H)* 10* Widao NKR soli TFA zawierajacej 20# izomaruA 2 w d^DMSO ? CE^O^D: 3,55 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 2H). 11* Widao M4R p-toluenosulfonianu w d6DMS0: 2,22 (s, 3H), 3,4 - 4,2 (a, 6H), 5,08 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (s, 1H)* Material wyjsciowy do tego procesu mozna otrzymac powtarzajac trzecia czesc przykladu XVIII i stosujac odpowiedni ester dwufenylornetyIowy 7-aminocefalosporyny oraz odpowiedni 2-flu- oroiaidazol jako substancje wyjsciowe, przy czyn otrzymuje sie zwiazki o wzorze 124, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 60* Tablica 60 I ~^ wzór 120 I CftjOCHj I wzór 121 | H I wzór 122 I wzór 125 I CHgNj R2- H H H H H H H Uwagi | 1*2,3,4 5,6,3,7 8,2,3,9 10,11,3,12 | 13,6,3,14 | 15,6,3,16 | 17,6,3,18 I Uwagi: 1* Material wyjsciowy mozna otrzymywac w sposób nastepujacy: Kwas 3-acetoksymetylo-7-formylo- amino-cef-emo-4-karboksylowy poddaje sie reakcji z 1-metylo-5-hydroksy-1,3,4-triazyn-6-ono- -2-tiolea w acetonitrylu* Z produktu usuwa sie grupe formylowa przez reakcje ze stezonym wod¬ nym roztworem HC1 w tfeOH. Otrzymany produkt w postaci wolnej zasady poddaje sie reakcji z dwufenylodwuiazome tanem w MeOH/C^C^. Uzyskany produkt wykazuje nastepujace widmo NMR w CDC13: 3,3 (s, 3K), 3,5 (d, 1H)f 4,0 (d, 1K), 4,8 (qf 4H)f 7,0 (s, 1K), 7,4 (s, 10H). 2e Reakcje prowadzi si^ w CHCls/MeOH. 5. Produkt oczyszcza sie iroga chromatografii na zelu krzemionkowym• 4i Widmo NMR w d6DMS0: 3,2 (s, 3H), 3,75 (br, 2H), 4,1 (br, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,35 (s, 10H)a 5» Materia! wyjsciowy wytwarza sie, jak nastepuje: 3-metoksymetylo-7-/tien-2-ylo/-acetyloajnino- cef-3-eao-4«karbQkjsylan dwufenylometylu poddaje sie reakcji z PCIL w ukladzie ClUCl^/pirydy- na, po czym traktuje 1,3-dwuhydroksybutanem, otrzymujac chlorowodorek 7-amino-3«netoksyme- tylo-cef-3-eBO-4-karboksylanu dwufenylometylu, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym, 6« Reakcje prowadzi sie w CH,CN/DMFi 7. Widmo NMR soli TFA w CDCljt 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 6,5 (d, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 - 7,5 (m, 10H). 8i Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak nastepuje: 3-benzoiloksymetylo-7-/tien-2-ylo/-ace- tyloamino-cef-3-emo«4«karboksylan dwufenylornetylu poddaje sie reakcji z PCle w ukladzie CHgCl^pirydyna, po czym traktuje 1,3-dwuhydroksybutanem, otrzymujac 7-amino.-3-benzoiloksy- metylo-cef-3-emo-4-karboksylan dwufenylometylu, który oczyszcza sie droga chromatografii jego chlorowodorku na zelu krzemionkowym*132 587 59 9. Widmo NMR soli TFA w d6DMSO + GD^COgD: 3,8 (m, 2H), 5,1 (d, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 - 8,0 (m, 10H)* 10* Material wyjsciowy mozna wytwarzac, jak nastepuje: kwas 3-chloro-7-/2-amino-2-fenyloacetylo/- amino-cef-3-enio-4-karboksylowy (cefachlor) poddaje sie reakcji z chlorkiem p-toluenosulfono¬ wym, otrzymujac odpowiednia pochodna p-toluenosulfónamidowa w postaci mieszaniny izomerów^ iZ^ *. Mieszanine te poddaje sie reakcji z dwufenylodwuazometanem w acetonitrylu, otrzymujac odpowiedni ester dwufenylometylowy jako mieszanine izomerów^ i ^ • Otrzymana miesza¬ nine poddaje sie reakcji z Zn/KOAc, po czym traktuje dwufenylodwuazometanem, a proclukt oczysz¬ cza droga chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 7-/2-fenylo-2-p-toluenosulfonylo- aminoacetylG/-amino-cef-3-ejno-4-karboksylan dwufenylometylu* Zwiazek ten poddaje sie reakcji z PCle w ukladzie Cl^C^/pirydyna, po czym traktuje 1,2-dwuhydroksypropanem, otrzyrcujac 7-ami- nocef-3-emo-4-karboksylan dwufenylometylu, który w postaci wolnej zasady oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowymi 11 i Reakcje prowadzi sie w MeOH/EWF* 12. Produkt ma temperature topnienia 141-143° i nastepujace widmo NMR w CDCl^ + CD^COOD; 3,2 - 3,5 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,4 (s, 2H), 6,55 (s, 1K), 6,9 (s, 1H), 7,3 (s, 10H)* 13* Material wyjsciowy mozna wytwarzac, Jak nastepuje: 2,5-dwumerkapto-1,3,4-tiadiazol poddaje sie metylowaniu za pomoca jodku metylu, otrzymujac pochodna mononetylotio, która poddaje sie reakcji z kwasem 3-acetoksymetylo-7-amino-cef-3-emo-4-karboksylowyin, otrzymujac kwas 7-amino- -3-/2-metylotio-1,3,4-tiadiazol-5-ylo/-tiometylo-cef-3-emo-4-karboksylowy. W wyniku reakcji tego kwasu z dwufenylodwuazometanem otrzymuje sie odpowiedni ester dwufenylometylowy, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym* 14. Widmo NMR w dgDMSO ? CD^COOD: 2,85 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (sf 2H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 10H). 15i Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: kwas 3-acetoksymetylo-7-amino-cef-3- -emo-4-karboksylowy poddaje sie :eakcji z 2,5-dwumerkapto-1,3,4-tiadiazolenf otrzymujac kwas 7-amino-3-/2-merkapto-1,2,3-tiadziazol-5-ylo/-tiometyloc9f-3-emo-4-karboksylowy, który pod¬ daje sie reakcji z dwufenylodwuazometanem w acetonitrylu, otrzymujac 7-amino-3-/2-dwufenylo¬ rnetylotio-1,3,4-tiadiazol-5-ylo/-tiometylo-cef-3-emo-4-karboksylan dwufenylometylu, który o- czyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym* 16, Widmo NMR chlorowodorku w dgDMSO ? CD^COOD: 3,6 - 3,7 (m, 2H), 4,0 - 4f2 (m, 2H), 5,2 (d,1H), 5,3 (.d, 1H), 6,15 (3, 1H)f 6,8 (s, 2H), 6, 9 (s, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 20H). 1?* Material wyjsciowy nozna wytwarzac, jak nastepuje: kwas 3-acetoksymetylc-7-ainino-cef-j-eco- -4-karboksyloY/y poddaje sie reakcji z azydkiem sodu w buforze? fosforanowym o wartosci ?H 6,4 otrzymu.jac kwas 7-anjjno-3~azydo:netylo-cef-3-emo~4-karbok3yIowy, k*córy poddaje sie re = cji z dwufsnylodwuazonietar.ein w acetonitrylu/metanolu, otrzymujac odpowiedni ester dvufer.ylz~ezyIowy, który oczyszcza sie droga chromatografii na zelu krzemionkowym* 18. Widmo NMR chlorowodorku w d6DMS0 ? CI^COOD: 3,65 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,95 (d,1H), 4,3 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 10H).Stosowany jako material wyjsciowy 7-/4-amlnometyloimidazol-2-ylo/-amino-3-/1H-1,2,3-tria- zol-4-ylo/-tiometylo-cef-3-emo-4-karboksylan dwufenylometylu mozna wytwarzac, jak nastepuje: 4-azydometyloimidazol poddaje sie reakcji z 7-amino-3-/"1H-1,2,3-triazol-4-ylo/-tiometylo-cef-3- -emo-4-karboksylanem dwufenylometylu w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego w Ch^C^/CMF, otrzy¬ mujac 7-/4-azydometyloimidazol-2-ylo/-amino-3-/lH-1,2,3-triazol-4-ylo/-tiometylo-cef-3-emo-4- karboksylan dwufenylometylu. Grupe azydometylowa redukuje sie do grupy aminometylowej droga uwo¬ dorniania w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem w obecnosci palladu osadzonego na weglu* Przyklad XXXIV* Roztwór 460 mg 3-acetoksymetylo-7-/4-aminometyloimidazol-2-ylo/- amino-cef-3-emo-4-karboksylanu Ili-rz* butylu w TFA miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut* Rozpuszczalnik odparowuje sie, roztwór pozostalosci w wodzie przemywa sie CHgCl?, a60 132 587 pozostalosc fazy wodnej oozyszcza za pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cienkowarstwoweji Otrzymuje sie 71 mg dwutrójfluorooctanu kwasu 3-^cetoksymetylo-7-/^aminometyloimidazol-2-ylo/ •amino-cef-3-e»o-4-karboksyloweg© o nastepujacym widmie NMR w d^DWSO: 2,05 (s, 3H)f 3,58 (q, 2H)9 3,85 (s, 2H)t 4,7 (d, 1H), 5,1 (*, ™), 5,17 (d, 1H), 5,68 (d, 1H)f 6,76 (s, 1H)* Material wyjsciowy wytwarza sie, jak nastepuje: p-toluenosulfonian Wzydometylo-2-fluoro- imidazolu poddaje sie reakcji z 3-acetoksymetylo-7-amino^ef-3-^mo-4-karboksylanem III-rz* buty¬ lu w EMF w temperaturze 60°C, otrzymujac nietrwaly 7-/4-azydomatyloimidazol-2-ylo/-amino-3-ace~ toksymetylo-cef-3-e*o-4-karboksylan IIIi-rz*butylui Zwiazek ten uwodornia sie w EtOH w obecnosci TFA wobec palladu osadzonego na weglu w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem, otrzy¬ mujac trójfluorooctan 7V4-amino-metyloinddazol-2^1o/-amino-3-acetoksyiietylo-c boksylanu III-rz*butylui Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub chloru, albo grupe metylowa, acetoksymetylowa, 1-metylo-1H-tetrazol-5-yl°- tiometylowa, 1-karboksymetylo-1H-tetrazol-5*ylotiometylowa, 1-/2-dwumetyloamino/-etylo-1H-tetra- zol-5-ylotiometylowa, 1-sulfometylo-1H-tetra20l-5-ylotiometylowa, 1-izopropylo«*1H-tetrazol-5- ylotlornetyIowa, 1-/2,2,2-trójfluoro/-etylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1-fenylo-1H-tetrazol«5- ylotiometylowa, 1-/2-metylotio/-etylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1,3,4-tiadiazol-2-ylotiome~ tylowa, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylowa, 1,2,3-tiadiazol-5-ylotiometylowa, 1H-1,2,3- triazol-4-ylotiometylowa, 5-trójfluorometylo-1H-1,2,4-triazol-3-ylotiometylowa, 4,6-dwumetylo- pirymid-2-ylotlornetyIowa, 2-tiazolin-2-ylotiometylowa, benzoksazol-2-ylotiometylowa, benzotiazol* -2-ylotiometylowa, 2-karboksyfenylotiometylowa, (6-karboksymetylo-7-hydroksypirolo£l ,2-fe7piry- dazyn-2-ylo)-tiometylowa, metoksymetylowa, hydroksymetylowa, azydometylowa, aminometylowa, ben- zoiloksymetylowa, acetyloaminometylowa, karbamoiloksymetylowa, 2-metylotio-1,3,4-tiadiazol-5- -ylotiometylowa, 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol-5-ylotiometylowa, 2-acetyloamino-1,3,4-tiadiazol-5- -ylotiometylowa, 5-metyio-1,2,4-tiadiazol-2-ylotlornetyIowa, 2-sulfoaetylo-1,2,4-oksadiazol-5- -ylotiometylowa, 4-metylo-5-/3-karboksypropylo/-tiazol-2-ylotiometylowa, 2H-2-metylo-1,2,3-tria- zol-4-ylotiometylowa, 1H-1,2,4-triazol-2-ylotiometylowa, 4,5-dwuwodoro-6-hydroksy-4-metylo-5- -okso-lf2,4-triazyn-3-ylotioaetylowa, 2,5-dwuwodoro-6^hydroksy-2-metylo-5-okso-1,2,4-triazyn-3- -ylotiosetylowa, 1-tlenopiryd-2-ylotio:netylowa, imidazo^5,5-b7piryd-2-ylotiometylowa albo imi- dazo^S,5-d7?iryxidyn-2-ylotiometylowaf R*~ oznacza grupe karboksylowa, rv oznacza atom wodoru, gruoe hydroksylowa, inetylowa, aetcksylowa, acetvlowa lub 4-metoksybenzylowa, ugrupowanie A^ oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których R i ?/ moga byc takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy cyjanowe, hydroksylowe, karboksylowe, metylowe, hydroksymetylowe, 3- hydroksypropylowe, etoksykarbonylowe, fenylowe, aminometylowe, 2-hydroksypropylowe, propylowe, butylowe lub aminopropylowe, albo R^ i R5 sa polaczone i razem z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza uklad pierscieniowy, cykloheksenowy, benzenowy, naftalenowy lub dwuwodo- roacenaftalenowy, przy czym pierscien benzenowy moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwie¬ ma grupami wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup hydroksylowych, aminowych, karboksy- lowych, nitrowych, metylowych, metoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksymetylowych, amino- metylowych, acetyloaminowych, acetyloaminometylowych, cyjanometyiowych i karbamoilometylowych oraz grup o wzorach 4,5 i 6, w których n oznacza 1 a m oznacza 6, R , R7, R8 i R^ moga byc ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksymetylowe, aminometylowe, karbamoilo- we, metoksykarbonylowe, metylowe lub n-heksylowe, albo grupy fenoksymetylowe, albo rodniki feny¬ lowe, ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 podstawniki, takie jak atomy fluoru i chloru, grupy cyjanowe, hydroksylowe i dwumetyloaminowe albo R7 i R8, gdy znajduja sie w polozeniu cis, razem z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien cyklopropanu, cyklobutanu, cyklo- pentenu lub cykloheksanu albo R oznacza grupe karboksylowa, a R7, R8 i R^ oznaczaja atomy wo-132 587 61 doru 1 gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera wolna grupe kwasowa lub zasadowa, równiez ich farmace¬ utycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadamif znamienny tym, ze z posiadajacego jedna lub wiecej grup ochronnych zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa chroniona np« przez estrowa grupe dwufenylornetyIowa, p-metoksybenzylowa lub III-rz«butylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie wyzej podane, usuwa sie te grupy ochronne i jesli tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 posiada wolna grupe kwasowa, a wymagany jest produkt w postaci soli addycyjnej z zasada, lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 posiada wolna grupe zasadowa, a wymagany jest produkt w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten poddaje sie reakcji, odpowiednio, z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation lub z kwasem ma¬ jacym farmaceutycznie dopuszczalny anion; 2# Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy 3tosuje sie ester dwufenylornetyIowy, p-metoksybenzylowy lub III-rzi-butylowy kwasu 7-/imidazol-2-ylo/- amino-3-/lK-1,2,3-triazol-4-ylo/-tiometylocef-3-emo«4-karboksylowegOo R H H <;_.^p R2 R1 WZÓR 1 WZÓR 2132 587 (CH2L—N = CH-N ICH,). 2*m WZOR A (CH2)n —NHCOCHjNK WZOR 5 (CH2)n—NHCOCH(Ph)NK WZOR 6- NHR^ Nhi WZOR 9 H H H2N' O l WZOR 10 H H S- % 1 21 O X H^J R1 R2 WZOR 7 R ,14 H H X=N R! ,14' .• N O R1 ff WZOR 8 R -N WZOR 11 —R 15132 587 H H H ¦NH' E N< O R1 COOH 'H- H' WZÓR 13 WZÓR 12 WZÓR 14 COOH CHJDCOCK I ry \~/ \* \»/ W I lO .CF3COOH WZÓR 15 CH,OCOCH, COOCHPh.WZÓR 16R' A6 132 58? y—nh H H O *CH3 .CF3COOH COOH WZÓR 17 H R 46 €D-nh H H O WZÓR 18 tK COOCHPh, tf7NH H H O / N ^CH3XF3COOH COOH WZÓR 19 N )~ WZÓR 20132 587 RA7NH O -N ^\ CH, C00CHPh2 WZÓR 22 ¦NHV H H _ R1 . CF3COOH COOH WZÓR 23 CK, t N< ^N / N—N WZÓR 24 fVCH: N—N WZÓR 25132 587 OHC —NH H H OHC NH COOH WZÓR 26 H H Csn ^R1 COOCHPh, WZÓR 28 R7 R3 Br Br' :c=nvh h R1 COOCHPh.WZÓR 29 H N / Nlt H H )~NH. H H WZÓR 31 c°OH )-NH H H C00CHPh2 WZÓR 32132 587 WZÓR 33 WZÓR 34 COOCHPh, R; R*8- ^'N H H O' WZOR 35 CH20C0CK COOH R48 WZOR 36 R3 I M N H H fi — NH—j—l^S -v /LNVJX O I CKOCOCK.WZOR 37 COOR30132 587 H R8:X/-NH~tr ^ O WZOR 38 SR' COOH ,CH3 Ph2™_ CH2S- *CH3 (CH3)2N- WZOR 41 WZOR 39 H RW"A y H c WZOR40 WZ0R i2 COOR^ H r"N\ y t) WZOR 43 O "R1 . HCl COOC.Hg-I-rz.132 587 H •N H H CN~NH-rf o WZdR 44 / NV^\pi •R1 COOH CH2-S—( J WZ0R45 CH2—S- ¦CO WZdR 47 N-N CH2~"S~~(N,N i I O WZÓR 48 CH2—S- No-^ WZÓR 46 CH2 S COOH WZÓR 49 CK N-N N' N ^H9-I-r2.WZÓR 50132 587 H -N •N H H / NH = - O WZÓR 51 COOR R1 A8 R8 / N"T\Di h^- COOH WZÓR 55 CK / COOC4H9 WZÓR 52 -lll-rz.O- WZÓR 56 H2N y ^s COOR48 WZÓR 53 / V^ \ WZÓR 57 OH I -N /—NH- H U X NV^\ NC- 0 WZÓR 54 CH20C0CH3 COOH WZÓR 58132 587 Cl HO HO WZÓR 59 WZOR 62 / Cl WZOR 60 Nv H H c O WZÓR 63 'CK- COOR 49 HO WZOR 61 R7 R8' H H // -NH WZOR 64 H 'N\ H y S ^ / VXCH O I LM3 WZÓR 65 'CK COOC^Hg-Hi-rz.COOH132 587 WZÓR 66 C00C4H9-j|| -rz.Ry R8' N-N ( W H -N •N •NH y tu o / N.CH2COOH WZÓR 67 R' R8' WZÓR 68 R1 COOH H -N Nx H H O WZÓR 69 COOCHPh, CK N—N u N N CH2C00CHPh2 WZÓR 70132 587 H c ¦NH H H X V^R' O WZÓR 71 COOH H N. o ^N' H H ¦NH~-j~-4^SN O' WZÓR 74 R1 COOR50 CK N-N 7/ N CH0CHJM(CK,) 2^j i2^\v^i 13/0 WZOR 72 CK S—/~~\ Ph2CHOOC WZOR 75 CH0 S V H N-N W N WZOR 73 CK H H H ¦NH N' / N O WZOR 76 ^R1 COOH H M H H NH K—i^SN O y-N^^s^ CK COOH WZOR 77132 587 WZdR 78 COOCHPh, R\ R H , *N\ l /~NH N y y s Rl R5 •N 0 WZÓR 79 OH SCH, COOCHPh, ^H -N ^ —NH O WZÓR 80 H H c •R' COOCHPh, R4.R5' H -N H H o I R1 ^ COOCHPh, WZÓR 81132 537 R52 N. H H N V\„ O WZÓR 82 R' COOH \ ^ S N /-N^ 0 V R1 COOR53 WZÓR 83 02N ^ H ¦N H H /;-nh • N 0 WZÓR 84 S\ R1 cooc^h9-; TZ.H ^ R*' / N 0 R C00CAH9 -lll-rz.WZÓR 85132 587 R55CH CH20C0CH3 COOH WZÓR 86 NH — C —CH—-CgH O NH 0=C —OaHQ-lll-rz 9 iii WZÓR 87 WZÓR 88 r56ch' H N /^y-cH O CH 2OCOCH3 COOR 57 WZÓR 89 H ^^^\ U H R58CH, •N' / O WZÓR 90 X CH20C0CH3 C00CAH9-Hl-rz.132 587 CH2OCOCH3 COOH WZdR 91 N-N CH2—S—^N^N CH(CH3)2 WZdR 92 HO -O^ WZdR 95 N-N CH2 S _/ ?i CH2CF3 WZÓR 93 N —CH=N —CH2-^ WZÓR 96 CH, N-N C HoC HoSC Ho R4 WZÓR 94 NH- H H c 0 WZÓR 97 N^\R, COOH132 587 N N CH2S "\SJ WZÓR 98 CHoCOOH L1190" N-N CH, WZÓR 102 CHoS- N N-N H WZÓR 99 N-N CH2S—^ N-N CH2S03H WZÓR 100 WZÓR 103 N CH2S S-N WZÓR 104 CHoS -(1 N-N H WZÓR 101 WZÓR 105 COOR'132 587 N N CH2S-LJ -N' H N N l JJ WZOR 106 CH3 N-N CH2S-( )—OH \ WZOR 107 S-N SCH, WZOR 108 WZOR 111 CH2S—L.N—CH, WZOR 112 M ^ 3 CH2S-( T (CH2)3C02H CH2S—% N^^N WZOR 109 H CH,S- -CO WZOR 110 WZOR 113 CH.S-^N o© WZOR 114 N N CH,S-^^S^^-NHCO CH, WZOR 115 R2- H N\ — s )—NH- ^Sn R4 O WZOR 116 'CK, COOH13? 5*3? -O- CH20CO- WZOR 117 WZÓR 121 OH // \ N N II JJ.LH2S' ~^S' ^SCH3 WZÓR 122 WZÓR 118 N N J L CH,S^^5X^SH WZÓR 123 R4- R3 L H H -NH 4-K° tr "CH, // -¦ . | I O" I ""3 COOC4H9-I-rz.WZÓR 119 R^ H ^-Nx H H o WZÓR 124 /"-r^# R1 I COOCHPh, N-N .CH2S ( % OH N =N CH2S—t^J SCHPh2 CH, WZÓR 120 WZÓR 125 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl. PL

Claims (2)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza atom wodoru lub chloru, albo grupe metylowa, acetoksymetylowa, 1-metylo-1H-tetrazol-5-yl°- tiometylowa, 1-karboksymetylo-1H-tetrazol-5*ylotiometylowa, 1-/2-dwumetyloamino/-etylo-1H-tetra- zol-5-ylotiometylowa, 1-sulfometylo-1H-tetra20l-5-ylotiometylowa, 1-izopropylo«*1H-tetrazol-5- ylotlornetyIowa, 1-/2,2,2-trójfluoro/-etylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1-fenylo-1H-tetrazol«5- ylotiometylowa, 1-/2-metylotio/-etylo-1H-tetrazol-5-ylotiometylowa, 1,3,4-tiadiazol-2-ylotiome~ tylowa, 5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ylotiometylowa, 1,2,3-tiadiazol-5-ylotiometylowa, 1H-1,2,3- triazol-4-ylotiometylowa, 5-trójfluorometylo-1H-1,2,4-triazol-3-ylotiometylowa, 4,6-dwumetylo- pirymid-2-ylotlornetyIowa, 2-tiazolin-2-ylotiometylowa, benzoksazol-2-ylotiometylowa, benzotiazol* -2-ylotiometylowa, 2-karboksyfenylotiometylowa, (6-karboksymetylo-7-hydroksypirolo£l ,2-fe7piry- dazyn-2-ylo)-tiometylowa, metoksymetylowa, hydroksymetylowa, azydometylowa, aminometylowa, ben- zoiloksymetylowa, acetyloaminometylowa, karbamoiloksymetylowa, 2-metylotio-1,3,4-tiadiazol-5- -ylotiometylowa, 2-merkapto-1,3,4-tiadiazol-5-ylotiometylowa, 2-acetyloamino-1,3,4-tiadiazol-5- -ylotiometylowa, 5-metyio-1,2,4-tiadiazol-2-ylotlornetyIowa, 2-sulfoaetylo-1,2,4-oksadiazol-5- -ylotiometylowa, 4-metylo-5-/3-karboksypropylo/-tiazol-2-ylotiometylowa, 2H-2-metylo-1,2,3-tria- zol-4-ylotiometylowa, 1H-1,2,4-triazol-2-ylotiometylowa, 4,5-dwuwodoro-6-hydroksy-4-metylo-5- -okso-lf2,4-triazyn-3-ylotioaetylowa, 2,5-dwuwodoro-6^hydroksy-2-metylo-5-okso-1,2,4-triazyn-3- -ylotiosetylowa, 1-tlenopiryd-2-ylotio:netylowa, imidazo^5,5-b7piryd-2-ylotiometylowa albo imi- dazo^S,5-d7?iryxidyn-2-ylotiometylowaf R*~ oznacza grupe karboksylowa, rv oznacza atom wodoru, gruoe hydroksylowa, inetylowa, aetcksylowa, acetvlowa lub 4-metoksybenzylowa, ugrupowanie A^ oznacza grupe o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których R i ?/ moga byc takie same lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru, grupy cyjanowe, hydroksylowe, karboksylowe, metylowe, hydroksymetylowe, 3- hydroksypropylowe, etoksykarbonylowe, fenylowe, aminometylowe, 2-hydroksypropylowe, propylowe, butylowe lub aminopropylowe, albo R^ i R5 sa polaczone i razem z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza uklad pierscieniowy, cykloheksenowy, benzenowy, naftalenowy lub dwuwodo- roacenaftalenowy, przy czym pierscien benzenowy moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwie¬ ma grupami wybranymi sposród atomów fluoru i chloru, grup hydroksylowych, aminowych, karboksy- lowych, nitrowych, metylowych, metoksylowych, trójfluorometylowych, hydroksymetylowych, amino- metylowych, acetyloaminowych, acetyloaminometylowych, cyjanometyiowych i karbamoilometylowych oraz grup o wzorach 4,5 i 6, w których n oznacza 1 a m oznacza 6, R , R7, R8 i R^ moga byc ta¬ kie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupy hydroksymetylowe, aminometylowe, karbamoilo- we, metoksykarbonylowe, metylowe lub n-heksylowe, albo grupy fenoksymetylowe, albo rodniki feny¬ lowe, ewentualnie podstawione przez 1 lub 2 podstawniki, takie jak atomy fluoru i chloru, grupy cyjanowe, hydroksylowe i dwumetyloaminowe albo R7 i R8, gdy znajduja sie w polozeniu cis, razem z atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien cyklopropanu, cyklobutanu, cyklo- pentenu lub cykloheksanu albo R oznacza grupe karboksylowa, a R7, R8 i R^ oznaczaja atomy wo-132 587 61 doru 1 gdy zwiazek o wzorze 1 zawiera wolna grupe kwasowa lub zasadowa, równiez ich farmace¬ utycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub zasadamif znamienny tym, ze z posiadajacego jedna lub wiecej grup ochronnych zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa chroniona np« przez estrowa grupe dwufenylornetyIowa, p-metoksybenzylowa lub III-rz«butylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie wyzej podane, usuwa sie te grupy ochronne i jesli tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 posiada wolna grupe kwasowa, a wymagany jest produkt w postaci soli addycyjnej z zasada, lub otrzymany zwiazek o wzorze 1 posiada wolna grupe zasadowa, a wymagany jest produkt w postaci soli addycyjnej z kwasem, zwiazek ten poddaje sie reakcji, odpowiednio, z zasada dajaca farmaceutycznie dopuszczalny kation lub z kwasem ma¬ jacym farmaceutycznie dopuszczalny anion; 2# Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy 3tosuje sie ester dwufenylornetyIowy, p-metoksybenzylowy lub III-rzi-butylowy kwasu 7-/imidazol-2-ylo/- amino-3-/lK-1,2,3-triazol-4-ylo/-tiometylocef-3-emo«4-karboksylowegOo R H H <;_.^p R2 R1 WZÓR 1 WZÓR 2132 587 (CH2L—N = CH-N ICH,). 2*m WZOR A (CH2)n —NHCOCHjNK WZOR 5 (CH2)n—NHCOCH(Ph)NK WZOR 6- NHR^ Nhi WZOR 9 H H H2N' O l WZOR 10 H H S- % 1 21 O X H^J R1 R2 WZOR 7 R ,14 H H X=N R! ,14' .• N O R1 ff WZOR 8 R -N WZOR 11 —R 15132 587 H H H ¦NH' E N< O R1 COOH 'H- H' WZÓR 13 WZÓR 12 WZÓR 14 COOH CHJDCOCK I ry \~/ \* \»/ W I lO .CF3COOH WZÓR 15 CH,OCOCH, COOCHPh. WZÓR 16R' A6 132 58? y—nh H H O *CH3 .CF3COOH COOH WZÓR 17 H R 46 €D-nh H H O WZÓR 18 tK COOCHPh, tf7NH H H O / N ^CH3XF3COOH COOH WZÓR 19 N )~ WZÓR 20132 587 RA7NH O -N ^\ CH, C00CHPh2 WZÓR 22 ¦NHV H H _ R1 . CF3COOH COOH WZÓR 23 CK, t N< ^N / N—N WZÓR 24 fVCH: N—N WZÓR 25132 587 OHC —NH H H OHC NH COOH WZÓR 26 H H Csn ^R1 COOCHPh, WZÓR 28 R7 R3 Br Br' :c=nvh h R1 COOCHPh. WZÓR 29 H N / Nlt H H )~NH. H H WZÓR 31 c°OH )-NH H H C00CHPh2 WZÓR 32132 587 WZÓR 33 WZÓR 34 COOCHPh, R; R*8- ^'N H H O' WZOR 35 CH20C0CK COOH R48 WZOR 36 R3 I M N H H fi — NH—j—l^S -v /LNVJX O I CKOCOCK. WZOR 37 COOR30132 587 H R8:X/-NH~tr ^ O WZOR 38 SR' COOH ,CH3 Ph2™_ CH2S- *CH3 (CH3)2N- WZOR 41 WZOR 39 H RW"A y H c WZOR40 WZ0R i2 COOR^ H r"N\ y t) WZOR 43 O "R1 . HCl COOC.Hg-I-rz.132 587 H •N H H CN~NH-rf o WZdR 44 / NV^\pi •R1 COOH CH2-S—( J WZ0R45 CH2—S- ¦CO WZdR 47 N-N CH2~"S~~(N,N i I O WZÓR 48 CH2—S- No-^ WZÓR 46 CH2 S COOH WZÓR 49 CK N-N N' N ^H9-I-r
  2. 2. WZÓR 50132 587 H -N •N H H / NH = - O WZÓR 51 COOR R1 A8 R8 / N"T\Di h^- COOH WZÓR 55 CK / COOC4H9 WZÓR 52 -lll-rz. O- WZÓR 56 H2N y ^s COOR48 WZÓR 53 / V^ \ WZÓR 57 OH I -N /—NH- H U X NV^\ NC- 0 WZÓR 54 CH20C0CH3 COOH WZÓR 58132 587 Cl HO HO WZÓR 59 WZOR 62 / Cl WZOR 60 Nv H H c O WZÓR 63 'CK- COOR 49 HO WZOR 61 R7 R8' H H // -NH WZOR 64 H 'N\ H y S ^ / VXCH O I LM3 WZÓR 65 'CK COOC^Hg-Hi-rz. COOH132 587 WZÓR 66 C00C4H9-j|| -rz. Ry R8' N-N ( W H -N •N •NH y tu o / N. CH2COOH WZÓR 67 R' R8' WZÓR 68 R1 COOH H -N Nx H H O WZÓR 69 COOCHPh, CK N—N u N N CH2C00CHPh2 WZÓR 70132 587 H c ¦NH H H X V^R' O WZÓR 71 COOH H N. o ^N' H H ¦NH~-j~-4^SN O' WZÓR 74 R1 COOR50 CK N-N 7/ N CH0CHJM(CK,) 2^j i2^\v^i 13/0 WZOR 72 CK S—/~~\ Ph2CHOOC WZOR 75 CH0 S V H N-N W N WZOR 73 CK H H H ¦NH N' / N O WZOR 76 ^R1 COOH H M H H NH K—i^SN O y-N^^s^ CK COOH WZOR 77132 587 WZdR 78 COOCHPh, R\ R H , *N\ l /~NH N y y s Rl R5 •N 0 WZÓR 79 OH SCH, COOCHPh, ^H -N ^ —NH O WZÓR 80 H H c •R' COOCHPh, R4. R5' H -N H H o I R1 ^ COOCHPh, WZÓR 81132 537 R52 N. H H N V\„ O WZÓR 82 R' COOH \ ^ S N /-N^ 0 V R1 COOR53 WZÓR 83 02N ^ H ¦N H H /;-nh • N 0 WZÓR 84 S\ R1 cooc^h9-; TZ. H ^ R*' / N 0 R C00CAH9 -lll-rz. WZÓR 85132 587 R55CH CH20C0CH3 COOH WZÓR 86 NH — C —CH—-CgH O NH 0=C —OaHQ-lll-rz 9 iii WZÓR 87 WZÓR 88 r56ch' H N /^y-cH O CH 2OCOCH3 COOR 57 WZÓR 89 H ^^^\ U H R58CH, •N' / O WZÓR 90 X CH20C0CH3 C00CAH9-Hl-rz.132 587 CH2OCOCH3 COOH WZdR 91 N-N CH2—S—^N^N CH(CH3)2 WZdR 92 HO -O^ WZdR 95 N-N CH2 S _/ ?i CH2CF3 WZÓR 93 N —CH=N —CH2-^ WZÓR 96 CH, N-N C HoC HoSC Ho R4 WZÓR 94 NH- H H c 0 WZÓR 97 N^\R, COOH132 587 N N CH2S "\SJ WZÓR 98 CHoCOOH L1190" N-N CH, WZÓR 102 CHoS- N N-N H WZÓR 99 N-N CH2S—^ N-N CH2S03H WZÓR 100 WZÓR 103 N CH2S S-N WZÓR 104 CHoS -(1 N-N H WZÓR 101 WZÓR 105 COOR'132 587 N N CH2S-LJ -N' H N N l JJ WZOR 106 CH3 N-N CH2S-( )—OH \ WZOR 107 S-N SCH, WZOR 108 WZOR 111 CH2S—L.N—CH, WZOR 112 M ^ 3 CH2S-( T (CH2)3C02H CH2S—% N^^N WZOR 109 H CH,S- -CO WZOR 110 WZOR 113 CH.S-^N o© WZOR 114 N N CH,S-^^S^^-NHCO CH, WZOR 115 R2- H N\ — s )—NH- ^Sn R4 O WZOR 116 'CK, COOH13? 5*3? -O- CH20CO- WZOR 117 WZÓR 121 OH // \ N N II JJ. LH2S' ~^S' ^SCH3 WZÓR 122 WZÓR 118 N N J L CH,S^^5X^SH WZÓR 123 R4- R3 L H H -NH 4-K° tr "CH, // -¦ . | I O" I ""3 COOC4H9-I-rz. WZÓR 119 R^ H ^-Nx H H o WZÓR 124 /"-r^# R1 I COOCHPh, N-N . CH2S ( % OH N =N CH2S—t^J SCHPh2 CH, WZÓR 120 WZÓR 125 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl. PL
PL1980228757A 1979-12-24 1980-12-23 Process for preparing novel derivatives of cephalosporin PL132587B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7931616A FR2472574A1 (fr) 1979-12-24 1979-12-24 Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL228757A1 PL228757A1 (pl) 1982-01-04
PL132587B1 true PL132587B1 (en) 1985-03-30

Family

ID=9233132

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980228757A PL132587B1 (en) 1979-12-24 1980-12-23 Process for preparing novel derivatives of cephalosporin
PL1980232847A PL133508B1 (en) 1979-12-24 1980-12-23 Method of obtaining new cephalosporine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1980232847A PL133508B1 (en) 1979-12-24 1980-12-23 Method of obtaining new cephalosporine derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4463173A (pl)
EP (1) EP0031708B1 (pl)
JP (1) JPS56158787A (pl)
AT (1) ATE7918T1 (pl)
AU (1) AU544374B2 (pl)
CA (1) CA1175805A (pl)
CS (1) CS226025B2 (pl)
DD (1) DD155520A5 (pl)
DE (1) DE3068273D1 (pl)
DK (1) DK552480A (pl)
ES (2) ES8201167A1 (pl)
FI (1) FI803817L (pl)
FR (1) FR2472574A1 (pl)
GR (1) GR71920B (pl)
HU (1) HU186289B (pl)
IL (1) IL61775A (pl)
MW (1) MW5380A1 (pl)
NO (1) NO803903L (pl)
NZ (1) NZ195731A (pl)
PH (1) PH21662A (pl)
PL (2) PL132587B1 (pl)
PT (1) PT72265B (pl)
SU (2) SU1031408A3 (pl)
YU (2) YU324680A (pl)
ZA (1) ZA807710B (pl)
ZM (1) ZM11380A1 (pl)
ZW (1) ZW31280A1 (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2496666A1 (fr) * 1980-12-22 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
FR2496665A1 (fr) * 1980-12-23 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de penicilline et composition pharmaceutique les contenant
ZA824094B (en) * 1981-06-19 1983-07-27 Ici Plc A process for the manufacture of cephalosporin derivative
EP0071370A3 (en) * 1981-07-23 1984-05-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4504478A (en) * 1981-09-18 1985-03-12 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin-1-oxide derivatives
EP0082648A3 (en) * 1981-12-21 1984-09-26 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
JPS59110695A (ja) * 1982-12-16 1984-06-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用セフアロスポリン
GR78718B (pl) * 1983-01-31 1984-09-27 Ici Pharma
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
GB8316589D0 (en) * 1983-06-17 1983-07-20 Ici Plc Crystalline salts
US4547573A (en) * 1983-12-02 1985-10-15 Ici Pharma Process for preparing cephalosporin derivatives
EP0215435B1 (en) * 1985-09-09 1993-03-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes for preparing same
US4760140A (en) * 1986-10-20 1988-07-26 American Cyanamid Company 3-substituted-7-[5-substituted-2-thiazolyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters
US6476220B2 (en) * 2000-11-27 2002-11-05 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of furaca
US20030135041A1 (en) 2002-01-04 2003-07-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India Synthesis of ceftiofur intermediate
MX2011003239A (es) * 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2015042438A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 The Florida International Board Of Trustees Modesto A. Maidique Campus Selective inhibition of bacterial topoisomerase i

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2430375A1 (de) * 1973-06-26 1975-03-20 Leo Pharm Prod Ltd 7-amino-delta hoch 3 -cephem-4-carbonsaeure-derivate
US4255424A (en) * 1979-04-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl 1-oxa, 1-aza, and 1-carbadethiacephalosporins
EP0018595B1 (en) * 1979-04-27 1986-08-20 Merck & Co. Inc. 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
US4358447A (en) * 1979-04-27 1982-11-09 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins
US4282219A (en) * 1979-08-01 1981-08-04 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins and antibiotic pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PL228757A1 (pl) 1982-01-04
GR71920B (pl) 1983-08-17
PT72265A (en) 1981-01-01
EP0031708B1 (en) 1984-06-13
US4463173A (en) 1984-07-31
ZA807710B (en) 1981-11-25
ES498157A0 (es) 1981-12-01
IL61775A0 (en) 1981-01-30
JPH0320398B2 (pl) 1991-03-19
YU292682A (en) 1983-06-30
YU324680A (en) 1983-04-30
PT72265B (en) 1981-11-05
PL133508B1 (en) 1985-06-29
ES8204438A1 (es) 1982-05-01
DE3068273D1 (en) 1984-07-19
ES502352A0 (es) 1982-05-01
ES8201167A1 (es) 1981-12-01
NO803903L (no) 1981-06-25
CA1175805A (en) 1984-10-09
AU544374B2 (en) 1985-05-23
IL61775A (en) 1984-08-31
FR2472574A1 (fr) 1981-07-03
ZM11380A1 (en) 1982-10-21
ZW31280A1 (en) 1981-09-29
DK552480A (da) 1981-06-25
ATE7918T1 (de) 1984-06-15
NZ195731A (en) 1984-04-27
SU1077573A3 (ru) 1984-02-29
HU186289B (en) 1985-07-29
PL232847A1 (pl) 1982-03-29
JPS56158787A (en) 1981-12-07
MW5380A1 (en) 1982-09-08
SU1031408A3 (ru) 1983-07-23
AU6513480A (en) 1981-07-02
DD155520A5 (de) 1982-06-16
EP0031708A2 (en) 1981-07-08
PH21662A (en) 1988-01-13
FI803817L (fi) 1981-06-25
EP0031708A3 (en) 1982-02-24
CS226025B2 (en) 1984-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL132587B1 (en) Process for preparing novel derivatives of cephalosporin
US4264595A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins
EP0034760B1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SE461913B (sv) Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
DE3854684T2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
SE451072B (sv) Nya 3-aminovinylcefalosporiner och forfarande for framstellning derav
TW202136236A (zh) Adamts抑制劑、其製備方法及醫藥用途
DE3686749T2 (de) Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide.
CH645116A5 (de) Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel.
EP0055562B1 (en) Cephalosporin derivatives
JPS61178989A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製造法及びこれを含有する抗菌性製薬組成物
EP0289002B1 (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
US4117125A (en) 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US5362724A (en) Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives
JPS6310792A (ja) 新規セフエム化合物
JPS6016989A (ja) オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
EP0000100B1 (en) 7-acylamino-3-(1-(2-sulfamoylaminoethyl)-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids, a process for their preparation and compositions containing them
CA1174668A (en) Bis-tetrazoylmethyl substituted cephalosporin antibiotics
US4057631A (en) 7-(α-Substituted phenylacetamido)-3-(1-carboxymethylthioethyltetrazolyl-5-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
JPS59104389A (ja) オキサセファム誘導体
US4117124A (en) 7-Acylamino-3-[[3-(carboxymethyl)thio-1H-1,2,4-triazol-5-yl]thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
IE45392B1 (en) Cephalosporin compounds