NO803903L - Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.

Info

Publication number
NO803903L
NO803903L NO803903A NO803903A NO803903L NO 803903 L NO803903 L NO 803903L NO 803903 A NO803903 A NO 803903A NO 803903 A NO803903 A NO 803903A NO 803903 L NO803903 L NO 803903L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
vol
radicals
product
carbon atoms
radical
Prior art date
Application number
NO803903A
Other languages
English (en)
Inventor
Frederic Henri Jung
Original Assignee
Ici Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Pharma filed Critical Ici Pharma
Publication of NO803903L publication Critical patent/NO803903L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte
for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.
Den store majoritet av terapeutisk anvendbare antibio-tika basert på penicillin- og cefal&sporin-ringsysternene har et acyl-amino-radikal i 6B- og 78-stillingene, respek-tive. En rekke andre substituenter i disse stillinger er utforsket, men i hovedsak har de resulterende forbindelser bare hatt svak antibakteriell aktivitet. Et unntak fra denne generalisering er amidino-substituenten. Penicillin-deri va-ter med et substituert amidino-radikal i 63-stilling (se eksempelvis GB patenter 1.315.566 og 1.406.732) er funnet å ha anvendbar antibakteriell aktivitet, og to slike forbindelser, mecillinam og pivmecillinam, er kommersielt til-gjengelige. Imidlertid er det funnet at cefalosporinderiva*-ter med et tilsvarende amidino-radikal i 78-stilling (DE off.skrift 2.430.375) har overraskende lav antibakteriell aktivitet. (P.J. Lund, "6B=Amidino Penicillanic Acids - Synthesis and Antibacterial Properties", i "Recent Advances
in the Chemistry of B-Lactam Antibiotics" utgitt av J. Eiks,
The Chemical Society Special Publication No. 28, London
1977, sidene 42-43 og J. Altman et al., J. Med.Chem., 1975, 18, 627-630).
Det er nå oppdaget at dersom et guanidin-radikal, hvor to av nitrogenatomene er forbundet ved hjelp av en tokarbon-bro for å danne en 2-imidazolin- eller imidazol-ring, innfø-res i 7B-stillingen i cefalosporinkjerhen, oppnås det forbindelser med markante antibakterielle egenskaper.
Ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles antibakterielle cefalosporinderivater med formelen:
hvor R^ er en hvilken som helst av C-3-substituentene fra kjente, antibakterielt aktive cefalosporiner?
R 2 er en hvilke'n som helst av C-4-substituentene fra kjente- antibakterielt aktive cefalosporiner;
R 3 er et hydrogenatom, et hydroksy- eller amxno-radikal, et alkyl-, alkanoyl-, alkoksy-, alkanoylamino- eller alkylamino-radikal, hvert med 1 til 6 karbonatomer, et fenyl-; alkylradikal hvor alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer eller et fenylradikal, hvor fenylringen i de siste to radikaler eventuelt er substituert med et metoksyradikal;
AC er et radikal med formelen:
4 5 hvor R og R , som kan være like oller forskjellige, er hydrogen- eller halogen-atomer, cyano-, hydroksy-, karboksy-eller pyridyl-radikaler, alkyl-, aminoalkyl- eller hydroksyalkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer, alkylaminoalkyl-radikaler med 2 til 10 karbonatomer, di-alkylaminoalkylradikaler med 3 til 15 karbonatomer eller fenyl-radikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer, nitro-, amino-, hydroksy-, karboksy- og eyano-radikater, alkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer og alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer; eller R 4 og R 5 er bundet sammen for å danne, sammen med karbonatomene som de er bundet til, et mono-, bi- eller tri-cyk-lisk karboncyklisk ringsystem som kan være ikke-aromatisk, delvis aromatisk eller fullstendig aromatisk, idet den aromatiske del av et slikt ringsystem eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler valgt fra halogenatomer, hydroksy-, amino-, cyano-, karboksy-, karbaraoyl-, nitro- og ureido-radikaler, alkyl-, alkoksy-, habgenalkyl-, alkyl-amino-, hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkanoylamino- og azidoalkyl-radikaler med hvert 1 til 6 karbonatomer, dialkylaminoradikaler med 2 til 8 karbonatomer, aikylaminoalkyl-radikaler med 2 til 10 karbonatomer, dialkylaminoalkylradikaler med 3 til 15 karbonatomer, cyanoalkyl-, karboksyalkyl-, karbamoylalkyl- og ureido-alkyl-radikaler med hvert 2 til 6 karbonatomer, og radikaler med formelen:
hvor n er 0 til 6, m er 4 til 8, og R10, R11, R12 og R<13>, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer? 6 7 8 9 og R r R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, karboksy-, cyano- eller pyridylradikaler, alkanoyl- eller hydroksyalky-radikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, fenoksyalkylradikaler hvor alkyldelen har 1 til 6 karbonatomer og fenylringen eventuelt er substituert med et difenyImetylradikal, eller fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1,2 eller 3 radikaler valgt fra halogenatomer og cyano-, amino-, karboksy-, karbamoyl-, hydroksy-, fenyl-, fenoksy- og difenylmetyl-radikaler, alkylamino-, alkanoylamino-, alkansulfonylamino-, aminoalkyl- og hydroksyalkyl-radikaler med hvert 1 til 6 karbonatomer, dialkylaminoradikaler med 2 til 10 karføcffiatomer, alkoksykarbonyl- og alkylkarbamoyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer og diaalkylkarbamoylradikaler med 3 til 10 karbonatomer; eller R 7 og R 8., når de er i cis-forhold, er bundet sammen for å danne, sammen med karbonatomene som de er bundet til, en 3- til 6-leddet karbocyklisk ring, idet ringen eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra fenylradikaler og halogenalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, og idet de 4- til 6-leddete ringer eventuelt inneholder en dobbeltbinding i en annen stilling enn ved ring-kondenseringen; forutsatt at når en av R 6 , R 7 , R 8 og R 9 er et karboksyradi-6 7 8 9 kal, er de gjenværende grupper av R , R , R og R hydrogen atomer; og når en forbindelse med formel I inneholder en fri basisk eller sur gruppe, de farmasøytisk godtagbare henholdsvis syre- eller base-addisjonssalter derav. Det skal forstås at i ovenstående formel I og i hele be- skrivelsen, er den illustrerte stereokjemi til cef-i-em-kjer-
den absolutte konfigurasjon. Det skal også forståes at, selv om dobbeltbindingen eller -bindingene i formlene I, II, V og VI er innført i spesielle stillinger, er andre tautomere former i visse tilfeller mulig, og disse andre former skal ligge innen oppfinnelsens områo de.Bemerk imidlertid at<3->1 2
dobbeltbxndingen mellom R og R er festet i stilling. Det skal også forståes at når forbindelsen med formel I inneholder både et surt og basisk senter, kan forbindelsen eksistere i form av en zwitterion.
Det skal observeres at når AC er et radikal med f ormel III, kan forbindelsen med formel I inneholde 1 eller 2 karbonatomer, som begge bærer ikke-identiske atomer eller radikaler R 6 og R 7 , og R<8>og R<9>. Når det foreligger et slikt kar-bona tom, vil forbindelsen med formel I eksistere i 2 diastereoisomere former. Når det foreligger to slike karbonatomer, vil forbindelsen med formel I eksistere i 4 diastereoisomere former. Det skal forståes at de anvendbare egenskaper, som definert senere, til disse diastereoisomerer kan være forskjellige og det skal derfor forståes at når er et radikal med formel III, omfatter denne oppfinnelse den diastereoisomere blanding som er representert ved formel I og enhver enkelt diastereoisomér som har de anvendbare egenskapene, idet det er vanlig kjent hvordan slike enkelte diastereoisomerer oppnås og de boilogiske egenskapene for hver av dem bestemmes. Liknende bemerkninger gjelder når forbindelsen med formel I inneholder et asymmetrisk sentrum i en annen del av molekylet.
Cefalosporinderivatet med formel I kan fremstilles ved hjelp av metoder som er i og for seg kjent for fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. Følgende fremgangsmåter tilveiebringes derfor som ytterligere trekk ved oppfinnelsen,
12 3
idet R , R , R og A har de betydninger som er angitt ovenfor dersom ikke annet angis.
Analogi fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisertveds
a) for fremstilling av de forbindelser hvor R 2er et karboksyradikal eller et heterocyklisk radikal sam bærer et surt
proton, og hvor det eventuelt er et karboksyradikal i en annen del av molekylet, fjernes beskyttelsesgruppe(r) fra den tilsvarende forbindelse som bærer en beskyttelsesgruppe eller grupper, til fordel for det (de) sure hydrogenatom(er).
Når R er et karboksyradikal er en spesielt nyttig beskyttelsesgruppe difenylmetyl- eller p-metoksybenzyl-radikalet. En slik beskyttelsesgruppe kan fjerne ved behandling med en sterk organisk syre, som.f.eks. trifluoreddiksyre. Ytterligere en spesielt anvendbar beskyttelsesgruppe er t-butylradikalet. Denne beskyttelsesgruppe kan fjernes ved behandling med en sterk organisk syre som f.éks. trifluoreddiksyre eller maursyre. Fremgangsmåten kan gjennomføres i nærvær av overskudd organisk syre som fortynnings-celler løsningsmiddel eller i nærvær av et tilleggs- fortynnings-eller løsningsmiddel som f.eks. anisol eller toluen. Fremgangsmåten utføres fortrinnsvis ved eller under omgivelsestemperatur og fortrinnsvis i løpet av en periode på fra 5 minutter til 5 timer. Andre anvendbare beskyttelsesgrupper er trimetylsilylradikalefc (fjernes med vann), benzyl- og substituerte benzyl-^radikaler, f.eks* p-nitrobenzyl- eller p-metoksybenzyl-esteren (fjernes ved hydrogenolyse) og 2,2,2-trikloretylesteren (fjernes med sink/eddiksyre).
b) reaksjon mellom en forbindelse med formels
hvor R 14 er et klor- eller bram-atom og en forbindelse med
formel:
eller, når A har formel II, en formell tautomer derav.
R^ er fortrinnsvis et br ornat om: Reaksjonen kan utfø-res i et fortynnings- eller løsnings-middel, idet et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran som om nødvendig kan tilsettes litt metanol for å oppnå løsning. Det kan være nødvendig å anvende et overskudd av forbindelsen med formel XII for å oppnå optimale utbytter av produHet. Reaksjonen kan utføres innen temperaturområdet -78°C til omgivelsestemperatur avhengig av naturen av startmaterialene, og i noen tilfeller kan reaksjonen akselereres eller fullføres ved oppvarming, f.eks. ved oppvarming til 50°C eller kokepunktet for fortynnings- eller løsnings-middel. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under en inert atmosfære, f.eks. en nitrogen-eller argon-atomsf ære.
c) reaksjon mellom en forbindelse med formel:
og en forbindelse med formel:
15
hvor R er et utskiftbart radikal.
15
R er f.eks. et halogenatom, fortrinnsvis et fluor-ellerlklor-atom. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av minst en ekvivalent syre for å sikre at forbindelsen med formel XIV er i protonisert form. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et fortynnings- eller løsnings-middel, som f.eks. acetonitril, dimetylformamid eller tetrahydrofuran eller blandinger av dem og .den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarming til 7Q°Celler til kokepunktet for fortynnings- eller løsnings-midlet. Forbindelsen med formel XIV kan hensiktsmessig fremstilles in situ ved forhåndsreaksjon meliom det tilsvarende N-trifenyl-metyIderi våtet og toluen-p-sulfonsyre. Forbindelsen med formel III tilsettes så til reaksjonsblandingen.
d) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er forskjellig fra et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XIII
med en forbindelse med formel:
16 3
hvor R har den ovenfor for R angitte betydning bortsett fra et hydrogenatom, R 17 er et utskiftbart radikal og Z - er et anion.
R 17 er eksempelvis ét alkoksy- eller alkyltio-radikal med 1 til 6 karbonatomer, f.eks* et metoksy- eller alkyltio-radikal. Z~ er eksempelvis et halogenid-anion, f.eks. et klorid, bromid eller jodid, eller et metansulfonat eller toluen-p-sulf onat. Reaksjonen kan utføres i et fortynnings-eller løsnings-middel som f.eks. metanol, vann eller en van- "V
dig buffer. Den utføres fortrinnsvis ved omgivelsestempe-^e) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et radikal med formelen CH2Y, hvor Y er residuet av en oksygen-eller svovel-nukléofil, omsettes en forbindelse med formel
1 15 15
I hvor R er et radikal med formelen CHj-R , hvor R er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formelen
Y-H.
15
R er eksempelvis et halogenatom eller et acetoksymetyl-radikal. Reaksjonen kan utføres i et fortynnings- eller løsningsmiddel som f.eks. acetonitril, i nærvær av bortri-fluorid. Reaksjonen kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarming til 50°C.
f) for fremstilling av de forbindelser hvor R3 er et hydro— 16
genatom, innføres hydrogen til erstatning for radikalet R i en forbindelse med formelen:
hvor R 16 er et hydroksy-, metoksy- eller metyltio-radikal.
Fremgangsmåten kan utføres ved å bruke titantriklorid» Reaksjonen kan utføres i et fortynnings- eller løsnings-mid-del som f.eks. metanol, tetrahydrofuran eller metylenklorid og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarming til 40-50°c. g) for fremstilling av de forbindelser hvor R3 er et alkyl-, alkanoyl- eller evnetuelt substituert fenylalkylradikal, alkyleres eller acyleres den tilsvarende forbindelse hvor R<3>er et hydrogenatom;
h) en forbindelse med formelen:
ringsluttes, eller
i) en forbindelse med formelen:
eller en tautomer derav, hvor R<15>er et utskiftbart radikal, f.eks. et klor- eller brom-atom, ringsluttes.
Når det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I i form av den frie syren eller frie basen eller zwitterionet, og et salt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri syre- eller zwitterion-form med en base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, eller forbindelsen med formel I i fri base-eller zwitterion-form omsettes med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion. Når fremgangsmåten i-følge oppfinnelsen fremstiller forbindelsen med formel I i form av et syreaddisjonssalt og zwitterioneformen ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i form av syreaddisjons-saltet med et epoksyd med lav molekylvekt, som f.eks. epoksypropan.
Forbindelsen med formel XI og, når, R er et karboksyradikal, esterene (f.eks. difenylmetyl-, t-butyl-, trimetyl*» silyl-, benzyl-, substituert benzyl- og 2,2,2-trikloretyl-esterene) derav er et verdifullt mellomprodukt for fremsi:!!"ling ifølge oppfinnelsen av foreliggende forbindelser.
(Denne forbindelse tilveiebringes derfor som et trekk i oppfinnelsen.) Forbindelsen kan fremstilles ved formyle-ring av forbindelsen med formel XIII eller en ester derav, fulgt av reaksjon mellom den oppnådde formylaminoforbin-delse og fosgen for å gi det tilsvarende isonitril. Denne forbindelse halogeneres så for å gi forbindelsen med formel XI. Når R 2 er et karboksyradikal kan det kreves ytterligere beskyttelses- og beskyttelsesfjernende trinn. Fremstillin-gen av startmaterialet med formel XI er illustrert i eksemplene 1, 3, 5, 10 og 14.
Mange av forbindelsene med formel XII som brukes i fremgangsmåte b) er kjente forbindelser. De som er nye kan fremstilles fra kjente forbindelser ved kjemiske standard-fremgangsmåter for fremstilling av 1,2-diaminer, f.eks. som illustrert i eksemplene 10, 11, 26, 27, 34 og 36.
Mange av forbindelsene med formel XIII som anvendes i fremgangsmåte c) er kjente forbindelser. De som er nye kan fremstilles fra kjente 7-aminocefalosporinderivater ved kjemiske standardomdannelser som er kjente i cefalosporin-kjemien, f.eks. som vist i eksemplene 5, 11, 12 og 29.
Mange av forbindelsene med formel XIV som anvendes i fremgangsmåte c) er kjente forbindelser. De som er nye kan fremstilles ved kjemiske standard-omdannelser som er kjente i imidazol- og 2-imidazolin-kjemien, f.eks. som vist i eksemplene 30 og 35.
Startmaterialene for anvendelse i fremgangsmåtene e)
og f) kan fremstilles ved å bruke en av fremgangsmåtene fra
a) til d) ifølge oppfinnelsen.
Startmaterialet for anvendelse i fremgangsmåte a) kan
fremstilles ved å bruke en av fremgangsmåtene fra b) til f) ifølge oppfinnelsen hvor det sure radikal er i den beskyt-tede form, f.eks. som illustrert i eksemplene 1, 2, 3, 4,
5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 32, 34, 36 og 38.
Startmaterialet med formel XVII som anvendes i fremgangsmåte h) kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formelen:
eventuelt i en passende beskyttet form, og en forbindelse med formel XIII fulgt av reaksjon mellom det oppnådde tiourea og fosgen fulgt av trietylamin.
15 Startmaterialet med formel XVIII hvor R er et klor-eller brom-atom kan fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formel XII, hvor nitrogenatomet som R<3>er bundet til, også bærer en beskyttelsesgruppe, og en forbindelse med formel XI fulgt av fjerning av beskyttelsesgruppen fra produktet.
3
En spesiell verdi for R er et hydrogenatom eller et hydroksy-, amino-, metyl-, etyl-, isopropyl-, acetyl-, metoksy-, etoksy-, acetylamino-, metylamino-, etylamino-, isopropylamino-, benzyl-, 4-metyoksybenzyl-, fenyl- eller 4-metyoksyfenyl-radikal. 4 5 En spesiell verdi for R eller R er et hydrogen-, fluor-, klor- eller brom-atom eller et cyano-, hydroksy-, karboksy-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl-, 4-pyridyl-, metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, aminometyl-, 1-aminoetyl-, 2-aminoetyl-, 1-aminopropyl-, 2-aminopropyl-, 3-aminopropyl-, hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, 2-hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, metpksykarbonyl-, etoksykarbonyi-, metylaminometyl-, 1-metylaminætyl-, 2-metylamino®tyl-, etylaminometyl-, Jfcr?.'— etylaminoetyl-, 2-etylaminoetyl-, dimetylaminoetyl-, 1-dimetylaminoetyl-, 3-dimetylaminoprppyl-, dietylaminometyl-, 1-dietylaminoetyl-, 2-dietylaminoetyl-, 3-dietylaminopropyl-, fenyl-, 2-, 3- eller 4-fluorfenyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 2-, 3- eller 4-bromfenyl-, 2-, 3- eller 4-nitrofenyl-, 2- , 3- eller 4-aminofenyl-, 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-karboksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-cyanofenyl-, 2-, 3- eller 4-metylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksykarbonyl-fenyl-, 2-, 3^- eller 4-metylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksy-karbonylfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,4-diklorfenyl-, 3,4-diklorfenyl-, 2,4-dibromfenyl-, 3,4-dibromfenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, 3,4-dinitrofenyl-, 2,4-di aminofenyl-, 3,4-diaminofenyl-, 2,4-dihydroksyfenyl-, 3,4-dihydrokeyfenyl-, 2,4-dikarboksyfenyl-, 3,4-dikarboksyfenyl-, 2,4-dicyanofenyl-, 3,4-dicyanofenyl-, 2,4-dimetylfenyl-, 3,4-dimetylfenyl-, 2,4-dimetoksykarbonylfenyl-, 3,4-dimetoksykarbonylfenyl-, 2-klor-4-nitrofenyl-,2-nitro-4-klorfenyl-, 2-klor-4-aminofenyl-, 2-amino-4-klorfenyl-, 2-klor-4-hydroksyfenyl-, 2-hydroksy-4-klorfenyl-, 2-klor-4-karboksyfenyl-, 2-karboksy-4-klorfenyl-, 2-klor-4-cyanofenyl-, 2-cyano-4-klor-fenyl-, 2-klor-4-metylfenyl-, 2-metyl-4-klorfenyl-,2~klor-4-metoksykarbonylfenyl-, 2-metoksykarbonyl-4-klorfenyl-, 2-nitro-4-aminofenyl-, 2-amino-4-nitrofenyl-, 2-nitro-4-hydroksyfenyl-, 2-hydroksy-4-nitrofenyl-, 2-nitro-4-karboksyfenyl-, 2-karboksy-4-nitrofenyl-, 2-nitro-4-cyanofenyl-, 2-cyano-4-nitrofenyl-, 2-nitro-4-metylfenyl-, 2-metyl-4-nitrofenyl-, 2-nitro-4-metoksy-karbonylfenyl-, 2-metoksykarbonyl-4-nitrofenyl-, 2-amino-4-hydroksyfenyl-, 2-hydroksy-4-aminofenyl-, 2-araino-4-karboksyfenyl-, 2-karboksy-4 -aminofenyl-, 2-amino-4-cyanofenyl-, 2-cyano-4-aminofenyl-, 2-amino-4-metylfenyl-, 2-mety1-4-aminofenyl-, 2-amino-4-metoksykarbonylfenyl-,2-metoksykarbonyl-4-aminofenyl-, 2-hydroksy-4-karboksyfenyl-, 2-karboksy-4-hydroksyfenyl-, 2-hydroksy-4-cyanofenyl-, 2-cyano-4-hydroksyfenyl-, 2-hydroksy-4-metylf enyl-, 2-mety 1-4-hydroksy f enyl-, 2-hydroksy-4-metok-sykarbonylfenyl-, 2-metoksykarbonyl-4-hydroksyfenyl-, 2-karboksy -4-cyanofenyl-, 2-cyano-4-karboksyfenyl-, 2-karboksy-4-metylfenyl-, 2-metyl-4-karboksyfenyl-, 2-karboksy-4-metoksy-karbonylfenyl-, 2-metoksykarbonyl-4-karboksyfenyl-, 2-cyano-4-metylfenyl^, 2-metyl-4-eyanofenyl-, 2-metyl-4-metoksykar-bonylfenyl- eller 2-metoksykarbonyl-4-metylfenyl-radikal eller R 4 og R 5 forenes, sammen med det nitrogenatom de begge er bundet, for å danne en cyklobuten-, cyklopenten-, cykloheksan-, cykloheksa-1,3-dien-, cykloheksa-l,4-dien- eller benzen-ring,eller et naftalen-eller di-hydroacenaftalen-ringsystem.
En spesiell verdi for den eventuelle substituent på den
4 5 aromatiske del av rangsystemet som er dannet av R og R som er forent er 1, 2 eller 3 radikaler valgt fra fluor-, klor-og brom-atomer og hydroksy-, amino-, cyano-, karboksy-, kar bamoyl-, nitro-, ureido-, metyl-, etyl-, n-propyl-isopropyl-, metoksy-, etoksy-, isopropoksy-, fluormetyl-, klor metyl-, trifluormetyl-, triklor-metyl-, metylamino-, etylamino-, hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, 2-hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, aminometyl-, 1-aminoetyl-, 2-aminoetyl-, 3-aminopropyl-, acetylamino-, propionylamino-, azidometyl-, 2-azido-etyl-, dimetyl-amino-, dietylamino-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, 1-metylaminoetyl-, 2-metylaminoetyl-, 1-etylaminoetyl-, 2-etylaminoetyl-, dimetylaminometyl-, dietylaminometyl-, l-dimetjLaminoetyl-, 2-dimetylaminoetyl-, 1-dietylaminoetyl-, 2-dietylaminoetyl-, cyanometyl-, 1-cyanætyl-, 2-cyanoetyl-, karboksymetyl-, 1-karboksyetyl-, 2-karboksyetyl-, karbamoylmetyl-, 1-karbamoyletyl-, 2-karbamoyletyl-, urei-dometyl-, 1-ureidoetyl-, 2-ureidoetyl-, et radikal med formel IV, et radikal med formel V hvor n er 0 eller 1 og m er 5, 6 eller 7, et radikal med formel VI hvor n er 0 eller 1
ogR10,R<11>,R<12>ogR<13>alle er hydrogenatomer eller en eller flere av R^°, R*"^, R"*"2 og R"<*>"<3>er metylradikaler, et radikal med formel VII hvor n er 0 eller 1, et radikal med formel VIII hvor n er 0 eller 1 og et radikal med formel IX hvor n er 0 eller 1.
6 7 8 9
En spesiell verdi for R , R , R eller R er et hydrogenatom eller et cyano-, 2-pyridyl-, 3^-pyridyl-, 4-pyridyl-, acetyl-, propionyl-, hydroksymetyl-, 1-hydroksyetyl-, 2-hydroksyetyl-, 3-hydroksypropyl-, metyl-, etyl-, n-propyl-, 1- propyl-, n-butyl-, n-heksyl-, fenoksymetyl-, 1-fenoksyetyl-, 2- fenyoksyetyl-, (difenyImetyl)feooksymetyl-, fenyl-, 2-,
3- eller 4-fluorfenyl-, 2-, 3- eller 4-klorfenyl-, 2-, 3-eller 4-bromfenyl-, 2-, 3- eller 4-cyanofenyl-, 2-, 3- eller 4- aminofenyl-,. 2-, 3- eller 4-karboksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-karbamoylfenyl-, 2-, 3- eller 4-hydroksyfenyl-, 3,4-dihydroksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-fenylfenyl-, 2-, 3- eller 4-fenoksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-difenylmetylfenyl-, 2-, 3- eller 4-metylaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-acetylaminoiSenyl-, 2-, 3- eller 4-metanesulfonylaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-amino«* metylfenyl-, 2-, 3- eller 4-(2-aminoetyl)-fenyl-, 2-, 3- eller 4-hydroksymetylfenyl-, 2-, 3- eller 4-dimetylaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-dietylaminofenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksykar-
bonylfenyl-, 2-, 3- eller 4-etoksykarbonylfenyl-, 2-, 3-eller 4-metylkarbamoylfenyl-, 2-, 3- eller 4-etylkarbamoyl-fenyl-, 2--, 3- eller 4-dimetylkarbamoylfenyl-,eller 2-, 3-eller 4-dietylkarbamoylfenyl-radikaler eller R 7 og R 8, når de er i cis-forhold, er bundet sammen for å danne, sammen med karbonatomene som de er bundet til en cyklopropan-, cyklobu-tan-, cyklobuten-, cyklopentan-, Eyklopenten-, cykloheksan-, cykloheks-3-en-, cykoheks-4-en-, 3-fenylcykTopropan-, 3,4 difenylcyklopropan-, 3-trifluorraetylcyklopropan-, 3,3-di (trif luormetyl) - cyklopropan-, 3-fenyl-3-trifluormetylcyklo-propan-, 3-fenylcyklobutan-, 3,3-difenylcyklobutan-, ,3,4-^ difenylcyklobutan-, 3-trif luormetylcyklobutan-, 3, 3-di (triy,. fluormetyl)cyklobutan-, 3,4-di(trifluormetyl)-cycklobutan-,
3-fenylcyklobut-3-en-, 3,4-difenyl-cyklobut-3-en-, 3-triflu-orcyklobut-3-en-, 3,4-di (trifluor)cyklobut-3-en-, 3-fenylcy-kloheksan-, 3,3-difenylcykloheksan-, 3,4-difenylcykloheksan-, 3-trifluorcykloheksan eller 3,4-ditrifluorcykloheksan-ring,
eller R 6 er et jarbijstradujak ig R 7 , R 8 og R<9>er hydrogenatomer .
Bet karakteriserende trekk ved foreliggende oppfinnelse er naturen av 7B-substituenten på o cefalosporinkjernen. R<1>kan således være et hydrogen- eller halogen-atom (f.eks. fluor, klor eller brom), et hydroksy- eller amino-radikal eller en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert organisk gruppe inneholdende 1 til 20 karbonatomer. Illustrerende eksempler på R"*" når den er en organisk gruppe med fra 1 til 20 karbonatomer er sam følgers
a) alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl- etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl), benzyl eventuelt substituert
med fluor eller metoksy, halogenalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. CH2P,CH2Cl,CH^Br, CHF2, CT?3), formyl-, karboksy-, alkoksy-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksy), metyltioradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkylaminoradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metylamino, etylamino), fenylamino-, benzylamino-, cykloalkylamino-radikaler med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. cykloheksylamino), cyano-, alkoksykarbonyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl), alkanoylradikaler med 2 til 6
karbonatomer (f.eks. acetyl), alkoksykarbonalalkyl-radikaler med 3 til 10 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonaylmetyl), alkoksykarbonylaminoradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f. eks. metoksykarbonylamino), alkyltiokarbonylaminoradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metyltiokarbonylamino, pi-peridino-, pyrrolidino-, marfolino-, alkanoylamino-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetylaraino), ureido-, alkylureido-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. 3-metylureido), dialkylureido-radikaler med 3 til 8 karbonatomer (f.eks. 3,3-dimetylureido), alkansulfinylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metansulfinyl), alkansulfonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metansulfonyl),
heterocyklyl- eller heterocyklyltio-radikaler hvor hetero-ringen er et 1, 3, 4-tiadiazol-2-yl- eller 1, 3, 4-oksadia-zol-2-yl, begge eventuelt substituert i 5-stillingen, et 1 H-tetrazol-5-yl- eventuelt substituert i 1-stillingen, eller 1H-1, 2, 3-triazol-4-yl-radikal eventuelt substituert i 1-eller 5-stillingen, idet de eventuelle substituenter i hver av disse heteroringene er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, i-propyl), et sulfoalkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. 2-sulfoetyl), et kar-•i boksyalkyl-radikal med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. 2-karboksyetyl), et halogenalkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. 2,2,2-trifluoretyl), eller et alkyltioalkyl-radikal med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. 2-metyltioetyl) eller et pyridazin-3-yl-, oksazol-3-yl- eller tiazol-3-yl-radikal som alle eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra alkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl), halogenalkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. trifluormetyl) og alkoksykarbonyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl)s
20 21
hvor R og R , som kan være lxke eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, isopropyl, n-butyl), eykloalifatiske
radikaler med 5 til 7 karbonatomer (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl), ar yl-radikaler med 6 til 12 karbonatomer «v(
f.eks. fenyl, nitrofenyl), arylalkyl-radikaler med 7, til 10 karbonatomer (f.eks. benzyl, 2-fenetyl), forrayl, cyano, karboksy, alkoksykarbonyl med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), sulfo, alkansulfinyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metansulfinyl), alkansul-fonyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metansulfonyl), alkoksy-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksy), alkyltio-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyltio), karbamoyl, nitro, hydroksyalkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. hydroksymetyl), metylkarbamoyl-okeymetyl, benzylkarbamoyloksymetyl, alkoksymetyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksymetyl), alkyltio-metyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metyltio-metyl), 2-halogenetoksymetyl, cyklopentyloksymety1, benzyl-oksymetyl, alkanoyloksymetyl-radikaler med 3 til 8 karbonatomer (f.eks. acetoksymetyl) og radikaler med formelen CH2SHet 1 hvor Het 1er et 1,3,4-txadiazol-2-yl- eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl-radikal, begge eventuelt substituert i 5-stilling med et metylradikal, et lH-triazol-5-yl-radikal eventuelt substituert i 1-stilling med et metyl-radikal eller et 1H-1,2,3-trizol-4-yl-radikal:
c) et radikal med formelen:
hvor R<22>er et cyano-, karboksy- eller alkoksykarbonyl-radikal med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl);
d) et radikal med formelen:
23 24
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl) og e er 1 til 4;
e) radikaler med formelen CH2Y hvor Y er et atom eller en gruppe som er residuet av en nukleofil eller et derivat av
et residuum av en nukleofil. Y kan således eksempelvis oppnås fra nukleofile substanserkarakterisert vedat de har et nukleofilt nitrogen-, karbon-, svovel- eller oksygen-atom beskrevet i patenter og vitenskapelig litteratur angående cefalosporin-kjemien. Eksempler på slike nukleofiler omfatter:
I) Nitrogen- nukleofiler.
Eksempler på nitrogen-nukleofiler omfatter:
i) trialkylaminer med 3 til 15 karbonatomer (f.eks. trietylamin), ii) heterocykliske aminer med mer enn ett héteroatom, idet heteroatomet i det minste er nitrogen, (f.eks. pyrimi&iner, puriner, pyridaziner, pyraziner, pyrazoler, imidazoler, tri-azoler, tiazoler), iii) pyridiner som eventuelt er substituert med 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 3, substituenter valgt fra halogenatomer, (f.eks. F, Cl, Br), alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl), arylradi-kaler med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyl), arylalkyl-radikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyl, 2-fenetyl), alkoksyalkylradikaler med 2 til 10 karbonatomer (f. eks. metoksymetyl, etoksymetyl), alkanoyloksymetyl-radikaler med 3 til 10 karbonatomer (f.eks. acetoksymetyl), formyl-radikaler, karbamoylradikaler, alkanoyloksyradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetoksymetyl), alkoksykarbonyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl), etoksykarbonyl), alkoksyradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy), aryloksy-radikaler med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenoksy), aral-koksyradikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyloksy), alkyltioradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyltio, etyltio), aryltioradikaler med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyltio), aralkyltioradikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyltio), cyano, hydroksy, alkylkarbamoyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. hydroksymetylkarbamoyl, 2-hydroksyetylkarbamoyl) og karbamoylalkylradikaler med 2 til 6 karbonatomer {f.eks, karbamoylmetyl, 3-karbamoyletyl);
i v) azid-radikalers
v) amino, alkanoylaminoradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. acetylamino) og aroylaminoradikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. bensoylamino).
II Karbon- nukleofiler.
Eksempler på karbon-nukleofiler omfatter:
cyanid, pyrroler og substituerte pyrroler (f.eks. indoler, furan, tiofen og pyridin som hver eventuelt er substituert med metoksykarbonyl) og forbindelser som gir stabiliserte karbanioner (f.eks. acetoeddiksyre- og malonsyre-estere og cykloheksan- 1,3-dioner eller enaminer, ynaminer eller eno-ler). En slik karbon-nukleofil kan gi R"'' med formelen:
oe 26
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, velges fra hydrogenatomer og cyano, alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl), alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), mono- deiler di-arylalkoksykarbonyl-radikaler med 8 til 20 karbonatomer (f.eks. benzyloksykarbonyl), alkanoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetyl), aralkylradikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyl) cyklopentyl- og cykloheksyl-radikaler og fenylradikaler eventuelt substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer og alkyl-, alkoksy- og alkylamino-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino), nitro- og amino-radikaler, og R 27 velges fra hydrogen, alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl), aralkylradikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyl), cyklopentyl- og cykloheksyl-radikaler, og fenylradikaler eventuelt substituert med 1 eller 2 radikaler valgt blant halogenatomer, alkyl-, alkoksy- og alkylamino-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, metoksy, etoksy,
metylamino, etylamino).
III) Svovel- nukleofiler.
Eksempler på svovel-nukleofiler omfatter: tiourea eventuelt substituert med et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl), et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyl), et alicyklisk radikal med 5 til 7 karbonatomer (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl) eller et heterocyklisk radikal (f.eks. pyridin, pyrimidin, tiazol, tiadiazol), ditiokarbamater, tioamider substituert med et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. tioace-tamid) eller med et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. tiobenzamid), tiosemikarbazider, tio-sulfater, al-kyltioler med 1 til 6 karbonatomer {f.eks. etantiol, n-pro-pantiol, n-butantiol), aryltioler med 6 til 10 karbonatomer eventuelt substituert med et karboksyradikal (f.eks. tiofe-nol, 2-karboksytiofenol), aryltiosyrer eller heteroeykliske tiosyrer med opp til 10 karbonatomer (f.eks. tiobenzo- eller tiopikolin-syre) og ditiosyrer, spesielt med formelen:
28 29
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer
(f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl), hydroksyalkylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. 2-hydroksyetyl), alkylaminoalkylradikaler med 3 til 8 karbonatomer (f.eks. 2-metylaminætyl), dialkylaminoalkyl-radikaler med 4 til 10 karbonatomer (f.eks. 2-dimetylaminoetyl) eller fenyl-radikaler, eller R 28c. og R 29 sammen danner en pyrrolidin-, piperi-din- eller morfolinring eller en piperazinring som eventuelt er substituert på nitrogenatomet med et eller to (i kvaterni-sert form) radikaler valgt fra alkyl med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-heksyl) og alkenylradikaler med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. allyl).
En foretrukket klasse av svovelnukeofiler omfatter forbindelser med formelen R<30>S(0) H hvor m er 0, 1 eller 2 og
3o m
R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl), et alicyklisk radikal med 5 til 7 karbonatomer (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl). et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer eventuelt substituert med et karboksyradikal (f.eks. fenyl, 2-karboksyfenyl, naftyl), et arylalkylradikal med 7 til 11 karbonatomer (f. eks. benzyl, 2-fenetyl) eller en 5- eller 6-leddet ring (delvis eller helt umettet) inneholdende 1 til 4 nitrogenatomer, hvilken ring ytterligere kan omfatte (der det er mulig) oksygen- og/eller svove1-atomer, hvor nitrogenatomet eller -a-tomene kan være i oksydformen, hvilken heterocykliske ring kan sammenbindes med en annen heterocyklisk ring med samme definisjon eller kan sammenbindes med en benzenring, idet den ovenfor nevnte aryl-, arylalkyl-, heterocykliske eller sam-menbundne benzen-ring eventuelt er substituert (der hvor det er mulig) med 1 eller 2 substituenter valgt fra alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl), halogenalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl), aryl-radikaler med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyl, naftyl), alkenylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. vinyl, allyl), alkoksyradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, 2-butoksy), halogenatomer (f.eks. klor, brom), okso, hydroksy, merkapto, amino, karboksy, cyano, isotiocyanato, karbamoyl, sulfamoyl, alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbamoy1), alkenyloksykarbonyl-radikaler med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. allyloksykarbonyl), aralkylkarbonyl-radikaler med 8 til 12 karbonatomer (f.eks. benzyloksykarbonyl), aryloksykarbonyl-radikaler med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. fenoksykarbonyl), hydroksyalkyl-rådikaler med 2 til
6 karbonatomer (f. eks. 2^-hydroksyetylradikaler), dihydroksy-alkylradikaler med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. 2,3-dihy-droksypropyl), sulfoaminoradikaler og alkansulfonylaminoradi-kaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metansulfonylamino)
31
og radikaler med formelen B-R hvor B er en lineær eller forgrenet kjede med 2 til 8 karbonatomer som kan være avbrudt av et svovel- eller oksygen-atom eller av et NH- eller N-alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. N-metyl) og
31
R er et radikal valgt fra hydroksy, merkapto, cyano, alkylaminoradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metylamino, etylamino), dialkylaminoradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. dimetylamino, dietylamino), alkanoylaminoradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetylamino), karboksy, "s sulfo, karbamoyl, sulfamoyl, amidino, guanidino, alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), alkylkarbamoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl), dialkylkarbamoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl), alkylsulfamoylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metylsulfamoyl, etylsulfamoyl), dialkylsulfamoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. dimetylsulfamoyl-,.dietylsulfamoyl-radikaler), sulfoamino, ureido, alkoksyradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy), alkyltioradikales med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyltio, etyltio), alkansulfonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metansulfonyl), alkanoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetyl, n-propionyl) og alkanoyloksyradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetoksy, n-propionyloksy), og radikaler med forme-32 32
len -S-R hvor R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl) eller
31 31
en gruppe med formelen B-R hvor B og R har de ovenfor an-33 34 33 gitte betydninger og radikaler med formelen NR R hvor R og R 34, som kan være like eller forskjellige, velges fra alkyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl), grupper med formelen B-R 31 hvor B og R<31>har de ovenfor angitte definisjoner, alkoksykarbonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl), alkanoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetyl), karbamoyl, alkylkarbamoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metylkarbamoyl) og dialkylkarbamoylradikaler med 3 til 10 karbonatomer (f.eks. dimetylkarbamoyl).
En spesiell verdi for R<3>° når den er en heterocyklisk ring eller et kondensert, heterocyklisk ringsystem er en pyridyl-, N-oksopyridyl-, pyrimidyl-, pyridazinyl-, N-okso-pyridazinyl-, pyrazolyl-, diazolyl-, tiazolyl-, 1,2,3-tiadiazolyl-, 1,2,4-tiadiazolyl-, 1,3,4-tiadiazolyl-, 1,2,5-tiadiazolyl-, 1,2,3-oksadiazolyl-, 1,2,4-oksadiazolyl-,
■l'.'.".'.
1,3,4-oksadiazolyl-, 1,2,5-oksadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazinyl, 1,2,3-triazinyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1H-tetrazolyl-, 2H-tetrazolyl-, tetrazolopyridazinyl-, tetrazo-lopyrimidyl-, tetrazolopyrazinyl-, tetrazolotriazinyl-, tria-zolopyridazinyl-, triazolopyridinyl-, triazolopyrimidinyl-, triazolopyrazinyl-, iraidazopyridazinyl-, pyrrolopyridazinyl-, tetrazolopyridyl-, furopyridazinyl-, tiazolopyridazinyl-, tiadiazolopyridazinyl-, tienopyridazinyl- eller tienopyri-midinyl-ring.
En spesielt foretrukket klasse svovelnukleofiler har formelen R3°-s(0) mH hvor ra er null.
IV) Oksygen- nukleofiler.
Eksempler på oksygen-nukleofiler omfatter:
i) de med formelen R 35 -0H hvor R 35 er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isbpropyl, n-butyl), et alkenyIradikal med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. allyl), et alkynylradikal med 3 til 6 karbonatomer (f.eks. propargyl), et cykloalkylradikal med 5 til 7 karbonatomer (f.eks. cyklopentyl, cykloheksyl), et cy-kloalkylalkylradikal med 6 til 12 karbonatomer (f.eks. cyklo-pentylmetyl, 2-cykloheksyletyl), et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyl, naftyl), et arylalkylradikal med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyl) eller et furfurylradi-kal , av hvilke hvilket som helst kan substitueres med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom, jod), alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl), nitro, hydroksy, karboksy, alkanoylaoksyradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetoksy), alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl), alkanoylradikaler med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. acetyl), alkansulfonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. me-tansulf onyl) , alkoksysulfonylradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksysulfonyl), amino, alkylaminoradikaler med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metylamino), alkanoylaminoradikaler med 2 til 6 karbonatomer 'ff.eks. acetylamino), eller R 35 er et karbamoylradikal;
ii) de med formelen R 36-Q-C00H hvor Q er en direkte binding,
36
et oksygen- eller svovel-atom eller et NH-radikal og R ers
a) et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller sek-
butyl) som kan være avbrudt at et oksygen- eller svovel-atom eller av en NH-gruppe eller substituert med et cyano-, karboksy-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, hydroksy-, karbok-sykarbonyl-, halogen- (f.eks. klor, brom, jod) eller amino-radikal.
b) et alkenylradikal med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. vinyl, allyl) som kan være avbrudt av et oksygen- eller svovel-atom
eller en NH-gruppe?c)
c) et fenyl-, hydroksyfenyl-, klorfenyl-, fluorfenyl-, to-lyl-, nitrofenyl-, aminofenyl-, metoksyfenyl-, metyltiofenyl-,
tienyl-, pyridyl-, cykloheksyl-, cyklopentyl-, sydnonyl-, naftyl-, eller etoksynaftyl-radikal? eller
d) R -(CH £,. ) qhvor R har den verdi for R som er angitt i
a) ovenfor og q er 1 til 4.
En spesiell verdi for R 2 er et karboksyradikal, et radikal med formelen?
hvor R 38 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl), R 39 er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl), R 40 er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, i-butyl, s-butyl), et arylalkylradikal med 7 til 11 karbonatomer (f.eks. benzyl) eller et alkoksykarbonjjlradikal med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl), t er 0 el-41 ler 1, R er et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl), et arylradikal med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyl) eller et aralkylradikal med 7 til 11 karbonatomer (f. eks. benzyl), R 42er et hydrogenatom eller et, to eller tre radikaler valgt fra halogenatomer (f.eks. Cl, Br) og nitro-, cyano-, alkyl-, alkoksy-, alkyltio-, alkylsulfinyl- og alkan-sulf onyl-radikaler med 1 til 6 karbonatomer hver (f.eks. metyl, metoksy, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl), alkoksykarbonyl-, alkoksytiokarbonyl- og acylamino-radikaler hver med 2 til 6 karbonatomer (f.eks. metoksykarbonyl, metoksytio-karbonyl, acetylamino), aryl, aryloksy-, aryltio-, arylsul-finyl- og arylsulfonyl-radikaler hver med 6 til 10 karbonatomer (f.eks. fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfinyl, fenyl-sulfonyl) og aryloksykarbonyl-, aryltiokarbonyl- og aryloksy-tiokarbonyl-radikaler' med hver 7 til 11 karbonatomer (f .eks. fenoksykarbonyl, fenyltiokarbonyl, fenoksytiokarbonyl),R<43>41 er et hydrogenatom eller en av verdiene for R angitt ovenfor og R^ er et hydrogenatom eller 1, 2 eller 3 radikaler valgt fra halogenatomer (f.eks. Cl, Br) og alkyl- og alkoksy-radikaler med hver 1 til 6 karbonatomer (f.eks. metyl, metoksy), eller R 2 er et tetrazol-5-yl-radikal. I det følgende angis 14 foretrukne trekk ved cefalosporinderivatet med formel I. Når et hvilket som helst av disse trekk, enten enkeltvis eller i kombinasjon, tas sammen med de andre generelle trekk ved cefalosporinderivåtet med formel I angitt ovenfor, oppnås det foretrukne under-grupper av forbindelser innen ovenfor angitte definisjon, 1. R o er et karboksyradikal eller acetoksymetyl- eller pi-valoyleksymetyl-esteren derav. 4 5 2. A" er et radikal med formel II hvor R og R forenes for å danne et eventuelt substituert, aromatisk ringsystem. 4 5 3. A< er et radikal med formel II hvor R og R er hydrogen- eller halogen-atoraer eller cyano-, hydroksy-, karboksy-, pyridyl-, alkyl-, aminoalkyl-, hydroksyalkyl-r alkoksykarbonyl-, alkylaminoalkyl-, dialkylaminoalkyl- eller eventuelt
45
substituerte fenyl-radikaler eller R og 3<&>forenes for a danne et ikke-aromatisk ringsystem,
4. At er et radikal med formel III.
5. R<1>er et radikal med formelen CH2Y hvor Y er oppnådd fra en oksygen-nukleofil. 6. R<1>er et radikal med formel CE^Y hvor Y er oppnådd fra en svovel-nukleofil. 7. AC er et radikal med formel II hvor R<4>og R<5>forenes\ \ for å danne en benzenring som eventuelt er substituert i 5-stillingen (benzimidazol-nummerering) med et hydroksy-radikal eller aminoalkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller med et radikal med formel V, VI, VTI, VIII eller IX; 8. AC er et radikal med formel II hvor R^ er et hydrogenatom, et alkylradikal med 1 til 6 karbonatomer, et hydroksyalkyl-radikal med 1 til 6 karbonatomer eller et aminoalkyl-5 radikal med 1 til 6 karbonatomer og R er et hydrogenatom eller R 4 og R 5 er begge alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer . 9. Kt er et radikal med formel III hvor R og R er hydrogenatomer . 10. A< er et radikal med formel III hvor R 6 og R<9>er hydrogenatomer og R 7 og R<8>er forbundet for å danne en cyklopropan-ring.
Cp Q
11. & < er et radikal med formel III hvor R , R og R er hydrogenatomer og R<7>er et fenylradikal eventuelt substituert med et amino- eller cyano-radikal, et alkylaminoradikal med 1 til 6 karbonatomer eller et dialkylaminoradikal med 2 til IO karbonatomer. 12. R1 er et lH-tetrazol-S-ylt^ometyl-, 1,3,4-tiadiazol-2-yltio-metyl-, 1,2,3-tiadiazol-5-yl- eller lH-1,2,3-triazol-5-ylticmetyl-radikal hvor den heterocykliske ring bærer en enkelt eventuell substituent. 13. R er et hydrogen- eller klor-atom, eller et metoksy-, acetoksymetyl-, karbamoyloksymetyl-, pyridiniummetyl-> (4-karbamoyl) pyr idiniumme tyl-, l-métyl-lH-tetrazol-5-ylticmetyl-, 1-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-, 1- (2-dimetylamino) etyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-, l-sulfometyl-lH-tetrazol-5-yltiametyl-, l-isopropyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-, l-(2,2,2-trifluor)etyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-', 1-fenyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-, 1- (2-metyltio)etyl-lH-tettraz61-5-yltiometyl"v 1,3,4-tiadiazol-2-yltiametyl-, 5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl-, 4-metyl-5-karboksymetyltiazol-2-yltiometyl-, 1H-1,2,3-traizol-4-yltiemetyl-, 5-trifluormetyl-2H-1,2,4-tria-zol-3-yltiometyl-, 4,6-dimetylpyrimid-2-yltiometyl-, 2-tia-zolin-2-yltiometyl-, benzoksazol-2-yltiometyl-, benztiazol-2- yltiometyl-, 2-karboksyfenyltiometyl-, (6-hydroksy-2-metyl-5-okso-2H-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-, (6-hydroksy-4-metyl-5-okso-2H-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-, (6-karboksymetyl-7-hydroksypyrrolofl,2,b]pyridazin-2-yl)tiometyl eller 1,2,3-tiadiazol-5-yltiometyl-radikal.
3
14. R er et hydrogenatom.
Spesielle forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen beskrives i eksemplene. Det følger her en gruppe foretrukne forbindelser: 3- acetoksymetyl-7- (5-hydroksybenzimidazolyl-2-yl)amino-cef-3-em-4-karboksylsyre j
3-acetoksymetyl-7-(5-aminometylbenzimidazol-2-yl)amino-cef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(5-hydroksybenzimidazol-2-yl)amino-3-(1-raetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre;
3-[l-(2-dimetylamino)etyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl-7-imidazol-2- ylaminocef-3-em-4-karboksylsyre;
3- (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-7-imidazol-2-ylaminocef-3-em-4-karboksylsyre 5
3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-7-(imidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylsyre» 3- (lH-1, 2,3-triazol-4-yl)tiometyl-7-{imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre;
3-(l-karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre? 7-(imidazol-2-yl) amino-3-(1-3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-cef-3-em-4-karboksy lsyre;
7-(imidazol-2-yl)amino-3-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-CU
cef-3-em-4-karboksylsyre; 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(lsulfometyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(imidazol-2-yl)amino-3-(l-isopropyl-lH-tetrazol-5-yl)-tiame^lcef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(imidazolT2-yl)amino-3-[l-(2,2,2-trifluor)etyl-lH-te-trazol-5-yl]tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(imidazol-2-yl)amino-3-[l-(2-(metyltio)etyl-lH-tetrazol-5-yl]tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre{
7-(imidåzol-2-yl)amino-3-(5-trifluormetyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)tionretyleef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(4-metylimidazol-2-yl)amino-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre{
7-(4-metylimidazol-2-yl)amino-3-(lH-1,2,3-triazol-4-yl)tio-metylcef -3-em-4-karboksylsyre;
7-(4,5-dimetylimidazol-2-yl)amino-3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2- yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre;
3- acetoksymetyl-7-(4-hydroksymetylimidazol-2-yl)aminoeef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(2-imidazolin-2-yl)amino-3-metyleef-3-em-4 -karboksylsyre; 7-(4-fenyl-2-imidazolin~2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre;
7-[4-(4-cyano)fenyl-2-imidazolin-2-yl]amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre;
7-[4- (4-dimetylamino)fenyl-2-imidazolin-2-yl]amino-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre;.
7-(2,4-diazabicyklo[3,1,0]heks-2-en-3-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre;
7-(2,4-diazabicyklo[3,1,09heks-2-en-3-yl)amino-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre; og 7-(2,4-diazabicyklo[3,1,0 jheks-2-en-3-yl)amino-3-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre og de far-masøytisk godtagbare syreaddisjonssalter og baseaddisjonssal-ter derav.
Et egnet syreaddisjonssalt av cefalosporinderivåtet som fremstilles ifølge oppfinnelsen er eksempelvis et salt som dannes med salt-, hydrobrom-, fosfor-, svovel-, sitron- eller maleinsyre. Et egnet baseaddisjonssalt av cefalosporinderi våtet som fremstilles ifølge oppfinnelsen er eksempelvis et alkalimetallsalt (f.eks. et natrium- eller kalium-salt, et jordalkalimetallsalt (f.eks. et kalsium- eller magnesiura-salt) eller et salt med et primært, sekundært eller terti-ært organisk amin (f.eks. trietylamin, prokain, dibenzylamin og N,EJ *-dibenzyletylendiaminr og andre aminer som er brukt for å danne salter med cefalosporiner).
Som bemerket ovenfor har cefalospor inder isa tene som fremstilles ifølge oppfinnelsen antibakterielle egenskaper. Således er de anvendbare antibakterielle midler, mange av dem har bredspektret aktivitet in vitro mot standard laboratorie-organismer, både Gram-negative og Gram-positive, som anvendes for undersøkelse av aktivitet overfor patogene bakterier. Det anti-bakterielle spektsum og styrken til en spesiell forbindelse kan bestemmes i et standard-testsystem. De resulta-ter som er oppføt i den følgende tabellen er illustrerende for den biologiske aktiviteten som oppvises av tre kjemiske under-typer (imidazoler, bensimidazoler og 2-imidazoliner) som inneholdes i foreliggende beskrivelse i et slikt in vitro-testsystem. Den antibakterielle aktiviteten beskrives ut-trykt som minimum inhiberende konsentrasjon (MIC) bestemt ved hjelp av agar-fortjsnningsteknikk med en inokulum-størrel-se på 10<5>CFU.
De antibakterielle egenskaper hos forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også demonstreres i konvensjonelle muse-beskyttelses-tester.
Følgende forbindelser ble administrert subkutant til
mus i to enkle doser på 1 dag, idet hver dose var minst ti ganger den minimale effektive dose som beskyttet 50% av musene mot bakteriell infeksjon (PD^q): 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(lH-1-metyltetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (dose 100 mg/kg); 3-acetoksymetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (dose 100 mg/kg);
3-acetoksymetyl-7-(4-hydroksybenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-karboksylsyre (dose 200 mg/kg);
3-acetoksymetyl-7-[4-(4-dimetylamino)fenylimidazol-2-yl]ami-nocef-3-em-4-karboksylsyre (dose 100 mg/kg);
og det kunne ikke bemerkes noen uheldige bivirkninger.
På liknende måte ble forbindelsen 7-(imidazol-2-yl)amino3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre administrert både oralt og subkutant til mus i enkelt-dose på 2 g/kg. Igjen kunne det ikke merkes noen uheldigé tok-siske symptomer eller bivirkninger.
Det kan fremstilles et farmasøytisk preparat som omfatter et cefalosporinderivat som er fremstilt ifølge oppfinnelsen i forbindelse med en ikke-toksisk, farmasøytisk godtagbar fortynner eller bærer.
Det farmasøytiske preparatet kan eksempelvis forelig-ge i en form som er egnet for oral, rektal eller parenteral administrasjon, for hvilke formål det kan sammensettes ved hjelp av midler som er kjente for fagmannen i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere, suppo-sitorier og sterile, injiserbare, vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner.
I tillegg til cefalosporin-derivater med formel I kan de farmasøytiske preparatene også inneholde, eller sammen-blandes med, en eller flere medisiner valgt fra andre klinisk anvendbare anti-bakterielle midler (f.eks. andre B-lak-tamer eller aminoglykosider), inhibitorer av B-laktamase (f.eks. clavulansyre), nyrerør-blokkerende midler (f.eks. probenicid) og inhibitorer for metaboliserende enzymer (f. eks. inhibitorer av peptidaser, f.eks. Z-2-acylamino-3-substituerte propenoater).
Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon, f. eks. et sterilt injiseringspreparat som inneholder mellom 1 og 10% vekt/vekt av cefalosporinderivåtet, eller et som er egnet for oral administrasjon i enhetsdoseringsform, f.eks. en tablett eller kapsel som inneholder mellom 100 mg og 1 g av cefalosporinderivatet.
Det farmasøytiske preparatet administreres normalt til mennesker for å bekjempe infeksjoner forårsaket av bakterier, på samme generelle måte som den som anvendes for cefalotin, cefoxitin, cefradin og andre kjente, klinisk brukte cefalospor inderirøater, idet det gis frihet når det gjelder doseni-vået for cefalosporinderivatet som er fremstilt ifølge oppfinnelsen på grunn av dets styrke i forhold til de kjente, klinisk brukte cefalosporiner. Således vil hver pasient motta en daglig intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på 0,5 til 50 g, og fortrinnsvis 0,5 til 10g, av cefalosporinderivatet, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger pr. dag. Den intravenøse, subkutane og intramuskulære dose vil gis ved hjelp av en bolus-injeksjon. Alternativt kan den intravenøse dose gis ved kontinuerlig infusjon i løpet av en time. Alternativt vil hver pasient motta en daglig oral dose som er omtrent ekvivalent med den daglige parenterale dose. En foretrukket daglig oral dose er således 0/5 til 10 g av cefalosporinderivatet, idet preparatet administreres 1 til 4 ganger pr. dag.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av følgende eksempler. N.m.r.-spektra gjengis i £ i forhold til tetrametyl-silan ( £= 0) som intern standard, (s - singlett/ d = dublett, t triplett, m = multiplett, br = bred). Temperaturer angis i °C og kokepunktet for petroleteren er om ikke annet er angitt, 47-61°C. Følgende sammentrekninger brukes:
TFA = trifluoreddiksyre
THF - te tr ahy dr of ur an
H0AC= eddiksyre
EtOAc = etylacetat
MeOH = metanol
DMF = dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksyd
eter = dietyleter
HPLC<=>høytrykks væskekromatografi
I écsemplene isoleres cefalosporinderivatet som fremstilles ifølge oppfinnelsen i form av et salt, enten et indre salt (en zwitterion) eller et salt med en syre som f.eks. HBr eller CF3C00H. Det aktuelle salt som isoleres er avhengig av en rekke faktorer inkludert basisiteten til produktet, reaksjons-, opparbéidelses- og rense-betingelsene som brukes og naturen av startmaterialet (salt eller fri base). I eksemplene ti til 5 er således eksempelvis som følge av pK i benzimidazol-ringen, det isolerte salt vanligvis trifluoracetatet, men kan være en blanding av zwitterion og trifluor-acetåt. I eksempel 6 kan produMBt på grunn, av pK i imidazo-linringen isoleres i form av zwitterion, trifluoracetatet, det samme salt som det.i startmaterialet (hydr ©bromidet) el-~ ler en blanding av hviBe to eller tre som helst av dem.
Eksempel 1.
En løsning av difenylmetyl-3-acetoksy-metyl-7-(benzimidazol£2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (0,28 g, 0,5 mmol) i TEA (0,8 ml) ble omrørt i 20 minutter ved omgivelsestemperatur. TEA ble fordampet med en oljepumpe og residuet ble oppløst i CE^ Cl^ og løsningen vasket med vann. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert, og det ble så tilsatt til den en blanding av like deler toluen og eter. Det resulterende bunnfal ble oppsamlet og tørket for å gi 0,05 g 3-acetoksymetyl-7-(benzimidazol-2-yl)aminocef-3-ém-4-kar-boksyfeyre-trifluoracetat, smp. 210-230 C (spaltn.) med føl-gende n.m.r.-spektrum i d^DMSO: 2,04(s,3H)s 3,82(m,H20); 4,76(d,lH); 5,07(d,lH)j 5,28(d,lH)j 5,84(d,lH)?6,8-7,7(m,4H) .
Det difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7- (benzimidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylat som ble brukt som startmateriale, kan oppnås på følgende måte: Til en omrørt suspensjon av 7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre-toluen-p-sulfonat-dihyrat (19,2 g, 40 mmol) i vannfritt THF (500 ml) under nitrogen i en 1 liters kolbe ble det tilsatt trietylamin (tørket over kalium, 27,76 ml, 200 mmol) og så trimetylklorsilan (20,18 ml, 17,36 g, 160 mmol) mens temperaturen ble holdt på 20 med et kjølebad. Etter 30 minutters forløp ble ytterligere 10% trietylamin og 10% trimetylklorsilan tilsatt og reaks jonsbltandingen ble om-rørt i ytterligere 2,5 timer. Til blandingen ble det så tilsatt blandet anhydrid av eddiksyre og maursyre (7,04 g, 80 mmol) med avkjøling i et isbad. Ytterligere 10% trimetylamin, 10% trimetylklorsilan og 20% blandet eddiksyre-maursyre-anhydrid,, og så enda i tillegg 10% av alle tre reagenser ble tilsatt for å oppnå fullstendig forsvinning av ststtmaterialene på T.l.c. Vann ble så tilsatt, suspensjonen filtrert på en sintret glass-skive og faststoffet tørket for å gi 3-acetok-symety1-7-formylaminocef-3-em-4-karboksylsyre.
Den ovennevnte forbindelse ble behandlet med en løsning av difenyldiazornetan i petroleter. Produktet ble omkrystallisert fra metanol/eter (3:7 vol/vol) for å gi difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-formylaminocef-3-em-4-karboksylat, smp. 157-158°c.
Til en 250 ml 2-halskolbe utstyrt med magnetomrører og dråpetrakt tørket i ovn ble det tilsatt difenylmetyl-3-ace toksymetyl-7-formylaminocef~3-em-4-karboksylat (9,22 g, 20 mmol) fulgt av metylenklorid (120 ml) tørket over fosforpen-toksyd. Blandingen ble plassert under nitrogen og avkjølt
til -78°c i etC02/acetonbad. Vannfritt pyridin (3,2 ml, 3,12mg, 40 mmol) og så en 20% vekt/vol løsning av fosgen i toluen (10,32 ml, 20 mmol) ble tilsatt. Etter reaksjonen ble vann (100 ml) tilsatt og den organiske fase ble fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Råproduktet ble kromatografert på silikagel (100 g) ved bruk av eter/CH2Cl2^:3 vol/vol sem elueringsmiddel for å gi 6,0
g difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-isocyanoc@f-3-em-4-karboksylat som hadde følgende n.mr.-spektrum i CDCl^: l,97(s,3H)j 3,45(m,2H); 4,75(d,lH)j5,07(d,lH); 4,72(d,lH);
5,05(d,lH); 6,88(s,lH); 7,28(m,lOH).
Til en løsning av difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-iso-cyanocef-3-em-4-karboksylat (0,080 g, 0,178 mmol) i metylenklorid-løsning avkjølt til -78°Ci et C02/aceton-bad ble det tilsatt en løsning av brem (0,0285 g, 0,178 mmol) i CDCl3. Det ble på denne måten oppnådd en løsning av difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-dibrommetylenaminocef-3-em-4-karboksylat som ble brukt uten videre rensing. Produktet hadde følgende n.m.r.-spektrum i CDCl^: 2,o2(s,3H) 5 3,45(ra,2H); 4, 73 (d, 1H) j 4, 97 (d, 1H); 5.07(d,lH);
5,25(d,lH); 6,94(s,lH); 7,32(m,10H).
Dette produkt kunne ora nødvendig renses ved kromatografi på silikagel med CH-Cl, som elueringsmiddel.
Alternativt kan bromeringen utføres i toluen ved -78 oc med færre biprodukter.
Den tilsvarende diklorforbindeIse ble fremstilt ved å klorere en løsning av isocyanidet med en løsning av klor i karbontetraklorid ved -78°C. Produktet ble renset ved kroma-tograf i på silikagel medCH2Cl2ved -20°$ som elueringsmiddel. Produktet hadde følgende n.m.r.-spektrum i CDCl^
l,98(s,3H); 3,45 (m,2H); 4,70(d,lH) ; 4,92(d,lH); 5,02(d,lH)?5,37(d,lH); 6,92(s,lH); 7,3(m,lOH).
Til en løsning av difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-di-brom-metylenaminocef-3-em-4-karboksylat (0,608 g, 1 mmol)
i THF omgørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur ble det o • • .•
tilsatt ortofenyldiamin (0,216 g, 2 mmol) i THF og reaksjonen fikk fortsette under omrøring i 4 timer. Løsnin-gen ble så inndampet til tørrhet og residuet ble oppløst i CH2Cl2inneholdende litt metanol. Denne løsning ble kromatografert på silikagel (50 g) ved -40°C ved bruk av CH2C^2/MeOH 85;15 vol/vol som elueringsmiddel for å gi difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-(benzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (0,39 g). Produktet hadde følgende n.m.r.-spektrum i CDCl^: l,92(s,3H)i 3,25(m,2H); 4,57(d,lH); 4,97(d,lH)j 5,15(d,lH); 5,90(d, 1H); 6,85(s,lH); 3,25(m,l0H).
Eksempel 2.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmateriale og følgende forbindelser ble således fremstilt:
Fotnoter.
1. Reaksjon utført i TFA/anisol i 30 minutter.
2. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/Me0H/H0Ac 96:2:2 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 3. Produkt isolert ved oppløsning i minimumsmengde CH2Cl2/
MeOH. og utfelling med eter.
4. N.m.r. i d&DMSO/CD3OD: 2,02(s,3H); 2,43(s,3H); 3,40-4,0(m,2H); 4,0-6,0 (br ,4H); 6, 70-7, 70 (m, 3H) .
5. Reaksjon utført i TFA/toluen.
6. Smp. 240°c (spaltn.) etter omkrystallisasjon fra CH2C1^/
MeOH/eter.
7. N.m.r. i dc DMSO: 2,05 (s,3H); 4,47(s,3H)j 3,48, 3,72 (2d, 2H) ; 4,75,5,05(2d,2H) ; 5, 32, 5, 96 (2d, 2H)» 7,05 (m,3H). 8. Produkt renset ved kromatografi på silikagel (vasket med 2n HCl og reaktivert ved 120°C i vakuum) ved bruk av CH2Cl2/Me0H/H0Ac 94:3:3 vol/vol/vol ved -25°Csom
elueringsmiddel. Fraksjonene ble surgjort med CF^COOH.
9. N.m.r. i d6DMSO/CD3OD: 2,04(s,3H)>2,35(s,6H)s3,43,3,73 (2d,2H); 4,85,5,15(2d,2H)} 5,30(d,lH)j 5,72(d,lH)j 7,23
(s, 2H) .
10. N.m.r . i dgDMSO: 2,12(s,3H); 3, 7 (br, 2H) ; 4,77,5,13 (2d,2H)j5,37(d,lH); 5,9(br,lH); 6,60(d,lH)s 6,73 (d, 1H); 7,05(t,lH) j 6,90-7,80(br,utskiftbar); 10,15 (br,
lH,utskiftbar).
11. N.m.r. i dgDMSO: 2;o2(s,3H)j 2,lO(s,3H); 3,7(br,2H); 4,7,5t05(2d,2H); 5,25(d,lH)j 5,90(br,lH); 6,90,7,35 (m,3H)j 8,35-8,80(m,lH); 9,97(br,lH). 12. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2MeOH/BOAc syre 97:1,5:1,5 vol/vol/vol ved lav
temperatur.
13. N.m.r. i dgDMSOt 2,05(s,3H); 3,57(d,2H)s 4,73,5,05 (2d,2H)j 5,27(d,lH)s 5,9(m,lH); 7,6(m,3H). 14. N.m.r. i dgDMSO: 2,05(s,3H)j 3,39,3,74(2d,2H); 4,72,5,07 (2d,2H); 5,29(d,lH); 5,95(m,lH)> 7,36(m,3H).
Startmatérialene som anvendes i ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved gjentagelse av den siste del av eksempel 1 veg bruk av passende diamin i stedet for ortofenylendiamin og oppvarme om nødvendig for å fullføre reaksjonen. Følgende forbindelser ble således oppnådd:
Fotnoter.
1. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 98:1:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 2. Mrodukt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av GH2Cl^/MeOH 99:1 vol/vol som elueringsmiddel. 3. Produkt isolert ved oppløsning i minimumsmengde CH^ Cl^/
MeOH 8:2 vol/vol og utfelling med overskudd eter.
4. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 94:3:3 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
5. Reaksjon utført i toluen ved 50°C.
6. 40% vekt/vekt Overskudd triamin tilsatt for å fullføre reaksjonen. 7. Produkt renset ved kromatografi på silikagel tre ganger ved bruk av følgende elueringsmidler:
1) CH2Cl2/MeOH/HOAc 94:3:3 vol/vol/vol.
2) CH2Cl2/ETOAc/MeOH 76:20:4 vol/vol/vol.
3) CH2Cl2/ETOAc/MeOH 88:10:2 vol/vol/vol.
8. 10%vekt/vekt Overskudd diamin tilsatt tre ganger for å fullføre reaksjonen* 9. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 90:5:5 vol/vol/vol ved -40°C.
Difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-{4-acetylaminobenzimida-zol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylatet som ble brukt som startmateriale, kan oppnås ved reaksjon mellom det tilsvarende 4-amino-benz imidazol der isa tet i tørt metylenklorid og overskudd acetylklorid og rensing av produktet ved kromatografi på silikagel ved bruk av æ2Cl^MeOH/HOAc 97:1:2 vol/ vol/vol som elueringsmiddel.
Eksempel 3.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer, og følgende forbindelser ble således fremstilt:
Fotnoter.
1.Smp. 185-187°C (spaltn.). N.m.r.-spektrum i D20/CD3OD/ TFA: 2,3(s,3H); 3,24,3,60(2d, 2H)» 7,4(m,4H). De andre protoner ble skjult under løsningsmiddelresonanser. Det tilsvarende natriumsalt ble oppnådd ved å behandle en suspensjon av trifluoracetatsaltet i vann med en støkio-metrisk mengde NaHCO-^Da reaks jonsblandingen ble homogen, ble den ekstrahert to ganger med CH2Cl2og den vandige fase ble frysetørket for å gi det hygroskopiske på silika ved bruk av GH2cl2/eter 1:1 vol/vol som elueringsmiddel for å gi difenylmetyl-7-fomylamino-3-metylcef-3-3m-4-karboksylat.
Det ovennevnte formamid (1,02 g) ble oppløst i vannfritt CH-Cl, (10 ml) og pyridin (0,42 g, 2 ekvivalenter) under ni-
* * o
trogen ved -78 C. Til denne løsning ble det tilsatt fosgen
(0,272 g som en 20% vekt/vol løsning i toluen - 1 ekvivalent)
dråpevis. Etter tyve minutters forløp ble re aks jonsblandi£i-gen opparbeidet ved bruk av vann og CH2cl2 oq produktet renset ved kromatografi på silika ved bruk av CI^Cl^som elueringsmiddel. Det ble på denne måten oppnådd difenylmetyl-7-isocyano-3-metyleef-3-em-4-karboksylat.
Til en løsning av det Ovennevnte isocyanid (0,10 g, 0,256 mmol) i CHjCl (10 ral) under nitrogen ved -78°C ble det tilsatt dråpevis brom (0,041 g, 13^,1) iCH2Cl2(2 ml) . Slutten på reaksjonen ble fastslått ved at bromfargen holdt seg. Løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet renset ved kromatografi på silika ved bruk av CH2cl2som elueringsmiddel. Det ble på denne måten oppnådd 0,1 g difenyImetyl-7-dibrommetylen-3-metyleef-3-em-4-karboksylat som var stabilt ved 0°c. Det hadde følgende n.m.r.-spektrum i CDCl3: 2,l(s,3H); 3,07,3,4{2d,2H) j 5,14, 4,92(2d,2H)i 6,)(s,lH)» 7,3(m,lOH)o
Det tilsvarende diklorisocyanid ble fremstilt ved en identisk fremgangsmåte ved å bruke en løsning av klor i CCl^. Det hadde følgende n.m.r . -spektrum i CDCl^l -j2,1 (s, 3H) % 3,1, 3,35(2d,2H)j 4,92, 5,32(2d,2H)?6, 9 (s, 1H) ; ~ 7, 28 (m, 10H) .
Det ovennevnte dibromisocyanid ble fremstilt fra isocyanidet ved bruk av toluen istedet for CH2Cl2som løsnings-middel. Til reaksjonsblandingen ble det så tilsatt det passende orto-diamin i CH2Gl2 ved -78 oC. Reaksjonsblandingen h fikk varme seg opp til omgivelsestemperatur og ble omrørt fra 4 til 24 timer. Produktet ble isolert ved å vaske det organiske sjiktet medd vann og kromatografere det residuum som ble oppnådd ved inndamping av det tørkede organiske sjiktet.
(Bemerk at dersom THF ble brukt istedet for CH2Cl2 som reak-sjonsløsningsmiddel, ble det oppnådd et renere produkt som ikke inneholdt noen ^-isomer, og reaksjonen ble fullført på kortere tid.) Det ble såtedes oppnådd følgende forbindelser:
natriumsaltet. N.m.r. i D20s 2,lO(s,3H)s 3,35,3,77(2d,2 H)s 5,35(D,lH); 5,80(d,lH)?7, 20-7, 65 £m, 4H) .
2. Produkt Isolert ved oppløsning i en minimumsmengde
CH2Cl2og utfelling med overskudd eter.
3.N.m.r. i d6DMS0: 2,04(s,3H); 3, 9 (m, 2H, utskiftbart HjO); 5,75,5,16(2d,2H)?7,03(s,2H)s smp. 198-208°C.
4. Reaksjon utført i TFA/anisol.
5. Smp. 180-185°C. S.m.r. i CDCl3/CD3OD; 2,04(s,3H)s 3,40,3,04(2d,2H); 3,80(s,3H); 3,14(d,lH)55,44|d,lH);
6,6-7,0(m, 2H)s 2,27(d,lH).
6. Reaksjonsblandingen opparbeidet ved bruk av ETQAc.
7. Produkt isolert ved oppløsning i minimumsmengde GE^ Cl^/
ETOAc og utfelling med overskudd eter.
8. N.m.r. i CD30D: 2fl8(s,3H)j 3,43,3,56(2d,2H)?5,20,5,65 (2d,2H)57,42(s,2H£. 9. Produkt isolert ved oppløsning i minimumsmengde CH2Cl2/
MeOH og utfelling med overskudd eter.
10. N.m.r. & d6DMS0: 2,08(s,3H); 3,42-3,66(2d,2H)j 5,27 (d,lH)s5,74(d,lH)j6,52(d,lH); 6,65(d,lH)s 6,97(t,lH). 11. Smp. 200°C (spaltn.). N.m.r. i dgDMSO: 2,lO(s,3H)j2,18(s,3H)? 3,38,3,67 (2d,2H) j 5,23(d,lH); 5,80(d,lH);
7,13(m,3H); 9,15 (br, 1H);utskiftbar); 10,2 (s, 1H) utskiftbar).
De startmaterialer som anvendes i ovenstående fremgangsmåte kan oppnås på følgende måte: Til en suspensjon av 7-amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre (7,76 g, 0,036 mol) i vannfritt THF ved 0°c, som er av-kjølt i et isbad, ble det tilsatt trimetylklorsilan (7,8 g, $,07 ml, 2 ekvivalenter) og trietylamin (7,3 g, 10 ml, 2 ekvivalenter) . Etter 10 minutters forløp ble isbadet fjernet og blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Til blandingen ble det tilsatt to ekvivalenter blandet eddiksyre-maursyre-anhydrid og blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur i ytterligere 1,5 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt, det utfelte trietylaminhydroklorid ble frafiltrert og filtratet inndampet på en rotasjonsfordamper. THF (50 ml) ble tilsatt til den olje som ble tilbake og løsningen ble forestret med difenyldiazometan. Produktet ble renset ved kromatografi
Fotnoter.
1. To ekvivalenter ortofenylendiamin ble bru&t.
2. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CHjCl^/MeOH 95:5 vol/vol som elueringsmiddel. 3. 1,5 ekvivalenter diamin, fulgt av ytterligere 0,5 ekvivalenter diamin etter fem timers forløp ble brukt. 4. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH^lj/ETOAc/MeOH 58:40:2 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
5. Reaksjonsblanding oppvarmet ved 50°C i 18 timer.
6. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av følgende elueringsmidler:
1) CH2CL2fulgt av CJ^Clj/MeOfc 95:5 vol/vol.
2) CH Cl9/H0Ac 90-85:10-15 vol/vol.
7. Reaksjonsblanding oppvarmet til 50 oc i 4 timer.
8. Produkt renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH^lj/MeOH/HOAc 94:3:3 vol/vol/vol ved 0°C som elueringsmiddel. Produktet krystalliserte fra toluen inneholdende litt eter og metanol.
Difenylmetyl-7-(4-acetylaminobenzimidazol-2-yl)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylat som ble brukt som startmateriale kan oppnås ved r©iksjon mellom det tilsvarende 4-aminobenzimida-zol-derivat og en ekvivalent acetylklorid i vannfritt CH2Cl2under nitrogen og isolering av produktet ved å utfelle det fra en løsning i en blanding av minimumsmengden GHgC^ °9 metanol med et overskudd eter.
Eksempel 4.
•S. i
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble fremstilt. Reaksjonen ble utført i trifluoreddiksyre/anisol og produktet isolert ved tilsetning av eter til en konsentrert metanol-lØshing:
Fotnoter.
1. N.m.r. i dgDMSO: 2,08(s,3H); 3,35(d,lH)j 3,68(d,lH); 5,25(d,lH)j 5,85(d,lH)j 7,20-8,15(m,6H). 2. N.m.r. i dgDMSO: 2,03(s,3H); 3,32(s,4H)f 3,308d,lH)j 3,60{d,lH); 5,22(d,lH) j 6, 80(d,lH); 4, 30-6, 70 (m, utskiftbar); 7,l5(d,lH); 7,30(s,lH); 7,44(t,lH); 7,87
<d,lH)?8,57 (br,utskiftbar).
Startmaterialene som skal brukes i ovennevnte fremgangsmåte kan oppnås ved å gjenta de fremgangsmåter som er beskrevet i de to siste delene av eksempel 3, idet bromeringen utføres i metylenklorid og passende diamin anvendes, og den siste del utføres i tetrahydrofuran.Blandingen ble oppvarmet til 50°C i 2-4 timer. De følgende forbindelser ble således oppnådd:
Fotnoter.
1. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CE2Cl2/HOAc/MeOH 97:1,5:1,5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble isolert ved tilsetning av petroleter til en THF-løsning. 2. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/HOAc/MeOH 94:3:3 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble isolert ved tilsetning av petroleter til en OH2C<l>2/<M>eOH-løsning.
Eksempel 5.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble således oppnådd:
Fotnoter.
1. N.m.r. i dgDMSO: 3,6(d,lH); 3,9(d,lH)s 3, 95(s,3H)s 4,34 Cm, 2H); 5,25(d,lH)j5,81(d,lH)j 6, 90-7, 50<m,4H). 2. N.m.r. i dgDMSO: 2,69<s,3H); 3,59(d,lH)j3,84(d,lH)54,23(d,lH); 4,59(d,lH)s5,25(d,lH); 5,82(d,lH)?7,1-7,5(br,4H).
De startmaterialer som anvendes i den ovenstående fremgangsmåte kan oppnås på følgende måte: Til en omrørt suspensjon av 7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylsyre (13,5 g, 0,05 mol) i vann (100 ml) og aceton (50 ml) ble det tilsatt en løsning av natriumbikarbonat (9,45 g, 0,113 mol) i vann (50)ml). Da en homogen løsning ble oppnådd, ble 2-metyl-l,2,4-tiadiazol-5-tiol (10 g, 0,075 mol) tilsatt og blandingen oppvarmet til 40-50°c under nitro gen, mens pH ble justert til 7,6 ved tilsetning av en 3n løs-ning av HCl. PH ble holdt på 7,6 og reaksjonsforløpet ble fulgt ved å fjerne 0,3 ml alikvoter, justere pH til 3 med ln HCl, filtrere bunnfallet, vaske det med aceton og så eter
og undersøke det med infrarødt på forsvinning av karbonyl-absorpsjon. Reaksjonen var fullført etter 10,5 timers for-løp og hele reaksjonen ble utført på samme måte som beskrevet ovenfor for alikvotene. Det ble således oppnådd 7-amino-3-[(2-raetyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre. På liknende måte, men ved bruk av en ekvivalent mengde l-raetyl-lH-tetrazol-5-tiol i stedet for 2-mety1-1,2,4-tiadiazol-5-tiol, men utføre den opprinnelige pH-justeringen til 7,6 med natriumbikarbonat, og utføre reaksjonen i 5 timer under tilbakeløp, ble det noppnådd 7-amino-3-[(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl]cef-3-era-4-karboksylsyre.
De fremgangsmåter som er beskrevet i de andre, tredje, fjerde, femte og syvende delene i eksempel 1 ble gjentatt i rekkefølge vqd bruk av passende startmaterialer,og følgende forbindelser ble oppnådd:
H H
OHC—^H^_^
J
I R
COOCHfenyl2
Fotnoter♦ 1. Forestringen ble utført i pentan. Esteren krystalliserte i løpet av reaksjonen. 2. Forestringen ble utført i THF/pentan. Esteren ble renset ved kromatografi på silikagel vbed bruk av JGH Cl^/ eter 90;10 og så 70:30 vol/vol som elueringsmiddel.
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i vannfritt pyridin. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av cykloheksan/etylacéat 1:1 vol/vol som elueringsmiddel, hvorved den uønskede /v-isomer lett ble fraskilt fra den
ønskede/\ -isomeren, smp. 138 c.
2. Startmaterialet, i form av dihydratet, ble først tørket ved oppløsning i tørt dikloretan og inndamping av løs-ningen til tørrhet. Denne prosess ble gjentatt flere ganger og residuet ble til slutt tørket i vakuum i 24 timer. Reaksjonsproduktet ble renset ved kromatogafi på silikagel ved bruk av CHjC^/eter 9:1 vol/vol som elueringsmiddel. Det rensede faststoffet ble vasket med en blanding av ETOAc og eter.
Fotnoter.
1. Bromeringen ble utført i toluen. 2. N.m.r. i dgDMSOs 3,85(m, 2H); 4,35(m,2H); 5, 3(d,lH); 5,65(d,lH); 6,95(s,lH); 7,4(m,10H); 3. Produktet ble renset ved kromatografi ved -20°c ved bruk av CHjC^/eter 95:5 vol/vol som elueringsmiddel. Produktet hadde smp. 125-127°C og hadde følgende n.m.r. i d6DMSO: 2,65(s,3H); 3,55{br.2H); 4,15(d,lH); 4,65 (d,lH); 4,95(d,lH); 5,25(d,lH); 7,95(s,lH); 7,2-7,5 (m,lOH).
Fotnoter:
1. Reaksjonen ble utført ved 50-55°C.
2. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved -20°C ved bruk av CH^^MeOH/HOAc 94:3: vol/vol/vol
som elueringsmiddel. Etter utfelling smp. 130-132°C.
3. Etter 2 timers forløp opptrådte ingen ytterligere reaksjon. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CHjG^HQAc/MeOH 92:5 £ vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble utJeLt fra en THF-løsning med petroleter, smp. 118-120°C.
Eksempel 6.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer, og følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter.
1. Det residuum som ble oppnådd fra reaksjonsblandingen ble oppløst i CH2Cl2/MeOH 90:10 vol/vol. Det utfelte faststoff ble fjernet og filtratet inndampet til tørrhet og oppløst i metanol. Zwitterionen av.produktet utkrystal-liserte. Den hadde følgende n.m.r. i D20: 2,38(s,3H)j 3,70(d,lH); 4,ll(d,lH); 4,22(s,4H); 5,60(d,lH); 5,80 (d,lH) . 2. Ved fjerning av beskyttelsegruppene med TFA i toluen og omkrystaliisering av residuet fra i.sopropanol, ble hy-, drobromidet med smp. 200-202°C )spaltn.) oppnådd. N.m.r.
i dgDMSO: 2,08(s,3H)s 3,38(d,lH)53,65(d,lH)j 3,65
(s,lH)i 5,12(d,lH)?5,52(m,lH)s 8,35(m,lH)59,35(#,lH).
3. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen.
4. Produktet ble isolert ved tilsetning av eter til en oppløsning i CH2Cl2/Me0H for å gi HBr, smp. 160-164°C.
N.m.r. i CD30D: l,35(d,3H) j 2,13(s,3H)j3,28(d,lH)>
3,59(d,lH); 4,2(br,3H)55,12(d,lH)?5,3(d,lH):.
5. Produktet ble kromatografert på silikagel ved -25°c ved bruk av C<B>2C<l>2/HOAc/MeOH 70:15:15 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet, i hovedsak TFA-salt, inneholdende 1 mol H20, ble isolert ved tilsetning av eter til MeOH-løsningen. N.m.r. i dgDM30: 1,35(s,6H)J 2,02(s,3H); 3,35(s,2H)j3,7(br,2H); 5,05(d,lH)j 5,38
(d,lH)j 8,50-9,40(m,2H).
6. Startmaterialet ble ikke isolert. THF som reaksjonsme-
dium for startmaterialet ble erstattet med toluen. Produktet ble renset ved rask kromatografi på silikagel ved -20°C ved bruk av O^Clj/HQAc/MeOH 75:15:15 vol/
vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble isolert i form av TFA-saltet med 2 mol H20 ved tilsetning av eter til MeOH/THF-løsningen. Smp. 175-177°C (spaltn.).
N.m.r. i d6DMS0: 2,07(s,3H); 3,30(m,2H)j 3,50(m,lH)s 4,15(m,lH); 5,15(d,lH); 5,21(t,lH); 5,51(d,lH); 7,40
(s,5H); 9,0(br,lH utskiftbar).
7. Produktet isolert ved tilsetning av eter til THF-løs-
ningen i hovedsak i form av TFA-saltet, smp. 110-115°C. N.m.r. i dgDMSO:2,03(s,3H)j2, 26 (s , 3H) ; 3, 30 (d, 1H) ;
3,62(d,lH); 3,73(m,2H); 4,13(m,2H); 5,16(d,lH); 5,51
(d,lH); 7,22(m,lH); 8. Produktet ble isolert ved tilsetning av eter til CH2Cl2/MeOH-løsningen hovedsakelig i form av HBr-saltet. Smp. 153-156°C. N.m.r. i dgDMSO: 2,06(s,3H); 2,97(s,3H):
3,49(s,2H); 3,64(s,4H)j 5,l(d,lH); 5,44(d,lH).
9. Produktet, TFA-saltet, ble isolert ved tilsetning av eter til CHjClj/MeOH-løSningen. N.m.r. i CD3OD/CF3COOD: 2,10(s,3H), 3,44(d,lH); 3,81(d,lH); 3,81(s,4H); 4,86
(d,lH); 5,19(d,lH); 5,20(d,lH); 5,51(d,lH). y 10. Produktet ble isolert ved dråpevis tilsetning av eter
til en CHjClj/MeOH-løsning, hovedsakelig HBr-saltet, smp. 167-1706C. N.m.r. i d DMSO: l,52(br,8H), 2,08 (s,3H); 3,38(d,lH); 3,65(d?lH); 3,92(s,2H); 5,12(d, 1H); 5,45 (d, lH). 11. Residuet fra reaksjonen ble fordelt mellom CH^Cl^og vann og det vandige sjiktet inndampet for å gi produktet som TFA-saltet, n.m.r. i dgDMSOs 2,0(s,3H)j4,75 (d,lH)j 5,0(d,lH)j 5,l(d,lH); 5,55(m,lH)s 5,2(m,lH).
En rekke resonanser ble skjult av en bred, utskiftbar resonans.
Startmaterialene som anvendes i ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved gjentagelse av Sen fremgangsmåte som er beskrevet i den siste del av eksempel 1 ved bruk av passende startmaterialer.. Reaks jonsblandingen ble først opparbeidet ved tilsetning av et lite overskudd HBr, eller fortrinnsvis TFA for å nøytralisere overskuddet av diamin fullstendig. Følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter.
1. Produktet renset ved kromatografi på silikagel ved -20°Cved bruk av'CH2Cl2/MeOH 95:5 vol/vol som elueringsmiddel. 2. Smp. 156-158°C. 3. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved -30°C ved bruk av CH2Cl2/MeOH 92:8 vol/vol som elueringsmiddel.
4. Produktet ble isolert ved tilsetning av eter til
CH2Cl2-løsning smp. 138-140°C.
5.. Startmaterialet, oppnådd ved bromering av isocyanidet, ble ikke isolert. CH2cl2som løsningsmiddel ved brom-
eringen,ble erstattet med THF.
6. Startmaterialet i form av den frie basen ble oppnådd ved acylering av den tilsvarende NH-forbindelse med
eddiksyreanhydrid/trietylamin i THF.
7. Smp. 143-145°C etter omkrystallisasjon fra CH2Cl2.
8. Smp. 142-145°C etter omkrystallisasjon fra CH2C12.
9. 4 mol TFA istedet for HBr ble tilsatt til reaksjonsblandingen før opparbeidelsen. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved
-45°C ved bruk av CH0Cl,/MeOH 97:3 vol/vol som elue-
* ~ o
ringsmiddel. Produktet med smp. 107-112 c ble isolert ved utfeining med eter.
Eksempel 7.
En løsning av t-butyl-3-metyl-7-(1-metylbenzimidazol-2- yl)aminocef-3-em-4-karboksylat i to volumer TFA og et volum anisol fikk stå ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble.:f jernet ved inndampning og produktet, 3-metyl-7- (1-metylbenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre, ble renset ved omkrystallisasjon fra isopropanol, smp. 181-182°c (spaltn.), med følgende n.m.r.-spektrum i dgDMSO: 2,05(s,3H); 3,5(m,2H); 3,7(s,3H); 5,2(d,lH)s 5,7(d,lH); 7,2-7,7(m,4H).
Det t-butyl-3-metyl-7-(1-metylfeenzimidazol-2-yl)amino-cef -3-em-4-karboksylat som ble brukt som startmateriale kan oppnås som følger: En løsning av t-butyl-7-amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat (0,5 mmol) i metanol (0,5 ml) ble behandlet med 1-metyl-3- metoksy-benzimidazolium-jodid (0,5 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved romstemperatur. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/ MeOH 97:3 vol/vol som elueringsmiddel fulgt av omkrystalli-sas jon fra isopropanol for å gi 3-metyl-7-(1-metylbenzimida-zol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat, smp. 113-116°C og med følgende n.m.r.-spektrum i CDCl3: l,5(s,9H)j 2,lt(s,3H); 3,17 (d,lH)j 3,5(d,lH);3,55(s,3H)s 5,l(d,lH)s 6,05(d,lH), 6,9-7,6(m,4H).
3-mety1-7-(1-metylbenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre kan også fremstilles ved direkte reaksjon ved omgivelsestemperatur mellom 7-amino-3-metylcef-3-em-4-kar-
boksyleyre og l-raetyl-3-metoksybenzimidazolium-jodid i vandig buffer eller i vann som inneholder 1 ekvivalent KaHCO^.
Eksempel 8.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-acetoksymetylderiva-tet og det ble da oppnådd 3-acetoksymetyl-7-(1-metylbenzimi-dazol -2-yl) aminocef-3-em-4-karboksy3eryse, smp. 190°c (spaltn.) etter utfeining fra en CH2Cl2/MeOH-løsning med eter. Produktet hadde følgende n.m.r.-spektrum i dgDMSQ: 2,0(s,3H); 3,58 (, +m,3H+2H)j 4,67(d,lH) 5 4,95(d,lH)j 5,2(d,lH); 5,76 (d,lH)j 6,95-7,42(m,4H)s
Startmaterialet kan fremstilles ved å gjenta den andre del av eksempel 7, men anvende t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(1-metylbenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat istedet for det tilsvarende 3-metyIderivatet, l-metyl-3-metoksybenzi-midazolium-metansulfonat istedet for det tilsvarende jodid, og utføre reaksjonen i løpet av 3 dager. Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HQAc 98:1:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel for å gi t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(1-metylbenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat, smp. 98-l03°C og med følgende n.m.r.-spektrum i d6DMSO:l,5(s,9H); 2,0(s,3H) j 3,38(d,lH); 3,6(d,lH) ; 3,53(s, 3H); 4,56(d,lH); 4,8(d,lH)j 5,17 (d,lH); 5,8(m,lH)j 6,^5-7,26(m,4H):
Eksempel 9.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer, og følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 50:50 vol/vol.
2. Reaksjonen foregikk ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer. 3.. Produktet bie isolert ved fordamping av reaksjonsblandingen og omkrystallisasjon av residuet fra MeOH. 4. Produktet hadde smp. 217-218°C og følgende n.m.r. i d6DMS0: 2,00(s,3H)j 3,30(d,lH)j 3,60(d,lH); 3,60 (d,
2H); 4,95(d,lH); 5, 55 (d-d, 1H) j 6,40(t,lH)j 6,95-7.30
(m, 2H) .
5. Reaksjonen ble utført ved 0°c i 15 minutter.
6. Produktet ble isolert ved fordamping av reaksjonsblandingen og omkrystallisasjon av residuet fra eter. 7. Produktet hadde følgende n.m.r. i CD30D: 2,15(s,3H); 3,25-3,55(m,2H) ; 5,10(d,lH)j 5,55(d,lH);
8. Reaksjonen utført ved -25°C i 15 minutter.
9. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblandingen, kromatografering av residuet på silikagel under
-20°C ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 88:8:4 vol/vol/vol som elueringsmiddel og utfelling aV produktet fra CH2Cl2/
MeOH-løsning med diisopropyleter.
10. Produktet hadde smp.>220°C(spaltn.) og følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,04(s,6H); 3,44(s,2H); 5,04(d,lH); 5,48(d,lH);
6,42 (s,lH) .
11. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. 12. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblandingen og omkrystallisasjon av residuet fra isopropanol. 13. Produktet hadde smp.^ 220°c (spaltn.) og følgende n.m.r.
i deDMS0:
2,0(s,3H); 4,65(d,lH)j5,0(d,lH); 5,05(d,lH); 5,65 (d-d,lH)j 6,35(t,lH); 7,05(d,lH)j 6, 95 (br, s, 1H) .
14. Reaksjonen ble utført i TFA bare ved 0°C i 2 timer.
15. Produktet ble i form av TFA-saltet isolert ved utgnidning av residuet fra reaksjonen med eter. 16. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,075(s,3H); 3,48(q,2H); 5,13(d,lH)j 5,5(q,lH)j 7,07(s,2H)j 9,45
(d,lH).
17. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 0,85:2,8 vol/vol først ved 0°C og så ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. 18. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblan dingen ved 25°C og utfelling fra CHjClj/MeOH-løsning med eter/heksan 50:50 vol/vol. 19. Produktet hadde følgende n.m.r.-spektrum i d^DMSO: 2,08(s,3H); 2,lO(s,3H); 3,44(d-d,2H); 6,lO(d,lH);
6,48(d,lH)s 6,55 (br s,lH).
Startmaterialene bg mellomproduktene som anvendes i ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved å gjenta den siste delen av eksempel 1 eller den siste delen av eksempel 3, ved å bruke passende startmateriale istedet for orto-diaminet.
Følgende forbindelser ble således oppnådd:
Fotnoter
1. Reaksjonen ble utført ved tilsetning av en løsning av 1 ekvivalent av 7-dibrcmmetylenamino-derivatet i THF til en løsning av 2 ekvivalenter av glycinamid i THF inneholdende minimumsmengden av MeOH for oppnåelse av en løsning, ved -78°c. Temperaturen fikk stige til omgivelsestemperatur og produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av EtOAc/CH2Cl220:80 vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble omkrystalli-ser t fra isopropanol/CH2Cl2og hadde smp. på 192-194°c. 2. Reaksjonen ble utført som i fotnote 1, ved bruk av 2 ekvivalenter av 1,2-diamino-l,2-dicyanoetylen. Produktet ble omkrystallisert fra vannfritt CH2Cl2og hadde
smp. 180-185°C.
3. Reaksjonen ble utført ved tilsetning av en løsning av l-amino-2-oksiminopropan (528 mg) i THF inneholdende minimumsmengden MeOH for å oppnå en løsning av 7-di-brommetylenamino-derivatet (1,1 g) i vannfritt THF (30 ml) ved -50°C. Reaksjonstemperaturen fikk lov til å stige til -25°C i løpet av 2 timer, TFA (500 pl ) ble så tilsatt og løsningsmidlet fjernet ved fordamping. Residuet ble renset ved kromatografering på silikagel ved
-20 C ved bruk av CH^C^/MeOH 96:4 vol/vol som elueringsmiddel og produktet til slutt utfelt fra CH-Cl--løsning ved tilsetning av di-isopropyleter, smp. 140-145 oc
(spaltn.).
4. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel under -20°Cved bruk av EtOAc/CH2Cl220:80cvol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol, smp. lE6-r79°C.
Startmaterialet med formel angitt i tabell II ovenfor
1 2 3 4
hvor R er CH3, R er H, R er CH^og R er H kan fremstilles fra den tilsvarende forbindelse hvor R<2>er OH ved reaksjon i metanol med 1,7 ekvivalenter titantriklorid ved 40-45°c i 30 minutter fulgt av tilsetning av difenyldiazometan for gjenforestring av eventuell fri syre.
Startmaterialet med den formel som er angitt i tabell
1 2 3 4
II ovenfor hvor R er CH3og R , R og R er H kan fremstilles ved reaksjon mellom 2-fluorimidazol og t-butyl-7-amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonat i acetonitril ved 70 oc i 4 timer. Produktet ble renset ved preparativ ft.l.c. ved bruk av CH2Cl2/MeOH 9:1 vol/vol som utviklings-løsningsmid-del.
Eksempel 10.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 eller eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av passende difenylmetyl-eller t-butyl-ester som startmateriale, og det ble oppnådd følgende forbindelser:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1,5:1 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. 2. Produktet ble isolert ved inndamping av realis jonsblandingen til tørrhet fulgt av utfelning fra CH2Cl2~
løsning med eter.
3. Produktet hadde smp. 180°C (spaltn.) og følgende n.m.r.-spektr.iam i d6DMSO: 2,05(s,3H){ 3,42(d,lH); 3,68 (d,lH)j 4,70)§3,1H); 5,05(d,lH); 5,18(d,lH)j 5,78(d,lH); 6,4-7,1 (m,4H) : 4. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1:1 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 5. Produktet hadde smp. 160°C og følgende n.m.r. i CD30D som inneholdt 2 dråper dgDMSO: 2,00(s,3H)?3,70(s,3H); 3,5(d,lH); 3,75(d,lH); 4,8(m,2H)j 5,15(d,lH); 5,67 (d,lH); 5,31(s, 2H)j 6, 66-7, 66 (m,8H) . 6. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1:2 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 35 minutter. 7. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblandingen til tørrhet og tilsetning av CH2Cl2inneholdende litt MeOH til residuet, hvorpå produktet krystalliserte. 8. Produktet hadde smp. 190°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i CD30D/d6DMS0: 2,05(s,3H) ; 3,52(d, lH) ; 3,80(d,lH)?4,87 (d,lH)? 5,16 (d,lH): 5,28 (d,lH); 5,74(d,lH): 6,6-7,3 (m,3H). 9. * Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 5:1,6 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 20 minutter under nitrogen. 10. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblandingen til tørrhet fulgt av utfelning fra MeOH-løsning med eter. 11. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,Ol(s,3H)» 3,55(m,3H)j 4,04(m,2H)j 4,68(s,lH)s 5,01(s,lH)x 5,22
(s,1H)j 5,85 (s,lH)s 7-7,4 (ra, 3H).
De startmaterialer som anvendes i den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved å gjenta den siste del av eksempel 1 ved bruk av passende diamin istedet for ortofenylendiamin. Følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 96:2;2 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble omkrystallisert fra CH2Cl2<
smp. 160°C (spaltn.).
2. Reaksjonen ble utført under argon ved 45°C.
3. Produktet ble reraset ved kromatografering på silikagel ved -40°C ved bruk av CH2Cl2/eter/MeOH 65:35:2 vol/vol/ vol sam elueringsmiddel, fulgt av kromatografering på silikagel ved -40°C ved bruk av EtOAc/CH2Cl2/MeOH 25:70:5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Dette produkt
ble brukt uten videre rensing.
4. Reaksjonsperiode 18 timer.
5. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -40°c under trykk på 0,3 bar ved bruk av CH2Cl2/MeOH/ HOAc 98:1,3:0,67 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
Idet det refereres til formelen på toppen av tabell II ovenfor, kan det startmateriale hvor]R er hydrogen, R er 4-metoksybenzyl og R 3 er t-butyl oppnå o~s ved reaksjon mellom ek-vimolare mengder t-butyl-7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-
karboksylat og l-metoksy-3-(4-metoksybenzyl)imidazolium-
jodid i vannfri metanol ved omgivelsestemperatur i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og produktet renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH^Clj/-eter/MeOH 49,5:49,5:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
T-buty1-3-acetoksymety1-7-dibrommetylen-aminocef-3-em-4-karboksylatet som ble brukt som mellomprodukt kan fremstilles som følger: Til en løsning av t-butyl-7-amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat (3,26 g) i CH2Cl2(50 ml) ved 0°C ble det tilsatt blandet eddiksyre-maursyre-anhydrid (0,88 g). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og så inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i eter/CH2Cl22:1 vol/vol og volumet redusert uten oppvarming. Ved avkjøling av løsningen krystalliserte 7-formylamino-forbindelsen, smp. 110-115°C. Til en løsning av dette produkt (365 mg) i CH2Cl2(10 ml) ble tilsatt pyridin (790 mg) og så etter avkjøling til -78°C under nitrogen en 20% vekt/vol løsning av fosgen i toluen (555 p-1). Is (5 g) ble så tilsatt og den organiske fasen vasket 4 ganger med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Produktet, 7-isocyanidet, ble renset ved kromatografering på silikagel. ved bruk av CH ©iseter som elueringsmiddel. Til en løsning av dette isocyani$^(169 mg) i toluen ved -78°C ble det dråpevis tilsatt brom (26^,1) i CH2Cl2. Da startmaterialet var forsvunnet (t.l.c.) ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet uten oppvarming for å gi t-buty1-3-acetoksymetyl-7-dibrommetyl@n-aminocef-3-em-4-karboksylat som ble brukt uten ytterligere rensing.
1, 2-diamino-4-([t-butoksykarbonylaminometyl)benzenet som ble brukt som mellomprodukt kan fremstilles som følger:
En ekvivalent diboran i THF ble tilsatt til en løsning
av l-amino-2-nitro-4-cyanobenzen (500 mg) i vannfritt THF
(20 ral) under nitrogen ved 10°c. Etter 2 timers forløp ble overskudd diboran ødelagt ved tilsetning av MeOH og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble opp-løst i metanol og metanolisk HCl tilsatt. Løsningsmidlet ble inndampet, residuet ble gjort basisk og produktet ekstrahert med eter (x 3). De kombinerte ekstrakter ble tørket og inn-
dampet for å gi urent l-amino-2-nitro-4-aminometylbenzen. Til en løsning av dette diamin (350 mg) i tørt dioksan (10 ml) ble det tilsatt "Boc-On" (Aldrich ChemicalCo) (258 mg). Reaksjoneblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer, konsentrert og residuet renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CB^C^/eter som elueringsmiddel. Det ble således oppnådd l-amino-2-nitro-4-(t-butoksy-karbonylaminometyl)benzen. Dette produkt ble hydrogenert ved omgivelsestrykk i THF/etanol-løsning ved bruk av 10% vekt/vekt palladium-på-karbon-katalysator for å gi 1,2-di-amino-4-(t-butoksykarbonylaminometji) benzen som ble brukt uten ytterligere rensing.
Eksempel 11.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 eller eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av passende difenylmetyl-eller t-butyl-ester som startmateriale, og følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter.
.1. Reaksjonen ble gjennomført i TFA/anisol.
2. Produktet ble renset ved utfelning fra en CB^Clg/ MeOH-løsning med eter. .3. Produktet hadde smp. 137-145°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,02(s',3H)j 3 , 2-4, 5 (m, 9H) ; 5,l(2d, 1H); 4,45 (m, lH); 6,8-7,5 (m,5H).
4. Reaksjonen ble gjennomført i bare TFA, ved bruk av samme startmateriale som for den første forbindelsen i tabellen. Under disse betingelser vandret difenylme-tylradikalet og ble festet til benzenringen.
5. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -40°C ved bruk av CH^l^MeOH/HOAc 78; 20:2 vol/vol/-
vol som elueringsmiddel.
6. Produktet hadde smp. 172-180°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i dgDMSO: l,95(s,3H); 2, 7-4, 5 (m, 7H); 5,0(s,lH) j
5,5(m,lH); 7,l(m,14H).
7. Reaksjonen ble utført i toluen/TFA 20:3 vol/vol i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 8. Produktet hadde smp. 160-164°C og følgende n.m.r. i CD3C00D: l,35(s,3H); 2,13(s,3H); 3,28(d,lH); 3,59(d,lH); 4,2(br,3H); 5,12(d,2H); 5,3(d,lH); 9. Reaksjonen ble utføt i TFA/anisol 10:1 vol/vol i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 10. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,0(s,3H)J 2,9(s,6H); 3,0-3,8(br,utskiftbar); 4, 6-5,1 (br, 3H); 5,2 (S,1H); 5,4-5, 6 (q,lH) ; 6,7(d,2H); 7,2(d,2H); 11. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 3:1 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 12. Produktet, TFArealtet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO/- TFA: 2,05(s,3H); 3,45(q,2H); 3, 6-4,0 (m, 2H) ; 4,55(m,lH);
5,05(d,lH); 5,4(dd,lH); 9,55(d,lH).
13. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 20:3 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 14. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblandingen og utfelning fra MeOH-løsning med eter. 15. Produktet hadde smp. >180°C og følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,05 (s,3H); 2,85(s,6H); 3, 25-3, 6 (på, 3H) ; 4,05 (t, 1H) ; 4, 95 (S,1H); 5,12(d,lH); 5,4-5, 55 (q, 1H) ; 6,7(d,2H); 7,2(d, 2H); 8,4-8,8(m,lH) ; 9,2(m, 1H); 9,75(d,lH). 16. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 20:7 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 17. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSOs 2,0(s,3H); 3,5 (dd, 2H) i 3,6(s,4H); 4,85(dd,2H); 5,l(d,lH); 5,55
(d,lH); 9,9(m,lH).
18. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,07(s,3H); 3,5(dd,2H); 3,65(s,4H); 5,l(d,lH); 5,45(d,lH); 9,7(m,lH). 19. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 6:1,2 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 20. Produktet isolert ved utfelning fra CB^Clo/MeOH-løs-ning med EtOAc/eter. 21. Produktet hadde følgende n.m.r. i d6DMS0: 2,35fs,6H)j 3,65(m,6H)j 4,3(dd,2H)j 5,l(d,lH)} 5,45(d,lH)s 6,95 (s,lH). 22. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSO: 2,65(s,3H); 3,65(s,4H)j3,75(dd,2H)j4,4(dd,2H); 5,l(d, 1H)55,5(dd,lH) t 9,5(d,lH) . 23. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen 3,6:2,3 vol/vol ved omgivelsestemperatur i 40 minutter. 24. Produktet ble isolert ved inndamping av reaksjonsblandingen og utfelning fra CH2C12-løsning med eter. 25. Produktet hadde smp. 120-15©8e (spaltn.) og følgende n.itur. i CD3C02D: 0,3(m,lH); 0,9(m,lH), 2,08(s,3H)53,l-3, 9(m,4H) ? 5,lO(d,lH); 5,34(d,lH). 26. Infrarødt-spektrum for produktet KBr-skive) hadde føl-gende absorpsjoner: 1775 cm<-1>(CO-NH) % 1730 cm<-1> (COOH)j 1650 cm~<*>(guanidinium). De startmaterialer som anvendtes i den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved å gjenta den siste del av eksempel 1 eller den siste del av eksempel 3 ved bruk av et passende diamin. Følgende forbindelser ble oppnådd på denne måte:
Fotnoter.
1. Produktet ble renset ved kromatografering på silika-
gel ved -160C ved bruk av CH Cl /MeOH 95:5 vol/vol som
elueringsmiddel. Produktet hadde smp. 111-120 oc (spaltn.)-2. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -30°C ved bruk av CH2Cl2/MeOH 90:8 vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble så ut.felt fra CH Cl_-løs-
ning med eter, smp. 138-140 C.
3. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk.av CH2Cl2/MeOH 9:1 vol/vol som elueringsmiddel. 4. Produktet ble renset ved dobbelt kromatografering på silikagel ved -40°C ved bruk av CH2Cl2/Me0H 92:8 vol/vol som elueringsmiddel. 5.. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -45°c ved bruk avCH2Cl2/Me0H 9:1 vol/vol som elueringsmiddel.
6. Produktet hadde smp. 120-155°C (spaltn.).
7. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med TFA. Produktet
ble renset ved kromatografering på silikagel ved -20°c
ved bruk av CH2Cl2/Me0H 95:5 vol/vol som elueringsmid-
del, og hadde følgende n.m.r. i CDCl3: l,7(br,8H);
2,0(s,3H); 3,45(S,2H); 3,8(br,2H)j 4,9(m,3H); 5,3 (d,lH); 6,85(s,lH); 7,2(s,l0H).
Alternativt kan startmaterialet som anvendes i ovenstående fremgangsmåte fremstilles på følgende måte: Til en løsning av t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-3m-4-karboksylat (9,84 g) i acetonitril (350 ml) ble det tilsatt 2-klorimidazolin-hydroklorid (4,23 g) og blandingen ble omrørt under nitrogen i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert, det utfelte faststoff vasket med acetonitril og de kombinerte ekstrakter inndampet. Residuet ble renset ved kromatografering på silikagel (600 g) ved -40°c ved bruk av CH^C^/MeOH 9:1 vol/vol som elueringsmiddel, for å gi t-butyl-3-acetoksymétyl-7-(2-imidazolin-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid som ble brukt uten ytterligere rensing.
På liknende måte, men ved bruk av passende t-butyl-3-substituert-7-aminocef-3-em-4-karboksylat, ble følgende forbindelser fremstilt:
Fotnoter.
1. Reaksjonen utført på 8 timer.
2. Reaksjonen ble utført ved 40°c.
3. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -40°Cved bruk av CH^Clj/MeOH 96:4 vol/vol som elueringsmiddel, fulgt av utfelning fra CH^Cl^-løsning med eter/EtOAc 2:1 vol/vol.
Difenylmetyl-2,3-diaminpropionatet som ble brukt som startmateriale kan oppnås som følger:
En suspensjon av 2,3-diaminopropionsyre-hydrobromid
(3,7 g) i destillert vann (20 ml) ble omrørt med toluen-p-sulfonsyre-monohydrat (3,8 g). Etter 30 minutters forløp ble det oppnådd en klar løsning. Vannet ble fjernet ved fordamping og residuet ble suspendert i DMF ved 50 C etter tørking over PjOj.. En løsninggav difenyldiazometah i DMF ble gradvis tilsatt inntil det oppsto en vedholdende fiolett farge. DM§? ble fordampet ved 60°c og residuet utfelt fra GH 2 Cl2.-løsning med eter. Bunnfallet ble omrørt i metanol med 2 ekvivalenter KOH. Etter 15 minutters forløp ble suspensjonen filtrert gjennom diatoméjord og filtratet inndampet. Residuet ble oppløst i C^2C^"2' 10anin9en filtrert gjennom en sint ret glasskive nr.
4 og filtratet inndampet til tørrhet. DifenyImetylester-residuet ble utgnidd med petroleter for å fjerne rester av
DMF.
1-(1, 2-diaminætyl) -4-dimetylaminobenzenet som ble brukt som startmateriale kan oppnås på følgende måte:
Til en løsning av natriumhydroksyd (1,12 g) i metanol
(20 ml) ved 0°c bl<å det tiisatt hydroksylamin-hydroklorid (2,09 g) oppløst i den minimale mengde vann. Etter noen minutters omrøring ble NaCl avfiltrert og filtratet tilsatt til en løsning av l-nitro-2-(4-dimetylaminofenyl)etylen (5,0
g) i metanol. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur ble det tilsatt et 20%-ig overskudd hydroksylamin-løsning, og omrøring fortsatt i ytterligere 2 dager. Suspensjonen ble filtrert for å gi produktet som ble hydrogenert som en suspensjon i metanol under 4 bars trykk i nærvær av Raney nikkel i 18 timer for å gi 1-(1,2-diaminætyl)-4-dimetylaminobenzen som en brun olje. 2-klorimidazolin-hydrokloridet kan oppnås på følgende måte: En løsning av bariumklorid-dihydrat (33,8 g) i vann (120 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-Moriraidazolin-sul-fat (28,0 g) i vann (85 ml). Suspensjonen ble filtrert gjennom en sintret glasskive nr. 4 og filtratet inndampet ved 55° C til en flytende pasta, som ble utgnidd flere ganger med aceton for å gi et granulært faststoff. Dette faststoff ble tørket over P2°5for * gi produktet, smp. 170-180°c.
T-butyl-7-amino-3-(4,6-dimetylpyrimid-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylatet som ble brukt som mellomprodukt, kan fremstilles på følgende måte: En løsning av natriumbikarbonat (9,45 g) i vann (100 ml) ble i porsjoner tilsatt til en omrørt suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (13,5 g) i vann (100 ml) og aceton (50 ml). Faststoffet løste seg opp under oppbrusning. Til denne løsning under nitrogen ble det tilsatt raskt, dråpevis, en løsning av 4,6-dimetyl-2-merkap-topyrimidin (10,5 g) i vann (100 ml) og aceton (100 ml),
idet pH ble holdt mellom 7,4 og 7,8 ved tilsetning av 6n eller 5%-ig vekt/vol, vandig NaHC03. Etter 23 timer ved 55°C ble reaks jonsblandingen avkjølt til 0°c og surgjcat til pH 4,0. Det resulterende bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og aceton, og tørket over ?2°5 ^or ^9* 7~amino~3"(4#6-dimetylpyrimid-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre. En blanding av denne syre (3,52 g) og 0-t-butyl-l,3-diisopro-pylurea (6,0 g) i tørt CHjClg (60 ml) ble omrørt under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet inndampet og residuet renset ved kromatografering på silikagel (200 g) ved -40°C ved bruk av CH2Cl2/eter ®:4 vol/vol som elueringsmiddel for å gi t-butyl-esteren.
ved å gjenta de reaksjoner som er beskrevet like ovenfor, men ved bruk av 2-metyl-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol i stedet for 4,6-dimetyl-2-merkaptopyrimidin, ble det oppnådd 7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5~yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre og den tilsvarende t-butyl-ester.
Eksempel 12.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 eller 7
ble gjentatt ved bruk av passende dif eny Ime tyl- eller t-^butyl-ester som startmateriale, og følgende forbindelser ble da oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 2:1 vol/vol.
2. Reaksjonen ble utført i 90 minutter ved omgivelsestemperatur . 3. Produktet ble isolert ved fordamping av reaksjonsblandingen fulgt av tilsetning av eter og filtrering. 4. N.m.r. i CDCl34- CD30D: 5,lO(d,lH)55,55(d,lH)s 3,0-4,6(m,12H) .
5. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 5:2 vol/vol.
6. Reaksjonen ble utført i 2 timer ved omgivelsestemperatur.. 7. Produktet ble isolert ved fordamping, fulgt av løsning av residuet i den minimale mengdeMeOH/Cb^Cljog utfelning med eter. 8. N.m.r. i dgDMSO + CT^COOD: 3,7(s,4H)s 3,85(dd,2H); 4,55 (dd,2H)j5,2(d,lH); 5,55(d,lH); 7, 2-7, 7 (m, 4H) .
9. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1:2 vol/vol
10. Reaksjonen ble utført i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur. 11. Produktet ble isolert ved fordamping, fulgt av oppløs-ning av residuet i CH2Cl2og utfelning ved tilsetning av denne løsning til eter. Det utfelte produktet ble opp-løst i minimumsmengden CH2Cl2 og metanol. Krystallisasjon av zwitterionforbindelsenjia^trådte. 12. Zwitterioneproduktet hadde smp. 200°C og følgende n.m.r. i CDC13/CD30D + TFA: 3,75(s,2H); 3, 8 (s,4H) j 4,0(s , 3H) % 4,36(s,2H)j 5,06 (d,lH); 5,46(d,lH). 13. Hydrokloridet ble oppnådd ved tilsetning av en løsning av tørr HCl i C2H5QH til en suspensjon av zwitterionet inntil oppløsning inntrådet?løsningsmidlet ble fordampet og residuet oppløst i CH2Cl2/MeOHy denne løsning ble helt i eter og det resulterende bunnfall ble frafiltrert. Forbindelsen hadde følgende n.m.r. i CD30D: 3,8(s,6H); 4,0(s,3H); 4,36(s,2H)j 5,15(d,lH)j 5,4(d,lH)s 14. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 5:1 vol/vol. 15. Produktet ble isolert ved fordamping, oppløsning i MeOH og utfelning med eter. 16. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 3,65(s,4H)} 3,6-4,0|m-2H); 4,55 (dd, 2H) > 5,1 (d,lH)j 5,5(d,lH)j 7,3-8,0(m,4H) . 17. Reaksjonen ble utført i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. 18. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMS0 + CD3C00D: 3,6-3,8(m,2H); 3,7(s,4H); 4,5(dd,2H); 5,15(s,lH); 5,55
(s,lH); 7,7(s,5H)s
19. Produktet var forurenset med et produkt med formelen;
som hadde følgende n.m.r. i d^DMSO +CD,C00D: ekstra
signaler Hsæd 1,75 (s); 7,5-7,8 (m)
20. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1:2 vol/vol.
21. Reaksjonen utført i 14 timer ved omgivelsestemperatur. 22. Produktet hadde smp. 169-172 C og følgende n.m.r. i CD3OD/D20/d6DMSO: 3,5(dd,2H); 3,75(s,4H); 3,95(d,lH)s f~ 4,441H) ;_r5, 05 (d* 1HIx _5. 30 tå... lH).; Jl.. 35-8. 0 fm) 4H) .
Startmaterialene som ble brukt i ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles ved å gjenta en fremgangsmåte som er lik den fremgangsmåte som er beskrevet for syntesen av t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(2-imidazolin-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid i den siste del av eksempel 11 (dvs. reaksjonen mellom 2-klorimidazolin-hydroklorid og t-butyl-3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat). Følgende forbindelser ble da oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i 18 timer i acetonitril ved romstemperatur. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk avCH2Cl2inneholdende økende
. mengder MeOH som elueringsmiddel.
2. Produktet hadde følgende n.m.r. i DMSO-+ CH3COOH: 3,55-4,1 (m, 2H) ; . 3, 7 (s,2H) ; 3, 65 (m, 2H) ; 4, 0 (d, 1H) ; 4,4(d,lH);
5,35(d,lH); 5 , 75 (d, 1H) ; 7 , O (s , 1H) ; 7 , 2-7 , 6 (m, 10H) .
3. Reaksjonen ble utført i 6 timer ved 50°C i acetonitril?produktet ble renset ved kromatografering på silikagel
ved -45°C, eluering med MeOH/CH2ClL2 3:97 vol/vol.
4. Produktet hadde følgende n.m.r. i CD^OD: l,5(s,9H); 3,75(s,4H); 3,8(dd,2H); 4,4 (dd, 2H) ; 5,1 (d, 1H); 5,4(d, 1H); 7,2-7,6(ra,4H). 5. Produktet hadde smp. 135-137°C og følgende n.m.r. i CDCl3/CD3OD: 3,75(s,2H); 3,8(s,4H); 3,9(s,3H); 4,3(ra, 2H); 5,25(d,lH); 5,65(d,lH); 6,9(s,lH); 7,2-7, 5 (m, 10$). 6. Reaksjonen ble Uført i 6 timer ved 40°c i acetonitril; produktet ble renset ved kromatografering på silikagel,
elueringsmiddel CH2Cl2/MeOH 95:5 vol/vol.
7. Produktet hadde følgende n.m.r. i CD3OD: l,55(s,9H); 3,75(dd,2H); 3,8(s,4H); 5,44(dd,2H); 5,15 (d, 1H) ; 5,45 (d,lH); 7,3-7,9 (ra,4H). 8. Reaksjoaen ble utført i 5 timer ved 40 oC; produktet ble renset ved kromatografering på silikagel, elueringsmiddel
MeOH/CH2Cl28:92 vol/vol.
9. Produktet hadde følgende n.m.r. i CD OD: l,5(s,9H); 3,75 (dd,2H); 3,8(s,4H); 4,45 (dd, 2H); 5,1 (d, 1H); 5,45(d,lH); 7, 6(s,5H). 10. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 1,5(s,9H); 1,6 (s,9H); 3,7(S,4H); 3, 5-4, 0 (dd, 2H); 4,0(d,lH); 4,2(d,lH);
5,35(d,lH).
Noen av de passende t-butyl- eller difenylmetyl-3-substituerte-7-aminocef-3-em-4-karboksylater som ble brukt i syn-tesene av de forbindelser som er beskrevet i tabell II er oppført i tabell III.
Fotnoter.
1. Produktet ble oppnådd ved innvirkning av difenyldia-zoraetan på 7-amino-3-(2-tiazolin-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre i oppløsning i acetonitril; forbindelsen hadde følgende n.m.r. i CDCl^: 3,35-4,1 (m,4H);
3,6(m,2H);. 3,95(d,lH); 4,4(d,lH); 4,81(d,lH); 4,95(d,
1H) ; 7,05 (s,lH); 7, 2-7, 7 (stor s,10H).
2. Til en omrørt suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-amino-cef-3-em-4-karboksylsyre (19 g) i en blanding av vann (120 ml) og aceton (120 ml) ble det gradis tilsatt en oppslemming av 14 g NaHCO^i 80 ml vann. Den resulte rende løsning ble oppvarmet under N2-atmosfære ved 50°C. Benzoksazol-2-til (15,9 g) ble tilsatt langsomt, og så ble pH justert til 7,5 og oppvarming ble fortsatt i 15 timer ved 55°C ved dette pH. Etter avkjøling av blandingen ble den filtrert. Filtratet ble avkjølt med is og Ph justert til 4,4. Det resulterende bunnfall ble vasket med vann og aceton og tørket over P~0 for å gi 12,6 g 7-amino-3-(benzoksazol-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre. Til en suspensjon av 5,45 g av denne forbindelse Si 90 ml THF ble det tilsatt 9 g ny-destillert O-t-butyl-N-N<*->bisisopropylisourea. Etter 24 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen filtrert og filtratet konsentrert og residuet renset ved kromatografering.
IR (KBr) 3340 (w), 2980 f(w), 1775 (s), 1710 (s) , 1620. 3. Produktet ble oppnådd ved innvirkning av O-t-butyl-N,N'-diisopropylisourea på 7-amino-3-(benztiazol-2-yl)tio-metylcef-3-em-4-karboksylsyre i THF (se siste del av fotnote 2 med en liknende prosess). Produktet hadde føl-gende n.m.r. i GDCl3: l,55(s,9H); l,8(s,2H); 3,65(s,
2H); 4,45 (dd, 2H); 4,7(d,lH); 4,9(d,lH)j 7, 25-7, 95(m,4H) .
4. Til en 13,6 g suspensjon av 3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre i vann (100 ml) og aceton (50 ml) ble det tilsatt en oppslemming av 10 g NaHCO^i 100 ml vann. Løsningen ble oppvarmet ved 55°C og 13,35 g 1-fenyl-lH-tetrazol-5-tid. ble tilsatt porsjonsvis. PH ble holdt ved 7,5 i 15 timer. Etter avkjøling ble pH justest til 2 og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og aceton og tørket under vakuum over P2°5for å gi 9,36 g aminosyre. Til 4,22 g av denne syre ble det tilsatt 6,48 g O-t-butyl-N,N'-bisisopropylisourea. Etter 15 minutter ble 65 ml CH2C12 tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble konsentrert og residuet ble oppløst i EtOAc, så vasket med en 5% vekt/vol, vandig NaHCO^og så med vann. Etter tørking med MgS04ble løsningen konsentrert og residuet renset ved kromatografering. Produktet hadde følgende n.m.r, i CDCl3: l,5(s,9H); 3,65(s.2H); 4,4 (dd, 2H); 4, 7
(d,lH); 4,9(d,lH)j 7.5(s,5H).
5. Forbindelsen ble oppnådd ifølge en fremgangsmåte som var lik den som er beskrevet i fotnote 2. Råproduktet ble behandlet med en løsning av tørr HCl i MeOH og det krystalliske produktet (smp.)140-144°c) ble oppnådd som hydroklorid uten kromatografering. Det hadde følgende n.m. r. i CD3OD: 1, 5(s,9H)j 1, 6(s,9H); 3,7føi,2H); 3. 95 (d, lH) ;
4,4£d,lH); 5,0(d,lH)s 5,2(d, lH) ; 7, 3-7, 9 (m,4H) .
Eksempel 13.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av passende difenyImety1-ester som startmateriale og følgende forbindelse ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i 5 minutter ved omgivelsestemperatur i TFA/anisol 40:60 vol/vol. 2. Produktet ble isolert ved fordamping av reaksjonsblandingen fulgt av oppløsning i CH2Cl2/MeOH og utfelning med heksan. 3. Produktet hadde smp. 230°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i d6DMSO/CF3COOD: 2,0 (s, 3H) ; 3, 6 (m, 6H) ; 4,7(d,lH)j 5,0 (d,lH); 5,l(d,lH); 5,5(d,lH).
Startmaterialet som ble brukt i den ovenstående fremgangsmåte kan oppnås ved hjelp av følgende fremgangsmåte: Til en omrørt suspensjon av 2,06 g N-hydroksy-1,2-di-aminoetan-dihydrobromid i metanol (5 ml) ble det tilsatt 2 ekvivalenter KOH IjO metanol. Reaks jonsblandingen ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 1,76 g difenylmetyl-3-acetoksymetyl-7-dibrom-metylenaminocef-3-em-4-karboksylat i tørt THF (80 ml) som var avkjølt til -30°c. Etter 2 timers forløp ble TFA (0,7 ml) tilsatt. Blandingen ble konsentrert til tørrhet og så ble CH2c<l>2tilsatt. Blandingen ble filtrert, filtratet konsentrert og tørket og residuet renset ved kromatografering på silikagel, og eluert med CH2Gl2 som inneholdt O,1 og 2% vol/vol MeOH. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSO + GD3G02D: 2,0(8,3H)j 3,6(ø,6H); 4,7(d,lH)j 4,9(d,lH)<y>5,2 (d,lH)j5,6(d,lH); 6,9(s,lH)j 7, 2-7, 5 (m, 10H).
Eksempel 14.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer, og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
.1. Reaksjonen ble utført i. TFA/toluen.
2, Produktet ble renset ved utfelning fra C^C^-løsning med .
eter. Det utfelte salt ble oppløst i MeOH og behandlet med epoksypropan for å få den zwitterioniske form, som krystalliserte. Den zwitterioniske form ble omdannet til et hydrokloridsalt ved behandling med en løsning av HCl
i MeOH og utfelning med eter.
3. Produktet, hydrokloridsaltet, hadde smp. 171°c (spaltn.) og hadde følgende n.m.r. i dgDMSO/CDgCX^Ds 2,l(s,3H);
3,54(q,2H)s 3, 2-3, 8 (ra, 3H); 4,l(t,lH); 5,l5(d,lH); 5,2 (t,lH)s 5,6(d,lH); 7,4(s,5H).
4. Denne forbindelse har (6R, 7S 11R)-konfigurasjonen.
5. Produktet ble renset ved utfelning fra CH2Cl2-løsning med eter. Denne operasjon ble gjentatt en gang. 6. Produktet, hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde smp. 172-175°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i d^DMSO/ CD3C02D: 2,05 (s,3H); 3,55(q,2H); 3,1-3, 8 (m, 1E).» 4,2 (m,lH)?5,l(d,lH)s 5,2(m,lH)j 5,9(d, lH); 7,38-7,8
(m,9H).
7. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol.
8. TFA/anisolen ble inndampet og forbindelsen isolert ved å helle en løsning av forbindelsen i CH2Cl2/MeOH over
1 eter og filtrere det utfelte pulver.
9. Produktet, i hovedsak trifluoracetatsaltet, hadde smp. 178-I85°c (spaltn.) og hadde følgende n.m.r. i dgDMSO/ CD3OD: 2,15(s,3H); 3,3-3,8(m,3H)j 4,0-4,4 (m,lH)* 5,0-5, 7l$ itm) i 7,8-8,0(m,4H). 10. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen véd romstemperatur i
2 timer.
11. Produktet ble isolert ved utfelning fra MeOH-løsning med eter. 12. Produktet, hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde smp. 172-176°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i d6DM30/CD3C02D: 2,05(s,3H)j3,4(m,3H)j 3,5(q,2H); 4,12(m,lH)j5,l(d,lH)?
5,15(m,lH)j 5,5(d,lH)j 7,45 (ra,4H) .
13. Produktet, hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde smp. 178-185°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i d6DMSO/CD3C02D: 2,05(S,3H) 5 3,47 (q,2H); 3,2-3,9 (m,lH); 4,2(t,lH)55,08
og 5,l(2d,lH)j 5,25-5,6(m,2H) s 5,4(m,4H).
14. • Produktet ble isolert ved fordamping av TFA/anisol-løs-ningen i vakuum. Residuet ble renset ved utfelning fra
en CH2Cl2/MeOH-løsning med eter.
15. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i dgDMSO: l,9(s) og 2,05 (s) (total<=>3H)» 3,2-3,6(m,
3H)j 4,l(t,lH)j 5,0(m,lH)s 5,l(d,lH); 5,45 (d, lH) ? 6,7-7,4 (m,4H).
16. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i d6DMSO/CD3COOD: 2,3(s,3H)j 3,4-3, 85 (m, 3H) ? 4,2{t,lH)55,05-5, 208M,1H) ; 5,30(d,lH); 5,7(d,lH); 6, 7-7,1 <m, 3H);
Startmaterialene som ble brukt i ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved å gjenta siste del av eksempel 1 eller siste del av eksempel 3 ved bruk av det passende aryle-tylendiamin. Følgende forbindelser ble da oppnådd:
Fotnoter.
Produktet ble fremstilt ved bruk av (R)-fenyletylen-diamin oppnådd fra dihydrokloridsaltet {[ a]^ ° + 28°, H20, c=4,1) ved behandling med natriummetoksyd i metanol.
2. Reaksjonen ble utført i THF ved romstemperatur.
3. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med HBr/MeOH.
4. Produktet ble renset ved utfelning fra MeOH-løsning med eter* 5. Produktet hadde smp. 145-15o°C, [ a]^ ° + 102° (etanol) og hadde følgende n.m.r. i d&DMS0: l,5(s,9H)s 2,0(s,3H); 3,5(q,2H)j 3, 2-3,8 (ra, 3H); 4,l(t,lH); 5,l(d,lH)j 5,15j(t, lH); 5,45(d,lH)j 7,3(s,5H). 6. Produktet ble renset ved utfelning fra CH2Cl2-løsning med eter. 7. Produktet hadde smp. 165-170°C og følgende n.m.r. i d6DMSO/CD3C02D: l,5(s,9H); 2,02(s,3H)j 3,55(q,2H); 3,1-3,7(m,lH)f4,2(t,lH); 5,2(d,lH); 5,1-5,4 (ra, lH) ; 5,65 (d,lH); 7,2-7,9(ra,9H). 8. Reaksjonen ble utført ved -78°C i THF. 9. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -40°c ved bruk av CH2Cl2/MeOH 9:1 vol/vol som elue ringsmiddel. .10. Produktet hadde smp. 123-132°c og følgende n.m.r. i CD30D: 2,19(s,3H); 3,3-3,6(m,3H): 4,1-4,6(ra,lH); 5,1-5,6(m,3H)s 6,9(s,lH); 7, 2-8,0 (ra, 14H) .
11. Reaksjonen ble utført i THF ved 0°c.
12. Produktet hadde smp. 140-155°c og følgende n.m.r. i dgDMSO: l,5(s,9H)j 2,05(s,3H)j 3,55(q,2H); 3,2-3,6(m, 1H); 4,15(t,lH); 5,15(d,lH); 5,2(m,lH)j 5,6(d,lH); 7,2-7,6(m,4H) . 13. Produktet hadde smp. 152-157°C og følgende n.m.r. i d6DMSO/CD3C02D: l,5(s,9H)i 2,05 (s,3H); 3,52(q, 2H)j 3,2-3,7(m,lH); 4,05(t,lH)j 5,2(d,lH); 5,45 (ra, lH) ? 5,6 (d,lH); 7,5(m,4H). 14. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -20°C ved bruk av MeOH/CH2Cl22:98 vol/vol som elueringsmiddel. 15. Produktet hadde følgende n.m.r. iCD30D: l,55(s,9H); 2,05 (s) og 2,15 (s) (3H) ; 3,0-3, 9 (m, 3H); 4,15(t,lH); 5,0-5,2 (m,lH); 5,15(d,lH)s 5,4(d,lH); 6, 7-7,4 (m,4H). 16. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -20°c ved bruk avCH2Cl2/MeOH 97:3 vol/vol og så 95:5 vol/vol som elueringsmiddel. 17. Produktet hadde følgende n.m.r. i d6DMSO/CD3C0OD: l,55(s,9H); 2,l(s,3H); 3,6(m,lH); 3,7(q,2H)s4,2(t, lH); 5,05-5,25(m,lH)j5,34(d,lH)j5,73(d,lH)s 6,8-7,05(m,3H). 18. Bromisonitrilen som behøvdes som startmateriale kan fremstilles som følger: En løsning av t-butyl-7-amino-3-metylGef-3-em-4-karboksylat (47,7 g) i CH2C12-løsning (500 ml) ble behandlet dråpevis med omrøring og under et nitrogentappe med maursyre-eddiksyre-anhydrid (13 ml). Løsningen ble så konsentrert under vakuum for å gi et fast skum. Rensing
ble gjennomført ved filtrering av en GH2C12-løsning av produktet gjennom 20 ganger sin egen vekt av magnesiumsilikat. Fordampning av filtratet ga 44 g t-butyl-7-formamidocef-3-em-4-karboksylat som et hvitt, fast skum, n.m.r. (CDCl3):l,52(s,9H); 2,lO(s,3H)j3,15-3, 56 (q, 2H) t 4,94(d,lH)j5,80(dd,lH); 7,2(d,lH, utskiftbar); 8,25 (s, 1HJ.
Til en løsning av t-butyl-7-formamidocef-3-em-4-karboksylat (5 g) i en blanding av toluen (100 ml) og CH2C12(10 ml) avkjølt til -78°C ble det tilsatt pyridin (2,72 ml), fulgt av dråpevis tilsetning av en l,9m løsning av fosgen i toluen (8,84 ml). Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C og så ble igjen pyridin (2,72 ml) og l,9m fosgen i toluen (8,84 ml) tilsatt. Tredve minutter senere ble ytterligere pyridin
(1,35 ml) og l,9ra fosgen i toluen (4,4 ml) tilsatt. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og vasket med toluen. De kombinerte filtrater ble inndampet til tørrhet ved romstemperatur under vakuum. Residuet ble filtrert gjennom 20 ganger sin egen vekt av magnesiumsilikat ved bruk av CH2Cl2som løsningsmid-del. Fordamping av filtratet ga et krystallisk faststoff. Om-krystallisas jon fra eter/petroletér ga 3,1 g (66%) t-butyl-3- metyl-7-isocyanocef-3-em-4-karboksylat, smp. 144-151 C. N.m.r.-spektrum i CDCl3hadde følgende resonanser: 1,50 (s, 9H)j 2,15(s,3H); 3, 20-3, 55 (q, 2H) s 7,88(d,lH); 5,15(d,lH).
Til en løsning av t-butyl-3-metyl-7-isocyanocef-3-em-4-karboksylat (1,4 g) i en blanding av tørt toluen (30 ml) og tørt CH2cl2(3 ml) avkjølt til -78°c under en nitrogen-atmosfa^e^iie eiet -tilsatt dråpevis under omrøring en løs- ning av brom (0,256 ml) i tørt CHjCl^ (3 ml). Tilsetningen varte i 10 minutter og løsningen ble så omrørt i ytterligere 20 minutter ved -78°Cog så konsentrert til en olje i vakuum. Oljen ble utgnidd med petroleter for å gi en krystallisk masse som ble filtrert for å gi t-butyl-3-metyl-7-dibrom-me-tylen-aminocef-3-em-4-karboksylat, smp. I0l-I03°c (77%). Produktet hadde følgende n.m.r. (CDCl3): l,54(s,9H); 2,1 (s, 3H); 3,26(q,2H); 4,92(d,lH); 5,l5(d,lH).
Eksempel 15.
Den fremgangsmåte som er beksrevet i eksempel 1 ble gjertatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen ved romstemperatur. 2. Produktet ble renset ved utfelning fra CH^C^-løsning med eter. 3. Produktet, det hydratiserte hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde følgende smp. 110 C (spaltn.) og n.m.r. i CDjCOjD; 0,88(m,3H)} l,34(m,lOH)s 2,12(s,3H); 3,2-3.,^(q,2H)r 5,22(d,lH); 5,55(d,lH). 4. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol ved 0°C i 5 minutter,
og så ved romstemperatur i 6 timer.
5. Produktet ble renset ved utgnidning med eter.
6. Produktet, trifluoracetat-saltet, hadde smp. 145-147°c og følgende n.m.r. i CDCl3/C©30D: 2,25(s,3H)j 3,4-3,55 (m,2H)?355-4,0(m,5H): 5,15(d,lH)s5,4(d,lH). 7. Produktet ble renset ved utfelning fra MeOH-løsning med eter. 8. Produktet, hydrobromid-trifluoracetat-saltet, hadde smp. 180° (spaltn.) og følgende n.m.r. i E^Os 2,0(s,3H); 3,15-3,65(q,2H)j 3,75(dd,lH)j 4,05(dd,lH); 5,15(d,lH); 5,35 (d, 1H).
Startmaterialene som ble brukt i ovenstående fremgangsmåter, kan fremstilles ved å gjenta siste del av eksempel 1 eller siste del av eksempel 3 ved bruk av passende diaminer som star tana ter ialer. Følgende forbindelser ble oppnådd på denne måten:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i THF under en nitrogenatmosfære ved 0°c i l time.v Produktet ble renset ved middeltrykks- kromatografering på silikagel ved -20 c ved bruk av CH 2 Cl*,/MeOH/HOAc 97:3:1 vol/vol/vol som eluer.ingsmid-del. Produktet ble oppnådd sem et gult skum etter fordamping av løsningsmidler og hadde følgende n.m.r. i CD30D: 0,9(m,3H); 1,1-1,8(m,19H); 2,12(s,3H); 3,2-4,2(m,5H); 5,12(d,lH); 5,36(d,lH).
2. Reaksjonen ble utført i THF ved romstemperatur i 6 timer. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografering på silikagel ved bruk avCH2Cl2/MeOH/HQAc 94:6:6 vol/- vol/vol som elueringsmiddel, og så ved utfelning fra CH Cl--løsning med petroleter. Produktet hadde smp. 121-124 oc og følgende n.m.r. i dgDMSO: l,5(s-,9H); 2,05 (s, 3H) : 3,0-4,2 (m,7H) j 5,15(d,lH); 5,45(d,lH). 3. Reaksjonen ble utført i THF under en nitrogenatmosfære ved romstemperatur. Produktet ble renset ved lavtemperatur-, middeltrykks-kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 45:3:2 vol/vol/vol som elueringsmiddel og så ved utfelning fra MeOH-løsning med eter. Produktet hadde smp. 190°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i CDCl3/CD3C02D: l,52(s,9H)s 2,08(s,3H); 3,3-3,8(q,2H); 5,15(d,lH); 5,45(d,lH).
Eksempel 16.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av den passende t-butyl-ester som startmateriale og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen.
2. Produktet ble renset ved utfelning fra MeOH-løsning med eter. 3. Produktet, det blandede hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde smp, 160° (spaltn.) og følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,l(s,3H)s 2,0-2,4(m,4H); 3,25-3,72(q,2H); 4,2-4,6(m,2H); 5,15(d,lH); 5,3(d,lH). 4. Produktet, det blandede hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde smp. 170°e (spaltn.) og følgende n.m.r.
i d6DMSO/D20: 2,l(s,3H); 3,6(m,2H)j 3,15-3, 85 (q, 2H) ;
4,5-5,l(m,2H); 5,15(d,lH) ; 5, 35 (d,lH); 5,8(brd,lH);
6,05 (brd, 1H).
5. Produktet, det blandede hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde smp. 155°G (spaltn.) og følgende n.m.r. i CD3C02D: 2,27(s,3H)i 3,5(br,2H); 3,8(s,6H); 5,15(s, 2H); 5,27 (d, lH); 5,62(d,lH). 6. Produktet ble renset ved utfelning fra CH2cl2-løsning med eter. Produktet, hemihydratet av det blandede hydrobromid/trif luoracetat-saltet, hadde smp. 196-199°C og følgende n.m.r. i CD^COjD: 2,ll(s,3H)j3,42-3,7(q, 2H); 5,19(d,lH); 5,56(d,lH)j7,05(m,lOH). Startmaterialene for ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles ved å gjenta siste del av eksempel 1 eller siste del av eksempel 3 ved bruk av passende diaminer. Følgende forbindelser ble oppnådd:
i
i
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i THF under en nitr^ja^natmosfære i 3 timer ved omgivelsestemperatur. 2. Produktet ble renset ved middelstrykk-kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/OHAc 92:4:4 vol/-
vol/vol som elueringsmiddel.
3. Produktet hadde smp. 145°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i CD3OD: 1,52 (s , 9H) ? 2,l(s,3H)s2,15-2,8(m,4H); 3,12-3,8(q,2H); 4,5(m,2H); 5,12(d,lH)j 5,35(d,lH). 4. Produktet ble renset ved middeltrykks-kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 95:5 vol/vol som elueringsmiddel og ytterligere renset ved utfelning fraCH2Cl2-løsning med eter. Produktet hadde smp. 136°c og følgende n.m.r. i d6DMSO/D20: 1,55 (s,9H); 2,1(s,3H);
2,6(m,2H); 3,25-3,85(q,2H); 4, 5-5,1 (m, 2H); 5,18(d,lH);
5,4(d,lH)?5,8(br,lH)j 6,l(br,lH).
5. Produktet ble renset ved lavtemperatur-middeltrykks- kromatografering på silikagel og eluert med CH Cl /MeOH 96:4 vol/vol. Den oppnådde olje ble etter for damping av løsningsmidlene renset ved utfelning fra CH2Cl2med eter. Produktet, smp. 125°C (spaltn.), og hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: l,5(s,$H); 2,02(s, 3H); 3,2-3,8(q,2H) ; 3,7(s,6H); 4,9(s,2H); 5,12(d,lH);
5, 54(d,lH) .
6. Produktet ble renset ved lavtemperatur-middeltrykks-kromatografering på silikagel og eluert med EtOAc/- MeOH 95:5 vol/vol og så renset ved utfelning fra CH2Cl2-løsning med eter. Produktet hadde smp. 190°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i CDCl3/CD30D: l,56(s, 9H)j 2,07(s,3H)j 3,2-3,35(q,2H); 5,09 (d,lH); 5,45 (d, 1H)> 5,55(S,2H); 7,06(m,lOH).
Eksempel 17.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av den passende difenyImetylester som startmateriale og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol.
2. Produktet ble renset ved utfelning fra MeOH/CH Cl - løsning med eter. Produktet som ble oppnådd var en blanding av trifluoracetat-saltet og zwitterion-for-men. Det hadde følgende n.m.r.-spektrum i CD3OD/D20/- CDl: 3,80(m, 6H) ; 4,3(d,lH); 4 , 5 (d, lH) ; 5 , 2 (d, l.H) ; 5 , 3 (s,2H); 5,5 (d,lH) . 3. Produktet ble renset ved utfelning fra MeOH-løsning med eter, og hadde smp. 150°C (spaltn.). Produktet, det blandede hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde føl-gende n.m.r.-spektrum i d6DMSO/CD3C02D/TFA: 0,25(m, lH) ; 0,80(m,lH); 2,65(s,3H); 3 , 2-3 , 8 (m, 4H) ; 4,25 og 4,5(q,2H); 5,l(d,lH); 5,4(d,lH). 4. Produktet ble renset ved utfelning fra MeOH-løsning, inneholdende litt TFA, med eter. Produktet, det blandede hydrobromid-trifluoracetat-saltet, hadde smp. 165°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i d6DMS0/CD3C02D: 0,25(m, 1H) ; 0,8(m,lH); 3,6(m,4H); 3,9(s,3H); 4,25(br,2H); 5,05 (d,lH); 5,4(d,lH).
Startmaterialene for ovenstående fremgangsmåte er beskrevet i følgende tabell II:
Fotnoter.
1. Denne forbindelse ble fremstilt ved omsetning av 2-klor-imidazoling-hydroklorid med difenylmetyl-7-amino-3-)1-difenylmetoksy-karbonyImety1-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-cef -3-em-4-karboksylat i en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet i den andre del av eksempel 12. Reaksjonen ble utført i acetonitril ved 40°c i 4,5 timer. Rening ble gjennomført ved kromatografering på silikagel med eluering først med CH2Cl2/eter 1:1 vol/vol for å fjerne hovedmengden av uomsatt startmateriale. CH2Gl2/- aceton/isopropanol 6:2:2 vol/vol/vol ble så brukt for å eluere først en liten mengde startmateriale i saltform og så det ønskede produkt. Produktet hadde smp. 130-132°C og følgende n.m.r. i CDCl3: 4,2(br/6H); 5,2(d,lH);
5,7(d,lH); 6,88(s,lH):6 , 9 (s , lH) j 7,3(m,lOH). Bisdife-nylmetyl-esteren som ble brukt som startmateriale, ble fremstilt som følger: Til en suspensjon av 7-amino-3-(1-
karboksymetyl-lH-tetrazol-5-yl)cef-3-em-4-karboksy1-j I syre (7 g) i acetonitril/MeOH 1:1 vol/vol (200ml) ved 50°C ble det langsomt tilsatt en løsning av difenyldiazometan k heksan inntil det ble oppnådd en permanent fiolett farge. Den varme reaksjonslbandingen ble filtrert. Residuet ble vasket med varm acetonitril og de kombinerte filtrater ble konsentrert i vakuum. Det krystalliske produkt som ble oppnådd slik hadde smp.
162-164°C og følgende n.m.r. i dgDMSO: 3,55(s,2H)?4,05 (d,lH); 4, 35 (d,lH); 4,8(d,lH); 4,9(d,lH)s 5,5(s, 2H) ; 6,85 (s,2H); 7,3(s,l0H).
2. Denne forbindelse ble fremstilt ved å gjenta den fremgangsmåte som er beskrevet i den siste del av eksempel 1 ved bruk av passende startmaterialer. Reaksjonen ble utført i THF ved romstemperatur. Produktet ble renset bed lavtemperatur-kromatografering på silikagel ved bruk av en blanding av CH2Cl2og MeOH som elueringsmiddel. Det oppnådde produkt ble oppløst i CH Cl og utfelt med eter. Produktet som ble oppnådd hadde smp. 125 oC (spaltn.) og følgende n.m.r. i dgDMSO: 0,25(m,lH); 0,85(m,lH)j 2,62 (s,3H); 3,4-3,9 (m, 2H); 4,35(q,2H); 5,l)(d,lH)?5,5(m, 1H); 6,85(s,lH)j 7,3(m,10H); 9,4(m,3H). 3. Denne forbindelse ble fremstilt ved å gjenta de fremgangsmåter som er beskrevet i den siste del av eksempel. 1 ved bruk av passende startmaterialer. Reaksjonen ble
utført i THF. Produktet ble renset som i fotnote 2. Produktet hadde smp. 132°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i d6DMSO/CD3C02D: 0,3(m,:iHb0, 9 (m, lH) ; 3,4-4, 0 (m, 8H) i
4,2 og 4,4(q,2H); 5,2(d,lH); 5,5(d,lH); 6, 9 (s, lH) ;n 7, 38 (m,10H).
Eksempel 18.
En løsning av pivaloyloksymetyl-3-metyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonat (3 g) i vann (100 ml) ble behandlet med et overskudd NaHC03. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med etylacetat og de kombinerte ekstrak**
ter ble vasket med saltløsning og konsentrert. Residuet
(2 g) ble oppløst i acetonitril (75 ml) og 2-klor-2-imidazol in-hydroklorid (0,86 g) ble tilsatt. Blandingen ble om-rkrt ved 40°c i 5 timer, filtrert og filtratet konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra isopropanol/é[t@i for å gi pivaloyloksymetyl-3-metyl-7-(2-imidazolin-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid (0,99 g) med følgende n.m.r.
i CT>30D: l,2(s,9H); 2,15(s,3H); 3,55(dd,2H); 3,8(s,4H); 5,15 (d,lH); 5,4(d,lH); 5,85(dd,2H).
Eksempel 19.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7 ble gjentatt ved bruk av passende difenyImetyl- eller t-butyl-ester som startmateriale, og følgende forbindelser ble oppnådd :
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1:1 vol/vol.
2. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 2 timer . 3. Produktet ble isolert ved inndamping i vakuum og utgnidning av residuet med eter.
4. Produktet ble renset ved preparativ HPLC.
5. Produktet hadde følgende n.m.r. i Dg0'3,lO(s,6H)j 3,6-4,0(m,4H); 4,9(m,2H)s 5,3-5,5(2d,2H)s 6,9(s,2H). 6. Reaksjoes®ble utført ved omgivelsestemperatur i 5 minutter . 7. Produktet hadde smp. 320-125°C og følgende n.m.r. i d6DMSO: 3,7(m,2H); 3,9(s,3H); 4,3(m,2H), 5,15(d,lH);
5,5(dd,lH); 7,0(s,2H)j 9,4<d,lH).
8. Reaksjonen ble utført i TFA.
9. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 10. Produktet hadde smp. 150-160°C og følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,l(s,3H); 3, 3-3, 9(m,2H)s 4,8(d,lH)jS,15(d,lH)s
5,3(d,lH); 5,7(d,lH); 7,l(s,2H)s 9,4(d,lH).
11. Produktet hadde smp. 140-145°C og følgende n.m.r. i d6DMS0: 2,6(s,3H); 3,4(d,lH)s 3,8(d,lH)i,42(d,lH)s
4,5(d,lH); 5,l(d,lH); 5,5(dd,lH); 6,9(s,2H)5 9,2(s,lH)s 12. Produktet hadde smp. 145-150°c og følgende n.m.r. i dgDMSO: 3,5(d,lH)j 3,8(d,lH)s 4,0(m,2H); 5,l(d,lH);
5,5(dd,3LH); 7,05(s,2H); 7,2(m,lH); 7,9(s,lH); 9,3(d,lH).
13. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 15 minutter . 14. Produktet hadde smp. 175-180°C og følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3C00D: 3,5(d,lH); 3,8(d,lH); 4,0(d,lH); 4,3(d,lH)55,2(d,lH); 5,6(d,lH)s 7,0(s,2H); 7,2-8,0 (m,3H). 15. Produktet hadde følgende n.m.r. i CD^OD + D^ Ot 3,65 (d,lH); 3,9(d,lH): 4,3(d,lH)j 4,5(d,lH); 5,25(d,lH)j 5,25(s,2H)j 5,5(dd,lH); 7,0(s,2H).
Startmaterialene for bruk i ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger: Til en suspensjon av 36 g 7-amino-3-((1-metyl-lH-tetra-zol-5-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre (se eksempel 6)
(16 g) i THF 8250 ml) ble det dråpevis tilsatt en 70% vekt/- vol perklorsyre-løsning (3,77 ml). Etter 45 minutter ved omgivelsestemperatur ble en løsning av difenyl-diazometan (11,2
g) i THF (50 ml) langsomt tilsatt til ovenstående løsning. Etter omrøring over natten ble blandingen helt i eter (2 1)
og blandingen filtrert. Faststoffet ble behandlet med et overskudd vandig NaHCO^-løsning og ekstrahert tre ganger med CH2cl2. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgSO^, filtrert og inndampet for å gi 19 g fast materiale som ble renset ved kromatografering på silikagel (800 g) ved bruk av CH2Cl2/eter 5:5 vol/vol som elueringsmiddel. Det ble på denne måte oppnådd 5,4 g difenylmetyl-3-((1-mety-lH-tetrazol-5-yl)-tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat som et hvitt, krystallisk faststoff. Til en løsning av difenylmetyl-3-((1-metyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat (2,47 g) i acetonitril (30 ml) ble det tilsatt 2-fluorimidazol-HCl (0,615 g). Blandingen ble omrørt under tilbakeløp under nitrogen i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble så fordampet, og residuet kromatografert på silikagel (150 g) ved bruk av CH2cl2/etanol/- HOAc 90:10:5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Den således oppnådde rensede forbindelse ble oppløst i minimum CH CI» og utfelt med eter for å gi difenylmetyl-7-(imidazol-2-yl)-3-((l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl)cef-3-em-4-karboksylat som et beige faststoff (1 g) som hadde smp. 125-130°c og følgende n.m.r. i CT>30D: 3,75(m,2H); 3,85(s,3H)j 4,25 (mf.
2H); 5,1-5,7 (m,2H) : 6,8(s,2H)s 6,85X©,lH); 7,3(m,lOH).
Følgende startmaterialer ble oppnådd på liknende måte:
Fotnoter.
1. Startmaterialet kan oppnås som følger:
En suspensjon av 7-amino-3-(1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (5 g) i en blanding av metanol (170 ml) og CHCl^
(80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp. En CHCl3~løsning av difenyldiazometan ble så tilsatt langsomt inntil det ble observert én permanent rødfarge og så
ble ln HCl (50 ml) tilsatt.Blandingen ble inndampet,
vann (50 ml) ble tilsatt til den gjenværende vandige fase, som så ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Den vandige fase ble fraseparert, avkjølt til 0 oc og nøytralisert til pH 7 med en 20% vekt/vol vandig am-mpniakkløsning. Bunnfallet ble oppsamlet, -«asket med
vann ogMeOH for å gi ddfenyImety1-7-amino-3-(1-(2-dimetylaminoetyl)-lH-tetrazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat (2,9 g) med følgende n.m.r. i CDCl^: 2,3(s,6H)?2,7(m,2H)j 3,7(m,2H); 4å2(m,4H)j 4,7(q,2H). 2. Reaksjonen mellom 1 ekvivalent aminæster og 2,2 ekvivalenter 2-fluorimidazol-hydroklorid. 3. Reaksjonen ble utført i én blanding av MeOH/CHClg 1:1 vol/vol ved tilbakeløp i 15 timer. Produktet ble brukt uten rensing i neste trinn. 4. Reaksjonen ble utført i CH-jCN under tilbakeløp i 2 timer. 5. Produktet ble isolert ved kromatografering på silikagel ved -20°c ved bruk av CH2Cl2/etanol/HOAc 95:5:2 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 6. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDCl^ + CD^OD: l,6(s,9H); 2,l5(s,3H); 3,3(d,lH); a,7(d,lH)?4,8 og 5,15(2d,2H); 5,25(d,lH)j 5,7(d,lH); 6,8(s,2H). 7. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/etanol/HOAc 85:15:5 vol/vol/vol som elueringsmiddel og utfelt med pentan som en blanding av
salter.
8. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDCl^: l,5(s,9H)j 2,95(s,3H)s 3,9(m,2H); 4,45(m,2H); 5,4{d,lH); 6,0(dd, 1H); 6,9(s,2H)j8,6(d,lH). 9. Kondensasjonen kunne også utføres i en blanding av
CH^CN/DMF 3:1 vol/vol.
10. Startmaterialet kan oppnås som følger: 7-amino-3-(l,2,3,-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (13,7 g) ble suspendert i en blanding av CHjCN (150 ml) og metanol (150 ml). Et overskudd difenyldiazometan (18 g) i CH-jCN T(100 ml) ble tilsatt til blandingen, som så ble oppvarmet ved 40°c i 8 timer og omrørt over natten ved romstemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, inndampet og residuet kromatografert på silikagel, 400 g, ved bruk av CH^l^eter/- MeOH 20:79:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel for å gi difenylmetyl-7-amino-3-(1,2,3-triazol-4-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat (8,3 g).
11. Reaksjonen ble utført i en blanding av CELjCN (30 ml)
og THF (5 ml) lander tilbakeløp i 2 timer.
12. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -20°c ved bruk av CH2Cl2/eter/etanol/Hoac 40:40:40:-15:5 vol/vol/vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble utfelt fra en løsning i den minimale mengde CH Cl /metanol med eter. 13. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDC^/CD^Bj 3,5(m, 2H)s 3,9(m,2H); 5,l(d,lH)j5,5(d,lH); 6,6(s,2H); 6,8
(S,1H)?7,4(m,10H)s 7,6(s,lH).
14. Startmaterialet kan oppnås som følger:
En blanding av 7-amino-3-(2-karboksy)fenyltiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (11 g) og difenyldiazometan (15 g) i CH3CN (300 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 60 timer under N . Det gjenværende, uløselige startmaterialet ble fjerne ved filtrering, løsningen ble inndampet og residuet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/eter 8:2 vol/vol som elueringsmiddel ilor å gi dif eny lmetyl-7-amino-3- (2-difenylmetøksykarbonylfenyl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat (8,6 g).
15. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/etanol/HOAc 95:5:5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble utfelt fra en løsning i
den minimale mengde CH2Cl2/metanol med pentan.
16. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDCl^: 3,5(m,2H); 4,0(m,2H)> 5,l(d,lH); 5,6(d,lH)j 6,6(s,2H>?6,9(s,lH)s
7, 2-7,4(m,24H). 17. Kondensasjonen ble utført i CH CN/DMF 8:1 vol/vol under argon ved tilbakeløp i 6 timer. 18. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/eter/MeOH 50:50:2 vol/vol/vol som
elueringsmiddel.
19. Produktet hadde følgende n.m.r. iCHCl3+ CD^D: 3,5(d, 1H)S3,85(d,lH); 4,l(d,lH)i 4,3(d,lH); 5,15(d,lH); 5,2 (s,2H); 5,4(dd,lH); 6,6(s,2H); 6,9(s,2H); 7,1-7, 5 (m, 20H) .
Eksempel 20.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7 ble gjentatt ved bruk av passende difenylmetyl- eller t-butyl-ester som startmateriale, og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA.
2. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 2 timer . 3. Produktet ble isolert ved utgnidning med eter. 4. Produktet hadde følgende n.m.r.. i d^DMSO: 2,l(s,3H); 2,15(s,3H); 3,3(d,lH); 3 , 6 (d, lH) ; 5 ,1 (d, lH) ; 5,5(m, lH) ; 6, 7(s,lH); 9,l (m, lH) . 5. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 6. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSO: 2,l(s,3H);
2, 7 (s, 3H) ; .3, 6 (d, lH) ; 3 , 8 (d, lH) ; 4, 2 (d, lH) ; 4,5(d,lH);
5,2(d,lH); 5,5(dd, lH); 6,7(s,lH); 9,2(d,lH).
7. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 1:1 vol/vol.
8. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSO +CD^C<C>^<D:>2,0(s,3H); 3,4-3, 7 (m, 2H) ; 3 , 7-4,1 (m, 2H) j 5,2(d,lH)j 5,6(d,lH); 6,7(s,lH); 7,9(s,lH).
Det startmateriale som brukes i ovenstående fremgangsmåte kan oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet i den andre del av eksempel 19 ved bruk av 2-fluor-4-metylimida-zol-hydroklorid og den passende 7-aminocefalosporinester. Følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i CH^CN under tilbakeløp i 2,5 timer 2. Forbindelsen ble renset ved kromatografering på silikagel ved. bruk av CH2Cl2/etanol/HOAc 90:5:5 vol/vol/vol fulgt av 85:10:5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble utfelt fra CH2Cl2-løsning med eter. 3. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDCl3: l,4(s,9H); 2,05 (s,3H); 2,l(s,3H); 3 , 0-3 , 6 (m, 2H) ; 3,0(d,lH); 5,5 (d,lH); 6,25 (d,lH).
4. Reaksjonen ble utført i en blanding av CH-CN/DMF 2:1
vol/vol ved 80-90 oC i 1,5 timer.
5. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel
ved bruk avCH2Cl2/etanol/HOAc 85:10§5 vol/vol/vol som elueringsmiddel, fulgt av oppløsning i minimumsmengden CH2el2og utfelning med pentan. Den frie basen ble opp-
nådd ved behandling med vandig bikarbonat, ekstraksjon
med EtOAc og konsentrering av de organiske ekstraktene.
6. Den frie basen hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: l,5(s, 9H)j 2,0(s,3H); 2,7(s,3H)j3, 2-3, 8 (m, 2H) t 4, 0-4, 6 (m,
2H)j5,15(d,lH); 5,6{d,lH)j 6,2(s,lH).
7. Reaksjonen ble utført i CH^CN/DMF 4:1 vol/vol ved 80-
90°C.
8. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/etanol/H0Ac 85:10:5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble oppløst i CHjCl^MeOH
97:3 vol/vol, løsningen filtrert og filtratet inndampet. Residuet ble behandlet med vandig bikarbonat, ekstrahert
med EtOAc/etanol 97:3 vol/vol og ekstraktet inndampet til tørrhet for å gi den frie basen med følgende n.m.r.
i dgDMSO + CD3C02D: 2,0 (s, 3H) ; 3,4-4,0 (m, 4H) j 5, 2 (d, 1H) ? 5,4(d,lH); 6,4(s,lH); 6,8(s,lH)s 7,3(m,l0H); 7,8(s,lH).
Eksempel 21.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7 ble gjentatt ved bruk av passende difenylmetylester som startmateriale, og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i anisol/TFA 5:2 vol/vol.
2. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. 3. Produktet ble renset ved oppløsning i minimum av CH- 2~
Cl^/MeOH og utfelt med eter-heksan.
4. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,05 og 2,l(2s,9H)»3,40-3,60(2d,2H); 5,1
(d,lH); 5,4(d,lH).
5. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 1 ti-me i anisol/TFA 5:1 vol/vol. 6. Produktet ble renset ved oppløsning i CH2Cl2og utfelt med diisopropyl-eter. 7. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d6DMS0: 2,06(s,3H); 2, 28 (s, 3H) j. 3, 35-3, 60(2d, 2H);
5,18(d,lH); 5,65(d,lH)j 7, 2-7, 6 (m, 5H) j S,2(m,lH):
8. Reaksjonen ble utført mellom 0°c og omgivelsestemperatur i 30 minutter. 9. Produktet, det blandede hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSOs 2,08(s,3H); 2,10 (s,3H); 3,30-3,60(2d,2H)s5,l08d,lH); 5,48(d,lH): 6,55 (S,1H).
De startmaterialene som ble brukt i ovenstående fremgangsmåte kan oppnås som følger:
Den andre del av eksempel 9 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Til en løsning av anti 2-amino-3-oksiminobutan (3,1 g)
i THF (60 ml) ble det tilsatt trimetylklorsilan (7,75 ml) og trietylamin (8,5 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Det utfelte trimetylamin-HCl ble fjernet ved filtrering under nitrogen, og den resulterende løsning ble tilsatt til en av-kjølt (-40°c) løsning av 7-dibrommetylenamin-cefalosporinderivat (5,6 g) i THF (20 ml). Etter en time ved
-40°C ble TFA (7 ml) tilsatt til den kalde løsning som
så ble konsentrert under vakuum.
2. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved lav temperatur ved bruk av CH2Cl2/MeOH 99:2 vol/vol. 3. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDCl3: 2,0 og 2,1 (2s, 9H); 3,l(s,2H); 5,0(d,lH); 5,7(d,lH); 6,9(s,lH)57,1-7,5(m,lOH). 4. 3 ekvivalenter av anti l-fenyl-l-oksimino-2-aminopropan ble tilsatt til en kald (0°C) løsning av 7-dibrommetylen-amino-cefalosporin-derivat i THF. Etter noen minutter ved 0°c ble det tilsatt 3 ekvivalenter TFA til reaksjons-
blandingen, cg løsningsmidlet inndampet i vakuum.
5. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -I0°c ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 98,5:1:0,5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 6. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMS0: 2,12(s,2H)s2,2(s,3H); CH2S signaler skjult av løsningsmiddeltapp, 5,22 og 5,7 (2d,2H)j 6,85(s,lH); 7, 2-7, 7 (m, 15HS>.
7. Syntesen er beskrevet i eksempel 9.
8. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,04(s,6H); 3,5(s,2H); 5,14-5,58(2d,2H) ? 6,26(s,lH) 3 6,86(s,lH):
7,32(m,lOH).
Den nest siste del av eksempel 9 (reduksjon av 1-hydroksy imidazol-der i våtet med titantriklorid) ble så gjentatt ved bruk av de forbindelser som er oppført i tabell II som startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i metanol med 2,5 ekvivalenterTiCl3ved 40-50°e i 30 minutter. 2. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografe ring på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 90:5:5
vol/vol/vol som elueringsmiddel.
3. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 1,8 og 2,0(2s,9H): 3,55(s,2H); 5,25(d.lH)j
5,60(d,lH); 6,90(s,lH)s 7,30(s,lOH).
4. Reaksjonen ble utført i MeOH/THF 1:1 vol/vol med 2 ekvivalenter TiCl^ved 50°c i noen minutter. 5. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved lav temperatur ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HCAc 98,5:1:0,5 vol/vol/vol som elueringsmiddel fulgt av utfelning av produktet fra CH2Cl2-løsning med heksan. 6. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d6DMS0: 2,05(s,3H)j2,30(s,3H); 3,55(s,2H)} 5,3 (d, 1H); 5,9{d, lH); 6,85(s,lH)j 7, 2-7, 7 (m, 15H). Reaksjonen oble utført i MeOH med 2 ekvivalenter TiCl- ved 40-50 C i 30 minutter. 8. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 90:5:5 vol/- vol/vol som elueringsmiddel. Produktet, det blandede hydrobromid/trifluoracetat-saltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,08(s,3H); 2,l(s,3H)> 3, 35-3, 65 (2d, 2H) t 5,15 (d,lH)j 5,65{d,lH)56,45{s,lH)j 6,88(s,lH)j 7,15-7,6 (m,lOH).
Eksempel 22.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i anisol/TFA 1:1 vol/vol ved 0°C. 2. Produktet ble isolert ved utfelning fra minimum av
CH2Cl2/MeOH-løsning med eter.
3. Produktet, hemitrifluoracetatet, hadde følgende n.m.r. i d DM30: 2,0(s,3H); 3,4 og 3,65 (2d,2H); 4,3(s,2H): 4,75 og 5,05(2d,2H); 5 ,15 (d, lH) ; 5, 7 (m, lH) ; 6,8(s,lH). 4. Reaksjonen ble utført i anisol/TFA 1:1 vol/vol ved omgivelsestemperatur.
5. Reaksjonen ble utført i 15-30 minutter.
6. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r\ i doDMSO: 2,l(s,3H); 2,2(s,3H); 3,7(s,2H); 4,9(d,lH);
5,2(d,lH); 5,3(d,lH); 5,7(m,lH); 6,8(s,lH).
7. Reaksjonen ble ut^rt i 15 minutter.
8. Produktet ble renset ved utfelning fra løsningen i minimum CH2Cl2/MeOH med heksan. 9. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d6DMS0: l,7(m,4H); 2,0(s,3H); 2,4(m,4H); 3,4-3,5(m, 2H) ; 4,7(d,lH); 5,05(d,lH); 5,l(d,lH); 5,5(d,lH). 10. Reaksjonen ble utført i 30 minutter ved 0°c og så 1 time ved omgivelsestemperatur. 11. Produktet ble renset ved utfelning fra løsning i minimum CH^Cl^/MeOH med eter-heksan. 12. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d6DMS0s 2,0(s,3H)j 3, 5-3, 6 (rn, 2H) j 4,7(d,lH)j 5,0(d, lH)?5,2(d,lH); 5,7(d,lH); 7,0(s,lH)j 7,1-7 , 7 <m, 5H) . 13. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 2:1 vol/vol i to minutter ved omgivelsestemperatur. 14. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,04(s,6H); 2,67(s,3H)j3,68(2d,2H); 4,26-4, 56 (2d, 2H)» 5,16-5,48 (2d, 2H) . 15. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,0(s,3H); 3, 5-3, 6 (q, 2H) j 4,7(d,lH); 5,0(d, lH); 5,2(d,lH)s 5,8(d,lH)» 7,3(s,lH); 1, 2-7, 8 (m, 5H) j 8,4-8,7 (m,lH).
Startmaterialene som anvendes i ovenstående fremgangsmåte kan oppnås som følger:
Den andre del av eksempel 9 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Det l-amino-3-hydroksy-2-oksiminopropan som ble brukt som startmateriale ble oppnådd fra Br-CH2-CO-CH2OH ved erstatning av Br-atomet med 1,1 ekvivalenter kalium-ftalimid i DMF ved omgivelsestemperatur. Ftalimidoderi-vatet ble renset ved hjelp av silikagelkromat<p>grafi og så behandlet med NH2OH.HCl i en pyridin-etanol-blanding ved 50°C og endelig, etter.rensing av oksimet ved krystallisasjon, hydrazinolyse med en ekvivalent hydrazin ved 50°c i etanol over natten, tilsetning av 1 ekvivalent ln HCl og krystallisasjon av hydrobromidet fra etanol. Den frie basen ble oppnådd ved behandling av en løsning av hydrokloridet med 1 ekvivalent KOH ved 0°c, og løsningen ble så brukt for kondensasjon (se fotnote 2) . 2. Kondensasjonen ble utført i THF/MeOH 10:1 vol/vol mellom -35 og -5°Ci 2 timer. 3. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av 2 ekvivalenter TFA og inndamping av blandingen. 4. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel
ved -15°C ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 92:4:4 vol/vol/-
vol som elueringsmiddel.
5. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: l,8(s,3H); 3,2(m,2H)s 4,25(s,2H); 4,56(s,2H)j B-laktam-protoner skjult av løsningsmiddel: 6,23(s,lH); 6,85(s,lH); 7,3 (m, 10H). 6. Kondensasjonen ble utført i THF/MeOH 10:1 vol/vol ved -40°C. 7. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH Cl_/MeOH/HOAc 98,5:1:0,5 vol/vol/vol
som elueringsmiddel.
8. Produktet hadde: IR (KBrH cn<T1>: 1785, 1740-1730, 1665. 9. Kondensasjonen ble utført med l-trimetyisilylamino-2-trimetylsiloksyimino-cykloheksan (fremstilt fra 1-amino-2-oksiminocykloheksan) i vannfritt THF ved omgivelsestemperatur i 2,5 timer. 10. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved lav temperatur ved bruk av CH2Cl2/MeOH 98:2 vol/vol
som elueringsmiddel.
11. Produktet hadde følgende n.m.r. i CDCl3: 1,6-2,6(m,8H); 2,0(s,3H)s 3,3-3,4(m,2H); 4,8(d,lH); 5,l(d,lH); 5,2(d,
1H>?5,6(d,lH); 6,9(s,lH); 7,3(s,lOH).
12. Kondensasjonen ble utført ved bruk av 2-trimetylsilyl-amino-3-trimetylsilyloksyiminobutan i THF ved -70 c
fulgt av tilsetning av 1,5 ekvivalenter TFA.
13. Produktet hadde: IR ^cm""1, film, 1780, 1720, 1670.
14. Kondensasjonen ble utført i THF ved -40°Ci 30 minutter. 15. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3C00D: 2,0(s,3H)j 3,6(s,2H)j4,6(d,lH)i 4,9(d,lH)s 5,3(d,lH)j
5,7(d,lH)j 6,8(s,lH)j 7,0(s,lH)?7,1-7, 7 (m, 15H) .
16. En andre rensing med kromatografering på silikagel ble utført ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOKc 70:30:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
Den nest siste del av eksempel 9 ble så gjentatt ved bruk av de forbindelser som er oppført i tabell II som startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i MeOH ved bruk av 2-2,5 ekvivalenter TiCl^.
2. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur.
3. Produktet ble renset ved silikagelkromatografering ved -20°c ved bruk av CH2Cl2/Me0H/H0Ac 98:1:1 vol/vol/vol og så CH2Cl2/Me0H/H0Ac 92:4:4 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 4. Produktet hadde følgende n.m.r. i d6DMSO: l,95(s,3H); 3,6 (m, 2H); 4,65 og 4,86(2d,2H):5,2(d,lH); 5,75(m, lH); 6,5
(S,1H); 6,9(s,lH); 7,3(m,lOH).
5. Reaksjonen ble utført ved 40-45°C i 30 minutter.
6. Produktet ble renset ved silikagelkromatografering ved lav temperatur ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 96,55:1,15:2,3
vol/vol/vol som elueringsmiddel.
7. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSO: 2,l(s,3H); 2,2(s,3H); 3,7(s,2H); 4,75-5,0(2d,2H); 5,3(d,lH)j
5,7(d,lH); 7,0(s,lH); 7,4(m,lOH).
8. Reaksjonen ble utført ved 4/0-45°C i 10 minutter. En 10% vekt/vol vandig NaHCOj-løsning ble så tilsatt til blandingen til pH 7, og det gule bunnfallet ble oppsamlet, vasket med vann og tørket. 9. Produktet ble renset ved silikagelkromatografering ved lav temperatur og med bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 98:1:1
vol/vol/vol som elueringsmiddel.
^O. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSO + CD^COOD: l,7(m,4H)jl,9(s,3H); 2,4(m,4H): 3,5(m,2H)j 4,6(s,
2H); 5,2(d,lH); 5,4 (d, 1H); 6, 9 (s, lH) ; 7,3(s,l0H).
11. Reaksjonen ble utført i MeOH/THQ? 1:1 vol/vol i 6 timer ved 45°c. 12. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved -20°Cved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 96:2:2 vol/vol/-
vol som elueringsmiddel.
13. Produktet hadde: IR (KBr) ^crn"1 : 1780, 1725, 1660.
14. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: l,9(s,3H); 3,6(s,2H); 4,6(d,lH)j4,9(d,lH)i 5,3(d,lH); 5,7(d,lH);
6,9(S,1H); 7,0(s,lH); 7,1-7, 6 <m, 15H) .
Eksempel 23.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7 ble gjentatt ved å bruke passende difenylmetyl- eller t-butyl-ester som startmateriale og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 3:2 vol/vol.
2. Reaksjæen ble utført ved omgivelsestemperatur i 10
til 35 minutter.
3. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet ble opp-løst i den minimale mengde MeOH/CHjC^ og utfelt med
petroleter.
4. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i d6DMS0: 3,7(m,2H)j 3,9(s,3H); 4,3(s,2H)s 5,2(d,lH);
5,75(d,lH); 6,5-7,3(m,3H); 7,85(d,lH).
5. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen 4:3 vol/vol.
6. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 1 time. 7. Som i fotnote 3, men anvendelse av eter istedenfor petroleter.
8. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i d6DMS0 + <3>3CO D: 2,05(s,3H); 3,3-3,8 (q,2H); 4,6-5,05
(q,2H){ 5,24(d,lH); 5,84(d,lH); 7,3(d,lH)j 7,8(m,2H).
9. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 2:1 vol/vol.
10. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i dgDMS0: 2,04(s,3H)j 3,6(m,2H); 4, 72-5,1 (q, 2H) i 5,28-5,82 (q,2H); 6, 7-7, 5 (m, 3H) ; 9,05(m,lH).
11. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 5:1 vol/vol.
12. Produktet ble renset ved utfelning fra en CB^Clj-løs-ning med heksan.
13. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i d6DMS0: 2,l(s,3H); 3,7(q,2H); 4, 80-5,12 (q, 2H) j 5,34-5,90(q,2H)j 7,4-7, 8 (m, 3H). 14. Produktet, hydrobromidsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,04(s,3H); 3,38{q,2H); 4,52(s,2H); 4,71-5,03 (q,2H); 5,25-5,80 (q,2H); 6,9-7,25 (m,3H).
Startmaterialet som brukes i ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles ved å gjenta den siste del av eksemplene 1, 5 eller 10 (reaksjon mellom passende substituert ortofenylendiamin og passende difenylmetyl- eller t-butyl-7-dibrommetyl-enamino-3-substituert-cef-3-em-4-karboksylat). Følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i vannfritt THF.
2. Reaksjonen ble utført i 1 time ved romstemperatur.
3. Produktet ble renset ved lavtemperaturkromatografering på silikagel. 4. Kromatograferingselueringsmiddel CH Cl^/MeOH 98:2 vol/vol. 5. Produktet hadde følgende n.m.r. i d6DMSO: 3,7(q,2H); 3,96(s,3H); 4,22(m,2H); 5,24(d,lH); 5 , 9 (d, lH) ; 6, 4-6, 1 (m(3H); 6,95(8,111)? 7, 2-7 , 6 (m, 10H) ; 8,7(m,lH). .6. Reaksjonen ble utført i 20 timer ved romstemperatur. 7. Kromatograferingselueringsmiddel CH2Cl2/Me0H/H0Ac 98:1:1 vol/vol/vol. 8. Produktet hadde følgende n.m.r. i CD^OD: 1., 5 (2s, 18H) * 2,l(s,3H)s 3,35-3,84(q,2H); 4, 65-5,15 (q, 2H) j 5,12(d, 1H); 5,70(d,lH)j7,35(d,lH)j 7,85 (m, 2H). 9. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: l,95(s,3H); 3,58-3,78 (q,2H); 4,68-4,86 (q,2H)s 5,34-5,92(2,2H);
6,96(s,lH)57,0-7,6(m,13H) ; 8,48(m,lH).
10. Kromatograferingseluering medCH2Cl2/EtOAc fra 8:2
til 7:3 vol/vol.
11. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMS0: l,95(s,3H); 3,4843,73(q,2H); 4,66-4,92(q,2H); 5,3-6,0(q,2H); 6,9 (s,lH); 7,3(m,13H). 12. Kromatograferingselueringsmiddel: CH2Cl2/MeOByHOAc fra 96:2:2 til 91:6:3 vol/vol/vol. 13. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDM30: l,97(s, 3H); 3,50-3,74(q,2H); 4,5(s,2H); 4, 65-4, 9 (q, 2H) j 5,1-5,93 (q,2H); 6,92(s,lH); 7,38(m,14H).
T-butyl-3,4-diaminobenzen-l-karboksyjat som ble brukt ovenfor ble fremstilt som følger.
Til en suspensjon av 3,4-diaminobenzosyre (3,4 g) i dioksan (100 ml) og konsentrert H2S04{10 ml) ved 0°c ble det tilsatt isobutylen (50 ml). Blandingen ble rystet i 20 timer i en trykkolbe ved romstemperatur, så helt i 200 ml vann. Den resulterende løsnings pH ble justert til 10, og ekstrahert tre ganger medCHCl^. De kombinerte ekstrakter ble tørket og konsentrert for å gi 2,5 g t-butyl-3,4-diamino-benzen-1-karboksylat som ble brukt uten ytterligere rensing.
Eksempel 24.
Til en omrørt suspensjon av pivaloyloksymetyl-7-amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonat i etylacetat ble det tilsatt natriumbikarbonat (0,336 g) i vann. Det organiske sjiMet ble fraskilt, tørket over MgSO og 1 ekvivalent ECl i eter tilsatt. Blandingen ble inndampet til tørr-het og til residuet ble det tilsatt tørt DMF (3 ml) og 2-klorbenzimidazol (1,218 g). Blandingen ble omrørt ved 70 C
i 24 timer og så inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i CH2Cl2, vasket med vann, det organiske sjiktet tørket og konsentrert og produktet renset ved kromatografering på sili-
kagel ved å brukeCH2Cl2/MeOH/HCAc 98,5:1:0,5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Den resulterende olje ble renset ytterligere ved utfelning fra en CH2C12-løsning med diisopropyleter for å gi pivaloyloksymetyl-7-(benzimidazol-2-yl)-amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid (14%) med følgende n.m.r. i dgDMS0: l,l(s,9H)j2,05(s,3H); 3,65 (q,2H)i4,25-4,8(q,2H)j 4,75(q,2H)> 6, 9-7,4 (m, 2H) .
Den ovenstående fremgangsmåte ble gjentatt ved bruk av en ekvivalent mengde 2-klor-5-nitrobenzimidazol istedenfor 2-klor-benzimidazol og en reaksjonstemperatur på 50°C. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografering på silikagel med CH2Cl2/EtOAc 70:30 vol/vol som elueringsmiddel, oppløsning i CH2Cl2 og filtrering og endelig en ytterligere lavtemperatur-kromatografering medCH2Cl2/eter/MeOH 69:30:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel for å gi pivaloyloksymetyl-7-(5-nitrobenzimidazol-2-yl)-3-metylcef-3-em-4-karboksylat (25%) med følgende n.m.r. i d DMSO: i,l5(s,9H); 2,05(s,3H); 3,5(q,2H); 5, 2545, 8 (q, 2H) ; 5,8(m,2H)f7, 35-8,0 (m, 3H) 5 8,5 (m,lH).
Eksempel 25.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7 ble gjentatt ved bruk av den passénde t-butyl-ester som startmateriale og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol.
2. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 1,5 til 2 timer. 3. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, oppløst i den minimale mengde MeOH/CH2Cl2og utfelt med eter. 4. Produktet, ditrifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i db.DMSO: 2,06(s,3H); 5,15-5,60(q,2H)s 6,6-7,2 (m,2H); (2 proton-resonanser skjult av løsningsmiddel). 5. Produktet, ditrifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d^MSO: 2,02(s,3H); 3,6(q,2H); 4,75-5,05(q, 2H); 5,25-5,78(q,2H)s 6,5-7,3(m,3H); 6. To produkter ble dannet, men bare ett ble isolert etter å ha fulgt den renseprosedyre som er beskrevet i fotnote 3.
7. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r.
i d6DM50: 2,l(s,6H)5 3,4(m,2H); 4, 76-5, 08 (q, 2H) t 5,27-5,90(q,2H)j7 ,16 (s , 2H) ? 7,74(s,lH)j9,84(s,lH).
De startmaterialer som ble brukt i ovenstående fremgangsmåte, kan fremstilles som følger: Ved hjelp av en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet i eksempel 24, og ved bruk av passende t-butyl-3-substituert-7-aminocef-3-em-4-karboksylat-toluen-p-sulfonat og 2-klor-5-nitrobenzimidazol, ble de forbindelser som er opp-ført i den følgende tabell fremstilt:
Fotnoter. • 1. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografering, eluering med CH2Cl2/EtOAc/MeOH 30:7o:0,2 vol/vol/vol, [_^"~j.idet gjenværende 2-klor-5-nitrobenzimidazol elimineres ved tilsetning av CH2Cl2og filtrering. Forbindelsen hadde følgende n.m.r. i CDCl3•*■ CD3OD: l,55(s,9H)j2,12 (s,3H); 3,4(q,2H); 5,22<d,lH); 5,83(d,lH)j 7,2-8,5 (m, 3H). 2. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografering, elueringsmiddel CH2Cl2/EtOAc 70:30 vol/vol fulgt av eli-minasjon av overskudd 2-klor-5-nitrobenzimidazol ved tilsetning av CH2Cl2»filtrering og konsentrering av den organiske fasen. Forbindelsen hadde følgende data: W. (KBr)-y cm"<1>: - 1770, 1720, 1585.
Nitroradikalet ble så omdannet til et amino- eller acetylamino-radikal for å gi de forbindelser som er oppført i følgende tabell:
Fotnoter.
1. Produktet ble oppnådd som følger: Til en løsning av t-butyl-3-metyl-7-(5-nitrobenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (0,21 g) i THF (3 ml) og MeOH (3 ml) ved 0°c ble det tilsatt 6 ekvivalenter av en 15% vekt/vol vandig løsning av TiCl^. Til en blanding ble det tilsatt NaHC03(0,756 g) og pH ble justert til 7 med 10% vekt/vol åndig natriumbikarbonat. Bunnfallet ble oppsamlet og renset ved lavtemperatur-kromatografering på silikagel ved å bruke CH2Cl2/MeOH/AcOH 97:1,5:1,5 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Forbindelsen hadde følgende n.m.r. i dgDMS0: l,5(s,9H); 2,0(s,3H); 5,15-5,75(q,2H); 6,2-6, 9 (m, 3H) ; (2H-resonanser skjult av
løsningsmiddel).
2. Produktet ble oppnådd ved en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet i fotnote 1, men ved å bruke t-butyl-3-acetoksymetyl-7- (5-nitrobenzimidazolf-2-yl)ami-nocef-3-em-4-karboksylat. Produktet ble renset ved^av-temperatur-kromatografering på silikagel ved å bruke CH2Cl2/MeOH/acAc97:2:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet hadde følgende n.m.r. i do-DMSO: l,5(s,9H);
2,05 (s, 3H) ; 3,55 (q,2H)j4,6(q,2H); 5,2(d,lH); 5,8(d,
lH) i 6,l-6,9(m,3H) .
3. Produktet ble oppnådd som følger. Til en løsning av t-butyl^3-acetoksymetyl-7-(5-aminobenzimidazol-2-yl)ami-nocef-3-em-4-karboksylsyre (0,521 g) i CH2C12(100 ml)
og CH-COOH (2 ml) ble det tilsatt 1 ekvivalent eddik-syreanhydrid. Blandingen ble i kort ti. d omrørt ved 0 oc, så konsentrert og residuet kromatografert på silikagel ved -20°c ved å bruke CH2Cl2/MeOH/HOAc 96:2:2 vol/vol/- vol som elueringsmiddel. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 1,55(S,9H); 2,05(s,3H); 2,l(s,3H); 3,5(m,2H);
4,9(m,2H)?5, 2-5, 6 (q, 2H) j 7,0(s,2H); 7,65(m,lH); 9,6
(m, 1H) .
Eksempel 26.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7
ble gjentatt ved å bruke passende difenylmetyl- eller t-butyl-ester som startmateriale og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol.
2. Reaksjonen ble utført ved omgivelsestemperatur i 20-40 minutter. 3. Produktet ble renset ved inndamping av reaksjonsblan dingen og utfelning av produktet fra en løsning i den minimale mengde MeOH med eter. 4. Produktet, det hydratiserte ditrifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,01(s,3H)j 3,55ffti, 3H)s 4,04(m,2H)54,68 og 5,Ol(q,2H)s 5,22 og 5,85(q, 2H)j 7,4-7,7(m,3H). 5. Løsningen av difenylmetylesteren i anisol ble avkjølt til 0°C og TFA ble tilsatt, blandingen fikk returnere til omgiveIsetemperatur og fikk bli ved denne temperatur i 0,5 time.
6. Produktet ble renset ved inndamping av reaksjonsblan-
. dingen og utfelning av residuet fra en løsning i den minimale mengde CHjClj/MeOH med eter. 7. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d6DMS0s 2,l(s,3H)j 3,66(m,2H)j 4,55<s,2H); 4,8 og 5,11 (q,2H)j 5,33 og 5,87 (q, 2H) ; 7, 0-7, 5 (ra, 3H) . 8. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3C02Ds l,88(s,3H); 2,0(s,3H)s 3,48 og 3,6 (q,2H); 4,3(s,2H)54,7 og 5,05 (q,2H); 5,23(d,lH); 5,76 (d,lH)56,90-7,4(m,3H). 9. Forbindelsen hadde følgende spektra: IR (KBr)"0 em""<1>1775, 1670 cm"<1>og n.m.r. i dgDMSO: 2,02(s,3H)s 3,54 (m,2H)s 4,17-4,4 (m,2H) j 4,7 og 5,05(q,2H); 4,90(s,lH);
5,18(d,lH); 5,82(d,lH)j6, 7-7, 6 (m, 8H) 5 8, 65 (ra, lH) .
10. Reaksjonen ble utført i TFA.
11. Produktet, ditrifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3C02D: 2,05 (s,3H); 3,0-4, O (m,4H) j 3, 6 (ra, 4H); 4,37(ra,2H)j 4,7 og 5,0(q,2H)j5,2(d,lH)j 5,78(d, lH)j 6,8-7,3(m,3H).
De startmaterialer som ble brukt i ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger. Først ble de substituerte ortofenylendiaminer som er oppført i den følgende tabell II, fremstilt.
Fotnoter.
1. Til en omrørt løsning av l-amino-2-nitro-4-cyanobenzen (0,5 g) i THF (20 ml) kjølt til 10°c ble det tilsatt 6 ekvivalenter av en løsning av B2Hg i THF. Blandingen
fikk returnere til omgivelsestemperatur, omrøring ble fortsatt i to timer og blandingen ble så behandlet med MeOH og en løsning av HCl i MeOH. Blandingen ble konsentrert, behandlet med vandig 10% vekt/vol NaOH og
ekstrahert (x 3) med eter. Etter tørking og konsentrering ble det oppnådd 0,35 g l-amino-2-nitro-4-aminome-tylbenzen.
Til en omrørt løsning av denne forbindelse i tørt dioksan (10 ml) ble det tilsatt 0,258 g 2-(t-butoksy-karbo-nyloksyamino)-2-fenyl-acetonitril. Etter 20 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen konsentrert og residuet renset ved silikagel-kromatografering, elueringsmiddelCH2Cl2/eter 90:10 vol/vol for å gi l-amino-2-nitro-4-t-butoksykarbonylaminometylbenzen.
0,2 g av denne forbindelse ble hydrogenert i THF/etanol ved atmosfærisk trykk over 10% vekt/vekt Pd/c for å gi
0,18 g 1,2-diamino-4-t-butoksykarbonylaminometylbenzen.
2. Til en løsning av 3,4-dinitrobenzylalkohol (20 g) og trietylamin (15,4 ml) i CH2C12 ved 0°C ble det tilsatt
metansulfonylklorid (8,5 ml). Etter 1 time ved 0°C ble reaksjonsblandingen vasket med kaldt vann, så med kald, vandig 2n HCl og nøytralisert med vandig 5% vekt/vol NaHCO^. Løsningen ble tørket over MgSO^ og konsentrert for å gi 25,5 g av et oljeprodukt JR (film) «^cnT<1>; 1550, 1370,
1360, 1180.
3. Den forbindelse som er oppnådd i fotnote 2 (3 g) ble blandet med diokaan (15 ml), vann (5 ml) og natriumazid
(0,85 g) og blandingen ble oppvarmet til 35-40°c i 1,5 timer. Til reaksjonsblandingen som var avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 12 ekvivalenter Ticl3i løsning i vann. Blandingen fikk returnere til omgivelsestemperatur, ble konsentrert i vakuum, så nøytralisert ved 0°c med konsentrert NH OH. TiO ble frafiluert, filtratet ekstrahert med EtOAc, tørket over MgSO^og konsentrert for å gi en rå prøve av 1,2-diamino-4-azidometylbenzen, IR (film)
^cm"<1>: 3300-3450, 2100.
4. I en trykkolbe ble den forbindelse som ble oppnådd i fotnote 2 (10 g), ble suspendert i 400 ml MeOH mettet med NH3(400 ml) og blandingen rystet ved 0 oC i 20 timer. Etter filtrering og delvis konsentrering ble filtratet behandlet med en løsning av HCl i eter (12% vekt/vol) ved 0°c. Etter filtrering og vasking med eter ble det opp nådd 5,2 g 1,2-dinitro-4-aminometylbenzen-hydroklorid. Den frie base ble oppnådd ved å bringe en vandig løs-ning av hydrokloridet til pH 10, ekstraksjon med EtOAc, tørking av den organiske fase over K2C03°9konsentrering.
5. Den frie. base oppnådd i fotnote 4 (1,2 g) ble tilsatt til en omrørt blanding av 1,5 g N-(t-butyl-oksykarbonyl)-DL-fenylglycin (1,5 g), tørt CH2Cl2(10 ml), tørt THF (15 ml) og l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokino-lin (1,5 g). Etter 1,5 timer ble blandingen konsentrert, residuet oppløst i CH2Cl2og løsningen vasket med vandig 2n HC&, vandig 5% vekt/vol NaHC03, tørket over MgS04og konsentrert. Residuet ble renset ved kromatografering på silikagel ved å bruke EtOAc/cykloheksan 1:1 vol/vol som elueringsmiddel for å gi produktet (2,1 g). 6. En løsning av den forbindelse som ble oppnåd i fotnote 5 (1,8 g) i etanol (30 ml) ble hydrogenert i 1,5 timer ved atmosfærisk trykk med 0,1 g Pt02-katalysator. Blandingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi or-tofenylendiaminderivatet (1,4 g) som ble brukt uten ytterligere rensing. 7. Den fremgangsmåte som er beskrevet i fotnote 5 gjentas ved bruk av N-(t-butyloksykarbonyl)glycin istedenfor
N- (t-butyloksykarbonyl) -DlL-f enylglycin.
8. Det produkt som ble fremstilt i fotnote 7 (2 g) i THF (15 ml) og etanol (30 ml) ble underkastet katalytisk hydrogenering (10% Pd/C) ved atmosfærisk trykk i 3 timer. Etter filtrering og konsentrering ble det oppnådd 1,5 g av en viskøs olje. Denne forbindelse ble brukt uten ytterligere rensing. Den siste del av eksempel 1, 5 eller 10 ble så gjentatt ved bruk av passende substituerte ortofenylendiaminer og det passende difenylmetyl- eller t-butyl-7-dibrom-metylenamino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat. Ett av produktene fra denne reaksjon ble også underkastet ytterligere kjemiske omdannelser. Føl-gende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i tørt THF.
2. Reaksjonen ble utført i 20 timer ved omgivelsestemperatur. 3. Produktet ble renset ved lav temperatur ved hjelp av lavtrykks-kromatografering, og eluering med CHjClj/-MeOH/HOAc 98:1,3:0,7 vol/vol/vol. 4. Produktet hadde følgende n.m.r. i dcoDMS0: l,4(s,9H)j l,98(s,3H); 3,64(m,2H); 4,13(m,2H); 4,66 og4,92(q, 2H); 5,3(d,lH)j5,95(d,lH)j6,93(s,lH)j7,12(s,lH)j
7,2-7,6(m,13H).
5. Reaksjonen ble utført i MeOH/THF 1:10 vol/vol.
6. Som i fotnote 3 med løsningsmiddelforhold på 95:4:1
vol/vol/vol.
7. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^DMSOs 2,0(s,3H)j3,7(m,2H)j å,51(s,2H)s 4,71-4,97(q,2H)55,37-6,0(q,
2H); 6,98 (s, lH) ? 7,1-7, 6 (m, 13H$.
8* Til en løsning av forbindelsen fra fotnote 7 (0,47 g)
i etanol (20 ml), dioksan (10 ml) ble det tilsatt pla-tinaoksyd (0,2 g) og blandingen ble hydrogenért ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk trykk i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet og blandingen ble konsentrert for å 6 gi 0,42 g av en mellomproduktforbindelse med R 1 NH2, R2<=>CHfenyl2.
Dette mellomprodukte ble oppløst i tørt CH2Cl2og 1 ekvivalent eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Blandingen fikk reagere ved romstemperatur under nitrogenatmosfære. Reak-/ s jonBbigsTdingen bl® behandlet som i fotnote 6.Sluttpro-duktet ble renset ytterligere ved utfelning fra CHLCl./-
MeOH med eter. 3 2 Produktet var en blandinge av^- og A""isamererj n*m'
<r>° for^f-isomer i dgDMSOs l,87(s,3H)s2,0(s,3H)s 3,67 (m,2H)s 4,3(q,2H)j 4,7 og &,93(q,2H)55,35 og 5,90(q, 2H)» 6,95(S,1H)?7,4(s,13H)s 8,35(m,lH).
10. Produktet hadde følgende n.m.r. i d-DMSO: l,36(s,9H); 1,90-1,98 (2s,3H) 5 3,62(m,2H)s 4,3(d,2H)j 4,68 og 4,93 (q,2H)> 5,15 (d,lH) j 5,30 og 5,88(q, 2H)5 6,91(m, 1H) j
7, l-7,5(m,18H)j 8,45 (m,lH).
11. Reaksjonen ble utført i 7 timer ved omgivelsestemperatur. 12. Som i fotnote 3 med et løsningsmiddelforhold på 90:5:5 vol/vol/vol. 13. Forbindelsen ble renset ytterligere ved utfelning fra minimum CH2Cl2/MeOH-løsning med eter. 14. Produktet hadde følgende n.m.r. i do.DMSO:l,35(s,3H)jl,5(s,3H); 2,0(s,3H)s3,6(m,4H)j4,3(dd,2H); 4,63 og 4,94(q,2H); 5, 2 og 5, 85 (q, 2H) j 6, 7-7,1 (m,4H)% 8,05(m,lH).
Eksempel 27.
Den fremgangsmåte som ble brukt i eksempel 1 eller 7. ble gjentatt ved å bruke passende t-butyl-ester som startmateriale og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i 2,25 timer i en blanding av
TFA/anisol 1:1 røl/vol ved romstemperatur.
2. Reaksjonsblandingen ble inndampet, og residuet utfelt fra CH2Cl2/MeOH-løsning med eter. 3. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 2,03(s,3H); 3,42 og 3,67(q,2H); 4,0l(s,2H)j 4,71 og 5,Ol(q,2H)s 5,22{d,lH); 5,80(d,lH)j6,90-7,45 (m, 3H). 4. Reaksjonen ble utført i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur i TFA. 5. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i d6DMS0: 2,07(s,3H)s 3,39(s,2H); 3,0-4,0<m, 2H); 4,7 (d,lH)s 5,15(d,lH); 5,24(d,lH); 5,86(m,lH)j 6,65-7,45 (m, 7H).
Startmaterialene for anvendelse i den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger: En løsning av l-amino-2-nitro-4-cyanometylbenzen (6 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert i 1,5 timer ved atmosfærisk trykk i nærvær av 3,6 g 10% vekt/vekt Pd/C. Katalysatoren ble fjernet og løsningsmidlet inndampet for å gi 1,2-diamino-4-cyanometylbenzen som ble brukt uten ytterligere rensing.
Til 1,03 g 1,2-diamino-4-cyanometylbenzen (1,03 g) ble det langsomt tilsatt konsentrert svovelsyre (7 ml). Blandin-o gen ble oppvarmet ved 90°C i 90 minutter, så helt på 50 ml vann og is og pH justert til 8 med NaOH. Bunnfallet som dannet seg ved avkjøling ble kastet og den vandige fase ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble ekstrahert med aceton, ekstraktene ble konsentrert og kromatografert på silikagel ved bruk av CHCl /MeOH 9:1 til 8:2 vol/vol for å gi 1,2-diamino-4-karbamoylmetyibenzen (0,65 g) som ble brukt uten ytterligere rensing.
Den siste del av eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av passende ortofenylendiaminer og t-butyl-7-dibrommeylenamino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat som startmaterialer. Følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i tørt THF.
2. Reaksjonen ble utført i 5 timer ved omgivelsestemperatur. 3. Produktet ble renset ved lavtemperatur-kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH/HOAc 95:4:1 og så
97:2,5:0,5 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
4. Produktet hadde smp. 116°C (spaltn.) og følgende n.m.r. i CD30D: l,53(s,9H); 2,05 (s,3H); 3,38(og 3,67(q, 2H) ; 3,88(s,2H)j 4,72 og 5,06 (q,2H)j5,16(d,lH)j5,7l(d,lH); 6,8-7,4 (m,3H). 5. Reaksjonen ble utført i 20 timer ved omgivelsestemperatur . 6. Som i fotnote 3 med et løsningsmiddelsforhold på 93:5:7 vol/vol/vol. 7. Forbindelsen ble ytterligere renset ved utfelning fra
MeOH-løsning med eter.
8. Produktet hadde følgendet 31iTKBr) -^cm""1: 1780, 1720, 1660 og 1575..
Eksempel 28.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av difenylmetyl-7-(imidazol-2-yl)amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat som startmateriale og følgende forbindelse ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført i 1 time ved omgivelsestemperatur i anisol/TFA 3:1 vol/vol. Produktet ble oppløst i den minimale mengde CH2Cl2/MeOH og utfelt med en blanding av eter og heksan. Produktet hadde følgende n.m.r. i d6DMS0:+ CF3C00D: 2,0(s,3H); 3, 7 (m, 2H) * 4,8(d,lH)j 5,2(d,lH); 5,3(d,lH); 5,7(d,lH); 7,2(s,2H).
Det startmateriale som ble brukt i ovenstående fremgangsmåte kan oppnås som følger: Til en omrørt løsning av difenylmetyl-7-(l-hydroksy-2-imidazol-2-yl)amino-3-acetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat (fremstilt ved en fremgangsmåte som er lik den som er beskrevet i eksempel 13) (0,174 g) i CH2cl2 (1,5 ml) ved -40 oc ble det tilsatt 2-fluor-l-metylpyridinium-toluen-p-sulfonat (98 mg fulgt av nydestillert trietylamin (147 uti) i tørt CH Cl-(1 ml). Etter 1 time ved -40 oc ble TFA (90^1) tilsatt, blandingen ble fortynnet med CH2C12, vasket to ganger med vann og den organiske fase tørket over MgSO^. Løsningen ble konsentrert og residuet kromatografert på silikagel ved lav temperatur, og eluer<t>med CH2c<l>2/MeOH/HOAC100:0:0 til 92:4:4 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Det ble oppnådd 0,105 g difenylmetyl-7-(2-imidazolyl)amino-3-aCetoksymetylcef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. i dgDMSO +CD3C00Ds 2,0(s,3H); 3,7<s,2H); 4,7(d,lH); 4,9{d,lH); 5,4(d,lH); 5,7(d,lH); 6,9(s,lH)j7,0(s,2H); 7,3(s,lOH).
Eksempel 29.
En løsning av acetoksymetyl-7-amino-3-(2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat (0,28 g) og 2- fluor-imidazol-hydroklorid (0,1 g) i tørt DMF <'(1 ml) ble oppvarmet ved 60 c i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet kromatografert på silikagel og eluert med GH2Cl2/MeOH 95s5 vol/vol. Den rensede forbindelsen ble så behandlet med en ekvivalent HCl i MeOH, hvoret-ter hydrokloridet ble utfelt ved tilsetning av tørr eter til den resulterende løsning. Produktet, acetoksymetyl-7-(imidazol -2-yl)amino-2-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometylcef-3- em-4-karboksylat-hydroklorid, hadde følgende IR-spektrum (KBr)s^cm~<1>: 1780 (bred), 1740 (skulder), 1655 (skarp) og følgende n.m.r. i dgDMSO: + CF-jCOOD: 2,15(s,3H); 2,7(s,3H)?3,8(brs,2H); 5,3 og 5,8(q,2H); 7,l(s,2H)s idet andre resonanser var skjult av løsningsmiddel eller dårlig oppløst.
Startesteren som ble brukt i den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger: Til en løsning av Nal (3 g) i aceton (6 ml) ble det tilsatt klormetylacetat (2,17 g). Blandingen ble omrørt i en time ved romstemperatur og ble så tilsatt til en løsning av natrium-3-(2-aretyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometyl-7-(lH-te-trazol-l-yl)acetylaminocef-3-em-4-karboksylat (4,7 g) i DMSO (6 ml).Blandingen ble oppvarmet i fem timer ved 50°c, ace-tonet ble fjernet ved fordamping og residuet helt i 200 ml vann. Etter utgnidning ble det oppnådd et pulver som ble fra filtrert og vasket med eter. Råproduktet ble renset ved kromatografering på silikagel med elueringsvæskeCH2Cl2/-MeOH 95s5 vol/vol. Den resulterende acetoksymetylester hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD^OD; 2,l(s,3H)s 2,7 (s, 3H); 3,8(m,2H)j 4,2 og 4,7(q,2H)j5,2(dflH)?5,45 (s,2H);
5,80(d,lH)j5,9(m,2H)59,3(s,lH).
Til en løsning av PCl_ (2,08 g) i tørt CH_C1_ (12 ml) ble det tilsatt kinolin (1,93 g). Den resulterende suspensjon ble avkjølt til -15^C og den ovenstående acetoksymetylester (2,63 g) ble tilsatt porsjonsvis. Den svarte løs-ningen fikk vende tilbakettil omgivelsestemperatur og etter 1 times omrøring ble den resulterende løsning under nitrogen tilsatt til en løsning av 1,3-butandiol (3 g) i CH Cl O 2 2 (5 ml) avkjølt til -15 C. Blandingen ble omrørt i to timer ved omgivelsestemperatur og CH^Clj (100 ml) ble så tilsatt.
Det resulterende bunnfall ble frafiltrert for å gi acetoksy-mety1-7-amino-3-(2-metyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid (1,8 g) med følgende del-n.m.r. i d o DM30 + CD 3cOODs 2,l (s,3H)s 2,7(s,3H)s 5,2 (brs, lH) i 5,7 (brs, lH). Den frie basen ble oppnådd ved tilsetning av trietylamin til en suspensjon av hydrokloridet i vann/- CH2Cl2inntil pH var 8. Den organiske fase ble så fraskilt og inndampet.
Eksempel 30.
Til en løsning av toluen-p-sulfonsyre-hydrat (54 mg) i tørt DMF (1 ml) ble det tilsatt 2-fluor-l-trifenylmetylimidazol (110 mg) og løsningen oppvarmet i et forhåndsoppvarmet bad ved 80°c. Etter 5 minutters forløp for å tillate fullstendig dannelse in situ av 2-fluorimidazol, ble 7-amino-3-( 1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyr© (110 mg) tilsatt og oppvarmingen fortsatt i 2,5 timer. En ytterligere porsjon fluorimidazol (50 mg) ble så tilsatt, oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter, og blandingen ble avkjølt og inndampet ved romstemperatur. Til residuet ble det tilsatt vann (10 ml) og etylacetat (25 ml) og blandingen filtrert og fasene separert. Det vandige sjiktet ble konsentrert til 4 ml, filfert og underkastet preparativ HPLC på Whatman "'Partisil IO10 ved bruk av vann/MeOH/-*-HOAc 80:20:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet krystalliserte etter tilsetning av aceton. Det ble vasket med aceton og eter for å gi 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre (15 m<tg>r) med følgende n.m.r. i dgDMSO + CD3CODDsT\3, 52 (d, lH): 3,79(d,lH)j 4,33(d,lH): 4,6(d,lH)5.5,12(d,lH)?5,58 (d, lH)jjJ6,83 (s, 2H) 5 9,49(s,lH).
Den ovenstående fremgangsmåte ble gjentatt ved bruk av i_ 4-karboksy-2-f luor-l-trifenylmetylimidazol, 4-etoksykarbonyl-2-fluor-l-trifenylmetylimidazol og 3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre som startmaterialer og følgen-de forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Produktet ble renset ved HPLCved bruk av vann/MeOH/HOAc 74:25:1 vol/vol/vol. 2. Produktet hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: l,22(t,3H)s 2,03 (s,3H) 5 3,32-3,61(q,2H)54,l7(q,2H)s 4, 56-4, 93 (q, 2H) s 5,14(d,lH)s 5,67(q,lH)? 7,0l(d,lH)j 7,28(s,lH). 3. Produktet ble renset ved HLPC ved bruk av vann/MeOH/HOAc 76,5:12,5:1 vol/vol/vol. 4. Produktet hadde følgende n.m.r. i d^Drø© +CD^CO^:2,03(s,3H)j 3,43-3, 6 (q,2H); 4, 72-5,0(q, 2H) s 5,16(d,lH)s5,7l(d,lH); 7,24(s,lH).
Imidazol-startmaterialene kan fremstilles som følger:
Til en løsning av 2-fluorimidazol (4,45 g) i CH2Cl2(100 ml) og trimetylamin (7,93 ml) ble det tilsatt trifenyl-metylklorid (14,4 g) og blandingen ble omrørt i 2,5 timer. Løsningen ble vasket med vann og saltløsning, tørket (MgSO^), behandlet med avfargingskarbon, filtrert og inndampet. Den faste rest ble utgnidd med eter fulgt av metanol for å gi 2-fluor-l-trifenylmetylimidazol (13,6 g), smp. 182-185°C.
En løsning av 2-fluor-l-trifenyImetylimidazol (3,28 g)
i tørt THF (33 ml) ble behandlet under argon ved -75 oc med "to ekvivalenter t-butyl-litium (10 ml av en l,93m løsning i pentan). Etter omrøring i 3 timer ved -75°Cble DMF (1,5 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt i ytterligere en time ved -75°C og fikk så varme seg langsomt opp til romstemperatur. Reaksjonen ble opparbeidet ved fortynning med eter, vasking med 2n HCl fulgt av saltløsning. Etersjiktet ble konsentrert under argondamp for å gi 4-formy1-2-fluor-1-trifeny1-metylimidazol (2,2 g), smp. 177-179°C.
En løsning av 4-formyl-2-fluor-l-trifenylmetyliraidazol (356 mg) i etanol (5 ml) og CH2Cl2(3 ml) ble behandlet med sølvnitrat (0,37 g) i vann (0,5 ml) fulgt av dråpevis tilsetning av 5 ml kaliumhydroksyJ.øsning Qs 2,1 g KOH i 35 ml vann). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i to timer, filtrert og filtratet ekstrahert med eter. Det vandige sjiktet ble surgjort med konsentrert HCl og ekstrahert med CHCl^'Det organiske sjiktet ble tørket over MgSO^, filtrert og løsningsmidlet fordampet for å gi 4-karboksy^-2-fluor-l-trifenylmetylimidazol (261 mg) som et hvitt faststoff med følgende n.m.r. i do.DMSO:7,0-7,68(m,16H); 11,5-12,5 (br, 1H).
Én løsning av 4-karboksy-2-fluor-i-trifenyImetylimidazol
(280) i THF (0,75 ml) ble behandlet under argon med 1,5-dia-zabicyklo-5,4,0-undec-5-en (0,112 ral) fulgt av etyljodid (0,069 ml). Blandingen ble omrørt i to timer ved romstemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter. Eter-ekstrakten ble tørSet (MgSO.) og inndampet for å gi 4-etoksykarbonyl-2-fluor-1-trifenyImetylimidazol (185 rag) som et gult skum med følgende n.m.r. i CDCl^s l,38(t,3H); 4,36(q, 2H); 7,0-7,5(ra,16H).
Eksempel 31.
En suspensjon av vannfri toluen-p-sulfonsyre (0,74
g) og 3-acetoksymetyl-7-aminocef-3-em-4-karboksylsyre (1,17 g) i tørt DMF (17,5 ml) ble omrørt i 15 minutter ved romstemperatur for å gjennomføre partiell oppløsning. En porsjon
2-fluorimidazol (0,74 g) ble så tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer ved 90°C.Løsningsmidlet ble fordampet ved omgivelsestemperatur, 2% vol/vol vandig HOAc (20 ml) ble tilsatt til residuet og blandingen ble ekstrahert med EtOAc (20 ml). Det vandige sjiketet ble konsentrert til 15 ml, filtrert og filtratet renset ved preparativ HPLC på whatraan "(Partisil
10" ved bruk av vann/MeOH/HOAc 80:20:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet ble renset ytterligere ved utgnidning med aceton og vasking med aceton og eter for å gi 3-acetok-syrnety1-7-(imidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylsyre (O,42
g) som et hydratisert, blandet acetat/toluen-p-sulfonat-salt med smp. > 160°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i D20: 2,28
(S,3H); 3,58(d,lH)> 3, 89 (d, lH) } 4, 92 (d, lH) ; 5,13(d,lH); 5,42 (d,lH)J 5,70(d,lH); 7,08(s,2H).
Den ovenstående fremgangsmåte ble gjentatt ved bruk av passende 7-aminocefalosporinderivat og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter. ,
o
1. Reaksjonen ble utført ved 85 C i 3 timer.
2. Produktet ble renset ved å oppta residuet fra reaksjonsblandingen i destillert vann, filtrere og ekstra-here med etylacetat. Det vandige sjiktet ble klarnet med karbon, pH justert til 6 med en vandig NaOH-løs-ning og volumet redusert til 2 ml. Produktet krystalliserte så.
3. Produktet hadde smp. 203-220°c (spaltn.).
4. Produktet ble renset ved preparativ HPLC på Whatman "Partisil 10" ved bruk av vann/MeOH/HOAc 70:30:1 vol/- vol/vol som elueringsmiddel. 5. Produktet, dihydratet, hadde følgende n.m.r. i D^O + TFA: 3,3(d,lH); 3,64(d,lH); 3,92(d,lH); 4,26(d,lH);
4,59(s,2H); 4,93(d,lH); 5,20(d,lH); 6, 56 (s , 2H) ; 6, 75
(d,lH) ; 7,25 (d,lH).
6. Produktet ble renset ved preparativ HPLC på Whatman "Partisil 10" ved bruk av vann/MeOH/HOAc 90:10:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Produktet krystalliserte ved behandling med aceton. 7. Produktet, toluen-p-sulfonat-saltet, hadde følgende n.m.r. i dfiDMSO + CD3C02D: 2,32(s,3H)j 3 , 64(d,lH);
3,9(d,lH)54,19(d,lH)j 4,46(d,lH); 5,05(s,2H)55,17 (d,lH)j 5,57(d,lH); 7,06(s,2H); 7,14(d,2H); 7,54(d,2H).
Eksempel 32.
Til en suspensjon av 3-acetoksyraetyl-7-(imidazol-2-yl)aminocef-:3-em-4-karboksylsyre (39,8 mg) i. tørr acetonitril (200 j&l) ble det tilsatt l-metyl-lH-tetrazol-5-tidL (12 mg) straks fulgt av bortrifluorideterat i eter (48% vekt/vekt, 31 pi). Den klare, gule løsningen som ble dannet ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 time og så ved 50°c i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernat under redusert trykk, residuet oppløst i en blanding av vann (900 jjul) og elueringsmiddel (400|A»1), blandingen filtrert og renset ved preparativ HPLC på Whatman "Partisil 10" ved bruk av vann/- MeOH/HOAc 80:20:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. Det blé således oppnådd 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1-metyl-lH-tetra-zol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre som et krystallisk faststoff (55%) som er identisk med det produkt som ble oppnådd i eksempel 31.
Ovenstående fremgangsmåte ble gjentatt ved bruk av passende tioler som startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Reaksjonen ble utført ved 50°c i 5 timer.
2. Produktet ble renset ved preparativ HPLC på Whatman "Partisil 10" ved bruk av vann/MeOH/HOAc 60:40:1
vol/vol/vol som elueringsmiddel.
3. Produktet, delvis hydratisert, (37 mg), hadde smp. 244°c og følgende n.m.r. i D-0 + TFA: 3,03(d,lH);
3,32(d,lH); 3,58(d,lH); 3, 78 (d, lH) j 4, 95 (d, lH) ; 6,32 (s,2H); (et B-1aktam-proton skjult av H_0-resonans ved 4,6-4,8).
4. Reaksjonen ble utført ved 50°c i 3 timer.
5. Produktet ble renset ved HPLC på Whatman "Partisil 10" ved bruk av vann/MeOH/HOAc 75:25:1 vol/vol/vol
og så 60:40:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel.
6. Produktet, hydratet (51 mg), hadde smp. 2l9-220°c (spaltn.) og følgende n.m.r. i D_0 + TFA: l,50(d,6H)j 3, 6(d,lH); 3,83(d,lH); 4,2(s, 2H) ; 4, 6-5,1 (m, lH) ; 5,48
(d,lH); 6,82(s,2H); (et B-laktam-proton skjult av B^O-resonans).
L.J_? l-(2,2,2-trifluoretyl)-lH-tetrazol-5-tiol som ble brukt som startmateriale ble fremstilt som følger: En blanding(J av 2,2,2-trifluoretyiisotiocyanat (1,8 g) og natriumazid (1,25 g) i vann (9 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen ekstrahert med eter (20 ral) og PH justert til 2 med konsentrertHCl i nærvær av EtOAc (20 ml). EtOAc-ekstrakten ble tørket (MgSO^) og fordampet for å gi et krystallisk faststoff som ved utgnidning med petroleter (kp. 60-80°c) ga l-(2,2,2-trifluoretyl)-lH-tetrazol-5-tiol (1,7 g),
smp. 115-118°c.
8. Reaksjonen ble utført ved 50°c i 1 time.
9. Produktet ble renset ved HPLC på Whatman "Partisil 10" ved bruk av vann/MeOH/HOAc 60:40:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 10. Produktet (68% utbytte), oppnådd delvis solvatisert med aceton, hadde følgende n.m.r. i D-,0 + TFA: 3, 35 (d, lH) j 3,60(d,lH)s 4,14(s,2H)j 4,98(d,lH)j 5,0(q,2H)» 5,26(d, 1H)>6,64(s,2H). 11. Reaksjonen ble utført i 2 timer ved 40°c og så i 2 timer ved 60°c. 12. Produktet ble renset vedHPLC på whatman "Partisil 10" ved bruk av MeOH/vann/HOAc 40:60:1 vol/vol/vol som elueringsmiddel. 13. Produktet (40%) krystalliserte ved fjerning av løsnings-midlet. Det hadde følgende n.m.r. i d^DMSO + CD-CO^D: 2,05(s,3H); 2,97(t,2H)j3, 52 (d, lH) ; 3, 78 (d, lH) ; 4,36 (bs,2H); 4,51(t,2H); 5,09(d,lH); 5,52(d,lH)j6,82(s,2H).
Eksempel 33.
En løsning av 0,18 g pivaloyloksymetyl-3-metyl-7-amino-cef-3-em-4-karboksylat og 2-fluorimidazol-hydroklorid (0,14
g) i DMF (1 ml) og acetonitril (1 ml) ble oppvarmet ved 50 c i 7 timer. Etter fordamping ble residuet kromatografert på
silikagel ved bruk av CH2Cl2/MeOH 95:5 vol/vol som elueringsmiddel. Oljeproduktet ble behandlet med en ekvivalent HCl i MeOH. Løsningen ble inndampet og residuet ble utgnidd med
eter og filtrert for å gi pivaloyloksymetyl-7-(imidazol-2-yl)amino-3-aretylcef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid med føl-gende n.m.r. i d^DMSO + CD-COOD: l,2(s,9H)j 2,l(s,3H); 3,6 (m,2H); 5,25(d,lH); 5,7(d,lH); 5,85(m,2H)j7,05(s,2H).
Eksempel 34.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av passende t-butyl-estere som startmateriale Og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
.1. Reaksjonen ble utført i TFA/anisol 3:1 vol/vol i 45 minutter. 2. Produktet ble utfelt fraCH_Cl_/MeOH-løsning med eter. 3. Produktet, trifluoracetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO + CD.COOD: 2,05(s,3H); 3, 2-3, 8 (ra, 3H) j 4,0(t, lH) ; 4, 9-5,1 (m, 3H) ; 5,45(br,lH): 6,8(d,2H); 7,2(d,2H). 4. Reaksjonen ble utført i TFA/toluen 2:1 vol/vol i 30 minutter. 5. Produktet, hydrobromid-trifluoracetat-saltet, hadde følgende n.m.r. i d^DMSO: 1,72 (s,8H); 2,09 (s,3H); 3,8-4,0(br,6H); 4, 7-5,1 (br, 4H) : 5 , 2 (d, lH) ; 5,9(d,lH):6,9-
7,5(br,3H). 8,5(br,lH).
Det første startmateriale for anvendelse i ovenstående fremgangsmåte kan oppnås som følger: Til en omrørt suspensjon av p-benzyloksybenzaldehyd (21,2 g) i metanol (400 ml) ved 5°C ble dråpevis tilsatt nitrometan (6,1 g). Etter omrøring i 45 minutter ved 5-10°c ble reaksjonsblandingen tilsatt til 5n HCl (25 ml) under om-røring. Det resulterende bunnfall ble vasket med vann og omkrystallisert fra etanol (400 ml) for å gi l-nitro-2-(p-benzyloksy)fenyletylen (18,7 g) med følgende n.m.r. i d.DMSO: 5,2(s,2H)* 7,15(d,2H)j 7,45(s,5H)s 7,85(d,2H)s 8,15(s,2H).
En suspensjon av ovenstående nitrætylen (1,275 g) i metanol (30 ml) ble tilsatt til tre ekvivalenter hydroksylamin (fremstilt fra hydrokloridet) i metanol (10 ml). Blandingen ble omrørt i 2 timer, inndampet til tørrhet og residuet opptatt i CHCl3/etanol 9:1 vol/vol. Løsningen ble tør-ket (MgS04) og inndampet for å gi 1-hydroksyamino-l-(p-benzyloksy)fenyl-2-nitroetan med følgende n.m.r. i dgDMSO: 4,8(m,3H); 5,15(s,2H)| 7,05 (d,2H)s 7,4 (d, 2H) ; 7, 5 (s, 5H) .
En suspensjon av ovenstående nitroetanderivat (0,56 g)
i etanol (30 ml) ble hydrogenert ved 3 atmosfærer over Raney nikkel og 10% vekt/vekt Pd/C i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet og residuet oppløst i CHjCSig/eter inneholdende minimum MeOH for å danne en oppløsning. Til denne løsning ble det tilsatt tørr, metanolisk HCl og 1,2-diamino-l-(4-hydroksy)fenyletan-hydroklorid ble utfelt. Det hadde følgende n.m.r. i d.DM30 CD■. iCOOD: 2,9(m,2H)j 4,l(m,lH)j 6,55(d,2H)j 7,0(d,2H).
Det ovenstående diamin, i form av den fr&é basen, ble omsatt med t-butyl-3-metyl-7-dibrommetylenaminocef-3-em-4-karboksylat ved bruk av den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i den andre delen i eksempel 14. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH^Cl^l/s MeOH 3:97, 5:95 og så 10:90 vol/vol som elueringsmiddel for å gi t-butyl-3-metyl-7-(4-(4-hydroksy) fenyl-2-imidazolin-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. i dgDMSO: l,45(s,3H)s 2,0(s,3H)?3, 2-3, 75 (m, 3H); 4,0(t,lH); 4,9-5,15 (ra,3H)s 5,55(d,lH)j6,75(d,2H)j 7,2(d,2H).
Det andre startmaterialet for anvendelse i den ovenstående fremgangsmåte kan oppnås som følger: Til en løsning av t-butyl-3-acetoksymetyl-7-(5-amino-metylbenzimidazol-2-yl)aminocef-3-em-4-karboksylat (93 mg) i dioksan (2 ml) og metanol (3 ml) ved 20°c ble det tilsatt dimetoksyheksahydro-lH-azepin-l-ylmetan (30 mij) og så trietylamin. Blandingen ble avkjølt til 0°C og omrørt i 30 minutter. To ekvivalenter HBr i metanol ble tilsatt og løs-ningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i den minimale mengde CH^C^ og trietylaminhydrobromid utfelt ved tilsetning av eter. Produktet ble renset ved kromatografering på magnesiumsilikat ved bruk av CS^C^/MeOH 98:2 vol/vol som elueringsmiddel for å gi _t-buty 1-3-acetoksymetyl-7-(5-hek-sahydro-lH-azepin-l-ylmetylenaminometylbenzimidazol-2-yl)-aminocef-3-em-4-karboksylat med følgende n.m.r. i d_DMS0: l,63(s,9H)j l,7(s,8H)s2,17(s,3H); 3,3-4,0(br, 6H); 4,67(s, 2H); 4,75(d,lH); 5,l(d,lH)?5,38(d,lH)j 6,0(d,lH); 6,8-7,5 (m,3H)j 8,43 (s,lH).
Eksempel 35.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 30 ble gjentatt ved bruk av passende startmaterialer og følgende forbindelser ble oppnådd:
Fotnoter.
1. Produktet, det blandede toluen-p-sulfonat/acetatsalt, hadde følgende n.m.r. i d DMSO: 1,6-1,9 (m,2H); 2,05 6
(s,3H); 2,5(t,2H); 3 , 3-3 , 7 (m, 4H) ; 4, 9 (q, 2H) j 5 ,17 (d, 1H) ; 5,63(q,lH); 6,61(s,lH); 7,28(q,2H); 8,8(s,lH).
2. HPLC-løsningsmidler var vann/MeOH/HOAc 70:30:1 vol/vol/vol. 3.. Produktet, det blandede toluen-p-sulfonat/acetatsaltet, hdde følgende n.m.r. i dgDMSO: 1, 6-1, 9 (m, 2H) ; 2,5(t, 2H) ; 3, 3-3, 7 (m,4H) ; 3,95(s,3H); 4,34(s,2H); 5,08(d,lH)j5,70(q,lH); 6,58 (s,lH)j 8,65 (s,lH). 4. Produktet, det blandede toluen-p-sulfonat/acetatsaltet, hadde følgende n.m.r. i dgDMSO: 1,6-1,9 (m,2H); 2,44 (t, 2H) ; 3,42(t,2H); 3 , 59 (d, 2H) ; 4, 04 (s , 2H) : 5,08(d,lH)j 5,50(d,lH); 6,57(s,lH); 7,84(s,lH).
Det 2-fluor-l-trifenylmetyl-4-(3-hydroksy)-propylimida-zol som ble brukt som startmateriale, kan fremstilles som føger: Til en løsning av 2-fluor-l-trifenylmetyl-imidazol (1,31 g) i THF (22 ml) ved -70°c under argon ble det tilsatt t-bu-tyi-litium (4 ml av en 2m løsning i pentan). Den røde løs-ningen ble omrørt ved -70°c i 2 timer og så ble kuprojodid (0,78 g) tilsatt. Den resulterende mørkerøde løsning ble om-rørt ved -70°c i 1 time og så ble allylbromid (1,8 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme seg opp til omgivelsestemperatur i løpet av 18 timer og så helt i eter (150 ml). 1 ■ •
Blandingen ble vasket med mettet, vandig ammoniumklorid
(6 x 50 ml), så saltløsning (50 ml), behandlet med kull og tørket MgSO^). Løsningen ble inndampet for å gi 4-allyl-2-fluor-l-trifenylmetylimidazol som et blekgult faststoff, smp. 136-138°C.
Til en omrørt løsning av dette allylderivat (3,68 g)
i THF under argon ved 5°c ble det tilsatt diboran (40 ml av en lm løsning i THF). Blandingen ble omrørt ved 5°C i 15 minutter, og så ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Til
løsningen ble det tilsatt vann (20 ml) fulgt 15 minutter senere av 2n NaOH (20 ral av en vandig løsning) og H,_02(6 ml av en 30% vekt/vekt vandig løsning). Blandingen ble oppvarmet ved 50°c med kraftig omrøring i 2 timer, avkjølt, mettet med NaCl og sjiktene separert. Det vandige sjiMet ble ekstrahert med eter (3 x 75 ml) og de kombinerte ekstraktene vafø*-ket med saltløsning og tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble inndampet og residuet renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2Cl2/Me0H 40:1 vol/vol sem elueringsmiddel for å gi 2-fluor-l-trifenylmetyl-4-(3-hydroksy)propylimida-zol som et krystallisk faststoff med følgende n.m.r. i CD.OD: l,5-l,9(m, 2H) ; 2,47 (t,2H); 3,54(t,2H)s6,37(s,lH);
7,0-7,5(m,15H).
Eksempel 36.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7 ble gjentatt ved bruk av t-butyl-7-(4æaminometyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat som startmateriale. Produktet ble renset ved utfelning fra CH2Cl2med eter og det ble oppnådd 7-(4-aminometyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre-ditrifluoracetat (50%) med følgende n.m.r. i D20: 2,0(s,3H)j3,2-4,4(m,6H); 4,4-4,7 (m,lH)j 5,15(d,lH)j 5,4(d,lH).
Det t-butyl-7(4-aminometyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-raetylcef-3-em-4-karboksylat som ble brukt som startmateriale kan oppnås som følger: Til en løsning av 1,2-di(t-butoksykarbonylamino)-3-hy-droksypropan (3 g) og trietylamin (2 ml) i CH2Cl2(30 ml) ved 0°C ble det tilsatt metansulfonylklorid (1,0 ml) med omrøring. Omrøring ved denne temperatur ble fortsatt i 1 time og blandingen ble så vasket med vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket og løsningsmidlet inndampet for å gi 1,2-di (t-butoksykarbonylamino)-3-metansulfonyloksypro-pan (2,9 g), smp. 94-96°C.
Til en løsning av natriumazid (0,825 g) i vann (2,5 ml) ble det tilsatt en løsning av det ovenstående metansulfonat (2,34 g) i dimetylacetamid (60 ml). Blandingen ble omrørt under argon ved 60°C i 7,5 timer og så ble løsningsmidlet fordampet. Residuet ble oppløst i etylaoetat, vasket med vann og tørket og løsningsmidlet fordampet. Residuet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av CH2el2/eter 50:50 vol/vol som elueringsmiddel for å gi 1,2-di(t-butoksy-karbonylamino) -3 -azidopropan med følgende n.m.r. i CDCl^s l,45(s,18H)j 3,25(m,2H); 3,45(d,2H)j 3, 65-4,1 (m, lH) j 4,75-5, 3 (br, 2H) .
Til en løsning av det ovenstående azid (1,15 g) i anisol (10 ml) ved 0°C ble det dråpevis tilsatt TFA (5 ml). Blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C, så i 1 time
ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og reiiduet utgnidd med eter/petroleter og så med petroleter for å gi ditrifluoracetat av det frie diaminet (1,1 g).
Til en løsning av det ovenstående diaminsaltet (1,029
g) i metanol (3 ml) ble det tilsatt natriummetoksyd (0,324
g). Etter omrøring ble THF (37 ml) tilsatt og så t-butyl-7-dibrommetylen-amino-3-metyleef-3-em-4-karboksylat (1,32 g).
Blandingen ble omrørt i 2 timer, løsningsmidlet fordampet, residuet oppløst i et minimum av CH_Cl2og produktet utfelt med eter/petroleter. Produktet ble renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av først CH2Cl2/eter 1:1 vol/vol og så dette løsningsmiddel inneholdende 1% økende til 6% vol/vol metanol. Det ble på denne måten oppnådd t-butyl-7-(4-azidomety1-2-imidazolin-2-yl)amino-3 -metyleef-3-em-4-karboksylat som det hydratiserte hydrobromid med følgende n.m.r. i CDCl_ + CH30D: l,45(s,9H)j 2,15(s,3H)j 3,4-4,1 (m, 7H); 5,1 (d,lH)j 5,35(d,lH).
En løsning av det ovenstående azidometyIderivat (42 mg)
i etanol (2 ml) og kloroform (1 ml) ble hydrogenert ved 3 atmosfsSrer i 20 timer ved omgivelsestemperatur i nærvær av
Pt02- Katalysatoren ble fjernet ved dekantering, sentrifu-gering og filtrering gjennom en finporet filter og løsnings-midlet ble så fordampet. Det ble på denne måten oppnådd t-butyl-7- (4-aminometyl-2-ixnidazolin-2-yl) amino-3-metylcef -3-em-4-karboksylat som hydroklorid-hydrobromidet (70%) med følgende n.m.r. i CDCl3+ GD^OD: l,45(s,9H)j2,05 (s,3H);
3,0-3,8(m, 7H); 5,l(d,lH); 5,35(d,lH)s
Eksempel 37.
Den fremgangsmåte sam er beskrevet i eksempel 30 ble gjentatt ved bruk av 7-amino-3-(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiome-tylcef -3-em-4-karboksylsyre som startmateriale. Produktet ble renset ved HPLC ved bruk av vann/MeOH/HOAc 79:30:1 vol/vol/- vol som elueringsmiddel for å gi 7-(imidazol-2-yl)amino-3-(1,2,3-tiadiazol-5-yl)tiometylcef-3-em-4-karboksylsyre med følgende n.m.r. i dgDMSO+ CD-CO.D:3,47(d,lH); 3,71(d,lH);
4,36(S,2H); 5,13 (d,lH); 5,58(d, lH); 6,81(s,2H); 8,88(s,lH).
Eksempel 38.
Den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 7, men bruk av bare TFA ved 0°c, ble gjentatt ved bruk av t-butyl-7-(1-metoksybenzimidazol-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat som startmateriale for å gi 7-(1-metoksybenzimidazol-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre som det hydratiserte trifluoracetatsaltet (69%) med følgende n.m.r. i d.DMSO: 2,lO(s,3H); 3,40(d,lH)j 3,60(d,lH); 3,72(s,3H)j 5,23 (d,lH); 5,67(d,lH)j1.18-7,58 (m,4H) .
Det t-butyl-7-(l-metoksybenzimidazol-2-yl)amino-3-metyl-ce£-3-em-4-karboksylat som ble brukt som startmateriale kan fremstilles sam følger: En blanding av 1-metoksybenzimidazol (1,48 g) og a-bram-isobutyrofenon (2,27 g) i toluen (6 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Blandingen ble avkjølt og bunnfallet (1,0 g) oppsamlet. En blanding av dette bunnfall (0,75 g) og t-butyl-7-amino-3-metylcef-3-em-r-karboksylat (0,54 g) i metanol (4 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 dager. CHgClj(25 ml) ble tilsatt, løsningen vasket med vandig NaHCO-,, vann og saltløsning og tørket (MgSO^). Løsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografering på silikagel ved bruk av eter/CH2Cl21:1 vol/vol som elueringsmiddel for å gi t-butyl-7-(l-aretoksybenzimidazol-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylat som ble brukt uten ytterligere rensing.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater med formelen:
hvor R"^ er en hvilken som helst av C-3 substituentene fra kjente antibakterielt aktive cefalosporiner; R 2er en hvilken som helst av C-4 substituentene fra kjente antibakterielt aktive cefalosporiner, R<3>er et hydrogenatom, et hydroksy- eller aminoradikal, et alkyl-, alkanoyl-, alkoksy-, alkanoylamino- eller alkylaminoradikal, hver med 1 til 6 karbonatomer, et fenylalkylradikal hvor alkyIdelen har 1 til 6 karbonatomer, eller et fenylradikal, hvor fenylringen i de siste to radikaler eventuelt er substituert med et metoksyradikal; aC. er et radikal med formelen:
hvor R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen-eller halogenatomer, cyano-, hydroksy-, karboksy- eller pyridyl-radikaler, alkyl-, aminoalkyl- eller hydroksyalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkoksykarbonylradikaler med 2 til 6 karbonatomer, alkylaminoalkyl-radikaler med 2 til 10 karbonatomer, dialkylaminoalkylradikaler med 3 til 15 karbonatomer, eller fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra halogenatomer, nitro-, amino-, hydroksy-,. karboksy- og cyanoradikaler, alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer og alkoksykarbonylradikaler méd 2 til 6 karbonatomer; 4 5 eller R og R er bundet sammen for å danne, sammen med karbonatomene som de er bundet til, et mono-, bi- eller tri-cyklisk karbocyklisk ringsystem som kan være ikke-aromatisk, delvis aromatisk eller fullstendig aromatisk, idet den aromatiske del av et slikt ringsystem eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler valgt fra halogenatomer, hydroksy-, amino-, cyano-, karboksy-, karbamoyl-, nitro- og ureido-radikaler, alkyl-, alkoksy-, halogenalkyl-, alkylamino-, hydroksyalkyl-, aminoalkyl-, alkanoylamino- og azidoalkyl-radikaler med hver 1 til 6 karbonatomer,.dialkylaminoradikaler med 2 til 8 karbonatomer, alkylaminoalkyl-radikaler med 2 til 10 karbonatomer, dialkylaminoalkylradikaler med 3 til 15 karbonatomer, cyanoalkyl-, karboksyalkyl-, karbamoylalkyl- og ureidoalkyl-radikaler med hver 2 til 6 karbonatomer, og radikaler med formelen:
hvor n er 0 til 6, m er 4 til 8, og R"*"0, R^, R^ og R^, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller alkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer; og R6 -, R 7 , R 8 og R 9, som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer, karboksy-, cyano- eller pyridylradikaler, alkanoyl- eller hydroksyalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, alkylradikaler med 1 til 10 karbonatomer, fenoksyalkylradikaler hvor ålkyldelen har 1 til 6 karbonatomer og fenylringen eventuelt er substituert med et difenylmetylradikal, eller fenylradikaler som eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 radikaler valgt fra halogenatomer og cyano-*amino-, karboksy-, karbamoyl-, hydroksy-, fenyl-, fenoksy- og difenylmetylradikaler, alkylamino-, alkanoylamino-, alkansulfonylamino-, aminoalkyl-og hydroksyalkylradikaler med hver 1 til 6 karbonatomer, dialkylaminoradikaler med 2 til 10 karbonatomer, alkoksykarbonyl- og alkylkarbamoyl-radikaler med 2 til 6 karbonatomer og dialkylkarbamoylradikaler med 3 til 10 karbonatomer; eller R 7 og R 8, når de er i cis-forhold, er bundet sammen for å danne, sammen med karbonatomene som de er bundet til, en 3- til 6-léddet karbocyklisk ring, idet ringen eventuelt er substituert med 1 eller 2 radikaler valgt fra fenylradikaler og halogenalkylradikaler med 1 til 6 karbonatomer, og idet de 4- til 6-leddete ringer eventuelt inneholder en dobbeltbinding i en annen stilling enn ved ring-kondenseringen; 6 7 8 9 forutsatt at når en av R , R , R og R er et karboksyradikal, 6 7 8 9 er de gjenværende grupper av R , R , R og R hydrogenatomer; og hår en forbindelse med formel I inneholder en fri basisk eller sur gruppe, de farmasøytisk godtagbare henholdsvis syre-eller base-addisjonssalter derav, karakterisert vedat
2 (a) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et karboksyradikal eller et heterocyklisk radikal som bærer et surt proton, og hvor det eventuelt er et karboksyradikal i en annen del av molekylet, fjernes beskyttelsesgruppe(r).fra den tilsvarende forbindelse som bærer en beskyttende gruppe eller grupper, til fordel for det (de) sure hydrogenatom(er); (b) en forbindelse med formelen: 14 hvor R er et klor- eller brom-atom, omsettes med en forbindelse med formelen:
eller, når A har formel II, en formell tautomer derav; (c) en forbindelse med formelen:
omsettes med en forbindelse med formelen: 15 hvor R er et utskiftbart radikal; (d) for fremstilling av de forbindelser hvor R"^ er forskjellig fra et hydrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XIII med en forbindelse med formelen:. 16 3 hvor R har den ovenfor for R angitte betydning bortsett 17 - fra et hydrogenatom, R er et utskiftbart radikal, og Z er et anion; (e) for fremstilling av de forbindelser hvor R"*" er et radikal med formelen CH-Y, hvor Y er residuet av en oksygen-eller svovel-nukleofil, omsettes en forbindelse med formel I hvor R er et radikal med formelen CH_-R^, hvor R"^ er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formelen Y-H; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et hydrogenatom, innføres hydrogen til erstatning for radikalet 16 R . i en. forbindelse med formelen:
hvor R 16 er et hydroksy-, metoksy- eller metyltioradikal; (g) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et alkyl-, alkanoyl- eller eventuelt substituert fenylalkylradikal, alkyleres eller acyleres den tilsvarende forbindelse hvor 3 R er et hydrogenatom; (h) en forbindelse med formelen:
ringsluttes; eller (i) en forbindelse med formelen:
eller en tautomer derav, hvor R<15>er et utskiftbart radikal, ringsluttes; hvorefter, når det ved fremgangsmåten oppnås en forbindelse med formel I i form av den frie syre eller frie base eller zwitteriOnet, og et salt ønskes, forbindelsen med formel I i fri syre- eller zwitterion-form omsettes med en base som til veiebringer et farmasøytisk godtagbart kation, eller forbindelsen med formel I i fri base- eller zwitterionform omsettes med én syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-(2-imidazolin-2-yl)aminp-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat det anvendes utgangs-12 . materialer hvor R er metyl, R er eller omdannes til karboksyl, R<3>er eller omdannes til hydrogen og A.er -CH--CH--
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-(4-fenyl-2-imidazolin-2-yl)amino-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 er metyl, R 2 er eller omdannes til karboksyl, R<3>er eller omdannes til hydrogen og A er
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-[4-(4-cyano)fenyl-2-imidazolin-2-y1]amino-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 er metyl, R 2er eller omdannes til karboksyl, R"^ er eller omdannes til hydrogen og A er
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-[4-(4-dimetylamino)fenyl-2-imidazolin-2-yl]amino-3-mety1-cef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat det anvendes utgangsmaterialer hvor R 1 er metyl, R 2er.eller omdannes til karboksyl, R 3 er eller omdannes til hydrogen og
6.. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-(2,4-diazabicyklo[3.1.0]heks-2-en-3-yl)amino-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat det 1 2 anvendes utgangsmaterialer hvor R er metyl, R er eller omdannes til karboksyl, R 3 er eller omdannes til hydrogen og A er
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-(2,4-diazabicyklo[3.1.0]heks-2-en-3-yl)amino-3-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat R er eller, omdannes til (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometyl, R 2 er eller omdannes til karboksyl, R 3er eller omdannes til hydrogen og
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 7-(2,4-diazabicyklo[3.1.0]heks-2-en-3-y1)amino-3-(1-metyl- lH-tetrazol-5-yl)tiometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre,karakterisert vedat er eller omdannes til (1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tiometyl, R 2er eller omdannes til karboksyl, R 3 er eller omdannes til hydrogen og
NO803903A 1979-12-24 1980-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater. NO803903L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7931616A FR2472574A1 (fr) 1979-12-24 1979-12-24 Derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803903L true NO803903L (no) 1981-06-25

Family

ID=9233132

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803903A NO803903L (no) 1979-12-24 1980-12-22 Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4463173A (no)
EP (1) EP0031708B1 (no)
JP (1) JPS56158787A (no)
AT (1) ATE7918T1 (no)
AU (1) AU544374B2 (no)
CA (1) CA1175805A (no)
CS (1) CS226025B2 (no)
DD (1) DD155520A5 (no)
DE (1) DE3068273D1 (no)
DK (1) DK552480A (no)
ES (2) ES8201167A1 (no)
FI (1) FI803817L (no)
FR (1) FR2472574A1 (no)
GR (1) GR71920B (no)
HU (1) HU186289B (no)
IL (1) IL61775A (no)
MW (1) MW5380A1 (no)
NO (1) NO803903L (no)
NZ (1) NZ195731A (no)
PH (1) PH21662A (no)
PL (2) PL132587B1 (no)
PT (1) PT72265B (no)
SU (2) SU1031408A3 (no)
YU (2) YU324680A (no)
ZA (1) ZA807710B (no)
ZM (1) ZM11380A1 (no)
ZW (1) ZW31280A1 (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2496666A1 (fr) * 1980-12-22 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
FR2496665A1 (fr) * 1980-12-23 1982-06-25 Ici Pharma Nouveaux derives de penicilline et composition pharmaceutique les contenant
ZA824094B (en) * 1981-06-19 1983-07-27 Ici Plc A process for the manufacture of cephalosporin derivative
EP0071370A3 (en) * 1981-07-23 1984-05-16 Ici Pharma Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4504478A (en) * 1981-09-18 1985-03-12 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin-1-oxide derivatives
EP0082648A3 (en) * 1981-12-21 1984-09-26 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin derivatives
JPS59110695A (ja) * 1982-12-16 1984-06-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 経口用セフアロスポリン
GR78718B (no) * 1983-01-31 1984-09-27 Ici Pharma
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
GB8316589D0 (en) * 1983-06-17 1983-07-20 Ici Plc Crystalline salts
US4547573A (en) * 1983-12-02 1985-10-15 Ici Pharma Process for preparing cephalosporin derivatives
EP0215435B1 (en) * 1985-09-09 1993-03-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxa-isocephem compounds, compositions containing same and processes for preparing same
US4760140A (en) * 1986-10-20 1988-07-26 American Cyanamid Company 3-substituted-7-[5-substituted-2-thiazolyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-ene-2-carboxylic acid, diphenylmethyl esters
US6476220B2 (en) * 2000-11-27 2002-11-05 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of furaca
US20030135041A1 (en) 2002-01-04 2003-07-17 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited, India Synthesis of ceftiofur intermediate
MX2011003239A (es) * 2008-09-26 2011-04-28 Merck Sharp & Dohme Nuevos derivados de bencimidazol ciclicos utiles como agentes anti-diabeticos.
WO2015042438A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-26 The Florida International Board Of Trustees Modesto A. Maidique Campus Selective inhibition of bacterial topoisomerase i

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2430375A1 (de) * 1973-06-26 1975-03-20 Leo Pharm Prod Ltd 7-amino-delta hoch 3 -cephem-4-carbonsaeure-derivate
US4255424A (en) * 1979-04-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl 1-oxa, 1-aza, and 1-carbadethiacephalosporins
EP0018595B1 (en) * 1979-04-27 1986-08-20 Merck & Co. Inc. 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
US4358447A (en) * 1979-04-27 1982-11-09 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins
US4282219A (en) * 1979-08-01 1981-08-04 Merck & Co., Inc. 7-N-Heterocyclyl cephalosporins and antibiotic pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
PL228757A1 (no) 1982-01-04
GR71920B (no) 1983-08-17
PT72265A (en) 1981-01-01
EP0031708B1 (en) 1984-06-13
US4463173A (en) 1984-07-31
ZA807710B (en) 1981-11-25
ES498157A0 (es) 1981-12-01
IL61775A0 (en) 1981-01-30
JPH0320398B2 (no) 1991-03-19
YU292682A (en) 1983-06-30
YU324680A (en) 1983-04-30
PT72265B (en) 1981-11-05
PL132587B1 (en) 1985-03-30
PL133508B1 (en) 1985-06-29
ES8204438A1 (es) 1982-05-01
DE3068273D1 (en) 1984-07-19
ES502352A0 (es) 1982-05-01
ES8201167A1 (es) 1981-12-01
CA1175805A (en) 1984-10-09
AU544374B2 (en) 1985-05-23
IL61775A (en) 1984-08-31
FR2472574A1 (fr) 1981-07-03
ZM11380A1 (en) 1982-10-21
ZW31280A1 (en) 1981-09-29
DK552480A (da) 1981-06-25
ATE7918T1 (de) 1984-06-15
NZ195731A (en) 1984-04-27
SU1077573A3 (ru) 1984-02-29
HU186289B (en) 1985-07-29
PL232847A1 (no) 1982-03-29
JPS56158787A (en) 1981-12-07
MW5380A1 (en) 1982-09-08
SU1031408A3 (ru) 1983-07-23
AU6513480A (en) 1981-07-02
DD155520A5 (de) 1982-06-16
EP0031708A2 (en) 1981-07-08
PH21662A (en) 1988-01-13
FI803817L (fi) 1981-06-25
EP0031708A3 (en) 1982-02-24
CS226025B2 (en) 1984-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO803903L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.
DD201906A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7 beta-aminothiadiazolylacetylamino-3 ammoniomethyl-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen
EP0034760A1 (de) Cephalosporinderivate, sie enthaltende pharmazeutische Präparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO164301B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.
SE438855B (sv) 3-hydroxikrotonsyraderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid syntesen av 3-cefemforeningar
NO144743B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye penicillinderivater
EP0009008A2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
US4492692A (en) Cephalosporin derivatives
NO764054L (no)
DE2636962C2 (no)
EP0000500B1 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren pharmazeutische Präparate
JPS6016989A (ja) オキソ飽和異項環カルボンアミドセフエム化合物
KR870000611B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
JPS59152385A (ja) ヒドロキサム酸系セフアロスポリン誘導体
EP0076452A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0015240A1 (de) Azacyclyl (thio) ureidoacetyl-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4504478A (en) Cephalosporin-1-oxide derivatives
JPS61254593A (ja) アシルアミノメチル−ペネム化合物、その製法およびそれを含む医薬製剤
JPS58116418A (ja) 抗菌性医薬組成物
EP0015772A1 (en) N-(2-((acylaminoacylamino or aminoacylamino)phenyl)-4-hydroxy-5-pyrimidinylcarbonyl)cephalosporin compounds, processes for their production, and compositions containing the same
EP0018155A2 (en) Novel cephalosporin compounds, a process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing the same and the use thereof as a therapeutic agent against a microorganism
EP0070803A2 (de) Antibiotisch wirksame Aminotriazolyl-Cephalosporinderivate und ihre Herstellung
EP0136266A2 (de) 7beta-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
CH626091A5 (en) Process for preparing enol derivatives
DE3326194A1 (de) Aminoimidazolyl-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate, welche diese vrbindungen enthalten, und verwendung von letzteren