PL99090B1 - Sposob wytwarzania nowego kwasu 6-/d-2-(3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido(-2-)p-hydroksyfenylo)acetamido/penicylanowego - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego kwasu 6-[D-2-(3-hydroksypirydazyno- -4-karbonamido)-2-(p-hydroksyfenylo)acetamido] penicylanowe&o o wzorze 1, oraz jego nietoksycz¬ nych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Wiadomo jest, ze ampicylina jest wysoce sku¬ teczna w leczeniu zakazen bakteriami Gram-do- datnimi i Gram-ujemnymi lecz nie wykazuje du¬ zej czynnosci w stosunku do Pseudomonas. W ostat¬ nich latach zakazenia bakteriami Pseudomonas le¬ czono syntetycznymi penicylinami, takimi jak kar- benicylina i sulfocylina, lecz czynnosc tych peni¬ cylin w stosunku do bakterii Pseudomonas nie jest wystarczajaca. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3864329, opublikowa¬ nym opisie japonskiego zgloszenia patentowego nr 92391/1973 (nie badanego) i w opisie patento¬ wym RFN DOS nr 2362279 opisano penicyliny o wysokiej czynnosci w stosunku do bakterii Gram- -dodatnich i Gram-ujemnych, równiez Pseudomo¬ nas.W wyniku szerokich badan stwierdzono, ze kwas 6~[D-2-(3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido)-2- -(p-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanowy wyka¬ zuje silna czynnosc przeciwbakteryjna polaczona z wysoce pozadanymi wlasciwosciami farmaceu¬ tycznymi i ze jest szczególnie uzytecznym czynni¬ kiem przeciwbakteryjnym.Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wy¬ nalazku jest wprawdzie strukturalnie podobny do znanych penicylin, lecz wykazuje znacznie wyzsza czynnosc przeciwbakteryjna in vivo i in vitro, a ponadto lepsze wlasciwosci farmakokinetyczne.Przykladowo, zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku wykazuje znacznie wyzsza ak¬ tywnosc in vitro i in vivo w stosunku do róznych organizmów chorobotwórczych niz kwas 6-[D-2- -(4-hydroksypirydyno-3-karbonamido)-2-(p-hydro- ksyfenylo)acetamido]penicylanowy i kwas 6-[D-2- -(3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido)-2-fenylo- acetamido]penicylanowy opisane w wyzej poda¬ nym opisie japonskiego zgloszenia patentowego.Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuje przy tym nizsza toksycznosc, szersze spektrum czynnosci przeciwbakteryjnej, wyzsze stezenie w osoczu krwi, wiekszy stopien wydala¬ nia z moczem, nizszy stosunek wiazania z bial¬ kiem, wywoluje mniejszy ból przy wprowadzaniu pozajelitowym i jest lepiej rozpuszczalny w roz¬ cienczalnikach uzywanych w farmacji (na przy¬ klad w wodzie).Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie kwas 6-[D-2- (3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido) -2- -(p-hydroksyfenylo/-acetamido] penicylanowy oraz jego nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne sole, które sa cennymi czynnikami przeciwbakte- ryjnymi, dodatkami paszowymi i srodkami leczni¬ czymi dla drobiu i ssaków, równiez ludzi, zwlasz¬ cza w leczeniu chorób zakaznych, wywolanych ba¬ kteriami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi. 99 09099 090 3 4 Nietoksycznymi, dopuszczalnymi w farmacji so¬ lami sa przykladowo sole nieorganiczne, takie jak sól sodowa, potasowa, amonowa, wapniowa i ma¬ gnezowa oraz sole z zasadami organicznymi, taki¬ mi jak dwuetyloamina, trójetyloamina, N,N'-dwu- benzyloetylenodwuamina, dwuetanoloamina, piroli- dyna, morfolina, prokaina, L-arginina i L-lizyna.Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji zwiazku o wzorze 2 lub jego pochodnej ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 lub jego pochodna albo na re¬ akcji zwiazku o wzorze 4 lub jego pochodnej ze zwiazkiem o wzorze 5 lub jego pochodna.Reakcje, w których otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 sa przykladowo przedstawione na zala¬ czonym schemacie.Reakcje miedzy kwasem karboksylowym o wzo¬ rze 2 lub jego pochodna i amina o wzorze 3 lub jej pochodna przeprowadza sie zwykle w obojet¬ nym rozpuszczalniku polarnym, takim jak dwu- chlorometan, chloroform, aceton, czterowodorofu- ran, dioksan, acetonitryl, keton metylowoizobuty- lowy, etanol, dwumetyloformamid, dwumetyloace- tamid, dwumetylosulfotlenek, sulfon szesciometylo- trójamid kwasu fosforowego lub woda lub w roz¬ puszczalniku niepolarnym, takim jak benzen, to¬ luen, eter naftowy lub n-heksan lub w mieszani¬ nach tych rozpuszczalników. W pewnych przypad¬ kach stosuje sie srodowisko wodne. Temperatura reakcji jest parametrem ograniczajacym; zwykle reakcje przeprowadza sie w temperaturze ponizej 50°C.Do pochodnych kwasu karboksylowego o wzo¬ rze 2, stosowanych w sposobie wedlug wynalazku naleza halogenki, bezwodniki, mieszane bezwodni¬ ki, azolidy, azydki, aktywne estry itp. Przyklada¬ mi azolidów kwasowych sa azolidy otrzymywane z ewentualnie podstawionego imidazolu, dwume- tylopirazolu, triazolu, tetrazolu itp. Aktywnymi es¬ trami sa takie estry jak cyjanometylowy, p-nitro- fenylowy, 2,4-dwunitrofenylowy, trójchlorofenylo- wy, pieciochlorofenylowy, metanosulfonowy, 1-hy- droksy-2 (1H) -pirydon, N-hydroksysukcynimid, N- -hydroksydwuftalimid itp.Jezeli stosuje sie wolny kwas karboksylowy o wzorze 2, to amidowanie amina o wzorze 3 lub pochodna tej aminy korzystnie prowadzi sie w o- becnosci czynnika sprzegajacego, takiego jak N,N'- -dwucykloheksylokarbodwuimid, N-cykloheksylo- -N'-morfoHnoetylokarbodwuimid, trójfenylofosfina, wewnetrzna sól wodorotlenku 2-etylo-5-(m-sulfo- nylo) izoksazoloniowego lub karbonylodwuimida- zol.Jezeli w celu aktywowania kwasu karboksylo¬ wego o wzorze 2 sporzadza sie mieszany bezwod¬ nik, to zaleca sie nastepujacy sposób postepowania.Jeden mol kwasu karboksylowego o wzorze 2 pod¬ daje sie reakcji z okolo 2 molami halogenku niz¬ szego alkoksykarbonylu, na przyklad chloromrów- czanem etylu lub chloromrówczanem izobutylu, lub halogenkiem nizszego acylu, na przyklad chlorkiem piwaloilowym, w obecnosci okolo 2 moli zasady, przy czym otrzymuje sie mieszany bezwodnik o wzorze 6, w którym Z oznacza grupe acylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa.Produktem procesu amidowania, w którym sto¬ suje sie taki mieszany bezwodnik, jest zwiazek o wzorze 7, w którym Z ma wyzej podane znaczenie.- Zwiazek ten mozna przeksztalcic w penicyline o wzorze 1 dzialajac organiczna lub nieorganiczna zasada, na przyklad weglanem sodu, weglanem po¬ tasu, wodorotlenkiem sodu, woda amoniakalna, trójetyloamina, dwuetyloamina lub sola potasowa kwasu 1-etylopentanokarboksylowego-l. Konwer¬ sje mozna równiez przeprowadzac w warunkach . kwasnych, choc zwykle korzystniejsze sa warunki zasadowe.Jako pochodna aminy o wzorze 3 stosuje sie przykladowo jej sól, ester lub N-pochodna. Przy¬ kladami takich soli sa sole z metalami alkaliczny¬ mi, takimi jak sód lub potas, metalami ziem alka¬ licznych, takimi jak wapn lub bar, sole z zasada¬ mi organicznymi, takimi jak trójmetyloamina lub trójetyloamina oraz sole z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy lub czterowodoronoaftalenosul- fonowy. Przykladami stosowanych estrów i N-po- chodnych aminy o wzorze 3 sa zwiazki o wzorach 8, 9, 10, 11, 12 i 13, w których Rlf R2 i R3 oznacza¬ ja nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksy- lowa, R4 i R5 oznaczaja nizsza grupe alkilowa, a R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub pierscien heterocykliczny.Przykladami stosowanych estrów aminy o wzo¬ rze 3 sa: ester toluenosulfonyloetylowy, ester p-ni- trobenzylowy, ester benzylowy, ester fenacylowy, ester dwufenylometylowy, podstawiony ester dwu- fenylometylowy, ester tritylowy, ester benzoiloksy- metylowy, nizszy ester acyloksymetylowy, ester dwumetylometylenoaminowy, ester p-nitrofenylo- wy, ester metylosulfonylofenylowy, ester metylo- tiofenylowy, ester Ill-rz.-butylowy, ester 3,5-dwu- -III-rz.- butylo-4-hydroksybenzylowy, ester trój- chloroetylowy itp. Reszty tych estrów sa znanymi grupami ochronnymi grup karboksylowych, stoso¬ wanymi w pokrewnych dziedzinach. Opisane estry mozna stosowac w postaci soli, takich jak sole otrzymane z organicznych kwasów sulfonowych, na przyklad kwasu toluenosulfonowego lub czte- rowodoronaftalenosulfonowego.Po amidowaniu kwasem karboksylowym o wzo¬ rze 2 lub pochodna tego kwasu, wspomniana resz¬ te estrowa usuwa sie w znany sposób, taki jak re¬ dukcja lub hydroliza, w warunkach na tyle lagod¬ nych, by nie naruszyc pierscienia P-laktamowego rdzenia penicyliny.Reakcje miedzy kwasem karboksylowym o wzo¬ rze 4 lub pochodna tego kwasu i amina o wzorze lub pochodna tej aminy prowadzi sie podobnie jak reakcje miedzy kwasem karboksylowym o wzo¬ rze 2 lub jego pochodna a amina o wzorze 3 lub jej pochodna.W leczeniu zakazen u ssaków, zwiazek otrzymy¬ wany sposobem wedlug wynalazku mozna wpro¬ wadzic róznymi sposobami, jak domiesniowo lub dozylnie, na drodze injekicji lub wlewu, przy dzien¬ nej dawce wynoszacej od 300 mg do 20 g, podzie¬ lonej na kilka, na przyklad 3 lub 4 dawki indy¬ widualne.-Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wyna- 40 45 50 55 6099 090 6 lazku mozna, ogólnie znanymi sposobami przygo¬ towywac w powszechnie stosowanych postaciach leków, takich jak roztwory, zawiesiny, emulsje, proszki, tabletki, kapsulki itp.Czynnosc przeciwbakteryjna in vitro i in vivo kwasu 6- [D-2- (3-hydroksypirydazyno-4-karbona- mido-2-) p-hydroksyfenylo) acetamido] penicylano- wego, zwanego dalej zwiazkiem I, w stosunku do róznych organizmów, porównano z czynnoscia dwóch typowych i reprezentatywnych penicylin opisanych w opublikowanym opisie japonskiego zgloszenia patentowego (nie badanego) nr 92391/ 1973 — kwasu 6-[E)-2-(4-hydroksypiirydyno-3-kar- bonamido)-2-(p-hydroksyfenylo)acetamido] penicy - lanowego o wzorze 14, zwanego dalej zwiazkiem A i kwasu 6-[D-2-(3-hydroksypirydyno-4-karbona- mido)-2-fenyloacetamido]penicylanowego o wzorze , zwanego dalej zwiazkiem B. W tablicy 1 przed¬ stawiono mediany najnizszych stezen hamujacych zwiazków I oraz A w stosunku do 170 izolatów bakteryjnych, pochodzacych od pacjentów podda¬ wanych leczeniu szpitalnemu, reprezentujacych 8 rodzajów. Z zestawienia wynika wyzsza czynnosc przeciwbakteryjna zwiazku I w porównaniu z czynnoscia zwiazku A, zwlaszcza w stosunku do Klebsiella pneumonias, Proteus vulgaris, Proteus morganii, Enterobacter aerogenes i Serratis.Najnizsze stezenie hamujace (MIC) oznaczono metoda rozcienczen na plytach agarowych, zale¬ cana przez Japan Society of Chemotherapy.W tablicy 2 przedstawiono wzgledna czynnosc zwiazków I, A i B w stosunku do róznych do¬ otrzewnowych zakazen u myszy, okreslona najniz¬ szym stezeniem hamujacym (MIC) oraz srednie mediany dawek ochronnych (wprowadzanych pod¬ skórnie). Jak widac, wartosci PD50 zwiazku I sa Tablica 2 Porównanie czynnosci przeciw bakteryjnej zwiazków I, A i B Organizm 1 Escherichia coli Esicherichia coli Klebsiella 1 pneumoniae Klebsiella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Piseudomonas seruginosa Pseudomonas aeruginosa Nr szczepu 37 NIJH 6 1 T NC-5 MIC (fig/m\) I 12,5 6,25 12,5 6,25 12,5 A 12,5 12,5 100 100 3,13 12,5 6,25 B 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 PD50(mg/pg) | I 31 32 31 36 22 A — 3,0 150 120 100 51 60 B 57 - 71 50 — 160 180 Uwaga: zwiazki I, A i B poddano badaniom w postaci soli sodowych. Kazdej próbie przy okreslo¬ nej dawce poddano 8 meskich osobników myszylCR-SLC. Wartosc MIC okreslono metoda rozcien¬ czania pozywki. Okreslenie wartosci PD50 prowadzono dwukrotnie przy podawaniu podskórnym, tzn. w ciagu 1 i 4 godzin od chwili zakazenia. .Tablica 1 Porównanie czynnosci przeciwbakteryjnej zwiaz¬ ków I i A Organizm Staphylococcus aureus | Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus morganii Enterobacter aerogenes Serratia Pseudomonas aeruginosa Liczba izolatów klinicz¬ nych 37 23 26 7 14 8 6 49 Mediana najniz¬ szego stezenia ha- 1 mujacego (^g/ml) zwiazekI 13 12 21 8,8 4,4 31 zwiazek A 21 14 73 115 50 100 200 Uwagi: zwiazki I i A poddano badaniom w posta¬ ci soli sodowych. znacznie lepsze od tych wartosci dla zwiazków A i B, zwlaszcza wobec takich mikroorganizmów jak Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeru¬ ginosa.Nastepnie czynnosc przeciwbakteryjna zwiazku I wobec szeregu organizmów in vivo i in vitro oraz farmakokineltyezne profile zwiazku I porów¬ nano z profilami typowego i reprezentatywnego zgloszenia patentowego RFN nir 2362279, tj kwasu zwiazku ujawnionego w opublikowanym opisie 6-P--2-(4-hydroksy-l,5-naftylideno-3-karbonamido)- -2-(p-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanowego o wzorze 16, zwanego dalej zwiazkiem C.7 99 090 8 W tablicy 3 przedstawiono najnizsze stezenia hamujace zwiazku I i zwiazku C wobec 6 rodza¬ jów organizmów.Z tablicy 3 wynika, ze czynnosc przeciwbakte¬ ryjna zwiazku I wobec organizmów takich jak Staphylococcus aureus jest wyzsza niz czynnosc przeciwbakteryjna zwiazW C, natomiast nizsza wobec organizmów - takich jak Escherichia coli i Proteus miravilis.W tablicy 4 przedstawiono mediany najnizszych stezen hamujacych zwiazku I i zwiazku C wobec 60 izolatów bakteryjnych pochodzacych od pacjen¬ tów poddawanych leczeniu szpitalnemu, reprezen¬ tujacych 2 rodzaje organizmów, przytoczonych w tej tablicy. Wskazuja one, ze zwiazek I wykazuje wyzsza czynnosc przeciwbakteryjna wobec orga¬ nizmów takich jak Staphylococcus aurus i Strep- tococcus faecalis niz zwiazek C.Tablica 4 Porównanie czynnosci przeciwbakteryjnej zwiazków I i C Organizm Staphylo¬ coccus aureus Streptoco- ccusaecalis Ilosc szczepów 37 23 Mediana najnizszego stezenia hamujacego ifig/ml) zwiazek I 2,0 zwiazek C 60 3,8 Uwaga: zwiazki I i C poddawano próbom w po¬ staci soli sodowych. MIC oznaczono metoda roz- cienczen na plytkach agarowych.W tablicy 5 przedstawiono wzgledna czynnosc zwiazków I i C w stosunku do róznych dootrzew¬ nowych zakazen u myszy, okreslona najnizszym stezeniem hamujacym oraz srednie mediany da¬ wek ochronnych (wprowadzanych podskórnie).Z tablicy 5 widac, ze wartosc PD50 zwiazku I wobec organizmów takich jak Staphylococcus au¬ reus i Streptococcus faecalis jest korzystniejsza niz zwiazku C, jest ona natomiast w przyblizeniu rów¬ na dla obu badanych zwiazków wobec Klebsiella pneumoniae, natomiast zwiazek I w porów¬ naniu ze zwiazkiem C wykazuje mniej korzystna wartosc PD50 wobec Pseudomonas aeruginosa.Przytoczone dalej wyniki odnosza sie do porów¬ nania profili farmakokinetycznych zwiazków I i C.W tablicy 6 zestawiono stopien wiazania zwiaz- ków I i C z bialkiem osocza ludzkiego. Z przed¬ stawionych danych wynika, ze zwiazek I wiaze sie z bialkiem w mniejszym stopniu niz zwiazek: C i po wprowadzeniu jest w mniejszym stopniu inaktywowany.Tablica 3 Porównanie czynnosci przeciwbakteryjnych zwiazków I i C Organizm Staphylococcus aureus Escherichia coli Proteus miravilis Proteus vulgaris Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aerugi- 1 nosa szczepu 209P NIJH GN2425 HX19 PCI602 104 MIC (jig/ml) | zwiazekI 0,39 6,25 6,25 0,025 12,5 1,56 zrwiazek C 1 0,78 1,56 1,56 0,025 12,5. 1,56 Uwaga: zwiazek I i zwiazek C poddawano próbom w postaci soli sodowych. lica 3 iwbakteryjnych zwiazków I i C I MIC (iig/ml) zwiazekI 0,39 6,25 6,25 0,025 12,5 1,56 zrwiazek C 0,78 1,56 1,56 0,025 12,5. 1,56 wano próbom w postaci soli sodowych.W tablicy 7 przedstawiono szczytowe stezenie zwiazków I i C w osoczu u myszy szczepu ICR, przy wprowadzaniu podskórnym w dawce 50 mg/kg.W tablicy 8 przedstawiono porównanie stopnia wydalania zwiazków I i C z moczem po domies¬ niowym podaniu meskim osobnikom szczurów z gatunku Wistar HLA w dawce 20 mg/kg.W tablicy 9 przedstawiono ostra toksycznosc zwiazków I i C u myszy szczepu ICR, przy wpro¬ wadzeniu dootrzewnowym.Z danych przedstawionych poprzednio wynika, ze zwiazek I wykazuje znakomite wlasciwosci che- mioterapeutyczne. Wyzszy poziom osocza i wyz- 40 szy stopien wydalania z moczem pozwalaja ocze¬ kiwac skuteczniejszej ochrony w leczeniu róznych chorób infekcyjnych, równiez zakazen przewodów moczowych spowodowanych bakteriami Gram-do- datnimi i Gram-ujemnymi. 45 Wynalazek jest blizej wyjasniony w przykladach wykonania.Przyklad I. Do roztworu 8,0 trójwodzianu kwasu 6-[D-a-amino-a-p-hydroksyfenyloacetamidoT penicylanowego i 2,02 g trójetyloaminy w 40 ml 50 dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, 5,48 g estru p-nitrobenzylo- wego kwasu 3-hydroksypirydazynokarboksylowego- -4, po czym utrzymujac te sama temperature kon¬ tynuuje sie mieszanie w ciagu 40 minut. Po do- 55 daniu do mieszaniny reakcyjnej 3,16 g soli sodo¬ wej kwasu 1-etylopentanokarboksylowego-l kon¬ tynuuje sie mieszanie w ciagu dalszych 15 minut.Niewielka ilosc nierozpuszczonych substancji odsa¬ cza sie, a przesacz miesza z 200 ml dwuchlorome- 60 tanu i 200 ml acetonu. Wytracone krysztaly od¬ sacza sie, przemywa kolejno dwuchlorometanem, acetonem i eterem i suszy nad pieciotlenkiem fos¬ foru, pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac sól sodowa kwasu 6-[D-2-(3-hydroksypirydazyno-4-kar- 65 bonamido)-2-(p-hydroksyfenylo)-acetamido]penicyla-9 99 090 Tablica 5 Porównanie czynnosci preciwbakteryjnej zwiazków I i C Organizm Staphylococcus aureus Staphylococcus faecalis Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Nr szczepu A 24 F 10 1 TS MIC (fig/ml) zwiazek I 0,39 1,56 6,25 6,25 zwiazek C 1,56 1,56 6,25 3,13 PD50 (mg/kg) | zwiazek I 2,0 1,1 16 22 zwiazek C 32 6 1 18 Uwaga: zwiazki I i C poddano próbom w postaci soli. Kazdej próbie przy okreslonej dawce poddano 8 meskich osobników myszy gatunku ICR-SLC. Wartosc MIC okreslano metoda rozcienczenia po¬ zywki. Oznaczenie wartosci PD50 prowadzono trzykrotnie przy wprowadzeniu podskórnym, to zna¬ czy w ciagu 1, 3 i 5 godzin po zakazeniu.Tablica6 Tablica 9 Porównanie stopnia wiazania z bialkiem Porównanie ostrej toksycznosci zwiazków I iC zwiazków I i C Zwiazek I C Stopien wiazania z osoczem ludzkim (%) metoda ultrafiltracji 58 90 metoda ultrawirowania 60 92 Zwiazek I C LD50 (mg/kg) 7100 3100 Uwaga: zwiazki I i soli sodowych.C poddano próbom w postaci Uwaga: zwiazki I i C poddano próbom w postaci soli sodowych.Tablica 7 Porównanie szczytowego stezenia zwiazków I i C w osoczu Zwiazek I C Poziom osocza (^g/ml) 1/4 godz. 69 44 1/2 godz. 32 1 godz. 14 8 2 godz. 3 40 45 Uwaga: zwiazki I i C poddano próbom w postaci soli sodowych. Próby prowadzono na trzech meskich osobnikach myszy szczepu ICR—SLC. Próby biologiczne prowadzono metoda krazkowa przy uzyciu Bacillus sub- tilis.Tablica 8 Porównanie stopnia wydalania zwiazków I i C z moczem 55 Zwiazek I C Stopien wydalania z moczem (%) | 0—6 godz. 54 19,5 6—24 godz. 1,0 0,5 0—24 godz. 55 Uwaga: zwiazki I i C poddano próbom w postaci soli sodowych. 65 nowego o temperaturze topnienia 218—220°C (z rozkladem).Przyklad II. Do mieszaniny zawierajacej 1,33 g kwasu D-2-(3-hydroksypirydazyno-4-karbona- mido)-2-(p-hydroksyfenylo)octowego, 40 ml dwuchlo- rometanu i 0,933 g trójetyloaminy ochlodzonej do temperatury —35°C dodaje sie 1 g chloromrów- czanu etylu, po czym miesza sie przez jedna go¬ dzine. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie roz¬ twór 1,54 g estru fenacylowego kwasu 6-amino- penicylanowego w 40 ml dwuchlorometanu ochlo¬ dzony do temperatury —30°C, po czym miesza sie przez 4 godziny w temperaturze —20 do —25°C, a nastepnie podwyzsza sie temperature mieszaniny do 5°C przez okolo 12 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na przemywa sie wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodu, suszy i zateza, otrzymujac 1,7 estru fenacylowego kwasu 6-[D-2-(3-etoksykarbonyloksy- pirydazyno-4- karbonamido)- 2-(p- hydroksyfenylo) acetamido]penicylanowego. Otrzymany ester o- czyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemion¬ kowym i traktuje 2 molami tiofenolanu sodu w dwumetyloformamidzie, otrzymujac sól sodowa kwasu 6-[D-2-(3-hydroksypirydazyno-4-karbonami- do)-2-(p-hydroksyfenylo)acetamido]penicylanowego o temperaturze topnienia 218—220°C z rozkladem.Przyklad III. Do roztworu 2,89 g kwasu D-2-(3- hydroksypirydazyno-4- karbonamido)- 2-(p- -hydroksyfenylo)octowego w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie, podczas miesza¬ nia w temperaturze pokojowej, 1,78 g N,N-karbo- nylodwuimidazolu. Po 30 minutach dodaje sie11 99 090 12 3,17 g soli kwasu 6-aminopenicylainowego z tirój- etyloamina i kontynuuje mieszanie w temperatu¬ rze pokojowej przez 10 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na dodaje sie do 1,5 litra acetonu. Wytracony osad odsacza sie, rozpuszcza w 100 ml wody i dopro¬ wadza pH do wartosci 2 za pomoca 3n kwasu solnego, mieszajac i chlodzac lodem. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem za pomoca pieciotlenku fosforu. Analiza prowadzona metoda chromatogra¬ fii cienkowairstwowej potwierdza, ze jako produkt otrzymuje sie kwas 6-[D-2-(3-hydroksypirydazyno- -4-karbonamido)- 2^(p- hydroksyfenylo) acetamido] penicylanowy. PL PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego kwasu- 6-[D-2- -(3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido)-2-(p-hydro- 10 15 ksyfenylo)acetamido]penicylanowego o wzorze 1, oraz jego nietoksycznych, farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 2 lub jego pochodna taka jak halogenek kwa¬ sowy, bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik kwasowy, azolid kwasowy, azydek kwasowy lub aktywny ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, jego sola, estrem lub N-pochodna.

2. Sposób wytwarzania nowego kwasu 6-[D-2- -(3-hydroksypirydazyno-4-karbonamido)-2-(p-hydro- ksyfenylo)acetamido]penicylanowego o wzorze 1, oraz jego nietoksycznych, farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 lub jego pochodna taka jak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy, mieszany bezwodnik kwaso¬ wy, azolid kwasowy, azydek kwasowy lub aktywny ester poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5, jego sola, estrem lub N-pochodna. ^CONH-CH-CONH 6 ° ,CH3 CHJ C00H OH r^ C00H mor z mor i CH, H2N-CH-C0NHj—fSNKcH3 ^ OH Wzór 3 NA^C0NH-CH-C0OH Wzór 4 H2N 0^ I—N A^H3 ^CH3 C00H Wzór 599 090 OZ N- N; COOZ Wzór 6 OZ KIA/CONH-CH-CONH-r -N- -COOH ÓH Wzór 7 H2N-CH-C0NH ^ OH O Wzór 8 f¥cH* a N—kOOSiH* XR R; L r: R^SiNH-CH-CONH y ÓH O Ifzor 9 -N ^CH3 R. -COOSL-R. R, H2N-CH-C0NH- I hCH3 Wzór 10 HO^^CH-CO NH lil- \ / Wzór // -COOSnfR, .Sx/CH3 hCH3 -COOH HO- CH-CO I i NH N- A J-N -/ Wzflr 12 R. COOSi-R, \ 2 R. H2N-CH-C0NH S^CH3 O Wzor 13 N- XCH, -COON=CHR.99 090 H CH CONH-CH-CONHn (Hch OH o // COOH OH WzOr i4 OH N^-CONH-CH-CONHn—( 'r ii i J. J, I O f 1—N—LCOOH Wzór 15 CONH-CH-CONH 1 ^svCH3 CH3 -COOH OH mór 16 OH ^COOH WzOr Z OH if H2N-CH-CONH- OH Wzór 3 S./CH3 CH3 COOH CONH-CH-CONH OH 0^ Wior 1 w ^/CH3 -COOH OH XONH-CH-COOH Wzor 4 )[] Schemat H2N 0^ -N—LCOOH Wzór 5 OZGraf. Lz. 1336 naklad 95+17 egz. Cena 45 zl PL PL PL