DE2918383A1 - 7- eckige klammer auf 2- eckige klammer auf omega -(1,3-dithiolan-2-imino) substituierte eckige klammer zu -acetylamino eckige klammer zu -cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
7- eckige klammer auf 2- eckige klammer auf omega -(1,3-dithiolan-2-imino) substituierte eckige klammer zu -acetylamino eckige klammer zu -cephalosporansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Unsere Nr. 22 464 Lu .
Richardson Merrell Inc. Wilton, Conn., V.St.A.
7-/2—^0-( 1,3-Dithiolan-2-imino)substituierte7-acetylamino7-cephalösporansäurederivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft bestimmte Cephalosporinderivate, die
als antibakterielle Wirkstoffe einsetzbar sind, und das Verfahren
zu ihrer Herstellung.
Zu einer gutbekannten Gruppe von Antibiotika gehören Verbindungen des Cephalosporintyps. Diese Verbindungen -wurden in den letzten
Jahren in einem großen Umfang zur Behandlung zahlreicher infektiöser
Erkrankungen eingesetzt. Eine Anzahl von einsetzbaren Cephalosporinen wurde dadurch erhalten, daß man die Substitution
in der 3-Stellung des Cephalosporin-Gerüstes variierte und die
Seitenkette in der 7-Stellung des Cephalosporin-GerUstes modifizierte.
Die Suche nach neuen Verbindungen mit einem hohen Aktivitatsgrad hält jedoch noch an.
Zur Verbesserung und zur Erweiterung der Eigenschaften bereits bestehender Verbindungen wurden Versuche dahingehend unternommen,
daß man neue Gruppen in die Seitenkette des Cephalosporin-Moleküls
einsetzte, die an der 7-Stellung des Cephalospörin-Gertlstes
angeordnet ist. Nunmehr mirde entdeckt, daß die Herstellung
von Cephalosporin-Derivaten, die eine 1,3-Dithiolan 2-iminogruppe
am endständigen Ende der Seitenkette aufweisen, zu Verbindungen führt, die hochwirksame antibakterielle Wirkstoffe
sind. Insbeson dere durch die Herstellung von Cephalosporansäurederivaten
mit einercu-(i,3-Dithiolan-2-imino)-Gruppe, die
am endständigen Ende der Seitenkette substituiert ist, werden neue Cephalosporinderivate geschaffen, die gegen einen oder
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mehrere grampositive und gramnegative Mikroorganismen wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine therapeutische
Wirksamkeit bei der Behandlung infektiöser Krankheiten,
die auf derartige grampositive und gramnegative Bakterien zurückzuführen sind, bei Geflügel und Säugetieren einschließlich
des Menschen auf. Diese Verbindungen sind ebenfalls in lokalanwendbaren, keimtötenden Präparationen oder als Oberflächendesinfektionsmittel
einsetzbar.
Die Erfindung betrifft bestimmte 7-(substituierte)-Acetylaminocephalosporansäurederivate.
Insbesondere betrifft die Erfindung 7-/2-/U)-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituier.te/acetylamino7-cephalosporansäurederivate,
die als antibakterielle Wirkstoffe einsetzbar sind, der allgemeinen Formel
CH2R3
in der A eine 6-Bindung, eine Phenylengruppe oder eine Phenylenthiogruppe,
R. ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder eine Sulfogruppe, R2 β^η Wasserstoff—
atom, eine Formyloxymethyl-, oder eine Alkanoyloxymethylgruppe,
in der die Alkanoylgruppe 2-5 Kohlenstoffatome aufweist, und
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, 5-Methyl-
-, i-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio-
oder eine 1,2,3-Triazol-4-ylthiogruppe darstellen sowie deren
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
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ORIGINAL INSPECTED
Zusätzlich betrifft die Erfindung die Herstellung dieser 7-(substituierten)Acetylaminocephalosporansäurederivate und
ihren Einsatz als antibakterielle Wirkstoffe.
Aus vorstehender Formel I ist ersichtlich, daß sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen eine 1,3-Dithiolan-2-iminogruppe
am endständigen Ende der Acetylaminoseitenkette in der
7-3teilung des Cephalosporin-Gerüstes aufweisen. Wenn also das
Symbol A eine &-Bindung darstellt, ist die 1,3-Dithiolan-2-iminogruppe
direkt an der Essigsäure^-Seitenkette substituiert
und stellt eine spezielle erfindungsgemäße Gruppe dar.
Kit α als Phenylengruppe ist eine zweite erfindungsgemäße
Gruppe von Verbindungen gemeint, in denen die 1,3-Dithiolan-2-iminogruppe
am endständigen Ende der Seitenkette oder der p-Stellung des Phenylringes substituiert ist. Zur Vereinheitlxchung
der Nomenklatur werden diese Verbindungen als 2~/p-(i
,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7acetylaminoderivate der Cephalosporansäure
bezeichnet.
Wenn A eine Phenylenthiogruppe darstellt, ist die 1,3-Dithiolan-2-iminogruppe
wiederum in der p-Stellung des Phenylringes unter Bildung einer dritten speziellen Gruppe von Verbindungen substituiert.
Im Sinne der vorstehenden Nomenklatur werden diese Verbindungen als 2-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio/acetylaminoderivate
der Cephalosporansäure bezeichn et.
Die Bezeichnung Cephalosporansäurederivate betrifft grundsätzlich unterschiedliche spezifische Cephalpsporansäuren, die von
zahlreichen Substituenten an der 3-Methylgruppe des Cephalosporin-Gerüstes,
wie durch das Symbol R- angedeutet, umfaßt werden. Wenn R_ also ein Wasserstoff a torn darstellt, werden diese Verbindungen
als Desacetoxycephalosporansäuren bezeichnet. Wenn R-
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eine Hydroxy gruppe darstellt, werden derartige Verbindungen
zur Klasse der Desacetylcephalosporansäuren zugerechnet. Falls R eine Acetoxygruppe darstellt, werden diese Verbindungen
speziell Cephalosporansäuren bezeichnet. Andererseits kann R3
auch eine heterocyclische Thioethergruppe darstellen, die mit der 3-Methylgruppe des Cephalosporin-Gerüstes in Verbindung
steht. Zu bevorzugten heterocyclischen Thioethern gehören die 5-Methyl-i, 3,4~thiadiazol-2-yl thiogruppe, die 1-Methyl-1,2,3, h~-
tetrazol-5-ylthiogruppe und die 1,2,3-Triazol-4-ylthiogruppe.
Bezüglich der vorstehenden Nomenklatur werden diese heterocyclischen
Thioether als 3-/(substituierte)Thiomethyl/decephalosporansäuren
bezeichnet.
Die 2-Stellung des Cephalosporan-GerUstes wird entweder mit ",
einer Carbonsäure oder mit einem Carbonsäureester, beispielsweise durch die Formyloxymethyl- und die Alkanoyloxymethylgruppen,
substituiert. Als Alkanoylgruppe werden Reste mit insgesamt 2
bis 5 Kohlenstoffatomen bezeichnet, beispielsweise die Acetyloxy-,
Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, 2-Methylbutyryloxy-,
3-Methyl-butyryloxy- und die 2,2-Dimethylpropionyloxymethylgruppe.
Diese Ester verleihen dem Molekül verbesserte Absorρtionseigenschaften
und sind gleichzeitig physiologisch labil. Diese Ester werden also vom Magen-Darm-Träkt leicht absorbiert und
anschließend zu den entsprechenden Cephalosporansäuren enzymatisch hydrolysiert, wodurch die orale Aktivität gesteigert wird.
Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören die"nicht toxischen Carbonsäuresalze,
die mit jeder einsetzbaren anorganischen oder organischen Base gebildet werden. Zu diesen Salzen gehören beispielsweise
diejenigen der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Brdalk alimetalle, wie Barium, Calcium und Magnesium, der Leichtmetalle
der Gruppe IIIA einschließlich Aluminium und der organischen primären, sekundären und tertiären Amine, wie Triethyl-
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amin, Procain, Dibenzylamin, Vinylamin, N, IJ '-Dibenzylethylendiamin,
Dihydroabietylamin, N-(nieder)Alkylpiperidin
und weitere .Amine, die zur Bildung nicht toxischer Salze
von Antibiotika, wie mit Benzylpenicillin, eingesetzt x-rurden.
Diese Salze können nach üblichen Verfahren, beispielsweise, dadurch hergestellt werden, daß man eine Lösung einer freien
Carbonsaure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen
Menge einer Base unter Neutralisieren in Verbindung bringt und anschließend das gebildete-Salz abtrennt.
Von dem Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Salze werden auch
die nicht toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze
der Grundverbindungen der Formel I umfaßt, also in denen R-. eine Aminogruppe darstellt. Zu anorganischen Säuren,
die einsetzbare Säureadditionssalze bilden, gehören Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren sowie
saure Metallsalze, beispielsweise Natriummonohydrogenorthophosphat
und Kaliumhydrogensulfat. Zu organischen Säuren, die einsetzbare Salze bilden, gehören Mono-, Di- und Tricarbonsäuren,
beispielsweise Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure,
Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure,
Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren, wie MethansUlfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure.
Zahlreiche pharmazeutisch annehmbare Basen und Säureaddit ionssalze können sowohl in hydratisierter als auch
in nahezu wasserfreier Form vorliegen.
Zusätzlich zu den nicht toxischen Carbonsäuresalzen und den
nicht toxischen Säureadditionssalzen dieser Basenverbindungen betrifft der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" auch
innere Salze oder Zwitterionen der Verbindung der allgemeinen
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Formel I, wenn R eine Aminogruppe ist. Derai-tige Zwitterionen
sind entweder den nicht toxischen Carbonsäuresalzen oder den vorstehend erwähnten Additionssalζen mit organischen und anorganischen
Säuren pharmazeutisch gleichwertig und gehören als solche zur Erfindung.
Wenn R. eine vom Wasserstoffatom unterschiedliche Gruppe bedeutet,
tritt an dem asymmetrischen Kohlenstoffatom, mit dem es verbunden ist, Stereoisomerie auf. Die bevorzugten und am
meisten aktiven Verbindungen liegen in der D-Konfiguration am «L-Kohlenstoffatorn in der. 7-Seitenkettensteilung und werden aus
den entsprechenden D(-)-cJ-(i, 3-Dithiolan-2-iird.no)substituierten
Essigsäuren hergestellt.
Spezielle Beispiele für basische Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)acetylamino/cephalosporansäure,
7-/2-.Amino-2-( 1,3-Dithiolan-2-imino)acetylamino7desacetoxyeephalosporansäure,
?-/2-Anino-2-(i,3-Dithiolan-2-imino)acetylamino/desacetylcephalosporansäure,
7-/2-Anino-2-(i,3-dithiolan-2-imino)-acetylamino/-3-£( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl/-decephalosporansäure-formyloxy-
methylester,
7-^2-Carboxy-2-(1,3-dithiolan-2~imino)acetylamino7_3-i^ 1-methyl-1,2,3,
if-tetrazol-5-ylthio)methyl/decephalosporansäure, 7-/2-Carboxy-2-( 1,3-dithiolan-2-imino)acetylamino7r-3-/i 1,2,3-triazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-/2-Carboxy-2-(1,3-dithiolan-2-imino)acetylamino7cephalosporansäure-pivaloyloxymethylester,
T—/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-hydroxyacetylamino7desacetoxy~
cephalosporansäure,
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7-/2- (1,3-Dithiolari"2-imino)-2-hydroxyacetylamino/desacetylcephalΟ3poransäure,
7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-hydroxyacetylamino7-3-=7( 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl
thio )-methyl7decephalospor-ansäure-acetyloxyme
thyl es ter,
7-/2-( 1,3-Dithiolan-2-imino)-2-phenylacetylaminq/-337( 1-methyl-1,2,3,
4-tetrazol- 5-yl thio Jmethyl/decephalosporansäxire,
7-/2-(1,3-Dithiolan~2-imino)-2-phenylacetylamino7-3~/J 1,2,3-triazol-4-ylthio)methyl/decephalosporansäure,
7-/2-C1,3-Dithiolan-2-imino)-2-phenylacetylamino7-3-/7 1,2,3-triazol^-ylthiojmethyl/decephalospoi'ansäxire-propionyloxy-
methylester,
7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-sulfoacetylaminoZ-cephalosporansäure,
7-/2-(i,3-Dithiolan-2-imino ' .. )-2-sulfoacetylamino/desacetoxycephalosporansäure,
7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-sulfoacetylamino/desacetylcephalosparansäure-butyryloxymethyles
ter, 7-/2-/p-( 1, S-Dithiolan^-iminoJphenyl/acetylaminoycephalosporansäure,
7-/2-Anino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino7-desacetoxycephalosporansäure,
7-/2-Anino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl/acetylaminQ7-desacetylcephalosporansäure,
7-/*2-Anino-2-/p-( 1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylaminq7-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)raethyl/decephalosporan-
säure-formyloxymethylester,
7-/2-Carboxy-2-./p~( 1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino7-
3-β. 1-methyl-1,2,3 ^-tetrazol-S-ylthioJmethylJdecephalosporansaure,
7-/2-Carboxy-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino7-3-lX 1,2,3-triazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-/2-Carboxy-2-/p- (1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamin^-
cephalosporansäure-pivaloyloxymethylester,
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7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl/-2-hydpoxyacetylaminq7-des
acet oxycephalos porans äur e,
7-/2-./p-( 1,3-Dithiolan~2-imino)pheny3j7-2-hydroxy-acetylaminq7-desacetylcephalosporansäure,
7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7~2-hydroxyacetylamino7-
3-/X 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalospor>an—
säure-acetyloxymethylester,
7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-phenylacetylamino7-3-/X1-methyl-1,2,3,4-tetrazol~
5-ylthio)methyl/decephalosporansäure,
7-/2-/ρ-δ1»3-Dithiolan-2-imino)pheny3^-2-phenylacetylamino7-3-/(
1,2,3-triazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansäure,
7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl/-2-phenylacetylamino/-cephalosporansätire-propionyloxym
ethyl ester, 7-/2-/ρ-(1,3-Dithiolan-2-imino )phenyl/"-2-sulf oacetylaminq/-desacetoxycephalosporaiisäure,
7-/2-/p~(1»3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-sulfoacetylamino7-desacetylcephalos
poransäure,
7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-sulfoacetylamino/-3_7~(
5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansaure-butyryloxymethylester,
7-/2-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio/acetylaminq71
cephalosporansaure,
T-/2-Am±no~2-lp~(1,3-dithiolan-2-imino)phenylthio/acetylamino/-desa
cetoxycephalos poransäure,
7-/2-Anino-2-/pr( 1,3 -dithiolan-2-imino) phenyl thi o/acetylamino7"-desacetylcephalosporansäure,
7-/2-Anino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenylthio7acetylamino7-
3-£( 5-methyl-1,3 ,^-thiadiazol^-ylthio/methyl/decephalosporansäure-formyloxymethylester,.
7-^2-Carboxy-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenylthio7acetylamino
3_/(i-methyl-1,2,3,4-tetrazöl-5-ylthio)methyl7decephalosporan-
säure.
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-Z-Zp-(1,3-ditliiolan-2-imino)phenyltMo/acet3rlamino7-3-/<t
112, 3^triazol-4-ylthio)methyl7decephalosporansävtpe,
cephalosporansäure-pivaloyloxymethylester, 7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio7-2-hydroxyacetylainino7-desacetoxycephalosporansäure,
7-/2-/p-(1,3-Dxthiolan-2-imino)phenylthio7-2-hydroxyacetylamino7-desacetylcephalosporansäure,
7-/2-/p-(1 13-Dithiolan-2-iraino)phenylthio7^2-hydroxyacetylamino7-3-/(
5-methyl-1,3,4-thiadia2ol-2-ylthio)methyl/decephalospo3?ansäure-acetyloxymethylester,
7-/2-/p-( 1, 3-Dithiolan-2-imino)phenylthio7-2-phenylacetylamino7-3'-JX1
-methyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl thio)methyl7decephalosporansäure,
7-/2-/p-( 1,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio7-2-phenylacetylamino7-"
3 -£[ 1,2,3-triazol-4-ylthio Jmethyl/decephalosporansäixre,
7-/2-/p- (1,3-Dithiolan-2-imino )phenylthio7-'2-phenylacetylamino7-cephalosporansäure-propionyloxymethyl
ester, •j-j2-£p-( 1,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio7-2-sulf oacetylaraino7-desacetoxycephalosporansäure,
7-.£2-/p-( 1,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio/-2-sulf oacetylamino7-desacetylcephalosporansäure
und
7-/5-/p- (1,3-Dithiolan-2 -imino)phenylthio7-2-sulfoacetylamino7-3-/(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7deceph
alosporansäure-pivaloyloxymethylester.
Die erfindiingsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt,
daß man eine(^-(i,3-Dithiolan-2-imino)substituierte Essigsäure
der allgemeinen Formel II mit einer 7-Aninocephalosporansäure
der allgemeinen Formel III, in denen A, R1, R2 und R3 vorstehende
Bedeutungen besitzen, gemäß dem folgenden Reaktionsschema kondensiert.
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H2N c
cN-A-CH-COOH
1λ1 O I
(M) ■ -C0QR2
(ΠΙ)
Λ Il
Z=N-A-CH-C-NH-
R1
0 I
(O COOR2
Diet^-(i,3-Dithiolan-2-imino)substituierten Essigsäuren werden
dadurch hergestellt, daß man S-alkyliertes Salz eines 1,3-Dithiolan-2-thions
der allgemeinen Formel IV mit einer «»5-Aminosubstituierten
Essigsäure der allgeme inen Formel V in Lösung gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema kondensiert.
SS
+ H2N-A-CH-COOH
C)=N-A-CH-s7 ι
COOH
ΧΘ (ν) (I|·)
(IV)
Dabei stellt X ein Halogenatom dar. Die restlichen Symbole besitzen die vorstehende Bedeutung. Die S-alkylierten Salze
des 1,3-Dithiolan-2-thions werden durch Alkylierung dieses
Thions leicht dargestellt, beispielsweise mit dem handelsüblichen Ethylentrithiocarbonat. Die verschiedenent^-aminosubstituierten
Essigsäu ren der allgemeinen Formel V sind entweder handelsüblich oder werden leicht nach üblichen, in der
Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt. Spezielle Bei-
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spiele für derartige ^-amino-substituierte"Essigsäureh sind
beispielsweise die allgemein erhältlichen Säuren, wie Glycin, Phenylglycin, p-Aminophenylglycin, p-Aminophenylessigsäure,
p-Aminophenylthioessigsäure, p-Aminomandelsäure, 2-Aminomalonsäure
und p-Aminophenylsulfoessigsäure.
Im allgemeinen werden diea-* -(1,3~Dithiolan-2-imino)substituierten
Essigsäuren der allgemeinen Formel II dadurch hergestellt, daß man die«-J~aminosubstituierte Essigsäure oder deren
geschütztes Derivat in einen) entsprechenden Lösungsmittel, dem das S-alkylierte Salz des 1,3-Dithiolan-2-thion s zugesetzt ist,
auflöst oder suspendiert. Die Kondensation läuft bei einer Temperatur von 0 - 50°C innerhalb 1-12 Stunden ab. Vorzugsweise
wird die Kondensationsreaktion bei Zimmertemperatur in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff oder Argon,
innerhalb von 30 Minuten durchgeführt. Diese Zeitspanne reicht im allgemeinen zum vollständigen Ablauf der Reaktion aus.
Zu einsetzbaren Lösungsmitteln gehören Diethylether, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Methanol und deren wässrige Lösungen. Wahlwei se können auch Dimethylformamid und Dioxan eingesetzt werden.
Die Lösung der ^-aminosubstituierten Essigsäuren der allgemeinen Formel V und ihre anschließende Kondensation mit dem S-alkylierten
Salz des 1,3-Dithiolan-2-thions wird durch
fakultative Zugabe einer entsprechenden Base, wie Pyridin, Natriumbicarbon at oder eines Alkylamins, erleichtert. Wenn R1
eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, ist der Einsatz einer entsprechenden Schutzgruppe wünschenswert. Zu den geeigneten
Schutzgruppen gehören die Benzyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-,
Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Acetyl- und
die Dichloracetylderivate der9*—Amino- oder<**-Hydroxysubstituenten.
Wenn H. eine Aminogruppe darstellt, kann andererseits
die Kondensation verschiedener d -Ji-diaminosüb stituierter Essig-
säuren am isoelektrischen Punkt dieser Diaminosäure durchgeführt werden. Dadu rch findet die Kondensation am stärker
nuk leophil en i^-jf^ninos ticks toff atom statt.
Die verschiedenen 7-.Aminocephalosporansäuren der allgemeinen
Formel III sind bekannte, in der Literatur beschriebene Verbindungen.
Beispielsweise Mhr-tdie Hydrolyse von Cephalosporin
C zur Bildung der 7-.Aminocephalosporansci.ure, die von Loder et
al., Biochem. J. Bd. 79, (1961) S. 408-16 beschrieben wurde und durch die allgemeine Formel
H2N
dargestellt wird.
Die 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure der Formel
wird durch katalytisehe Reduktion des Cephalosporin C und
anschließende hydrolytische Entfernung der 5-Aminoadipoyl-Seitenkettö,
wie in US-PS 3 129 224 beschrieben, hergestellt.
Die Behandlung von Cephalosporin C mit einer Acetylesterase,
die aus der Orangenschale gemäß Jeffery et al., Biochem. J.,
Bd..81 (1961) S. 591 hergestellt wurde, führt zur Bildung von 3-Hydroxymethyl-7-aminocephalosporansäure oder 7-Aninodesacetylcephalosporansäure
der allgemeinen Formel
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H2N
-CH2OH
Die c^~(i,3-Dithiolan-2-imino )subs ti tiiierten Essigsäuren der
allgemeinen Formel II werden über die Carbonsäurefunktion der Essigsaure an die freie 7-Aminogruppe der Cephalosporansäure
der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base angekoppelt. Zu einsetzbaren Basen, die zur
Kupplungsreaktion verwendet werden können, gehören Pyrid in, Natriumbicarbonat oder Trialkylamin. Diev&) - (1,3-Dithiolan-2-imino)substituierten
Essigsäuren werden im allgemeinen in Form ihrer aktivierten Säurederivate oder funktioneller Äquivalente,
beispielsweise der entsprechenden Acylhalogenide, Säurean— hydride, gemischter Anhydride, insbesondere derjenigen gemischten
Anhydride, die. aus stärkeren Säuren hergestellt wurden, gekuppelt. Ein häufig eingesetztes aktiviertes Säurederivat
ist ein gemischtes Anhydrid, das aus einer tu—(1,3-Dithiolan-2-imino)substituierten
Essigsäure mit Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensäureisobutylester hergestellt wurde.
Die Kondensation der<-J-( 1,3-Dithiolan-2-imino)substituierten
Essigsäure kann dadurch erleichtert werden, daß man die freie Säure mit einem entsprechenden Kupplungsmittel zu Beginn umsetzt.
Für diese Reaktion einsetzbare Kupplungsmittel sind beispielsweise N, N'-Carbonyldiimidazol, N,Nf-Dicyclohexylcarbodiimid,
N, N '-Diisopropylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N f-(2-morpholinoethyl )-carbodiimid,
Metho-p-toluo^sulfonat, 2-Ethoxy-i-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin
{EEDQ) oder 2-Isobutoxy-i-isobutoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin.
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Die 7-üininocephalosporansäuren der allgemeinen Formel III
können auch in Form der freien Säure gekuppelt werden. Vorzugsweise
werden sie jedoch in Form ihrer Salze oder als leicht hydrolysierbare Ester kondensiert. Zu einsetzbaren Salzen gehören
die Natrium- oder Trialkylarnmoniumsalze, in denen die Alkylgruppe 1-5 Kohlenstoffatome enthält. Zu einsetzbaren
Estern gehört jeder der in der US-PS 3 284 451 beschriebenen
Ester oder der in der US-PS 3 249 622 beschriebenen Silylester.
Nach der Kupplungsreaktion lassen sich diese Ester leicht entfernen, wobei die erfindungsgemäßen Produkte erhalten werden.
Im allgemeinen wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines en tsprechenden Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, Dioxany
Chloroform, Ethylenchlorid, Methylenchlorid und Tetrahydrofuran durchgeführt. In bestimmten Fällen lassen sich Gemische von
Wasser und eines mischbaren organischen Lösungsmittels vorteilhaft einsetzen. Die Temperatur der Kupplungsreaktion liegt in
einem Bereich von -30 bis 100 C, wobei die Zimmertemperatur oder eine etwas darunter liegende Temperatur bevorzugt sind.
Die Reaktionszeit liegt zwischen 15 Minuten und 36 Stunden. Vorzugsweise findet die Umsetzung innerhalb von 1-8 Stunden statt«
Wenn R1 die Amino- oder Hydroxygruppe darstellt, werden diese
Gruppen im allgemeinen während der Kupplungsreaktion mit entsprechenden
blockierenden Gruppen geschützt, <die für diesen Zweck eingesetzt werden. Dabei kann die Aminoblockierungsgruppe
beispielsweise ein Proton sein, wie im Falle eines Aminhydrochloridsalzes. Zu diesen Blockierungsmitteln gehören beispielsweise
die Benzyloxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-,
p-Methoxycarbobenzoxy, p-Nitrocarbobenzoxy- und die t-Butyloxycarbonylgruppen. Die t-Butyloxycarbonylgruppe
ist als Blockierungsmittel bevorzugt. Zu einsetzbaren Hydroxyl-
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blockie-^ungsmitteln gehören die Dichloracetyl-, Trifluoracetyl-,
Benzyl-, Benzhydryl-, Trityl-, p-Methoxybenzyl-, Tetrahydropyranyl-,
t-Butyldimethylsilyl-, Trimethylsilyl- und die
Methoxymethylgruppe, wobei die Trimethylsilylgruppe bevorzugt
ist.
Nach der Kupplungsreaktion werden die Blockierungsgruppen nach
bekannten Verfahren entfernt, wobei die gewünschten Ί-]2~/Ζ} -(1,3-Dithiolan-2-imino)substituierten/acetylaminq7cephalosporansäurederivate
der Erfindung erhalten werden. Wenn beispielsweise '» als .Aminoschutzgruppe die t-Butoxycarbonylr oder die
p-Methoxycarbobenzoxygruppe eingesetzt wird, können diese
Blockierungsini ttel leicht durch Behandlung mit Tr i fluor essigsäure,
.Ameisensäure oder Chlorwasser st off gas, das in Nitromethan
gelöst ist, entfernt werden. Die Benzyloxycarbonyl- und die p-NitroGarbobenzoxygruppem
können über die katalytische Hydrierung entfernt werden. Die Trichlorethoxycarbonylgruppe kann durch
Behandlung mit Zink in Essigsäure entfernt werden. Die Dichloracetyl- und die Trifluoracetylgruppe, die die Hydroxylgruppe
schützen, können durch Behandlung mit einer verdünnten wässrigen Natriumbicarbonatlösung leicht entfernt werden. Die Benzyl-,
Benzhydryl- und die Tritylgruppen, die die Hydroxylgruppe
schützen, können mit katalytischer Hydrierung entfernt werden. Die p-Methoxybenzyl-Schutzgruppe kann durch einfache Säurebehandlung
entfernt werden, während die Trimethylsilyl-Schutzgruppe
leicht durch Behandlung mit Wasser oder mit verdünnter wässriger Säure entfernt wird.
In bestimmten Fällen, wo A eine^-Bindung und R das Wasserstoffatom
darstellen, kann wahlweise ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine eingesetzt werden.
Dieses Verfahren ist nachstehend schematisch erläutert, wobei B eine der vorstehend erwähnten Aninoschutzgruppen darstellt
und R2 und R_ die vorstehende Bedeutung besitzen.
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B-NH-CH2C-NH
(VII)
/-N^-CH2R3
O rnnn
COOR2
(VIII)
Demgemäß wird ein N-geschütztes Glycin der Formel VI mit einer
Cephalosporansäure der Formel III in der bereits vorstehend beschriebenen
Weise unter Bildung eines Cephalosporin-Zwischenproduktes der allgemeinen Formel VII gekuppelt. Die N- Blockierungsgruppe kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter
bildung einer 7-Aminoacetylaminocephalosporansäure der Formel VIII
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entfernt werden. Die Kondensation dieser freien Cephalosporansäu
re mit dem S-Methylsalz des 1,3-Dithiolan-2-thions der
Formel IV in analoger Weise, die vorstehend bei der Herstellung der<u}-(i,3-Dithiolan-2-imino) substituierten Essigsäuren der
allgemeinen Formel II beschrieben wurde, führt zu den Cephalosporansäuren
der allgemeinen Formel I, in denen A eine G* -Bindung und
R ein Wasserstoffatom bedeuten«
Zu einer bevorzugten Gruppe von 7-/2-^3-(1,3-Dithiolan—2—imino)-substitruierten/acetylaminq/cephalosporansäuren
gehören diejenigen Verbindungen, die eine methylthioheterocyclische Gruppe
in der 3-Stellung des Cephalosporin-Gerüstes enthalten. Zusätzlich
zu den vorstehend beschriebenen Kondensations- oder Alkylierungsverfahren können derartige Verbindungen durch Austausch
der 3-Acet oxy gruppe einer 7-/2 -£^( 1,3-Dithiolan-2-imino)-~
substituierten/acetylamino/cephalosporansäurederivates hergestellt
werden. Dieser Austausch oder die Solvolyse der Acetoxygruppe des Cephalosporin—Gerüstes ist eine an sich bekannte
Reaktion, die beispielsweise in den US-PSn 3 516 997 und 3 641 beschrieben ist. Die Acetoxygruppe wird durch ein heterocyclisches
Thiol, wie 5-Methyl-i,3,4-thiadiazol-2-thiol, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol
oder 1,2,3-Triazol-4-thiol in einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser oder gepufferten wässrigen
Lösungen bei Temperaturen von etwa 2 5 bis 150°C ausgetauscht.
Vorzugsweise verwendet man eine Temperatur von 50 - 100 C und einen pH-Wert von etwa 4,0 bis 9,0. Zu geeigneten wässrigen
Lösungen gehören Wasser oder eine wässrige Lösung von Aceton, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Wenn R eine Amino- oder
Hydroxygruppe darstellt, kann die Solvolyse sowohl mit blockierten
als auch nicht-blockierten Derivaten durc hgeführt werden. Vorzugsweise
führt man jedoch in einem derartigen Fall die Solvolysereaktion unter Verwendung einer der vorstehend erwähnten
Blockierungsgruppen durch.
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In bestimmten Fällen führt der Austausch der Acetoxygruppe
von der Methylgruppe in der 3-Stellung zur Umlagerung der Doppelbindung zur Δ -Stellung des Cephalosporin-GerUstes.
Unter bestimmten Umständen kann die Anordnung der Doppelbindung durch Oxidation des Ringschwefels zum Sulfoxid mit Oxidationsmitteln,
wie Wasserstoffperoxid, Natriummetaperiodat oder ein er organischen Persäure, wiederhergestellt werden. Die nachfolgende
Reduktion des Sulfoxide mittels katalytischer Hydrierung oder Natriumdithionit führt zu den gewünschten Cephalosporin-Derivaten,
die in der Δ -Stellung des Cephalosporin-Gerüstes ungesättigt sind.
Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören nicht nur die
zahlreichen vorstehend beschriebenen Cephalosporänsäuren sondern auch deren Ester, die durch das Symbol R2 gekennzeichnet sind.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Estern gehören die Formyloxymethyl-,
Acetyloxymethyl- und die Pivaloyloxymethylester. Diese Ester werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man
eine u^-(1,3-Dithiolan-2-iminoJsubstituierte Essigsäure der
allgemeinen Formel II mit dem entsprechenden 7-Aminocephalosporansäureester
der allgemeinen Formel III kondensiert. Derartige Ester können gemäß dem Verfahren von Binderup et al., Journal
of Antibiotics, Bd. Zk (1971) S.767 hergestellt werden.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind oral und parenteral
aktiv, wobei sie eine gute antibakterielle Aktivität aufweisen.
Sie sind wirksame antimikrobielle Wirkstoffe mit einem breitem in vitro-Wirkungsspektrum gegen Standardlabor-Mikroorganismen )
die zur überprüfung der Aktivität gegen pathogene Bakterien eingesetzt
werden. Das antibakterielle Spektrum typischer erfindungsgemäßer Verbindungen kann in standardisierter Weise
durch die Agar-Verdünnungs-Streifenplattentechnik bestimmt werden,
die im allgemeinen zum Testen neuer Antibiotika eingesetzt wird.
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Die hohe antibakteriell Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
bei in vitro-Untersuchungen macht diese Verbindungen
nicht nur als pharmakologische Wirkstoffe per ae sondern auch
als Additive zum Tierfuter und zu Podukten einsetzbar·, die der mikrobiellen Zerstörung unterliegen, wie Schneidöle und Brennstofföle,
Diese Verbindungen sind wegen ihrer antibakteriellen Wirkung ebenso in Seifen, Schampoos und in lokalanwendbaren
Mitteln zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen einsetzbar.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
13,6 g 1,3-Dithiolan-2-thion in Form des Ethylentrithiocarbonats
werden in 2 5 ml Nitromethan gelöst und anschließend bei Raumtemperatur
unter tropfenweiser Zugabe von 14,2 g Methyliodid
unter Rühren bei einer Atmosphäre Stickstoff behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zum Schutz vor Licht mit einer Folie
umwickelt und anschließend über Nacht weitergerührt. Die entstandenen
Kristalle werden abfiltriert, mit wasserfreiem Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 20,9 g braungefärbtes
kristallines S-Methyl-1,3-dithiolan-2-thion-iodid mit einem Fp. 80 - 83°C erhalten.
Beispiel 2
«<■- (113-Dithiolan-2-imino)-^-phenylessigsäure
1,51 g D-»C-Phenylglycin werden in 30 ml eines 1:1 Dioxan-Wasser-Gemisches
suspendiert und durch Zugabe von 15 ml Triethylamin
gelöst* Die Lösung wird in einem Eis-Salz-Bad gefüllt
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und anschließend mit 3,06 g S-Methyl-i,3-dithiolan-2-thioniodid
behandelt. Das Reale ti ons gemisch wird über Nacht gerührt, im Vakuum auf etwa das halbe Volumen eingeengt, filtriert und
anschließend mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wird auf einen pH-Wert von 2,0 mit einer m-HCl-Lösung angesäuert
und wiederum mit Bthylacetat extrahiert. Die organischen
Extrakte werden dann vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne im Vakuum eingedampft. Es
werden 0,77 g eines schmutzig-weißen Feststoffs mit einem Fp. 67 -- 820C (Zers.) erhalten. Anhand der NMR-Spektroskopie kann
nachgewiesen werden, daß dieser Feststoff in Form der gewünschten 1,3-Dithiolan-2-imino)e*~phenylessigsäure vorliegt.
Mit dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz von Glycin anstelle
von D-<?C-Phenylglycin erhält man die^-(i, 3-Dithiolan-2-imino)-essigsäure.
4-(1,3-Dithiolan-2-imino)benzoessigsäure
15 ml Triethylamin und 1,51 g p-Aminophenylessigsäure werden
bei Raumtemperatur in 15 ml molekularsiebgetrocknetem Dimethylformamid
unter Argonatmosphäre gelöst. Diese Lösung wird mit 3,06 g S-Methyl-1,3-dithiolan-2-thion-iodid versetzt und 5
Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dieses Gemisch wird danach in 100 ml Wasser gegossen und 4mal mit je 50 ml Methylenchlorid
und 2mal mit je 100 ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 1,0 eingestellt. Der ausgefällte bräunliche Feststoff wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 1,05 g
des gewünschten Rohproduktes erhalten. Das Rohprodukt wird aus einem heißen Gemisch von Ethanol-Dimethylformamid umkristalli-
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siert, abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Es
werden 0,805 g leicht bräunlich gefärbte 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)benzoessigsäure
mit einem Fp, 233 - 235 C (Zers.) erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz vonsü—Sulfo-4-aminobenzoessigsäure
und cC-Carboxy~4-aminobenzoessigsäure
anstelle von p-Aminophenylessigsäu ve wird die 4™(1,3-Dithiolan-2-dufiino)-«^-sulfobenzoessigsäure
bzw. 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)-vUcarboxybenzoessigsäu
re erhalten.
4-(1,3-Dithiolan-2-imino)benzothioessigsaure
7»32 g p-Aninobenzothioessigsäure werden in 75 ml molekularsiebgetrocknetem
Dimethylformamid gelöst, das 75 ml Triethylamin enthält. Dieser Lösung werden anteilig 12,2 g S-Methyl-1,S-äithiolan-^-thion-iodid
zugesetzt. Das ReaRtionsgemisch
wird 2 Stunden gerührt und anschließend in ein Eis-Wasser-Gemisch
gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mehrfach mit Methylenchlorid und anschließend mit Diethylether extrahiert.
Die zurückbleibende wässrige Phase, wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt, Das sich
daraufhin abscheidende öl wird in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus einer
Chloroform-Ether-Lösung kristallisiert, anschließend aus einer
1:1 ChIoroform-Ethanol-Lösung umkristallisiert und erneut aus
einer heißen Ethanol-Wasser-Lösung umkristallisiert. Es werden 3,02 g 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)benzothioessigsäure mit einem
Fp. 129— 133°C erhalten.
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Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz voncC-Sulfop-aminobenzothioessigsäure
und oC-Carboxy-p-aminobenzothioessigsäure anstelle von p-Aminobenzothioessigsäure wird die 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)-oC-sulfo-benzothioessigsäure
bzw. 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)-s4~carboxy-benzothioessigsäure
hergestellt.
Natriurasalz der 7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)acetylaminö2-cephalosporansäure
6,13 g N-t-Butyloxycarbonylglycin werden in 175 ml Tetrahydrofuran
gelöst, das 3,54 g Triethylamin enthält. Diese Lösung wird auf -10°C abgekühlt und mit 4,6 ml Chlorameisensäureisobutylester
versetzt, wobei die Temperatur bei -10 C gehalten wird. Die das gemischte Anhydrid enthaltende Lösung wird weiter
gerührt und mit einer kalten Lösung des 7-Aninocephalosporinsäuretriethylaminsalzes
versetzt, das in 100 ml einer i:i-Lösung von Tetrahydrofuran mit Wasser aufgelöst wurde. Die Temperatur
wird ebenfalls bei -10 C oder darunter gehalten. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur etwa 1 Stunde gerührt und
anschließend auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei man zusätzlich 2 Stunden weiterrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
in 60 ml Wasser gegossen und 3mal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit In-HCl
auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt, mit Bthylacetat überschichtet
und 2mal mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 8,7 g 7-/N-t-Butyloxycarbonylglycylamino7-cephalosporansäure
erhalten. Die t-Butyloxycarbonylschutzgruppe
wird dadurch entfernt, daß man mit 20 ml kalter Trifluoressigsäure behandelt, auf Zimmertemperatur erwärmt und 10 Minuten
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weiterrührt. Das Gemisch wird in 300 ml Diethylether unte/1
Rühren gegossen. Es werden 6,8 g eines schmutzig-weißen Trifluoracetatsalzes der 7-Glycylaminocephalosporansäure ausgefallt.
Das erhaltene Trifluoracetatsalz wird in 100 ml Wasser gelöst
und filtriert. Es werden 6 Teelöffel eines mit Wasser gewaschenen schwach basischen Polyphenol-Formaldehyd-Anionenaustauscherharzes
(Mallinckrodt IR-4B) dem Filtrat zugesetzt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt und anschließend
filtriert. Der erhaltene Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Filtrate werden im Vakuum bis zur
beginnenden Ausfällung eingeengt, danach abgekühlt und mit 150 ml absolutem Alkohol unter raschem Rühren versetzt. Es
werden 4f37 g 7-Glycylaminocephalosporansäure in Form des
Zwitterions erhalten.
Dieses zwitterionische Salz (3,29 g) wird bei Zimmertemperatur
in einrSemisch von 80 ml Wasser, 40 ml Aceton und 2,1 g Natriumbicarbonat
gelöst. Das erhaltene Gemisch wird auf 5°C abgekühlt und mit 4,2 g S-Methyl-1,3-dithiolan-2-thion-iodid gemäß
Beispiel 1 unter Rühren versetzt. Anschließend läßt man dieses Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur unter Rühren erwärmen,
engt auf etwa 80 ml ein und extrahiert mit Diethylether. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat überschichtet, mit
einer Lösung von m-HCl auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert,
abgetrennt und anschließend mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet und anschließend im \akuum eingedampft. Es werden 0,88 g der gewünschten 7-/2-(i,3-Dithiolan-2-imino)-acetylamino/cephalosporansäure
erhalten. Diese Verbindung wird in 50 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit 5 - 10 ml Methanol
unter gutem Rühren und 1,5 ml Natrium-2-ethylhexanoat (2-molare
Lösung in Butanol) versetzt, anschließend filtriert und danach
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mit 150 ml Ether langsam unter gutem Rühren zur Ausfällung
des Natriumsalzes versetzt. Das Natriumsalz der 7-/2-(i,3-Dithiolan-2-imino)acetylamino7cephalosporansäure
wird abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 0,92 g dieser
Verbindung mit einem Fp. 138 - 1460C (Zers.) erhalten.
Natriumsalz der 7-/2-(iJ3-
2» 53 & :?£-(i,3-Dithiolan-2-iinino)-o(-phenylessigsäure und der
t-Butylester der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure werden in 100 ml Chloroform gelöst. Die auf 5°C abgekühlte Lösung wird
mit 2,47 g 2™Ethoxy-1~ethoxycarbonyl-i,2-dihydrochinolin als
Kupplungsmittel unter Rühren in einer Argonatmosphäre versetzt. Man läßt die erhaltene Lösung auf Zimmertemperatur erwärmen und
rührt etwa 16 Stunden weiter. Das Reak ti ons gemisch wird 2mal mit je 50 ml in-Salzsäure, 2mal mit je 50 ml verdünnter Natriumbicarbonatlösung
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene
Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert. Es werden 1,85 g t-Butylester der 7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-phenylacetylamino/
desacetoxycephalosporansäure erhalten.
1,01 g des vorstehend erhaltenen t-Butyl esters werden mit 5 nil
Wasserfreier Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur innerhalb 15 Minuten umgesetzt. Das Gemisch wird danach in 100ml Chloroform
gegossen und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der ölige Schaum wird mit Diethylether zerrieben * wobei 1,12 g
eines schmutzig-weißen Feststoffs erhalten werden. Man löst die auf diese Weise erhaltene freie Säure in 50 ml Methanol und 2,5
ml Natrium-2-ethylhexanoat (2-molare Lösung in Butanol). Das
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Reakti ons gemisch wird abfiltriert» Das gewünschte Salz wird
durch Zugabe von 400 ml wasserfreiem Diethylether ausgefällt. Anschließend läßt man das Gemisch 1 Stunde stehen und filtriert
ab. Der Niederschlag wird 2mal mit wasserfreiem Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 0,802 g 7-/2-(i,3-Dithiolan-2-imino)-2-phenylacetylamino/desacetoxycephalosporansäure
in Form des Natriumsalzes erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz deroC-Carboxy-
*£~(i,3-dithiolan-2-imino)essigsäure bzw. der<;6-(i,3-Dithiolan-2-imino)-o£-sulfoessigsäure
anstelle vonc<,-( 1,3-Dithiolane-imino)■
^phenylessigsäure erhält man die 7-/2-Carboxy-2-(i,3-dithiolan-2-imino)acetylamino7desacetoxycephalosporansäure
bzw. die 7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-sulf oacetylaminoTdesacetoxycephalosporansäure
in Form ihrer Natriumsalze.
-Zp-C^»3-Dithiolan-2-imino)phenyl/acetylamino7-desacetoxycephalosporansäure
1,01 g 4-(i,3-rDithiolan-2-imino)benzoessigsäure, 1,01 g t-Butylester
der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure und 0,98 g
2-Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin als Kupplungsmittel
werden in 50 ml Chloroform vermischt, das 9 ml molekularsiebgetrocknetes
Dimethylformamid enthält. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffgas etwa 20 Stunden gerührt, anschließend
in 0,1π Salzsäure-Lösung gegossen, mit 3 Anteilen einer verdünnten
wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und 5 Anteilen Wasser jeweils gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft.
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Der derart erhaltene t-Butylester der 7-/2-/p-(1,3-Di
2-imino)pheny:l^acetylaminq7desacetoxycephalosporansäure wird
mit 10 ml wasserfreier Trifluoressigsäure bei Zimmertemperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wird danach mit etwa 50 ml
Chloroform verdünnt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ss werden 4 aufeinanderfolgende Anteile Chloroform und 1 Anteil
Benzol zugesetzt. Anschließend wird das Eindampfen wiederholt. Der getrocknete Rückstand wird mit wasserfreiem Ether zerrieben,
wobei 1,85 g freie Säure in Form eines gelben Pulvers erhalten werden. Die 7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino7-desacetoxycephalosporansäure
wird dadurch gereinigt, daß man sie in etwas Aceton auflöst und die erhaltene Lösung in 200 ml
wasserfreien Diethylether gibt. Das erhaltene, etwas gelbe Pulver wird abfiltriert, getrocknet und besitzt einen Fp. 140 15O°C
(Zers.).
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz von 4-(i,3-Dithiolan-2-irnino)benzothioessigsäure
anstelle von 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)benzoessigsäure
erhalt man die 7-^-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenylthio7acetylamino7desacetoxycephalosporansäure.
Wenn man die freie Säure in einer 3 :2-Lösung von Chloroform und Methanol mit einer Lösung von Natrium-2-ethylhexanoat
behandelt und anschließend wasserfreien Ether zugibt, was zur Ausfällung führt, wird das Natriumsalz der 7-/2-/p-(i,3-Di
thiolan-2-imino) phenyl thio/acetylamino/desacetoxycephalosporansäure
mit einem Fp. 180 - 19O°C (Zers.) abgetrennt.
Nach dem gleichen Verfahren, mit dem die Titel verbindung hergestellt
wurde, jedoch unter Einsatz von t-Butylester der 7-Aminocephalosporansäure
anstelle von 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure erhält man die 7-/2~-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-acetylamino/cephalosporansäure.
Die Behandlung der freien Säure mitNatrium-2-ethylhexanoat-Lösung in Methanol und die an-
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schließende Zugabe von wasserfreiem Ether führt zur Ausfällung
und Abtrennung des Natriumsalzes der 7-/2-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino7cephalosporansäure
mit einem Fp. 150 17O°C (Zers.).
7-/2.-MiXTiO-Z-Zp- (1,3-di thiolan-2-imino )phenyl7acetylamino7-
3-/X 5-methyl-1, 3,4-thiadiazol-2-ylthio )methyl/decephalosporansaure
^ -
10 g p-Aminophenylglycinhydrochlorid werden in 100 ml Wasser
gelöst, dessen isoelektrischer Punkt (pH-Wert von etwa 4,8) durch Zugabe von 10 %iger Natronlauge eingestellt wurde. Die
erhaltene Lösung wird mit 27,5 g S-Methyl-i^-dithiolan^-thioniodid
in Anteilen versetzt- Jeweils nach der Zugabe eines Anteils
des Dithiolansalzes wird der pH-Wert erneut mit 10 %iger Natronlauge auf einen Wert von 4,8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Der pH-Wert wird mit Natronlauge
auf 12,0 eingestellt. Die Lösung wird 3mal mit Ethylacetat und imal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht
wird auf einen pH-Wert von 5,0 mit konzentrierter Salzsau re eingestellt. Der dabei gebildete weiße Feststoff wird abfiltriert,
mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 6,4 g «=£-Amino-4-(1,3-dithiolan-2-imino)benzoessigsäure mit einem
Fp. 200 - 205 C erhalten. 4,2 g der Benzoessigsäure werden in 2 5 ml Wasser suspendiert, das 8,7 ml Triethylamin enthalt, und
bei Zimmertemperatur so lange gerührt bis sich alles gelöst hat. Man setzt eine Lösung von 2,7 ml t-Butyloxycarbonylazid, das in
25 ml p-Dioxan gelöst ist, zu und rührt 18 Stunden bei Zimmertemperatur
weiter. Anschließend wird die Lösung auf das halbe Volumen eingeengt und mit Diethylether extrahiert. Die wässrige
Schicht wird mit in HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
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Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 3,3"g N-1-Butyloxycarbonylderivat
der<iC-Amino-4-(1,3-dithiolan-2-imino)-benzoessigsäure
erhalten.
Unter Rühren wird ein Gemisch von 2,7 g 7-Aminocephalosporansäure in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton mit einer gesättigten
Lösung von Natriumbicarbonat versetzt, wobei der pH-Wert auf 7,9
eingestellt wird. Diese Lösung erwärmt man auf einem 800C warmen
Bad und gibt eine Lösung von 1,9 g 2-Methyl-i,3,4-thiadiazol-5-thiol
in 20 ml Aceton zu, wenn die Innentemperatur 45 C erreicht hat. Das Gemisch wird 3 Stunden im 80°C warmen Bad erwärmt,
und anschließend auf 10 C abgekühlt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6n HCl auf 3,9 eingestellt. Das kalte Gemisch
wird 15 Minuten gerührt. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt,
mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 2,4 g 7-Amino-3-/^5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthioJmethyl/decephalosporansäure
erhalten.
Eine Lösung von 1,0 g des N-t-Butyloxycarbonylderivates der
^-Amino-4-(1,3-dithiolan-2-imino)benzoessigsäure, das vorstehend
hergestellt wurde, wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, das 0,4 ml Triethylamin enthält, und anschließend auf -100C abgekühlt.
Man setzt 0,4 ml Chlorameisensäureisobutylester zu. Das Gemisch
rührt man etwa 15 Minuten bei -10 C und setzt langsam eine abgekühlte
Lösung von 1,03 g 7-Amino-3-/T5-niethyl-i,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure
zu, die vorstehend hergestellt wurde und in 30 ml einer I:i-Lösung von Tetrahydrofuran
und Wasser mit 0,42 ml Triethylamin gelöst wurde, wobei man die Temperatur bei 0 - 5 C hält. Man läßt das Reaktionsgemisch auf
Zimmertemperatur erwärmen und rührt 2-3 Stunden weiter und gießt es in etwa 60 ml Wasser. Das wässrige Gemisch wird 3mal
mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert und anschließend mit frischem
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Ethylacetat tiberschichtet. Der pH-Wert wird auf 3,0 mit einer in HCl-Lösung eingestellt. Man trennt die Ethylacetatschicht
ab und extrahiert die wässrige Schicht Smal mit Ethylacetat.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Es werden 0,7 g
N-t-Butyloxycarbonylderivat der 7-/2~-Amino-2-/p-(i ,3-dithiolan-2-imino)ph
enyl/acetylamino7-3-/t 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl/decephalosporansäure
erhalten. Dieses Produkt wird bei Zimmertemperatur mit 2 ml Trifiuoressigsäure 1 5 Minuten behandelt.
Die Reaktion wird dadurch gestoppt, daß man das Gemisch in eine Lösung von 100 ml wasserfreiem Ethylether unter
RUhren gießt* Das ausgefällte Salz wird abfiltriert, mit wasserfreiem
Diethylether gewaschen und getrocknet. Es wird das Trifluoracetatsalz der 7-/2-Amino-2-/p-(i., 3-dithiolan-2-imino)phenyl7-acetylamino7-3-/(
5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio )methyl7~
decephalosporansäure erhalten. Das Trifluoracetatsalz wird in Methanol gelöst, wobei der pH-Wert mit 6n Ammoniak auf 5,0 eingestellt
wird. Der ausgefällte Feststoff wird abgetrennt, mit Aceton und Ether gewaschen und anschließend getrocknet. Es wird
die 7-/2-Amino-2-/p-( 1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino/-
3-/X 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)methyl7decephalosporansäure
mit einem Pp. 165 - 18O°C (Zers.) erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Ein satz von 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thiol
bzw. 1,2,3-Triazol-4-thiol anstelle von 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thiol erhält man. die 7-/2-Amino-/p-(1,3-dithiolan-2-imino
)phenyl/acetylamino7-3-£( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthio)methyli/decephalosporansäure
bzw. die 7-/2-Amino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino
)phenyl7acetylamino7-3-/( 1,2,3-triazol-4-ylthio)methyl/decephalosporansäure.
6/0816
7-^2-Amino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino/-desacetoxycephalosporansäure
Eine Lösung von 2,0 g N-t-Butyloxycarbonylderivat von-giC-Amino-4_(i,3-dithiolan-2-imino)benzoessigsäure,
das entsprechend dem Verfahren von Beispiel 8 hergestellt wurde, in 100 ml Chloroform wird mit 1,47 g t-Butylester der 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure
und 1,34 g Z-Ethoxy-i-ethoxycarbonyl-i^-
dihydrochinolin als Kupplungsmittel versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,1η HCl gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird
3mal mit frischer 0,1η HCl-Lösung extrahiert, mit 3 Anteilen
einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung und 5 getrennten Anteilen
Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Es werden 4,1 g N-t-Butyloxycarbonylderivat des 7-^2-Amino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl7acetylamino/desacetoxycephalosporansäure-t-buty!esters
erhalten. Die Schutzgruppen werden dadurch entfernt, daß man 3,37 g dieser Verbindung mit 10 ml Trifluoressigsäure
etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur behandelt und das erhaltene Reaktionsgemisch in 300 ml wasserfreien Diethylether
gießt. Das ausgefällte Trifluoracetatsalz wird dadurch
in die freie Säure umgewandelt, daß man 1,73 g des Salzes in etwa 10 ml Methanol löst und den pH-Wert der erhaltenen Lösung
sorgfältig mit 6n Ammoniak auf 5,0 einstellt. Das Gemisch verdünnt man mit etwa 50 ml Aceton und anschließend mit etwa 200 ml
Diethylether. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Es werden 1,3g Zwitterion der 7-/2-Amino-2-/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl/acetylaming7-desacetoxycephalosporansäure
mit einem Fp. 185 - 200°C (Zers.) erhalten.
909846/081$
Nach dem gleichen Ve rfahren, jedoch unter Einsatz des t-Butylesters
der 7-Aminocephalosporansäure anstelle der vorstehenden 7— -Aminodesacetoxycephalosporansäure erhält man die
7-/2-Anino-2-/p-(i, 3-dithiolan-2-imino)phenyl/acetylamino7-cephalosporansäure
mit einem Fp. 150 - 170 C (Zers.)·
Beispiel 10
Natriumsalz der 7-/2-/p-(i ,3-Dithiolan~2-imino)phenyl7-2~
hydroxyacetylamino/cephalosporansäure
1»67 S P-Aminomandelsäure und 20 ml Triethylamin werden in 20 ml
molekularsiebgetrocknetem Dimethylformamid gelöst. Das Reaktionsgemisch wird mit 3,06 g S-Methyl-1t3-dithiolan~2~thion-iodid
versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur1 gerührt und anschließend in 60 ml einer eiskalten Natr iumbicarbonatlösung gegossen.
Dieses Gemisch wird 3mal mit je 50 ml. Methylenchlorid und imal mit 50 ml Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wird
auf einen pH-Wert von 1,0 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der dadurch gebildete weiße feste Niederschlag wird
abfiltriert, 2mal mit Wasser und anschließend mit kaltem Ethanol und Ether gewaschen und danach an der Luft getrocknet. Es werden
1,46 g 4-(i,3-Dithiolan-2-imino)-<36-hydroxy-benzoessigsäure mit
einem Fp. 184 - 187°C erhalten.
Diese ^—Hydroxysäure wird in 2 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, die
0,83 ml Triethylamin enthält. Dieses Gemisch wird mit 0,8 ml handelsüblichem bis-Trimethylsilylacetamid versetzt, 1,5 Stunden
am Rückfluß erhitzt, auf -100C abgekühlt und danach tropfenweise
mit 0,8 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt, der in 1 ml Tetrahydrofuran enthalten ist. Man löst 1,63 g 7-Aminocephalosporansäure
in einer Lösung von 12 ml Wasser, 12 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin, filtriert ab und setzt die Lösung des ge-
9Ö9846/0 81G
mischten Anhydrids der geschützten^--Hydroxysäure zu, wobei
man die Temperatur bei -5 - -10 C hält. Das Reaktionsgemisch
wird 1 Stunde bei -5 C weitergerührt. Anschließend laßt man
es auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei man weitere 1,5 Stunden
weiterrührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Wasser
gegossen, im Vakuum auf das halbe Volumen eingeengt und jeweils mit 3 Anteilen 3thylacetat extrahiert. Die wässrige
Lösung wird mit Ethylacetat überschichtet, wobei der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird. Die nichtumgesetzte
7-Aminocephalosporansäure fällt aus und wird abfiltriert. Die wässrige Lösung wird 2mal mit Ethylacetat extrahiert.
Die erhaltenen Ethylacetatextrakte werden vereinigt,
über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit wasserfreiem Diethylether zerrieben, filtriert und getrocknet. Es
werden 2,1 g 7-/2-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-hydr oxyacetylaminoycephalosporansäure
erhalten. 1,3 5 g der freien Säure werden in 30 ml einer i:i-Lösung von Methanol und Isopropylalkohol
gelöst. Die erhaltene Lösung wird filtriert und mit 2,6 ml Natrium-2-ethylhexanoat-Lösung (2-molar in Butanol) behandelt
und anschließend mit Diethylether versetzt. Das ausgefällte Natriumsalz wird abfiltriert, 2mal mit kaltem Isopropylalkohol
und anschließend 2mal mit Diethylether gewaschen und danach im Vakuum getrocknet. Es werden 0,87 g Natriumsalz der
7-^2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-hydroxyacetylamino7-cephalosporansäure
mit einem Fp. 150 - 18O°C (Zers.) erhalten.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Einsatz der 7-Aminodesacetylcephalosporansäure
bzw. der 7~Aminodesacetoxycephalosporansäure anstelle der 7-Aminocephalosporansäure erhält man die
Natriumsalze der 7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl/-2-hydroxyacetylamino/desacetylcephalosporansäure
bzw. der 7-/2-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-hydroxyacetylaminoydesacetoxycephalosporansäure.
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Beispiel 11 ·
Das folgende Beispiel erläutert die in vitro-Aktivität der
erfindungsgemäßen Verbindungen.
Es verden 2-fache Serienverdünnungen der Testverbindungen in einer Trypticase-Sojabrühe hergestellt. Eine Reihe von
Röhrchen, die die Brühe und unterschiedliche Konzentrationen der Test Verbindungen enthalten, werden mit der speziellen
BaIcterienkultür beimpft, die zur Bestimmung der in
vi tra-.Ak tivitat verwendet wird. Die beimpften Röhrchen werden
hinsichtlich der Hemmung des Bakterienwachstums 24 Stunden
nach Inkubation bei 37°C geprüft, die nachfolgende Tabelle
gibt die minimale Hemmkonzentration (MHK) für unterschiedliche Bakterientestkultüren mit den folgenden Verbindungen ans
Verbindung A 7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)acetylamino^-
cephalosporansäure
Verbindung B 7-/2- (1,3-Dithiolam-2-imino) -2-phenylacetyl-
Verbindung B 7-/2- (1,3-Dithiolam-2-imino) -2-phenylacetyl-
aminq/desacetoxycephalosporansaure
Verbindung C 7-/2-,Amino-2-/p- (ι, 3-dithiolan-2-imino ) phenyl/-
acetylaminQ/desacetoxycephalosporansäure
Verbindung D 7-/2-/p-(i,3-Dithiolan-2-imino)phenyl7-2-
hydroxyacetylamino7cephalosporansäTire
909846/0816
MHK (mcg/ml) für die Verbindungen
| Organismus | A | B | 2 | C | 1 | D | 4 |
| Staphylococcus aureus | 0,4 | 25 | 5 | 3, | 05 | o, | 05 |
| Streptococcus pyogenes | 0,4 | 6, | <0, | 05 | <0, | 05 | |
| Diplococcus pneumoniae | 0,1 | 12, | 50, | <0, | |||
| Salmonella schottmuelleri | 12,5 | >100 | >100 | 50 | |||
| Escherichia coli | 50 | >100 | S-100 | 200 | |||
Das folgende Beispiel erläutert die in vivo-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen;
Mehrere Gruppen von 10 Mäusen werden einer tödlichen Bakterieninfektion
ausgesetzt. Es werden unterschiedliche Dosisspiegel der Testverbindung oral oder subkutan getrennten Gruppen dieser
Tiere 1 und 4 Stunden nach Befall verabreicht. In Abhängigkeit vom eingesetzten Testorganismus wird nach 3 oder 4 Tagen die
Zahl der überlebenden Tiere bei jedem Dosisspiegel festgestellt. Es wird nach der Methode von Reed und Muench, Amer. J. Hyg», Bd.
(1938), S. 493 - 497 die Dosis berechnet, die bei der Behandlung benutigt wird, um 50 % der infizierten Mäuse zu schützen )
Bs werden die in Beispiel 1 eingesetzten Verbindungen verwendet.
ED5Q (mg/kg/Dosis)für d.Verbindungen
| Organismus | A | B | C | D |
| S treptococcus pyogenes |
15,3(sk) | 48(sk) | 0,5(sk) O,63(po) |
2,2(sk) |
| Diplococcus pneumoniae |
__ | ■» IM | 5(sk) 4,1(po) |
|
| Salmonella schotmuelleri |
__ | -.— | >100(sk) | |
| sk - subkutan | ||||
| po « per os |
909846/0818
Für: Richardson-Merrell Inc,
Wilton,.Conri., V.St.A.
Dr.H.J.Wolff
Rechtsanv/alt
90ft46/0816
Claims (8)
1. 7-^2-/£>-( 1,3-Dithiolan-2-imino)s-ubstituierte/-acetylaminq^cephalosporansäurederivate
der allgemeinen Formel
COOR2
in der
A ^-Bindung, eine Phenyl en- oder Phenyl ent hi ogruppe,
R ein Wasserstoffatorn, eine Phenyl-, Amino-,Hydroxy-,
Carboxy- oder eine Sulfogruppe, Ro ein Wasserstoffatorn, eine Formyloxymethyl- oder
Alkanoyloxymethylgruppe, wobei die Alkanoylgruppe
2-5 Kohlenstoffatome aufweist, und
R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Acetoxy-, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-,
1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5
ylthio- oder eine 1^,S-triazol-^-ylthio-Gruppe
darstellen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine ά-Bindung darstellt.
3. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Phenylengruppe darstellt.
909846/0816
ORIGINAL INSPECTED
4# Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstellt.
5. 7-/2-(1,3-Dithiolan-2-imino)acetylamino/cephalosporansäure,
6. 7-/2-/p-(1,3-Dithiolan-2-imino)phenyl/-2-hydroxyacetylamino/-cephalosporansäure.
7. 7-^2^(1,3-Dithiolan-2-imino)-2-phenylacetylamino/-desacetoxycephalosporan3äure.
8.. 7-/2-Amino-2~/p-(1,3-dithiolan-2-imino)phenyl/acetylamino7-des
a ce t oxy cephal os ρ or ans äur e.
9· Verfahren zur Herstellung der Cephalosporansäurederivate
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein S-alkyliertes Salz von 1,3-Dithiolan-2-thion der allgemeinen
Formel
Vn-A-CH-COOH S/ I
mit einer 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel
H2N
COOR2 " "
in denen A, R , R2 und R- die in Anspruch 1 angegebene Be
deutung besitzen, in Lösung kondensiert und das dabei gebildete Cephalosporansäurederivat anschließend abtrennt.
909846/0816
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|---|---|---|---|
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