DE2842222A1

DE2842222A1 - Pyrrol-cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2842222A1
Application number: DE19782842222
Authority: DE
Inventors: Abraham Nudelman; Abraham Patchornik
Original assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Current assignee: Yeda Research and Development Co Ltd
Priority date: 1977-10-04
Filing date: 1978-09-28
Publication date: 1979-04-12
Also published as: AU516640B2; CA1104560A; IL55627A0; GB2004884B; BE870984A; NL7810019A; ZA785327B; FR2405261A1; JPS5470295A; AU4000778A; US4150224A; GB2004884A; NZ188451A

Description

- 5 Unsere Nr. 22 147 F/Hs

Yeda Research & Development Co.₃ Ltd. Rehovot, Israel

Pyrrol-Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrol-Cephalosporinderivate, die als Antibiotika wertvoll sind, sowie Verfahren zur Herstellung derselben.

In der US-PS 3 218 318 sind verschiedene heteromonocyclische Derivate der 7-Aminocephalosporansäure beschrieben. Insbesondere ist das (l-Pyrryl)-acetylderivat der 7-Aminocephalosporansäure der Formel

i ι—χ . II. 1^0,

_fl ->—CH₂-O-C-CH₃ CO₂H

beschrieben. In den US-PSn 3 351 596, 3 459 und 3 252 973 ist die Verwendung von (1-Pyrryl)-essigsäure zur Herstellung von Cephalosporin- und/oder Penicillin-

90981B/0S31

·■* ο ·■

derivaten offenbart. In den US-PSn 3 728 3^2 und 3.799 92A₃ der DD-PS 109 638, DL-OS 2 262 477 und BE-PS 768 653 sind Cephalosporin- und/oder Pencillinderivate offenbart, welche eine N-Pyrrylgruppe enthalten können. In der US-FS 3 536 698 ist angegeben, daß (l-Pyrryl)-essigsäurederivate von 6-Aminopenicillinsäure und 7-Aminocephalosporinsäure als Zwischenprodukte zur Bildung von Alkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl- oder Benzylestern brauchbar sind.

In keiner dieser Druckschriften werden jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben oder nahegelegt .

Die erfindungsgemäßen, als Antibiotika brauchbaren Pyrrol-Cephalosporinderivate besitzen die allgemeine Formel

COOR₃

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R₂ eine !^,il-Thiadiazol^-ylthio-, S-Methyl-l^,¹*- thiadiazol-2-ylthio-, Tetrazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazol-5-ylthio-, l,3,¹l-Oxadiazol-2-ylthio-, S-Methyl-l^,¹»- oxadiazol-2-ylthio-, l,3,4-Triazol-2-ylthio- oder l,2,3-Triazol-5-ylthiogruppe_;und R, ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch brauchbares Kation eines Alkalioder Erdalkalimetalls, ein Ammonium- oder organisches Ammoniumkation, eine verzweigt- oder geradkettige Cv-bis Cjj-Alkylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, in der der Alkanoylrest 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist

909S1E/0831

und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkanoylaminomethylgruppe, in der der Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, wobei der Aminostickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen CL- bis Cj,-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylaminomethylgruppe, in der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, wobei der Aminostickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C.- bis Ch-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine p-(Alkanoyloxy)-benzylgruppe, in der de?.· Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, eine Aminoalkanoyloxymethylgruppe, in der der Alkanoylrest 2 bis 15 Kohlenstoffatome aufweist, und der Aminostickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C.- bis C^-Alkylgruppe mono- oder disubstituiert ist, bedeuten.

In der allgemeinen Formel I kann also die durch R, dargestellte Substituentengruppe zusätzlich zu der Bedeutung Wasserstoff oder Kation eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Ch-Alkylgruppe oder eine der folgenden Gruppen sein:

eine Alkanoyloxymethylgruppe der allgemeinen Formel

0
I!

__ΓΊΤΤ Γ\ ... f* "P

worin Rj. eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C₁.-Alkylgruppe ist;

eine Alkanoylaminomethylgruppe oder eine Alkoxycarbonylaminomethy lgruppe der allgemeinen Formel

Il

-CH₂N-C-R₅

^R6

worin R,- eine gerade- oder verzweigtkettige C₁- bis Ch-Alkylgruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige

909815/0Θ31

CL- bis Cu-Alkoxygruppe, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine C₁- bis C^-Alkylgruppe bedeuten; eine p-(Alkanoyloxy)-benzylgruppe der allgemeinen Formel

worin R„ eine gerad- oder verzweigtkettige CL- bis C^- Alkylgruppe ist; oder

eine Aminoalkanoyloxymethylgruppe der allgemeinen Formel

Re
0 N-R₉

Ii I
-CH₂OC-(CH₂)_m-C-R_ao

^! Rn

worin m 0 bis 5, Rg und R_g jeweils ein Wasserstoffatom oder eine CL- bis C^-Alkylgruppe, und R₁₀ sowie R₁₁ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige CL- bis Ch-Alkylgruppe sind.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cjj-Alkylgruppen - eine Bedeutung, welche die Substituenten Rjj, R,-, Rg, R„, Rg, Rq, R-q und R₁₁ besitzen können — sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Kationen, welche als Gruppe R, in den Verbindungen der allgemeinen Formel I vorliegen können, sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallionen, wie z.B. das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- sowie Ammoniumion, ferner ein organisches Aminkation, wie ein primäres, sekundäres oder tertiäres

Aminkation bzw. ein quart^ ^äres Ammoniumkation, wie

z.B. das Trxethylammonium-, Methylammonium-, Dibutylammonium- und N-ethyl-piperidiniumion. Diese Salzformen

909815/0831

— g -

können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, und zwar in situ oder durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einer Base, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Triethylamin. In der allgemeinen Formel I stellt die Substituentengruppe R~ eine der folgenden heterocyclischen/gruppen dar: l,3_J ¹*-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3,^-thiadiazol-2-ylthio, Tetrazol-5-ylthio, 1-Methyltetrazol-5-ylthio, 5-Methyl-l,3,^-oxadiazol-2-ylthio, l,3,¹l-0xadiazol-2-ylthio, l,2,3-Triazol-5-ylthio, l,3,¹<-Triazol-2-ylthio und 5-Methyl-l,3,4-triazol-2-ylthio; diese weisen die folgenden Formeln auf:

N N N N N N N—"

H CH₃ -N N N r NN N N N

In der Formel I kann R- ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeuten, wobei ein Wasserstoffatom bevorzugt ist, und der Substituent R₁ kann entweder in cis- oder trans-Steilung zum Wasserstoffatom in der~"6-Stellung stehen. Die bevorzugte Orientierung tritt auf, wenn R₁ bezüglich des Wasserstoffatoms in 6-Stellung cisständig ist.

Die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ die l-Methyltetrazol-5-ylthio- oder 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiogruppe, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, bzw. die pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben.

909815/0331

Die nicht-toxischen anorganischen Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie z.B. die Anlagerungssalze von Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Sulfate, SuIf mate, Phosphate₃ sowie die organischen Säureanlagerungssalze, wie z.B. das Maieat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, Malat, Mandalat und Ascorbat, fallen auch unter vorliegende Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf eine Weise verabreicht werden, die derjenigen für viele bekannte Cephalosporin-Verbindungen, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblutler verabreicht werden, d.h. an Vögel und Tiere, wie z.B. an Katzen, Hunde, Rinder, Schafe und Pferde, sowie an Menschen. Bei der oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Bei der parenteralen Verabreichung können sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung angewandt werden, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. soviel Kochsalz oder Glukose enthalten können, daß die Lösung isotonisch ist. Zur topischen Verabreichung können die Verbindungen in Cremen oder Salben eingearbeitet werden.

Beispiele für Bakterien, denen gegenüber die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, sind: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Proteus mirabilis.

909S1S/0331

Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße Verbindung ist die 7[[(l-Pyrryl)acetyl]amino3-3-[[(l-niethyltetrazol-5-:'l) thioJ-methylJ-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure. Beispiele für weitere erfindungsgemäße Verbindungen werden im folgenden gegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem ein Äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel II

i H₂N

in der IL _s FL· und R, die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Äquivalent der Verbindung der Formel III

- CH₂-CO₂H (in)

oder einem funktioneilen Äquivalent derselben gekuppelt werden, wobei man die Verbindungen I erhält.

Beispiele für funktioneile Äquivalente der Säure gemäß Formel III sind die Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, das Säureanhydrid, einschließlich die gemischten Anhydride mit beispielsweise Alkylphosphorsauren, niederen aliphatischen Monoestern von Carbonsäuren oder Alkyl- oder Ary!sulfonsäuren.

Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol oder ein Gemisch aus Benzol und Ethanol. Wenn hydrophile Lösungsmittel verwendet werden, sind für die

90981B/0831

zuvor beschriebenen Umsetzungen auch Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser geeignet. Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie z.B. eines Alkalibicarbonats oder eines Amins. Die Reaktionstemperatur kann von -10 bis 100⁰C schwanken, und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren isoliert.

Eine beispielhafte Kupplungsreaktion ist die Kupplung einer Säure, wie z.B. einer Verbindung der Formel III, mit einem Amin, wie z.B. einem solchen der Formel II, unter Verwendung eines Carbodiimids, beispielsweise Ν,Ν'-Dlisopropylcarbodiimid oder NjN-Dicyclohexylcarbodiimid.

Das allgemeine Verfahren ist in der US-PS 3 252 973 beschrieben.

Eine zweite beispielhafte Kupplungsreaktion ist das gemischte Anhydridverfahren gemäß J. Med. Chem., Bd. 9, S. 746 (1966). Die zu kuppelnde Säure, welche durch die Verbindungen der Formel III dargestellt wird, wird mit einem Alkylchlorformiat, beispielsweise Isobutylchlorformiat, bei etwa -10⁰C in einem Lösungsmittel mit einem Gehalt an einem Säureakzeptor, wie z.B. Triethylamin, umgesetzt. Das durch eine Verbindung der Formel II dargestellte Amin, mit welchem die Säure zu kuppeln ist, wird zugegeben,und die Temperatur wird von -10⁰C auf Raumtemperatur (etwa 20 C) erhöht. Das Kupplungsprodukt wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.

Verbindungen der Formel IV

H₂OCOCH₃ (IV) CO₂R₃

80981 B/0831

worin R₁ ein Wasserstoffatom, und R, ein Wasserstoffatom oder ein Kation bedeuten, sind im Handel erhältlich oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die entsprechenden Verbindungen, bei denen R₁ die Methoxygruppe, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, können nach den allgemeinen Verfahren hergestellt werden, welche in der US-PS 3 778 432 beschrieben sind.

Verbindungen der Formeln I und II, bei denen R, eine Alkanoyloxymethylgruppe bedeutet, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Säure in Form eines Salzes, beispielsweise des Alkalimetall- oder Triethylammoniumsalzes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaIo-CH₂-O-C-R₁₂

nach dem in der US-PS 3 655 658 beschriebenen allgemeinen Verfahren umsetzt, wobei Halo ein Chlor- oder Bromatom, und R₁₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C₁^- Alkylgruppe bedeuten.

Verbindungen der Formeln I und II, bei denen R, eine Alkanoylaminomethyl- oder Alkoxycarbonylaminomethylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man das Natriumsalz von Säurederivaten der Formel II in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, bei Raumtemperatur mit einer äquivalenten Menge eines Alkanoylaminomethylhalogenids oder eines Alkoxycarbonylaminomethylhalogenids 1/2 bis 3 Stunden umsetzt, wonach das Gemisch in Eiswasser gegossen wird. Das erhaltene ausgefällte Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren isoliert.

909815/0831

Verbindungen der Formell and II, bei denen R eine p-(Alkanoyloxy>benzylgruppe bedeutet, -werden hergestellt, indem man zwei Äquivalente des p-(Alkanoyloxy)-benzylalkohol zu einer Suspension des Natriumsalzes der Säurederivate der Formel II und Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid zugibt, wonach das Gemisch auf 0 C abgekühlt wird. Dieses Gemisch wird unter Rühren tropfenweise mit 1,2 Äquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid versetzt. Das Gemisch wird bei 0⁰C 1/2 bis 3 Stunden und sodann weitere 2 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Dieyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Chloroform, Methylenchlorid oder Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei das Produkt erhalten wird. Die Verbindungen der Formeln I und II, bei denen R, eine Aminoalkanoyloxymethylgruppe ist, werden hergestellt, indem man eine Suspension des Natriumsalzes einer Säure der Formel II mit einem überschussan einem entsprechenden, an der Aminogruppe geschützten Aminoalkanoyloxymethylhalogenid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexämethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid, 2 bis 96 Stunden vermischt. Das Gemisch wird sodann mit einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid,verdünnt, mit Wasser, wässriger Base und abermals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und der Niederschlag wird auf herkömmliche Weise isoliert, wonach die Aminoschutzgruppe entfernt wird, wobei man das Produkt erhält.

Verbindungen der Formel« I und II, bei denen R, eine gerad- oder verzweigtkettige C*- bis C₁.-Alkylgruppe bedeutet, werden hergestellt, indem man eine Suspension des Natriumsalzes einer Säure der Formel II mit einem Überschuß an einem entsprechenden Alkylhalogenid, in der Regel Alkylchlorid oder- Alkylbromid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexämethylphosphoramid,

909815/0831

2 bis 2k Stunden vermischt. Das Gemisch wird sodann mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat oder Methylenchlorid., verdünnt, mit Wasser, wässriger Base und abermals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, und der Ester wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen. Obwohl der tert.-Butylester nach diesem Verfahren auch hergestellt werden kann,, wird es bevorzugt^ das in J. Med.Chem., Bd. 9, S. 4^4 (1966) beschriebene Verfahren anzuwenden. Das entsprechende Cephalosporinderivat, beispielsweise 3-[(Acetyl-oxy)methyl3-7-amino-8-oxo-5-thial-azabicyclo[¹1.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure, wird zu Dioxan mit einem Gehalt an Schwefelsäure und flüssigem Isobutylen in einer Druckflasche zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der tert.-Butylester der 3-[(Acetyloxy)methyl3-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure wird aus dem Reaktionsgemisch gewonnen.

Verbindungen der Formel II, worin R. ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe, R, ein Wasserstoffatom und Rp eine der heterocyclischen Thiogruppen l,3,^~Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3_a ¹i-thiadiazol-2-ylthio, Tetrazol-5-ylthio, l-Methyltetrazol-5-ylthio, l,3,¹*-Oxadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-ylthio,1,3,^-Triazol-2-ylthio, 5-Methyl-l,3,¹»-triazol-2-ylthio und l,2,3~Triazol-5~ylthio bedeuten, werden hergestellt, indem man ein Äquivalent der durch die Formel IV veranschaulichten Säure (wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methoxygruppe bedeutet) in Form eines Salzes, wie z.B. des'Natriumsalzes, in etwa 500 bis 2000 ml Wasser bei einer Temperatur von 30 bis 90°C unter einer Stickstoffatmosphäre auflöst und sodann ein Äquivalent einer Base, wie z.B. Triethylamin oder Natriumbicarbonat, sowie 1 bis 3 Äquivalente einer entsprechenden heterocyclischen Thiogruppe gemäß der obigen Definition für R₂ zugibt. Das Reaktionsgemisch wird bei 30 bis 90⁰C etwa 2 bis 6 Stunden gerührt, wonach das Wasser abgedampft wird; der Rückstand wird in einem organischen Lösungsmittel

909815/0831

wie z.B. in Methanol, Ethanol oder Dimethylformamid, aufgenommen und mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Aceton, Ethylacetat oder Chloroform, ausgefällt.

Auf ähnliche Weise können die Verbindungen der Formel I hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel V

O H -Ri
VcH₂-C-N-I 1'

CH₂OCOCH₃ (V) CO₂H

mit einer heterocyclischen Thiolverbindung, welche durch den Substituenten R₂ und seiner im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Definition veranschaulicht wird, umsetzt. Dies ist eine Alternativmethode zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die durch Formel III dargestellte Säure wird gemäß Collect. Czech. Chem. Commun., Bd. 33, S. 1307 (1968) hergestellt. Glycin oder ein Glycinester, wie z.B. der Methyl- oder Ethylester, wird mit 2,5-Dialkoxytetrahydrbfuran (die Alkoxygruppen sind gerad- oder verzweigtkettig und umfassen 1 bis h Kohlenstoffatome) in Essigsäure, welche Natriumacetat enthalten kann, unter Rückfluß umgesetzt. Zur Isolierung der Säure III werden herkömmliche Verfahren angewandt.

909815/0831

Zur Herstellung der Säure gemäß Formel III kann auch das in J. Chem. Soc. 1931, S. 49 beschriebene Verfahren angewandt werden. Es wurde festgestellt, daß 7-[[(l-Pyrryl) acetyl3-amin9]-3-Ct(l-Kethyltetrazol-5-yl)thio3inethyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.QJoct-2-en-2-carbonsäure, ein 3-Schwefel-Heterocephalosporin, der 3-[(Acetyloxy)methyl3-7-CC(l-pyrryl)acetyl3arcin©3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.©3oct-2-en-2-carbonsäure bei in vitro-TestS gegen verschiedene Bakterien überlegen ist.

Eine typische parenterale Lösung kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

7-CC(1-Pyrry1)acety13amino3~3-C[1-methy1-tetrazol-5-yl)thio]methyl3-8-oxo-5-thia-l- azabicyclo[4.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure

Natriumsalz Weißes Bienenwachs

Erdnußöl ad

Das Wachs wird in einen Teil des Erdnußöls eingeschmolzen. Der Rest wird zum öl zugegeben. Das Gemisch aus öl und Wachs wird bei 150 C 2 Stunden trocken sterilisiert. Das Cephalosporin wird unter sterilen Bedingungen in das Gemisch aus Wachs und öl eingemischt und in zuvor sterilisierte 25 ecm Airpullen eingefüllt, welche sodann verschlossen werden. Bei der Verwendung wird mit 10 ecm reinem Wasser verdünnt; jeder ecm enthält sodann 50 mg Cephalosporin.

Eine typische Salbe kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

1	,0	ε
1	,0	ε
10	,0	cm

909816/0031

- Io -

7- [ [ (1-Pyrry 1) acet y }. Jamino J-3- [ [ (1-methyltetrazol-5-yl)thio3methylJ-8-oxo-5-thia-lazabicyclof^^.Qjoct-^-en^-carbonsäure; Natriumsalz 50 mg/g Salbe

Hydrophile Base Z %

Cetylalkohcl 15 %

V/eißes Bienenwachs 1 &

Natriumlaurylsulfat 2 %

Propylenglykol 10 %

Wasser IO %

Das Cephalosporinderivat wird zu einer geringen Wassermenge zugegeben und in die Base eingearbeitet.

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Tert.Butylester der 5-(Acetyloxy)methyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-C^.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure

In einer Druckflasche werden lOöml Dioxan, 10 ml konzentrierte Schwefelsäure und 50 ml flüssiges Isobutylen mit 0,O¹J mol J-CAcetyloxyimethyl-T-amino-e-oxo-S-thial-azabicyclo[^I1.2.(j)3oct-2-en-2-carbonsäure versetzt. Das Gemisch wird sodann über Nacht geschüttelt. Die Flasche wird abgekühlt, geöffnet, und der Inhalt wird in eine eiskalte Lösung von Natriumbicarbonat gegossen. Durch Extraktion der wässrigen Phase mit Ethylacetat und anschließende Trocknung sowie Verdampfung der Ethylacetatphase wird der tert.-Butylester mit einem Schmelzpunkt von 111-112°C erhalten [ vgl. J. Med. Chem., Bd. 9, S. 444 (1966)ιJ.

909815/0831

Auf gleiche Weise werden unter Verwendung von entsprechenden Mengen 7-Amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.Q3 oct-2-en-2-carbonsäure und 7-Amino-3-[[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio3methyl3~8~^oxo~5~thia-l-azabicyclo-[A.2.(?3oct-2-en-2-carbonsäure anstelle von 3-[(Acetylo'xy)-methyl3~7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[¹1.2.(})3oct-2-en-2-carbonsäure die nachfolgenden entsprechenden tert.-Butylester hergestellt:

T-Amino-^-inethyl-e-oxo^-thia-l-azabicyclo [4.2.0 ]oct-2-en-2-carbonsäure - tert.butylester und 7-Amino-3-[[(5-methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thia>3-methy^3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ⁱ4.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäuretert.-butylester.

Beispiel 2

7-[[2-(1-Pyrryl)acetyl3aminQ 3-3-[[l-methyltetrazol-5-yl) thio3niethyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure

(A) (1-Pyrryl)-essigsäure

In einen 1 1 Kolben mit einem Rückflußkühler, magnetischen Rührer und einem Einlaßrohr für Stickstoff wurden 300 ml Eisessig und 32,8 g (0,4 mol) Natriumacetat gebracht. Das System wurde mit Stickstoff durchgespült, und es wurde ein Stickstoffüberdruck angelegt. Sodann wurden 15*0 g (0,2 mol) Glycin zugegeben, wonach die Lösung unter Rückfluß erwärmt wurde. Zu der unter Rückfluß befindlichen klaren Lösung wurden 29 ml (0,2 mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran innerhalb von 2-3 Minuten zugegeben, wonach weitere 2 Minuten unter Rückfluß erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und der Hauptteil Essigsäure wurde unter Vakuum

909815/0831

abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit H Portionen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und der Äther wurde abgezogen, wobei ein Schlamm anfiel. Dieser Schlamm wurde in Toluol aufgenommen, durch Celitefiltriert und durch Abkühlen kristallisiert, wobei 8,4l g (Ausbeute: 33,6 %) der gewünschten Verbindung vom Schmelzpunkt 88-9O⁰C erhalten wurden.

Wenn man 2,5-Diethoxytetrahydrofuran anstelle von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran verwendet, werden etwas bessere Ausbeuten erhalten. Die Verwendung von GIycinethylesterhydrochlorid anstelle von Glycin führt zu vergleichbaren Ergebnissen.

(B) Eine Lösung von 1,5 g (0,02 mol) (1-Pyrryl)-essigsäure und 2,48 ml (0,02 mol) Triethylamin in 80 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0⁰C gekühlt. Unter Rühren wurden 2,6 ml (0,02 mol) Isobutylchlorformiat zugegeben, und die Temperatur wurde 15 Minuten bei 0 C gehalten. Es wurde eine kalte Lösung von 6,56 g (0,02 mol) 3-[[(l-Methyltetrazol-5-yl)thiQ3methyl3-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyCIo[¹J .2.Qjoct-2-en-2-carbonsäure und 2,48 ml (0,02 mol) Triethylamin in 72 ml einer 50 #-igen wässrigen Tetrahydrofuranlösung unter Rühren zur erstgenannten Lösung zugegeben.

Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 5°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer frischen Schicht Ethylacetat bedeckt, in Eis gekühlt und mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert 3 angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Ethylacetat abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit

909815/0831

frischem Ethylacetat gewaschen. Die vereinten Ethylacetatfraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet _} mit Aktivkohle behandelt, filtriert, und unter Flash-Destillation auf IO-3O ml eingeengt, welche unter heftigem Rühren zu einem Gemisch aus Äther und Hexan zugegeben wurden. Die gewünschte Carbonsäure wurde als Feststoff in 20 #-iger Ausbeute erhalten.

NMR-Spektrum (DMS0-D6) ppm (S) 3,73 (breit s,2), 3,98 (s,3), ^,35 (breit s,2), 4,67 (b,2), 5, 11 (d,l), 5,72 (d,l), 6,01 (t,l), 6,69 (t,l).

Beispiel 3

3~ C(Acetyloxy)methy13-7- [[2-(1-pyrry1)acetyljamino J-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure

Eine Lösung von 2,5 g (0,02 mol) (l-Pyrryl)-essigsäure [vgl. Beispiel 2(A) j 3 und 2,48 ml (0,02 mol) Triethylamin in 80 ml Tetrahydrofuran wurde auf O⁰C gekühlt. Unter Rühren wurden 2,6 ml (0,02 mol) Isobutylchlorformiat zugegeben, und die Temperatur wurde 15 Minuten auf 0 C gehalten. Unter Rühren wurden zur Lösung, welche das gemischte Anhydrid von (l-Pyrryl)-essigsäure enthielt, eine kalte Lösung von 5,44 g (0,02 mol) 3~C<Acetyloxy)-methylJ^-amino-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo [4.2. GQoct-2-en-2-carbonsäure und 2,48 ml (0,02 mol) Triethylamin in 72 ml einer 50 %-igen wässrigen Tetrahydrofuranlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei 5°C 1 Sturide und bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit einer frischen Schicht Ethylacetat bedeckt, in Eis gekühlt und auf einen pH-Wert 3 mit 6N Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert, und das Ethylacetat wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit frischem Ethylacetat

909815/0831

gewaschen. Die vereinten Ethylacetatfraktionen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Flash-Destillation auf 10-30 ml eingeengt und zu einem Gemisch aus Äther und Hexan unter heftigem Rühren zugegeben. Die gewünschte Verbindung fiel als gelbes Pulver in einer Menge von 4,0 g (Ausbeute: 53 %) an.

NMR-Spektrum: (DMSO-Dg+DgO) ppm (S) 2,0 (s,3), 3,57 (breit s,2), 4,67 (s,2), 4,89 (q,2), 5,13 (d,l), 5,78 (d,l), 6,03 (t,2), 6,72 (t,2).

Beispiel 4

7-C[(l-Pyrryl)acety-l3amino3-3-[C(5-methyl-l,3,^-thiadiazol-2-y pthiojmethyl 3~8-oxo-5-thia-l*-azabicyclo [4.2.0}-oct-2-en-2-carbonsäure

Wasser, dessen pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf etwa 6,5 eingestellt war, wurde mit (1-Pyrryl)-essigsäure [vgl. Beispiel 2 (A)J versetzt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einem Äquivalent 3-[[(5-Methyll_a3»4-thiadiazol-2-yl)thioJmethyl3~7-amino-8-oxo-5-thia-lazabicyclo[4.2.03°^ct~2-en-2-carbonsäure (abgekürzt als 7-ATDCA bezeichnet) und sodann mit Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid in kaltem Dioxan versetzt. Das Molverhältnis von (1-Pyrryl)-essigsäure/7-ATDCA/Carbodiimid betrug; 3:IiI. Nach Stehen über Nacht bei Eisbadtemperatur wurde das Reaktionsgemisch unter Entfernung von Feststoffen filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, die Peststoffe wurden in Ethylacetat aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Ethylacetatlösung wurde eingeengt und sodann mit Hexan behandelt. Die gewünschte Verbindung fiel aus der Lösung aus; sie wurde abfiltriert und getrocknet.

909815/0831

2.8Λ2222.

Beispiel 5

7-[C(l-Fyrryl)acetyl3aminc)3-3-[[(l-inethyltetrazol-5~yl thio)3inethyl-8-oxo-5-thia-2-azabicyclo[¹t .2 .Q3oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Äquivalent des Natriumsalzes der 3-[(Acetyloxy)methyl3-7-C[2-(1-pyrryl)acetyl3amino3-8-oxo-5-thia-!azabicyclo~ [4.2„93oct-2-en-2-carbonsäure und ein Moläquivalent Natriumbicarbonat wurden in einem Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,¹I gelöst. Es wurde ein geringer molarer Überschuß von 1-Methyltetrazol-5-ylthiol zugegeben, und die Lösung wurde etwa 6 Stunden bei 60°C gerührt. Der pH-Wert wurde auf etwa 3 durch Zugabe von Salzsäure eingestellt. Zur Extraktion des Produkts wurde Ethylacetat angewandt. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.und über Magnesiumsulfat getrocknet, wonach das Ethylacetat unter. Vakuum unterhalb 50⁰C abgezogen wurde; hierbei fiel die gewünschte Verbindung an.

Beispiel 6

7-[C(1-Pyrryl)acetyl3amino 3~3~ C C(1-methyItetrazol-5-yl)-thio3methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[M.2.Q3oet-2-en-2-carbonsäure-pivaloyloxymethy!ester

Ein Äquivalent des Natriumsalzes der 7[[(1-Pyrryl)acetyl3-amin©3-3-CC(1-methyltetrazol-5-yl)thio3methyl3-8-oxo-5-thial-azabicycloC^.2.03oct-2-en-2-carbonsäure wurde zu Dimethylformamid gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur etwa 30 Minuten gerührt, wonach ein Äquivalent Chlormethylpivalat zugegeben wurde. Das Rühren wurde etwa 3 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde sodann mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

909815/0831

Auf ähnliche Weise wurdendurch Ersatz des Chlormethylpivalats durch eine entsprechende Menge von Chlormethyl propionat, Chlormethylacetat bzw. Chlormethylbutyrat folgende Produkte erhalten:

7-C C(1-Pyrryl)acetyl3amino3-3-[C(l-methyltetrazol-5-yl ) thiojmethylJ-e-oxo-S-thia-l-azabicyclol^ .2.Qjoct-2~en-2-carbonsäure-propionyloxymethy!ester; 7[C(1-Pyrryl)acetyljaminoj-3-[[(l-methyltetrazol-5-y1)-thiqOmethylJ-S-oxo-S-thia-l-azabicyclof^ .2.Q3oct-2-en-2-carbon/acetyloxymethylester bzw. 7 [[(1-Pyrryl)-

oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2. Q3°ct-2-en-2-carbonsäurebutyryloxymethylester.

Beispiel 7

7-[C(1-Pyrryl)acetylJamino J-3"C C(1-methyltetrazol-5-yl)thio3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC^.2.OJOCt-2-en-2-carbonsäure-N-butyrylaminomethy!ester

Dimethylformamid wurde mit einem Äquivalent des Natriumsalzes von 7-[[(l-Pyrryl)acetyl3aminq>Jh3-[[(l-methyltetrazol-S-yDthioJmethylJ-S-oxo-S-thia-l-azabicycloC^i .2.03oct-2-en-2-carbonsäure und einer äquivalenten Menge N-Butyrylaminomethylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wonach es sorgfältig in Eiswasser gegossen wurde. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert. Der Peststoff wurde in Ethylacetat gelöst und /wässriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet_a filtriert und zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

909615/0831

Auf ähnliche Weise v/urdenunter Verwendung der entsprechenden Menge an N-Methyl-N-butyrylaminomethylchlorid bzw. N-Acetylaminomethylehlorid anstelle von N-Butyrylaminomethylchlorid die folgenden Verbindungen erhalten: 7-C C(1-Pyrryl)acetyljamino 3~3~ C C(l-methyltetrazol-5-yl)-thi<p3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[ⁱl.2.(?3oct-2-en-2-carbonsäure-N-raethyl-N-butyrylaminomethylester bzw. 7-[C(l-Pyrryl)acetyl3amino3-3-[[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiQ3methyl3~8~o^xo~5-thia-l~azabicyclo[¹1.2.Q3^oct~²~^en~ 2-carbonsäure-N-acetyl~aminomethylester.

Beispiel 8

7-CC(1-Pyrry1)acetyl3amino 3~3~ C C(1-methyltetrazol-5-yl)thiQ3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC^.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure-2-amino-3-methyIbutyryloxymethy!ester

Eine Suspension von 0,05 Mol des Natriumsalzes der 7-C C(1-Pyrryl)acetyl3amino-3-[C(l-methyltetrazol-5-yl)-thi<p3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicycloC^.2.Q3oct-2-en- 2-carbonsäure und 0,05 Mol N-tert.-Butoxycarbonyl-L-valin-chlormethylester, hergestellt nach dem Verfahren der DL-OS 2 236 620, wurde in 100 ml Dimethylformamid vermischt und etwa 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, mit wässrigem Natriumbicarbonat und abermals mit Wasser gewaschen.

Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 7-CC(l-Pyrryl)acetyl3" methy 5.3-3- [ [ (l-methyltetrazol-5-yl) thio 3methyl3~8-oxo-5-thia-l-azabicycloC4.2.03oct-2-en-2-carbonsäure-N-tert.- butoxycarbonyl-^-amino^-methyl-butyryloxy-methylester anfiel, von dem die Aminschutzgruppe nach herkömmlichen Verfahren entfernt wurde, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

909815/0831

Beispiel 9

7-[ C (1-Pyrryl )acetyl3aminG>3-3-CC(l-met hy It etrazol-5~y1)thiojmethy13-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo[4.2.Ojoct-2-en-2-carbonsäure-p-(acetyloxy)benzylester

Eine Suspension von 6 ir.M des Natriumsalzes der 7-[[(1-Pyrryl)acetylJaminoJ-3-[[(l-methyltetrazol-5-yl )~ thi©3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[¹l.2.Q]oct-2-en-2-carbonsäure in 40 ml Dimethylformamid (als DMP bezeichnet) wurde mit 2 Äquivalenten p-(Acetyloxy)benzylalkohol versetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, wonach 6,8 mM Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml DMF unter Rühren tropfenweise zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0⁰C gerührt, wonach bei Raumtemperatur weitere ¹J Stunden gerührt wurde. Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gevraschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Durch Ersatz des p-(Acetyloxy)benzylalkohols durch eine entsprechende Menge p-(Propionyloxy}benzylalkohol, p-(Pivaloyloxy)-benzylalkohol bzw. p-(Butyryloxy}benzylalkohol wurden folgende Produkte erhalten:

7-C C(1-Pyrry1)acetylJamino 3~3~[[(l-methyltetrazol-5-yl)-thio^methylj-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo [¹J.2. Q Joct-2-en-2-carbonsäure-p-(propionyloxy)benzylester, 7-[[(l-Pyrryl)aLcetyljaminoJ-3-[[(l-methyltetrazol-5-yl)-thioJmethyl)-8-oxo-5-thia-l-azabicycloCⁱ1.2.Q3oct-2-en- 2-carbonsäure-p-(pivaloyloxy)benzylester bzw. 7-[C(1-Pyrryl)acetyl3amino3~3~CC(l-methyltetrazol-5-yl)-thiQ3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.

2-carbonsäure-p-(butyryloxy)benzylester.

909815/0831

Beispiel 10

7-[[(1-Pyrryl)acetyljamino3-3-[C(1-methyltetrazol-5-yl)thio3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[¹t.2.Q3-oct^-en^-carbonsäure-N-ethoxycarbonyl-N-methylamino" -methylester

3,0 mM Natriumsalz der 7-[[(1-Pyrryl)acetyl}amin©3-3-[[(l-methyltetrazol-5-yl)thi <?3inethy]l.3~8~^oxo~5-thial-azabicyclo[¹i.2.Q3oct-2-en-2-carbonsäure in 60 ml Dimethylfo:.*mamid wurden bei Raumtemperatur mit 3,0 mM N-Chlormethy1-N-methylurethan 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wurde sorgfältig in Eiswasser gegossen, und der ausgefällte Peststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Ethylacetat aufgelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und sodann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 11

7-[[(l-Pyrryl)aeetyl3amino3-3-[[(5-methyl,l,3,¹*-thiadiazol-2-yl)thio3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.Q3-oct-2-en-2-carbonsäure-tert.-buty!ester

Wasser, dessen pH-Wert durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf etwa 6,5 eingestellt war, wurde mit 0,03 Mol (1-Pyrryl)-essigsäure versetzt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,1 Mol 3-[[(5-Methyl-l-3,¹l-thiadiazol-2-yl)-thi©3methyl3-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.Q3-oct-2-en-2-carbonsäure-tert.butylester (im folgenden als 7-ATDCA bezeichnet) und sodann mit 0,01 Mol N-N'-Dicyclohexylcarbodiimid

90981B/0831

in kaltem Dioxan versetzt. Das Molverhältnis von (1-Pyrryl)-essigsäure zu 7-ATDCA zu Carbodiimid betrug 3;IiI. Nach Stehen über Naeht bei Eisbadtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Feststoffen filtriert. Das Piltrat wurde zur Trockne eingedampft, die Feststoffe wurden in Ethylacetat aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert. Die Ethylacetatlösung wurde eingeengt und sodann mit Hexan behandelt. Aus der Lösung fiel die gewünschte Verbindung aus, die sodann gewonnen wurde.

Beispiel 12

7-C C(1-Pyrryl)acetyl3amino3-7-methoxyl-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thio3niethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2. Q3^oc't^:~2~en-2-carbonsäure

Wasser wurde mit 0,09 Mol (1-Pyrryl)-essigsäure versetzt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat auf etwa 6,5 eingestellt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und sodann mit 0,03 Mol 7-Amino-7-methoxy-3~

azabicyclo[4.2.03oct-2-en-2-carbonsäure und 0,03 Mol Dicyclohexylcarbodiimid in kaltem Dioxan versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Eisbadtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Feststoffen filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, die Feststoffe wurden in Ethylacetat aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Ethylacetatlösung wurde eingeengt und sodann mit Hexan behandelt. Die hierbei aus der Lösung ausgefällte gewünschte Verbindung wurde gewonnen.

Für: Yeda Research &//Development Co., Ltd. Rehovot,

Dr .Ή. J. Wb Iff Rechtsanwalt

909815/0831

Claims

Patentansprüche:

Pyrrol-Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I

N-CH₂-C-N'
■j h—^^,i*⁵'-L H₂ K₂ CIj

Cf T^ ^ ^;

COOR₃

worin R₁ ein Viasserstoff atom oder die Kethoxygruppe, Rp eine der folgenden Gruppenj 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio; 5-Methyl-l,3,ⁱi-thiadiazol-2-ylthio; Tetrazol-5-ylthio; l-Kethyltetrazol-5-ylthio; 1,3 _J ⁱl-0xadiazol-2-ylthio : 5-Methyl-l ,3-M-oxadiazol-2-ylthio; 1,3,i-Triazol-2-ylthio; 5-Kethyl-l,3,¹I-triazol-2-ylthio oder 1j2j3-Triazol-5-ylthio,und" R, ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder das Ammoniumkation, eine organische Ammoniumgruppe, eine gerad — oder verzweigtkettige C^ - Cij-Alkylgruppe, eine Alkanoyloxymethylgruppe, in der der Alkanoylrest 2-5 Kohlenstoffatome aufvieist und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkanoylaminomethylgruppe, in der der-Alkanoylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 2-5 Kohlenstoffatom aufweist, und der Aminostickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigenCj- bisC^-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Alkoxycarbonylaminomethylgruppe, in der der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, während der Aminostickstoff mit einer gerad- oder verzweigtkettigen C^-bis CL-Alkylgruppe substituiert sein kann,

90931 S/0831

eine p-(Alkanoyloxy)-benzyl£ruppe, in der der Alkanoylrest gerad - oder versweigtkettig ist und 2 -5 Kohlenstoff atome aufweist, oder eine Aminoalkanoyloxymethylgruppe bedeuten, in der der Alkanoylrest 2-15 Kohlenstoff atome aufweist, und der Arcinostickstoff mit einer ■ gerad- oder verzweigtkettigen C₁-bis C^-Alkylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann, sowie deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom, und Rp die 1-Kethyltetrazol-5-ylthio- oder 5-Kethyl-l,3,ⁱ)-thiadiazol-2-ylthiogruppe bedeuten, während R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, sowie

deren pharmazeutisch brauchbaren Salze .
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-z ein Wasserstoffatom ist, und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze.
H. 7-[[(1-Pyrryl)-acetyljamino]-3~[[(1-methyltetrazol-5-yl)thio3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicycIo[4.2.0Joct-2-en -2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
5. 7-[[(l-Pyrryl)-acetyl3amino3-3-[[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio3methyl3-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo— [k.2.03oct-2-en-2-carbonsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung'gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man' eine Säure

der Formel

Ql-CH₂CO₂H

909815/0831

oder ein funktionelles Äquivalent derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel

worin R₁, R. und R, die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, kuppelt, indem man ein Äquivalent der Säure mit einem Äquivalent eines Alkylchlorformiats in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei -10 bis +10⁰C 30 Minuten bis 2 Stunden unter Bildung eines gemischten Anhydrids umsetzt, und das so gebildete gemischte Anhydrid mit einem Äquivalent des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von 0⁰C bis etwa Raumtemperatur 30 Minuten bis 10 Stunden umsetzt oder aber ein Äquivalent der Säure mit einem Äquivalent des Amins in Gegenwart von 1 bis 2 Äquivalenten eines

Carbodiimids in einer, geeigneten Lösungsmittel, welches eine Base enthält, bei einer Temperatur von etwa 0 C bis etwa Raumtemperatur 30 Minuten bis etwa 12 Stunden umsetzt, und gegebenenfalls die hierbei gebildete Verbindung mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure oder Base weiter umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

H ^Ri ^S ^

IH_Z _s- Heterocyclus

:o₂h

worin R₁ ein Viasserstoff atom oder die Methoxygruppe ist, und -S-Heterocyclus eine der Gruppen 1,3,4-Thiadiazol-2-ylthio, 5-Methyl-l_J3₃ ^!<-thiadiazol-2-ylthio, Tetrazol-5-ylthio, l-Methyltetrazol-5-ylthio, l,3_s ⁱ*-Oxadiazol-2-ylthio,

1 B/0831

5-Kethyl-l, 3, ji-oxadiazol-2-ylthio, 1,3, ⁱi-Triazol-2-ylthio, 5-r-ethyl-l. 3, Jl-triazol-a-ylthio, 1,2,3-Triasol-5-ylthio bedeutet j sov.-ie der pharmazeutisch brauchbaren Salze derselben, dadurch gekennzeichnet, daß rnan ein äquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel

O H ^ ^

^- - - ^^— CH₂O-C-CH; ⁰ CO₂H

worin R₁ ein Wasserstoffaton oder die Methoxygruppe bedeutet, in Forrc des I-Iatriuir.salzes in Wasser bei 30 bis etwa 90 C unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt und sodann ein Äquivalent Triethylamin oder ITatriumbicarbonat und 1 bis 3 äquivalente eines entsprechenden S-Heterocyclus, welcher die zuvor genannte Bedeutung besitzt, zugibt, das Reaktionsgemische sodann bei 3D bis 90°C etwa 2 bis 6 Stunden rührt und das Produkt aus dem Reaktionsgemisch gewinnt.

909815/0831